FACETTENGELENKERKRANKUNGEN

ANWENDUNGSGEBIET UND STAND DER TECHNIK

Die Erfindung betrifft medizinische Zusammensetzungen, ein medizinisches Hydrogel sowie ein medizinisches Kit zur Anwendung bei der Vorbeugung und/oder Behandlung, insbesondere symptomatischen Behandlung, einer Erkrankung der Facettengelenke und/oder zur Anwendung beim Ersatz und/oder bei der Regeneration von Facettengelenkknorpel.

Beim normalen Alterungsprozess oder durch übermäßige Belastung nutzt sich die Wirbelsäule ab. Im Zuge dieser Veränderungen werden die sogenannten Facettengelenke (Zwischenwirbelgelenke) ebenfalls stark belastet.

Bei den Facettengelenken handelt es sich um kleine, plane sowie paarig angelegte Gelenke, welche die dorsalen Fortsätze benachbarter Wirbelkörper miteinander verbinden und so die Beweglichkeit der Wirbelsäule garantieren. Die Gelenkflächen besitzen eine knorpelige Gleitschicht, über welche die Bewegung stattfindet. Umgeben sind die Gelenke jeweils von einer Gelenkkapsel, in welcher neben den für die Blutversorgung notwendigen Gefäßen auch Nerven zur Wahrnehmung der Schmerzen einsprossen.

Wie jedes Gelenk zeigt auch das Facettengelenk im Laufe des Lebens degenerative Veränderungen. Im Normalfall haben die Facettengelenke nur eine geringe Druckbelastung zu tragen. Die häufigste Ursache für eine degenerative Veränderung der Facettengelenke ist eine höhenmäßige Verkleinerung des Bandscheibenraums durch Verschleiß der Bandscheiben, durch Bandscheibenvorfälle oder durch eine operative Entfernung der Bandscheiben. Nimmt die Bandscheibenhöhe nur wenige Millimeter ab, steigt die Druckbelastung der Facettengelenke bereits um ein Vielfaches an. Die erhöhte Druckbelastung bewirkt einen zunehmenden Knorpelabrieb. Der zunehmende Knorpelabrieb geht mit einem schrittweisen Kompetenzverlust der Knorpelstruktur einher, was sich schließlich als manifeste Arthrose bemerkbar macht.

Eine Facettengelenksarthrose wird von den Betroffenen als starke Rückenschmerzen wahrgenommen. Die ersten Schmerzen treten üblicherweise morgens unmittelbar nach dem Aufstehen auf, wenn die Wirbelsäule das Körpergewicht wieder zu tragen hat und dadurch etwas zusammensinkt. Die verschlissenen Knorpelstellen gleiten übereinander, was sich durch die Schmerzen äußert. Erschwerend kommt hinzu, dass die geschädigten Gelenke sogenannte osteo- phytäre Reaktionen zeigen. Dies bedeutet, dass die Facettengelenke bedingt durch eine voranschreitende Degeneration zum An- und Aufbau von neuem, aber überflüssigem Knochen neigen. Dies kann zu einer (zusätzlichen) Einengung der Nervenaustrittslocher der Wirbelsäule führen, so dass durch Druck auf den eingeengten Nerv eine ausstrahlende Schmerzsymptomatik entsteht. Bei der Facettengelenksarthrose können daher neben den typischen Rückenschmerzen auch Beinschmerzen auftreten.

Die Therapie der Facettengelenksarthrose umfasst im Wesentlichen das gesamte Spektrum der konservativen Möglichkeiten einschließlich der physikalischen Therapie. Daneben ist nach Möglichkeit eine ursächliche Therapie anzustreben. In der Mehrzahl der Fälle ist dies allerdings nicht möglich, da die degenerativen Veränderungen, beispielsweise der Verschleiß der Bandscheibe an anderer Stelle, zu weit fortgeschritten sind, aber auch die Arthrose der Facettengelenke eine Schmerzfreiheit nicht mehr zulässt. In diesen Fällen ist eine symptomatische Therapie angezeigt.

Ein symptomatischer Therapieansatz besteht beispielsweise in der sogenannten Facettengelenksinfiltration (oder kurz: Facetteninfiltration). Hierbei handelt es sich um eine mikroinvasive Schmerztherapie, bei welcher lokal wirksame Arzneistoffe in die Facettengelenke injiziert werden. Ziel ist eine Schmerzreduktion bzw. ein Rückgang der Entzündung. Das Verfahren wird unter bildgebender Kontrolle (beispielsweise Computer- oder Magnetresonanztomographie) durchgeführt, da eine blinde Injektion die Facettengelenke und insbesondere deren Gelenkkapseln verfehlt. In der Regel wird ein Lokalanästhetikum in Kombination mit einem Antiphlogisti- kum, beispielsweise einem Cortisonpräparat, injiziert.

Ferner kommen mittlerweile auch chondroprotektiv wirkende Hyaluronsäurepräparate im Rahmen der Facettengelenksinfiltration zum Einsatz.

Nachteilig ist jedoch, dass eine rasche Diffusion der injizierten Arznei- oder Wirkstoffe aus den behandelten Facettengelenken sowie abhängig vom Arznei- bzw. Wirkstoff - beispielsweise im Falle von Hyaluronsäure - eine relativ schnelle Resorption stattfindet. Dies führt insgesamt zu einem raschen Wirkstoffverlust in den Facettengelenken. Es sind daher in der Regel nur vorübergehende Beschwerdereduktionen bei den Betroffenen erzielbar. Um eine klinisch signifikante Beschwerdereduktion zu erreichen, sind meistens mehrere Injektionen erforderlich. AUFGABE UND LÖSUNG

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine medizinische Zusammensetzung, ein medizinisches Hydrogel sowie ein medizinisches Kit bereitzustellen, welche eine gegenüber dem Stand der Technik verbesserte Therapie, d.h. Vorbeugung und/oder Behandlung, von Facettengelenker- krankungen sowie -defekten erlauben.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine medizinische Zusammensetzung gemäß unabhängigem Anspruch 1 sowie durch ein medizinisches Hydrogel gemäß unabhängigem Anspruch 18. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen definiert. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der Beschreibung gemacht.

Zusätzlich werden in der Beschreibung weitere Gegenstände offenbart, welche die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe lösen.

Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung eine medizinische, d.h. eine auf dem Gebiet der Medizin einsetzbare, Zusammensetzung zur Anwendung bei der Vorbeugung (Prophylaxe) und/oder zur Anwendung bei der Behandlung, insbesondere symptomatischen Behandlung, einer Erkrankung der Facettengelenke (Facettengelenkerkrankung), insbesondere bei Mensch oder Tier, und/oder eine medizinische Zusammensetzung zur Anwendung beim Ersatz und/oder zur Anwendung bei der Regeneration von Facettengelenkknorpel, insbesondere humanem (menschlichem) oder tierischem Facettengelenkknorpel.

Die Zusammensetzung zeichnet sich besonders dadurch aus, dass sie ein vernetzbares Protein aufweist.

Vorzugsweise ist die Zusammensetzung, insbesondere das Protein, mittels eines Vernetzungsmittels, insbesondere chemischen Vernetzungsmittels, in ein hydrogelbildendes Material bzw. Hydrogel überführbar. Mit anderen Worten zeichnet sich die Zusammensetzung, insbesondere das Protein, vorzugsweise dadurch aus, dass die Zusammensetzung, insbesondere das Protein, zu einem hydrogelbildenden Material bzw. Hydrogel vernetzbar ist.

Unter dem Ausdruck„Facettengelenke" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung mindestens ein Facettengelenk, das heißt ein Facettengelenk oder eine Vielzahl von Facettengelenken, wie beispielsweise zwei, drei, vier usw. Facettengelenke, verstanden werden. Unter dem Ausdruck„Erkrankung der Facettengelenke" bzw.„Facettengelenkerkrankung" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine physische, insbesondere funktionelle und/oder morphologische, Veränderung der Facettengelenke verstanden werden, welche im Vergleich zur vollen physiologischen Leistungsfähigkeit (bei einem gesunden Menschen und/oder einem gesunden Tier) eine Verschlechterung darstellt.

Der Ausdruck„tierisch" bezieht sich im Sinne der vorliegenden Erfindung auf Tiere, vorzugsweise Wirbeltiere, ausgenommen den Menschen. Dementsprechend bezieht sich beispielsweise der Ausdruck„tierischer Facettengelenkknorpel" im Sinne der vorliegenden Erfindung auf sämtliche tierische Facettengelenkknorpel, wobei jedoch humaner Facettengelenkknorpel ausgenommen ist.

Unter dem Ausdruck„vernetzbares Protein" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Protein verstanden werden, welches sich aufgrund seiner chemischen Beschaffenheit, insbesondere aufgrund einer geeigneten Funktionalisierung und/oder Derivatisierung, mit Hilfe eines Vernetzungsmittels, insbesondere chemischen Vernetzungsmittels, vernetzen lässt. Die Vernetzung kann insbesondere auf Wasserstoff-Brückenbindungen, ionischen Bindungen und/oder kovalenten Bindungen zwischen dem Protein und dem Vernetzungsmittel beruhen. Bevorzugt beruht die Vernetzung des Proteins auf kovalenten Bindungen zwischen dem Protein und dem Vernetzungsmittel.

Unter dem Ausdruck„Vernetzungsmittel" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Verbindung verstanden werden, welche wenigstens zwei reaktive Gruppen, insbesondere nur zwei reaktive Gruppen, aufweist. Bei den reaktiven Gruppen handelt es sich vorzugsweise, wie nachfolgend noch eingehender erläutert werden wird, um Thiolgruppen, das heißt SH-Gruppen.

Unter dem Ausdruck„Hydrogel" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein wasserenthaltendes, dreidimensionales, polymeres Netzwerk (bzw. eine wasserenthaltende, dreidimensionale, polymere Matrix) verstanden werden. Die Bildung des Netzwerks (bzw. der Matrix) beruht vorzugsweise auf der Ausbildung von chemischen und/oder physikalischen Bindungen bzw. Verknüpfungen zwischen Ausgangskomponenten (wie insbesondere einem vernetzbaren Protein und einem Vernetzungsmittel), welche zur Herstellung des Netzwerks (bzw. der Matrix) eingesetzt werden. Bei den chemischen Bindungen kann es sich um kovalente und/oder nicht kova- lente Bindungen handeln. Vorzugsweise handelt es sich bei den Bindungen um kovalente Bindungen, zumindest überwiegend um kovalente Bindungen. Die nicht kovalenten Bindungen können ausgewählt sein aus der Gruppe aufweisend ionische Bindungen, Wasserstoffbrücken- bindungen, Dipol-Dipol-Wechselwirkungen, Van-der-Waals-Kräfte und Kombination aus zwei oder mehreren der genannten nicht kovalenten Bindungen.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass sich ein vernetzbares Protein in Gegenwart von Wirkstoffen, wie beispielsweise Chondroprotektiva, Antiphlogistika, Lokalanästhetika oder dergleichen, zu einem hydrogelbildenden Material bzw. Hydrogel vernetzen lässt, welches eine verzögerte (retardierte) Freisetzung der Wirkstoffe bewirkt. Wird ein derartiges hydrogelbildendes Material bzw. Hydrogel in erkrankten Facettengelenken erzeugt oder in erkrankte Facettengelenke verabreicht, lässt sich der aus dem Stand der Technik bekannt Wirkstoffverlust (durch Diffusion und insbesondere Resorption) hinauszögern. Aufgrund des geschilderten Retardeffekts bleiben in dem hydrogelbildenden Material bzw. Hydrogel enthaltene Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum in den Facettengelenken, insbesondere in deren Gelenkkapseln, oder zumindest in der Nähe der Facettengelenke lokalisiert. Die Wirkstoffe können somit über einen längeren Zeitraum ihre gewünschte Wirkung entfalten. Dadurch ist eine gegenüber gattungsgemäßen Behandlungsansätzen signifikant wirksamere und nachhaltigere Behandlung von Facettengelenkerkrankungen möglich. Gleichzeitig kann das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel als Ersatzstruktur für erkrankten Facettengelenkknorpel und/oder als Struktur für Rekonstruktionen, das heißt Neogenese, von Facettengelenkknorpel dienen.

Durch eine längere Wirkstofflokalisation in den Facettengelenken lässt sich zudem die Anzahl der für einen spürbaren Behandlungserfolg notwendigen Behandlungszyklen, beispielsweise die Anzahl von Injektionen bei einer Facettengelenksinfiltration, deutlich reduzieren. Dies verbessert zum einen die Lebenssituation bei den Betroffenen. Zum anderen lassen sich hierdurch Behandlungskosten in nennenswertem Umfang einsparen.

Weiterhin ist vorteilhaft, dass sich das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel durch antineu- rotrophe, antiosteogene und/oder antiadhäsive Eigenschaften auszeichnen kann, wodurch sich die Möglichkeiten zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Facettengelenkerkrankungen sowie zum Ersatz und/oder zur Regeneration von Facettengelenkknorpel zusätzlich verbessern lassen.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel als Infiltrationsbarriere für Entzündungszellen wirkt und somit einen antiphlogistischen Einfluss ausübt.

Schließlich ist von Vorteil, dass die Zusammensetzung, insbesondere das Protein, ohne weiteres mit Wirkstoffen kombinierbar ist, worauf im Folgenden noch näher eingegangen werden wird. Vernetzbare Proteine sind zwar bereits in der DE 10 2008 008 071 A1 und DE 10 2009 051 575 A1 allgemein im Zusammenhang mit der Behandlung von Knorpel- und Bandscheibendefekten sowie Arthritis beschrieben. Ihre Verwendung zur Vorbeugung und/oder Behandlung, insbesondere symptomatischen Behandlung, von Facettengelenkerkrankungen sowie zum Ersatz und/oder zur Regeneration von Facettengelenkknorpel war jedoch nicht bekannt.

In einer bevorzugten Ausführungsform beruht die Bildung des hydrogelbildenden Materials bzw. Hydrogels auf einer Michael-Addition zwischen dem Protein und dem Vernetzungsmittel, wobei das Protein vorzugsweise als Michael-Akzeptor und das Vernetzungsmittel als Michael-Donator reagiert.

Bei den Facettengelenken handelt es sich in einer weiteren Ausführungsform um lumbale, tho- rakale und/oder zervikale Facettengelenke. Vorzugsweise handelt es sich bei den Facettengelenken um lumbale Facettengelenke.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Facettengelenkknorpel um lumbalen, thorakalen und/oder zervikalen Facettengelenkknorpel. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Facettengelenkknorpel um lumbalen Facettengelenkknorpel.

Der Ausdruck„lumbal" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung„zum Lendenbereich gehörig". Der Ausdruck„thorakal" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung„zum Brustraum (Thorax) gehörig". Der Ausdruck„zervikal" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung„zum Hals gehörig".

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Erkrankung der Facettengelenke um eine degenerative Erkrankung der Facettengelenke, das heißt um eine degenerative Facetten- gelenkerkrankung.

Unter dem Ausdruck„degenerative Erkrankung der Facettengelenke" bzw.„degenerative Facet- tengelenkerkrankung" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Facettengelenkerkrankung verstanden werden, welche auf einer funktionellen und/oder morphologischen Veränderung der Facettengelenke beruht, welche im Vergleich zur vollen physiologischen Leistungsfähigkeit (bei einem gesunden Menschen und/oder Tier) eine Verschlechterung darstellen. Ursächlich für eine degenerative Facettengelenkerkrankung können im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere fortgeschrittenes Alter, ein Übermaß an Belastung (beispielsweise erhöhtes Körpergewicht), angeborene oder traumatisch bedingte Ursachen wie Fehlstellungen der Facettengelenke, knöcherne Deformierungen durch Knochenerkrankungen (wie Osteoporose und/oder andere Erkrankungen, wie beispielsweise Arthritis) oder (frühere) Verletzungen der Facettengelenke sein. Charakteristisch für eine degenerative Facettengelenkerkrankung im Sinne der vorliegenden Erfindung ist insbesondere ein Kompetenzverlust der Facettengelenke, insbesondere des betroffenen Facettengelenkknorpels.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Erkrankung, insbesondere degenerativen Erkrankung, der Facettengelenke um Arthrose der Facettengelenke, das heißt um eine Facettengelenksarthrose.

Bei der Arthrose kann es sich grundsätzlich um eine primäre bzw. idiopathische Arthrose, eine sekundäre bzw. symptomatische Arthrose oder eine aktivierte Arthrose handeln.

Unter dem Ausdruck„primäre Arthrose bzw. idiopathische Arthrose" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Arthrose verstanden werden, welche durch ein Missverhältnis zwischen Belastung und Belastbarkeit des Facettengelenkknorpels (Übergewicht, Überbelastung, etc.), angeborene Fehlstellungen oder Gelenkdysplasien verursacht ist. Unter dem Ausdruck„sekundäre bzw. symptomatische Arthrose" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Arthrose verstanden werden, welche traumatisch (Gelenkfehlstellungen nach Trauma, Gelenkverletzungen nach Trauma, etc.), metabolisch (Gewebe-/Knochenschäden bei Mangeldurchblutung, Diabetes Mellitus, Alkoholismus, Entzündungen, etc.) oder medikamentös (beispielsweise durch Gyrasehemmer) bedingt ist. Unter dem Ausdruck„aktivierte Arthrose" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Arthrose verstanden werden, welche mit Entzündungen einhergeht („entzündete" Arthrose).

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Erkrankung der Facettengelenke um eine sekundäre bzw. symptomatische Arthrose der Facettengelenke.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Erkrankung der Facettengelenke um eine entzündliche Erkrankung der Facettengelenke, das heißt um eine entzündliche Facettengelenkerkrankung.

Bevorzugt handelt es sich bei der Erkrankung, insbesondere entzündlichen Erkrankung, der Facettengelenke um eine Arthritis der Facettengelenke, das heißt um eine Facettengelenksarthritis.

Grundsätzlich kann die Zusammensetzung für ein Überführen in das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel vor, während oder nach ihrer Verabreichung hergerichtet sein. Insbesondere kann die Zusammensetzung für ein in situ Überführen in das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel hergerichtet sein. Mit anderen Worten kann es erfindungsgemäß insbesondere vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung erst in situ, d.h. unmittelbar auf der zu behandelnden Stelle, in ein hydrogelbildendes Material bzw. Hydrogel überführt wird.

Die Zusammensetzung liegt in einer weiteren Ausführungsform in sprühbarer Form vor.

Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in injizierbarer Form vor.

Grundsätzlich kann die Zusammensetzung für eine chirurgische Verabreichung hergerichtet sein. Mit anderen Worten kann die Zusammensetzung chirurgisch eingesetzt bzw. verwendet werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung jedoch für eine mikroinvasive Verabreichung hergerichtet. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß jedoch bevorzugt, wenn die Zusammensetzung mikroinvasiv eingesetzt bzw. verwendet wird.

Die Zusammensetzung ist gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform für eine Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Facettengelenke hergerichtet. Mit anderen Worten wird die Zusammensetzung besonders bevorzugt für eine Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Facettengelenke verwendet bzw. in die Facettengelenke verabreicht, vorzugsweise injiziert.

Insbesondere bevorzugt ist es, wenn die Zusammensetzung für eine intraartikuläre Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Gelenkkapseln der Facettengelenke hergerichtet ist. Mit anderen Worten ist es insbesondere bevorzugt, wenn die Zusammensetzung für eine intraartikuläre Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Gelenkkapseln der Facettengelenke verwendet bzw. in die Gelenkkapseln der Facettengelenke verabreicht, vorzugsweise injiziert, wird.

Alternativ oder in Kombination kann die Zusammensetzung für eine periartikuläre Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Nähe der Facettengelenke bzw. um die Facettengelenke herum (außerhalb der Gelenkkapseln) hergerichtet sein. Mit anderen Worten kann es erfindungsgemäß alternativ oder zusätzlich vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung für eine periartikuläre Facettengelenksinfiltration verwendet bzw. in die Nähe der Facettengelenke bzw. um die Facettengelenke herum (außerhalb der Gelenkkapseln) verabreicht, vorzugsweise injiziert, wird. Die medizinische Zusammensetzung ist in einer weiteren Ausführungsform eine azelluläre Zusammensetzung, das heißt eine Zusammensetzung, welche frei von Zellen ist.

Bei dem erfindungsgemäß vorgesehenen Protein handelt es sich in einer weiteren Ausführungsform um ein hydrophiles, insbesondere wasserlösliches, Protein.

In weiteren Ausführungsformen ist das Protein ein natürlich vorkommendes Protein, insbesondere ein Blutserumprotein.

In einer alternativen Ausführungsform ist das Protein ein künstlich hergestelltes Protein. Beispielsweise kann das Protein ein chemisch synthetisiertes oder rekombinant hergestelltes Protein sein.

Grundsätzlich kann das Protein humanen oder tierischen Ursprungs sein. Beispielsweise kann es sich bei dem Protein um ein Protein bovinen Ursprungs (Rind), porcinen Ursprungs (Schwein), equinen Ursprungs (Pferd), ovinen Ursprungs (Schaf), caprinen Ursprungs (Ziege) oder leporiden Ursprungs (Kaninchen) handeln. Erfindungsgemäß ist es jedoch bevorzugt, wenn das Protein ein humanes Protein ist.

Weiterhin kann das Protein grundsätzlich allogenen, autologen oder xenogenen Urspungs sein. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn es sich bei dem Protein um ein allogenes Protein handelt.

In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Protein um ein funktionalisiertes Protein.

Unter dem Ausdruck„funktionalisiertes Protein" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Protein verstanden werden, welches, beispielsweise durch Hinzufügen von funktionellen Gruppen, eine Funktion besitzt, welche es normalerweise nicht besitzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Protein durch funktionelle Gruppen, insbesondere thiolreaktive Gruppen, funktionalisiert.

Unter dem Ausdruck„thiolreaktive Gruppen" sollen im Sinne der vorliegenden Erfindung funktionelle Gruppen verstanden werden, welche in der Lage sind, mit Thiol- und/oder Thiolatgrup- pen einer anderen Verbindung, vorzugsweise eines Vernetzungsmittels, zu reagieren. Die funktionellen Gruppen können in einer weitergehenden Ausführungsform ausgewählt sein aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus Maleimidgruppen, Vinylsulfongruppen, Ac- rylatgruppen, Alkylhalogenidgruppen, Aziringruppen, Pyridylgruppen, Thionitrobenzolsäure- gruppen, arylierende Gruppen und Kombinationen aus zwei oder mehreren der genannten funktionellen Gruppen.

Vorzugsweise ist das Protein ein maleimidfunktionalisiert.es Protein, insbesondere maleimid- funktionalisiertes Serumprotein, vorzugsweise humanen Ursprungs.

In einer weiteren Ausführungsform liegen Thiolgruppen, vorzugsweise sämtliche Thiolgruppen, des Proteins blockiert vor. Die Blockierung der Thiolgruppen beruht vorzugsweise auf einer Umsetzung des Proteins mit einer Maleimidverbindung, insbesondere mit N-Maleoyl-ß-alanin (3-Maleimido-propionsäure) oder 3-Maleimido-propionsäure-N-Hydroxysuccinimidester.

In einer weiteren Ausführungsform liegen primäre Aminogruppen des Proteins blockiert vor. Bevorzugt liegt ein signifikanter Anteil der primären Aminogruppen, insbesondere 10% bis 70% der primären Aminogruppen, des Proteins blockiert vor. Die Blockierung beruht vorzugsweise auf einer Umsetzung des Proteins mit einem maleimidfunktionalisierten Aktivester, insbesondere mit 3-Maleimido-propionsäure-N-Hydroxysuccinimidester.

Unter dem Ausdruck„Aktivester" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Ester verstanden werden, welcher aufgrund einer besonders stark ausgeprägten elektronenanziehenden Wirkung des Alkoholteils ein erhöhtes Acylierungspotential besitzt.

In einer weiteren Ausführungsform ist das Protein ausgehend von einem unfunktionalisierten Protein durch Umsetzung mit N-Maleoyl-ß-alanin und nachfolgender Umsetzung mit 3- Maleimido-propionsäure-N-Hydroxysuccinimidester hergestellt oder herstellbar.

In einer weiteren Ausführungsform weist das Protein einen Anteil von 0.3 Gew.-% bis 20 Gew.- %, insbesondere 0.4 Gew.-% bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0.5 Gew.-% bis 2 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer weiteren Ausführungsform ist das Protein ausgewählt aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus vernetzbares Albumin, vernetzbare Serumproteine, Derivate davon und Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Proteine. Der Ausdruck„Derivat" bzw. „Derivate" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Protein bedeuten, welches ausgehend von einem unfunktionalisierten Protein durch Derivatisierung erzeugt ist. Als mögliche Derivatisierung seien beispielhaft die kovalente Anbindung von funktionellen Gruppen und/oder biologischen Faktoren, die Änderung des Ladungs- und/oder Pola- risierungszustands und/oder die Änderung der Proteinstruktur erwähnt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Protein ein maleimidfunktionalisiert.es Albumin, insbesondere maleimidfunktionalisiert.es Serumalbumin, vorzugsweise humanen Ursprungs.

In einer weiteren Ausführungsform weist die Zusammensetzung ferner wenigstens einen Wirkstoff auf.

Der Wirkstoff ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus Chondroprotektivum, Antiphlogistikum, Analgetikum, Antibiotikum, Lokalanästhetikum, Zytostatikum, Differenzierungsfaktor, Modulationsfaktor, Immunsuppressivum, immunstimulierender Wirkstoff, Apoptose induzierender Wirkstoff und Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Wirkstoffe.

Unter dem Ausdruck„Chondroprotektivum" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine knorpelschützende Verbindung verstanden werden. Die knorpelschützende Wirkung beruht in der Regel auf einer Hemmung knorpelabbauender Substanzen und somit einer Verlustminderung von schützendem Knorpel. Gleichzeitig wird in der Regel die Regeneration von Knorpelgewebe gefördert.

Das Chondroprotektivum kann insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Glucosaminsulfat, Oxaceprol, Antioxidantien (wie Vitamin E), Ademethionin (S-Adenosylmethionin SAN), Derivate der genannten Chondroprotektiva und Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Chondroprotektiva.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Chondroprotektivum um Hyaluronsäure. Die Hyaluronsäure kann unvernetzt oder vernetzt vorliegen.

In einer weiteren Ausführungsform weist das Chondroprotektivum einen Anteil von 0.1 Gew.-% bis 5 Gew.-%, insbesondere 0.2 Gew.-% bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0.3 Gew.-% bis 1 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. In einer weiteren Ausführungsform weist die medizinische Zusammensetzung ferner ein Lokalanästhetikum, das heißt ein lokal wirksames Narkosemittel, auf, welches ausgewählt ist aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus Lidocain, Mepivacain, Prilocain, Articain, Bupivacain, Ropivacain, Editocain, Dyclonin, Procain, Benzocain, 2-Chlor-procain, Oxybuprocain, Tetracain, Fomocain, Derivate der genannten Lokalanästhetika und Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Lokalanästhetika.

Das Lokalanästhetikum weist in einer weiteren Ausführungsform einen Anteil von 0.05 Gew.-% bis 15 Gew.-%, insbesondere 0.1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0.2 Gew.-% bis 5 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Das oben erwähnte Antiphlogistikum (Antiinflammatorikum bzw. Entzündungshemmer) kann aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus steroidales Antiphlogistikum, nicht-steroidales Antiphlogistikum, pflanzliches Antiphlogistikum und Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Antiphlogistika ausgewählt sein.

Beispielsweise kann das Antiphlogistikum ausgewählt sein aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indometacin, Phenylbutazon, Dexa- methason, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Betamethason, Triamcinolon, ätherische Öle oder Extrakte, insbesondere aus Kamillen- und/oder Arnikablüten, Derivate der genannten Antiphlogistika (wie Betamethasonacetat, Triamcinolonacetonid, Triamcinolonhexacetonid und/oder Methylprednisolon) und Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Antiphlogistika.

Das Antiphlogistikum weist in einer weiteren Ausführungsform einen Anteil von 0.02 Gew.-% bis 15 Gew.-%, insbesondere 0.05 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0.1 Gew.-% bis 5 Gew.-%, auf, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer weiteren Ausführungsform weist die Zusammensetzung ferner ein Vernetzungsmittel auf. Bevorzugt liegt das Vernetzungsmittel räumlich getrennt von dem vernetzbaren Protein vor. Auf diese Weise kann eine vorzeitige Vernetzung des Proteins verhindert werden. Mit anderen Worten weist die Zusammensetzung gemäß einer weiteren Ausführungsform räumlich voneinander getrennt ein vernetzbares Protein und ein Vernetzungsmittel auf. In dieser Ausführungsform kann die Zusammensetzung insbesondere als Kit vorliegen. Bezüglich des vernetzbaren Proteins wird vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen. Bei dem Vernetzungsmittel kann es sich grundsätzlich um ein homomultifunktionelles, insbesondere homobifunktionelles, oder heteromultifunktionelles, insbesondere heterobifunktionelles, Vernetzungsmittel handeln. Bevorzugt ist das Vernetzungsmittel ein homobifunktionelles Vernetzungsmittel.

Das Vernetzungsmittel weist in einer weiteren Ausführungsform Thiolgruppen (SH-Gruppen) auf.

Insbesondere kann es sich bei dem Vernetzungsmittel um ein mit Thiolgruppen funktionalisier- tes bzw. modifiziertes Vernetzungsmittel handeln.

Weiterhin kann es sich bei dem Vernetzungsmittel um ein Polymer, insbesondere um ein mit Thiolgruppen funktionalisiertes bzw. modifiziertes Polymer, handeln.

Beispielsweise kann das Vernetzungsmittel ausgewählt sein aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus Dithio-Polyethylenglykol (Dithio-PEG), SH-modifizierte Hyaluronsäure, SH- modifiziertes Dextran, SH-modifizierter Polyvinylalkohol, SH-modifiziertes Polyvinylpyrrolidon und Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Vernetzungsmittel.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Vernetzungsmittel um ein durch Thiolgruppen funktionalisiertes bzw. modifiziertes Polymer, insbesondere um Dithio-Polyethylenglykol (Dithio-PEG).

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem vernetzbaren Protein um maleimidfunktionalisiert.es Albumin, insbesondere maleimidfunktionalisiert.es Serumalbumin, und bei dem Vernetzungsmittel um Dithio-Polyethylenglykol (Dithio-PEG). In diesem Fall beruht die Vernetzungsreaktion auf einer Michael-Addition zwischen den Maleimidgruppen des Albumins (Michael-Akzeptor) und den Thiolgruppen des Dithio-Polyethylenglykols (Michael- Donator).

In einer weiteren Ausführungsform weist die Zusammensetzung ferner Salze und/oder Saccha- ride auf. Bei den Salzen kann es sich insbesondere um Natriumchlorid und/oder Puffersalze, vorzugsweise ein Gemisch aus Natriumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat, handeln. Bei den Sacchariden kann es sich insbesondere um Trehalose handeln.

In einer weiteren Ausführungsform weist die medizinische Zusammensetzung ferner ein Kontrastmittel auf. Die Verwendung eines Kontrastmittels erlaubt mit besonderem Vorteil eine Be- handlung unter bildgebender Kontrolle, beispielsweise mittels Computer- oder Magnetresonanztomografie.

Das Kontrastmittel kann beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe aufweisend oder bestehend aus iodhaltiges bzw. iodsubstitutiertes Kontrastmittel, Bariumsulfat und Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Kontrastmittel.

In einer unter Lagergesichtspunkten vorteilhaften Ausführungsform liegt die Zusammensetzung, insbesondere das vernetzbare Protein und/oder ein gegebenenfalls zusätzlich vorhandenes Vernetzungsmittel, in fester Form, insbesondere als Lyophilisat, vor.

In einer weiteren Ausführungsform liegt die medizinische Zusammensetzung, insbesondere das vernetzbare Protein und/oder ein gegebenenfalls zusätzlich vorhandenes Vernetzungsmittel, in Form einer wässrigen Flüssigkeit, insbesondere in Form einer Suspension oder Lösung, vorzugsweise Lösung, vor.

Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein medizinisches hydrogelbildendes Material bzw. ein medizinisches Hydrogel, d.h. ein auf dem Gebiet der Medizin einsetzbares hydrogelbildendes Material bzw. Hydrogel, zur Anwendung bei der Vorbeugung (Prophylaxe) und/oder zur Anwendung bei der Behandlung, insbesondere symptomatischen Behandlung, einer Erkrankung der Facettengelenke (Facettengelenkerkrankung), insbesondere bei Mensch oder Tier, und/oder ein medizinisches hydrogelbildendes Material bzw. ein medizinisches Hydrogel zur Anwendung beim Ersatz und/oder zur Anwendung bei der Regeneration von Facet- tengelenkknorpel, insbesondere humanem (menschlichem) oder tierischem Facettengelenk- knorpel.

Das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel ist durch Mischen eines vernetzbaren Proteins und eines Vernetzungsmittels erhältlich oder herstellbar.

Durch das Mischen findet eine vernetzende Reaktion zwischen dem Protein und dem Vernetzungsmittel unter Ausbildung eines hydrogelbildenden Materials bzw. Hydrogels statt.

Das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel ist insbesondere durch Mischen einer wässrigen Flüssigkeit, insbesondere wässrigen Suspension oder wässrigen Lösung, enthaltend ein vernetzbares Protein, und einer wässrigen Flüssigkeit, insbesondere wässrigen Suspension oder wässrigen Lösung, enthaltend ein Vernetzungsmittel, erhältlich oder herstellbar. Grundsätzlich kann das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel für eine chirurgische Verabreichung hergerichtet sein. Mit anderen Worten kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel chirurgisch eingesetzt bzw. verwendet wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel jedoch für eine mikroinvasive Verabreichung hergerichtet. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel mikroinvasiv eingesetzt bzw. verabreicht wird.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel für eine Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Facettengelenke hergerichtet. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, wenn das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel für eine Facettengelenksinfiltration verwendet bzw. in die Facettengelenke verabreicht, vorzugsweise injiziert, wird.

Insbesondere bevorzugt ist es, wenn das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel für eine int- raartikuläre Facettengenlenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Gelenkkapseln der Facettengelenke hergerichtet ist. Mit anderen Worten ist es insbesondere bevorzugt, wenn das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel für eine intraartikuläre Facettengelenksinfiltration verwendet bzw. in die Gelenkkapseln der Facettengelenke verabreicht, vorzugsweise injiziert, wird.

Alternativ oder in Kombination kann das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel für eine peri- artikuläre Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Nähe der Facettengelenke bzw. um die Facettengelenke herum (außerhalb der Gelenkkapseln) hergerichtet sein. Mit anderen Worten kann das hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel alternativ oder zusätzlich für eine periartikuläre Facettengelenksinfiltration verwendet bzw. in die Nähe der Facettengelenke bzw. um die Facettengelenke herum (außerhalb der Gelenkkapseln) verabreicht, vorzugsweise injiziert, werden.

Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des hydrogelbildende Materials bzw. Hydrogel, insbesondere des vernetzbaren Proteins sowie des Vernetzungsmittels, wird zur Vermeidung von Wiederholungen vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen. Die im Rahmen der bisherigen Beschreibung, d.h. im Rahmen des ersten Erfindungsaspekts, in Bezug auf das vernetzbare Protein sowie das Vernetzungsmittel gemachten Ausführungen gelten auch für das erfindungsgemäße hydrogelbildende Material bzw. Hydrogel. Die Erfindung betrifft gemäß einem dritten Aspekt ein medizinisches, d.h. ein auf dem Gebiet der Medizin einsetzbares, Kit zur Anwendung bei der Vorbeugung (Prophylaxe) und/oder zur Anwendung bei der Behandlung, insbesondere symptomatischen Behandlung, einer Erkrankung der Facettengelenke (Facettengelenkerkrankung), insbesondere bei Mensch oder Tier, und/oder ein medizinisches Kit zur Anwendung beim Ersatz und/oder zur Anwendung bei der Regeneration von Facettengelenkknorpel, insbesondere humanem (menschlichem) oder tierischem Facettengelenkknorpel.

Das Kit weist räumlich voneinander getrennt die folgenden Komponenten auf: a) ein vernetzbares Protein und b) ein Vernetzungsmittel.

Grundsätzlich kann das Kit für eine chirurgische Verabreichung hergerichtet sein. Mit anderen Worten kann es erfindungsgemäß vorgesehen sein, dass das Kit chirurgisch eingesetzt bzw. verwendet wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Kit jedoch für eine mikroinvasive Verabreichung hergerichtet. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn das Kit mikroinvasiv eingesetzt bzw. verwendet wird.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Kit für eine Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Facettengelenke hergerichtet. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, wenn das Kit für eine Facettengelenksinfiltration verwendet wird bzw. die Kit-Komponenten a) und b) in die Facettengelenke verabreicht, vorzugsweise injiziert, werden.

Insbesondere bevorzugt ist es, wenn das Kit für eine intraartikuläre Facettengenlenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Gelenkkapseln der Facettengelenke hergerichtet ist. Mit anderen Worten ist es insbesondere bevorzugt, wenn das Kit für eine intraartikuläre Facettengelenksinfiltration verwendet wird bzw. die Kit-Komponenten a) und b) in die Gelenkkapseln der Facettengelenke verabreicht, vorzugsweise injiziert, werden.

Alternativ oder in Kombination kann das Kit für eine periartikuläre Facettengelenksinfiltration, d.h. für eine Infiltration, vorzugsweise Injektion, in die Nähe der Facettengelenke bzw. um die Facettengelenke herum (außerhalb der Gelenkkapseln) hergerichtet sein. Mit anderen Worten kann das Kit alternativ oder zusätzlich für eine periartikuläre Facettengelenksinfiltration verwendet bzw. die Kit-Komponenten a) und b) in die Nähe der Facettengelenke bzw. um die Facettengelenke herum (außerhalb der Gelenkkapseln) verabreicht, vorzugsweise injiziert, werden.

In einer zweckmäßigen Ausführungsform sind die Kit-Komponenten a) und b) jeweils in einem separaten Behältnis enthalten. Mit anderen Worten handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Kit gemäß einer zweckmäßigen Ausführungsform um ein Kit, welches ein erstes Behältnis, enthaltend ein vernetzbares Protein, und ein zweites Behältnis, enthaltend ein Vernetzungsmittel, aufweist. Die Behältnisse können jeweils beispielsweise eine Patrone, eine Kartusche, ein Spritzenbehältnis, insbesondere ein Spritzenzylinder, oder eine Kammer einer Mehrkammer- austragsvorrichtung, insbesondere einer Zweikammeraustragsvornchtung, sein.

In einer weiteren Ausführungsform können die Kit-Komponente a) und/oder die Kitkomponente b) ferner einen Wirkstoff und/oder ein Kontrastmittel aufweisen. Bezüglich eines geeigneten Wirkstoffes und/oder Kontrastmittels wird vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen. Die im Rahmen der bisherigen Beschreibung in Bezug auf mögliche Wirkstoffe und Kontrastmittel gemachten Ausführungen gelten auch für die Kit-Komponente a) und/oder die Kit-Komponente b).

Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des Kits, insbesondere des vernetzbaren Proteins sowie des Vernetzungsmittels, wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenfalls vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen. Die im Rahmen der bisherigen Beschreibung, insbesondere im Rahmen des ersten Erfindungsaspekts, in Bezug auf das vernetzbare Protein sowie das Vernetzungsmittel gemachten Ausführungen gelten auch für das erfindungsgemäße Kit.

Die Erfindung betrifft gemäß einem vierten Aspekt eine Mehrkammeraustragsvorrichtung, insbesondere Zweikammeraustragsvornchtung, zur Anwendung bei der Vorbeugung (Prophylaxe) und/oder zur Anwendung bei der Behandlung, insbesondere symptomatischen Behandlung, einer Erkrankung der Facettengelenke (Facettengelenkerkrankung), insbesondere bei Mensch oder Tier, und/oder eine Mehrkammeraustragsvorrichtung, insbesondere Zweikammeraustragsvornchtung, zur Anwendung beim Ersatz und/oder zur Anwendung bei der Regeneration von Facettengelenkknorpel, insbesondere humanem (menschlichem) oder tierischem Facetten- gelenkknorpel.

Die Mehrkammeraustragsvorrichtung weist eine erste Kammer auf, welche ein vernetzbares Protein enthält, und eine zweite Kammer, welche ein Vernetzungsmittel enthält. In einer weiteren Ausführungsform weist die Mehrkammeraustragsvorrichtung eine Mischeinrichtung auf. In der Mischeinrichtung findet ein Vermischen des Proteins und des Vernetzungsmittels, beispielsweise mittels eines statischen Mischers, statt, ehe die Mischung über eine geeignete Austragsöffnung ausgetragen wird.

In einer weiteren Ausführungsform können die erste Kammer und/oder die zweite Kammer ferner einen Wirkstoff und/oder ein Kontrastmittel aufweisen. Bezüglich eines geeigneten Wirkstoffes und/oder Kontrastmittels wird vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen. Die im Rahmen der bisherigen Beschreibung in Bezug auf mögliche Wirkstoffe und Kontrastmittel gemachten Ausführungen gelten auch für die erfindungsgemäße Mehrkammeraustragsvorrichtung.

Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Mehrkammeraustragsvorrichtung, insbesondere des vernetzbaren Proteins sowie des Vernetzungsmittels, wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenso vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen. Die im Rahmen der bisherigen Beschreibung, insbesondere im Rahmen des ersten Erfindungsaspekts, in Bezug auf das vernetzbare Protein sowie das Vernetzungsmittel gemachten Ausführungen gelten auch für die erfindungsgemäße Mehrkammeraustragsvorrichtung.

Die Erfindung betrifft gemäß einem fünften Aspekt eine weitere medizinische, d.h. eine auf dem Gebiet der Medizin einsetzbare, Zusammensetzung zur Anwendung bei der Vorbeugung (Prophylaxe) und/oder zur Anwendung bei der Behandlung, insbesondere symptomatischen Behandlung, einer Erkrankung der Facettengelenke (Facettengelenkerkrankung), insbesondere bei Mensch oder Tier, und/oder eine weitere medizinische Zusammensetzung zur Anwendung beim Ersatz und/oder zur Anwendung bei der Regeneration von Facettengelenkknorpel, insbesondere humanem (menschlichem) oder tierischem Facettengelenkknorpel.

Die weitere medizinische Zusammensetzung zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass sie ein Vernetzungsmittel aufweist.

Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der weiteren medizinischen Zusammensetzung, insbesondere des Vernetzungsmittels sowie von möglichen Wirkstoffen und/oder Kontrastmitteln, wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenso vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen. Die im Rahmen der bisherigen Beschreibung in Bezug auf die bislang beschriebene medizinische Zusammensetzung, insbesondere das vernetzbare Protein und mögliche Wirkstoffe und/oder Kontrastmittel, sowie das Vernetzungsmittel gemachten Ausführungen gelten auch für die weitere medizinische Zusammensetzung. Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Vorbeugung (Prophylaxe) und/oder Behandlung einer Erkrankung der Facettengelenke und/oder zum Ersatz und/oder zur Regeneration von Facettengelenkknorpel, wobei ein vernetzbares Protein in Kombination mit einem Vernetzungsmittel in Facettengelenke eines menschlichen oder tierischen Patienten verabreicht wird.

Grundsätzlich kann die Verabreichung des vernetzbaren Proteins und des Vernetzungsmittels chirurgisch oder minimalinvasiv erfolgen.

In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Verabreichung des vernetzbaren Proteins und des Vernetzungsmittels jedoch durch Injektion in die Facettengelenke.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Verabreichung des vernetzbaren Proteins und des Vernetzungsmittels durch eine intraartikuläre und/oder periartikuläre, vorzugsweise intraartikuläre, Facettengelenksinfiltration.

Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile des Verfahrens, insbesondere des vernetzbaren Proteins sowie des Vernetzungsmittels, wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenso vollständig auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen. Die im Rahmen der bisherigen Beschreibung in Bezug auf das vernetzbare Protein sowie das Vernetzungsmittel gemachten Ausführungen gelten auch für das erfindungsgemäße Verfahren.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen in Form von Beispielen. Dabei können Einzelmerkmale jeweils für sich alleine oder in Kombination miteinander verwirklicht sein. Die bevorzugten Ausführungsformen dienen lediglich der weiteren Erläuterung und dem besseren Verständnis der Erfindung, ohne diese hierauf zu beschränken.

Beispielteil

1 . Herstellung von Maleimid-funktionalisiertem Serumalbumin bovinen Ursprungs.

250 mg humanes, Kaninchen-, Rinder- oder Schaf-Serumalbumin (Sigma-Aldrich) wurden in 5 ml 1 M Natriumborat (pH 8.2) gelöst.

Weiterhin wurden 106 mg 3-Maleimido-Propionsäure-N-hydroxysuccinimidester (SMP, Obiter Research, Urbana, IL, USA) in 950 μΙ Dimethylformamid (DMF) gelöst. Unlösliches Material wurde durch Zentrifugation abgetrennt. Anschließend wurden 500 μΙ des Überstands zu der Albuminlösung gegeben. Anschließend wurde für weitere 60 min bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurden 500 μΙ 3 M Natriumacetat (pH 4.7) hinzugegeben und dreimal gegen 1 I PBS auf Eis dialysiert. Das Dialysat wurde anschließend durch Ultrafiltration (YM-3 Membran, Milli- pore) auf ein Volumen von 3.5 ml konzentriert, filtersterilisiert und bei -80 °C gelagert.

Das so funktionalisierte Serumalbumin kann in Gegenwart von Hyaluronsaure durch Zugabe von SH-Vernetzern vernetzt werden. Dabei kommt insbesondere der Vernetzer Bis-Thio- Polyethylenglycol in Betracht, der an beiden Enden eine Thiolgruppe trägt. Bis-Thio-PEG ist kommerziell erhältlich. Verwendet wurde der Vernetzer mit einer Molmasse von 10.000 g/mol. Die beste Gelbildung wurde erreicht, wenn die SH-Gruppen von Bis-Thio-PEG und die Ma- leimidgruppen des Albumins in äquimolaren Konzentrationen vorlagen.

Die hyaluronsäurehaltigen Gele wurden anschließend auf ihr Freisetzungsvermögen hinsichtlich Hyaluronsäure getestet. Dazu wurde ein Hydrogel aus der Vernetzung von 3 mMol/L an Albumin gekoppelten Maleimidgruppen und 3 mMol/L an Polyethylenglykol gekoppelten Thi- olgruppen, welches zusätzlich 1 % (w/v) Hyaluronsäure enthielt, mit einem Gesamtvolumen von 1 ml phosphatgepufferter (pH 7) isotonischer Salzlösung erzeugt. Eine Fläche von ca. 2 cm ² dieses Hydrogels wurde mit einem Volumen von 1 ml phosphatgepufferter isotonischer Salzlösung überschichtet und bei 37 °C inkubiert. Die isotonische Salzlösung wurde nach jeweils drei Tagen durch frische isotonische Salzlösungen ersetzt. Die gebrauchte isotonische Salzlösung wurde jeweils gegen destilliertes Wasser dialysiert und durch Lyophilisation eingeengt.

Als Referenz wurde dieselbe Versuchsanordnung aufgebaut, bei welcher jedoch statt des bis- thiofunkionalisierten Vernetzers unfunktionalisiertes Polyethylenglykol verwendet wurde.

Die gebrauchten Salzlösungen wurden mit einer mit einem Viskositätsdetektor gekoppelten Gelfiltrationschromatographie-Anlage analysiert.

Es wurde beobachtet, dass Hyaluronsäure aus dem Hydrogel signifikant langsamer in die überschichtete Salzlösung freigesetzt wurde als aus dem unvernetzten Referenzmaterial.