本发明涉及化学制药领域， 尤其涉及一种前列腺素类似物的晶型及其制 备方法和用途。 背景技术

曲前列环素（UT15， Treprost i ni l )为新一类治疗肺动脉高血压的药物。 其结构如式 IV所示：

肺动脉高压（PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、 内膜增生和重构为主要特 征的一种疾病。 肺小动脉的血管增生和重构导致肺血管阻力进 行性增加，最 终引起右心室功能衰竭和死亡。

依前列醇（Fl olan)是美国食物药品管理局（FDA)批准第一种用 于治疗 PAH 的前列环素类药物。 依前列醇在循环中的半衰期约 3〜5mi n， 需要静脉 持续给药， 且输注前要低温保存。

Treprost ini l 是依前列醇的类似物， 在生理条件下该化合物稳定， 是首 次开发的持续皮下注射药物。 与静脉用依前列醇相比， 皮下注射 treprost ini l显得更安全、 方便。 现在 FDA也有吸入制剂上市。

曲前列环素在美国专利第 4306075 号中被首次描述。 曲前列环素和其他 前列环素衍生物已按照 Mori arty等人在 J. Org. Chem. 2004, 69， 1890- 1902、 Drug of the Future, 2001， 26 (4)， 364- 374，美国专利第 6441245 号、 第 6528688号、 第 6765117号、 第 6809223号和第 6756117号中所描述的来制 备。

美国专利第 5153222 号描述了适用曲前列素治疗肺动脉高压。 曲前列素 被批准用于静脉注射和皮下注射， 后置避免了与持续静脉内置管有关的败血 症事件。 美国专利第 6521212号和第 6756033号描述了通过吸入服用曲前列 素治疗肺动脉高血压、外周血管疾病和其他疾 病及症状。美国专利第 6803386 号公开了服用曲前列素治疗癌症。 美国专利申请公开第 2005/01651 11 号公 开了曲前列素治疗缺血性病变。 美国专利第 7199157号公开了曲前列素改善 肾功能。 美国专利申请公开第 2005/0282903 号公开了曲前列素治疗神经性 足部溃疡。 美国申请第 12/028471号公开了曲前列素治疗肺纤维化。 美国专 利第 6054486 号公开了用曲前列素治疗外周血管疾病。 美国专利申请第 11/873645 号公开了包括曲前列素的联合疗法。 美国 申请公开第 2008/0200449号公开了使用计量剂量吸入器递送曲 前列素。美国申请公开第 2008/0280986公开了用曲前列素治疗间质性肺病。 美国申请第 12/028471号 公开了用曲前列素治疗哮喘。 美国专利第 7417070号、 第 7384978号和美国 申请公开第 2007/0078095号、 第 2005/0282901号和第 2008/0249167号描 述了曲前列素和其他前列环素的类似物的口服 剂型。

已有的技术中对 Treprost ini l的结晶纯化的报道较少，其中文献（J. Org. Chern. 2004, 69, 1890-1902 ) 报道了一种 UT15 的乙醇-水体系重结晶方法， W02009137066 对一水合曲前列素进行了报导， 两种结晶都采用乙醇和水系统， 方法类似。 发明人参照类似文献 （J. Org. Chern. 2004， 69， 1890-1902 ) 报 道的方法制备化合物 I的粗品， 得到微黄色胶状固体后， 难以过滤或减压浓 缩完全除去残留溶剂。 然后选用乙醇-水体系进行重结晶， 再减压干燥， 仍然 得到一极其粘稠的物质， 并且无论存放到低温度 （-2CTC至 0 °C ) 下， 均是粘 稠状的物质， 未发生任何的固化或晶体化。

通常前列腺素类化合物稳定性较差， 需要保存在 -2CTC以下， 从化合物 稳定性和纯度的方面考虑， 本领域迫切需要获得了一种化合物 I 的稳定晶 型。

发明内容

本发明旨在提供一种化合物 I的稳定的新晶型。

本发明的另一个目的是提供所述化合物 I的新晶型的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述化合物 I的新晶型的用途。

本发明的第四个目的是提供一种含有所述化合 物 I的新晶型的药物组 合物及用途。 在本发明的第一方面， 提供了一种化合物的晶型 B， 所述化合物的结构如 式 I所示， 所述晶型 B的 X-射线粉末衍射 （XRPD) 图上在下述 2 Θ 角有特征峰: 2.9±0.2°， 6.5±0.2° ， 20.6±0.2。；

较佳地， 所述晶型 B的 X-射线粉末衍射 （XRPD) 图上在下述 2 Θ 角可能还 有特征峰： 5.3±0.2°， 10.64±0.2°， 12.1±0.2°， 18.7±0.2°， 21.3±0.2°， 和 25.2±0.2°。

上述本发明提供的化合物的晶型 B的差示扫描量热法图谱 （DSC) 上在 123 °C-128°C有最大峰值； 较佳地， 所述晶型 B的差示扫描量热法图谱 （DSC) 上在 125°C具有最大峰值； 更佳地， 所述晶型 B有如图 2所示的差示扫描量热法图谱 (DSC) 。

上述本发明提供的化合物的晶型 B有如图 3所示的红外光谱。 在本发明的第二方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的式 I化合物的 晶型 B的制备方法， 所述的方法包括歩骤：

(1) 将如式 I所示化合物的粗品和溶剂 1混合， 得到溶液 1; 所述的溶剂 1选自下述的一种或一种以上的混合： 丙酮、 异丙醇、 正丙醇、 和四氢呋喃；

(2) 使溶液 1降温并搅拌， 得到式 I化合物的晶型 B。 本发明提供了另一种如上所述的本发明提供的 式 I化合物的晶型 B 的制备 方法， 所述的方法包括歩骤：

(1) 将如式 I所示化合物的粗品和溶剂 1混合， 得到溶液 1; 所述的溶剂 1选自下述的一种或一种以上的混合： 丙酮、 异丙醇、 正丙醇、 和四氢呋喃； (2) 加入溶剂 2后降温并搅拌， 得到式 I化合物的晶型 B; 所述溶剂 2选 自下述的一种或一种以上的混合： 水、 C5-C8烷烃。

如上所述的本发明提供的制备方法的歩骤 （1) 中， 所述混合温度在 0-80 °C; 较佳地， 为 20— 60°C; 更佳地， 为 40— 50°C。

如上所述的本发明提供的制备方法的歩骤 （1) 中， 所述如式 I所示化合物 的粗品和溶剂的混合重量体积比为 1:0.5— 50 (g: ml) ； 较佳地， 为 1:0.5— 20 (g: ml) ； 更佳地， 为 1:1— 3 (g: ml) 。

如上所述的本发明提供的制备方法的歩骤（1)� ��得到的溶液 1是均相溶液。 如上所述的本发明提供的制备方法的歩骤 （2) 中， 降温至零下 25°C至 25 °C; 较佳地， 为零下 10°C至 5°C; 更佳地， 为零下 5°C至 0°C。

如上所述的本发明提供的制备方法的歩骤 （2) 中， 所述搅拌时间为 3— 30 小时； 较佳地， 为 5— 25小时； 更佳地， 为 10— 20小时。

如上所述的本发明提供的制备方法的歩骤 （1) 中的溶剂 1 和歩骤 （2) 中 的溶剂 2的体积比为 0.1— 5.0： 1; 较佳地， 为 0.5— 5.0 : 1; 更佳地， 为 1.0 -3.0： 1。 在本发明的第三方面， 提供了一种药物组合物， 所述的药物组合物中含有 如上所述的本发明提供的式 I化合物的晶型 B和药学上可接受的载体。 在本发明的第四方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的式 I化合物 的晶型 B的用途， 用于制备治疗肺动脉高血压的药物组合物。 据此， 本发明获得了一种化合物 I的稳定晶型。 附图说明

图 1显示了本发明实施例制备得到的化合物 I晶型 B的 X—射线粉末衍 射图； 峰号 2- θ d (A) 1% (相对强度）

1 2. 900 30. 445 23. 8

2 5. 300 16. 6599 16. 4

3 6. 560 100

4 10. 6 ο40 8. 3080 18. 5

ο

ο ο ο ο

5 7. 3203 18. 0

6 7. 0086 24. 6

7 6. 71 19 40. 1

8 5. 5005 16. 0

9 4. 9188 25. 2

10 25. 4

1 1 20. 660 4. 2957 77. 6

12 33. 7

13 3. 9973 23. 8

14 23. 079 3. 8505 23. 5

15 24. 382 3. 6477 21. 1

16 25. 320 3. 5146 26. 8 图 2显示了本发明实施例制备得到的化合物 I 晶型 B的差示扫描 法图（DSC)。

图 3显示了本发明实施例制备得到的化合物 I晶型 B的红外光谱（IR) 图 4显示了本发明对比例制备得到的化合物 I 晶型的 X—射线粉末衍射 图。 具体实施方式

发明人通过深入研究， 发现化合物 I在丙酮、 异丙醇、 正丙醇、 四氢呋 喃或其混合中形成均相溶液后， 然后进行结晶， 并通过变换结晶温度、 摩尔 浓度、 冷却速率或搅拌情况、 析晶时间等因素， 发现化合物 I析出单一晶型 B o 或在丙酮、 异丙醇、 正丙醇、 四氢呋喃其混合中形成均相溶液后， 然后 用不良溶剂， 如戊烷、 正己烷、 环己烷、 庚烷、 或其混合物或水将化合物 I 溶液进行稀释后， 然后进行结晶， 并通过变换结晶温度、 摩尔浓度、 冷却速 率或搅拌情况、 结晶时间等因素， 发现化合物 I析出单一晶型 B， 进一歩说 明了晶型 B是一种稳定的晶型， 且这种方法的结晶收率高。

如本文所用， 化学式或名称应当包括所有的光学和立体异构 体， 以及 存在这些异构体和混合物的消旋混合物。 化合物 I晶型 B

发明人通过深入研究与探讨， 惊人地发现， 当化合物与极性溶剂混合形 成均相溶液后， 然后通过变换溶液结晶温度、 摩尔浓度、 搅拌情况等因素， 或化合物与极性溶剂混合形成均相溶液后， 然后用不良溶剂进行稀释后， 通 过变换溶液结晶、 摩尔浓度、 搅拌情况等因素， 均能够得到一种化合物 I的 晶型 B， 这说明了晶型 B是一种独特的优势晶型。 发明人然后通过简单的干 燥方式， 即能得到低残留溶剂和甚至不含有残留溶剂的 化合物 I的样品。 因 而避免了上述残留溶剂超标的缺陷， 同时也避免了取样和分装困难的缺陷。 发明人又惊奇地发现化合物 I 晶型 B具有独特的稳定性， 有利于保存。

本发明提供了一种如式 I所示化合物的晶型 B，并采用多种方式和仪器对其 性质进行了研究。

" X射线粉末衍射" ， 又称 " X射线多晶衍射（XRPD) " 是目前用于测定 晶型构造（即晶型）的常用试验方法。 采用 X射线粉末衍射仪， 在 X射线透过 晶型时产生一系列衍射图谱， 该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的 原子团所决定， 由此确定晶型的具体晶型结构。

测定晶型的 X 射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。 例如使用 Bruker D8 Advanced型号的 X射线粉末衍射仪， 以 2°每分钟的扫描速度， 采 用铜辐射靶获取图谱。

本发明的化合物 I晶型 B具有特定的晶型形态， 在 X-射线粉末衍射（XRPD ) 图中具有特定的特征峰。 具体而言， 本发明的化合物 I晶型 B的 X-射线粉末衍 射（XRPD) 图上在下述 2 Θ 角有特征峰： 2.9±0.2°， 6.5±0.2° ， 12.6±0.2°， 13.1±0.2°和 20.6±0.2°;较佳地，在下述 2 Θ 角还有特征峰：5.3±0.2°， 10.64 ±0.2°， 12.1±0.2°， 18.7±0.2°， 21.3±0.2°， 和 25.2±0.2°。 最佳地， 所 述具有与图 1基本一致的 X-射线粉末衍射 （XRPD) 图。

"示差扫描量热分析" ， 又称 "差示量热扫描分析" （DSC)是在加热过 程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与 温度之间关系的一种技术。 DSC 图谱上的峰位置、 形状和峰数目与物质的性质有关， 故可以定性地用来鉴定 物质。 本领域常用该方法来检测物质的相变温度、 玻璃化转变温度、 反应热 等多种参数。

DSC测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用 DSC Q20示差扫描量热 分析仪， 以 10°C每分钟的升温速率， 从 25°C升温至 20(TC， 获得晶型的 DSC 扫描图谱。

在本发明的一个实施方式中，采用 DSC测得用本发明方法获得的化合物 I晶型 B在 120-13CTC附近具有最大峰值， 优选在 125.18°C具有最大峰值， 更优选本发明的化合物 I晶型 B具有与图 2基本一致的 DSC图谱。

也可采用红外图谱法（IR)来确定晶型结构， 其测定方法在本领域中是已知 的。例如可采用 PE Spectrum One B, 以 KBr:样品 =200: 1压片，并在 40(T4000cm— ¹ 范围扫描。本发明化合物 I的晶型 B的红外图谱显示以下波数有特征峰：3473.41 cm— ¹ , 3303.38cm— ¹ , 2927.88 cm— ¹ , 2854.56 cm— ¹ , 2871.11cm" ¹ , 1723.23 cm— ¹ , 1606.14 cm— ¹ , 1585.11 cm— ¹ , 1469.63 cm— ¹ , 1284.97 cm— ¹ , 1233.52 cm— ¹ , 1114.83 cm— ¹ , 1081.75 cm— ¹ , 1027.68cm— ¹ , 1048.52cm— ¹ , 1027.68 cm— ¹ , 890.83 cm— ¹ , 769.75cm- ¹ , 732.84cm— ¹ , 优选具有与图 3基本一致的红外图谱。 化合物 I晶型 B的制备方法

本发明还提供了式 I所示化合物的晶型 B的制备方法。

在本发明提供的一种实施方式中， 式 I化合物的晶型 B的制备方法包括 以下歩骤：

(1) 将如式 I所示化合物的粗品和溶剂 1混合， 得到溶液 1; 所述的溶剂 1选自下组： 丙酮、 异丙醇、 正丙醇、 四氢呋喃、 或其混合物，

(2) 使溶液 1降温并搅拌， 使式 I化合物的晶型 B析出。

歩骤（1)中，所述混合应当在溶剂 1的沸点以下进行， 优选 20— 60°C进行， 更佳地在 40— 50°C。

歩骤 （1) 中， 式 I所示化合物的粗品和溶剂 1的混合比例 （重量体积比） 为 1:0.5— 50 (g: ml) ； 优选 1:0.5— 20; 更优选 1:1一 3。

歩骤 （1) 中， 溶液 1是式 I所示化合物的粗品和溶剂 1充分混合、 溶解后 形成的均相溶液。

歩骤（2)中所述的降温所至温度应当不低于溶� �� 1的熔点，可以比歩骤（1) 的混合温度低 25— 80°C， 较佳地降温至零下 10°C至 5°C; 更佳地为零下 5°C至 0 V。

歩骤 （2) 中所述的搅拌时间为 3— 30小时； 优选 5— 25小时； 更优选 10 一 20小时。

在所述实施方式中， 更佳地， 在歩骤 （2) 使式 I化合物的晶型 B析出后还 包括歩骤 （3) ： 进行过滤、 洗涤、 干燥， 得到式 I化合物的晶型 B的固体。

歩骤 （3) 中使用溶剂 1洗涤 1一 5次， 洗涤时溶剂 1的温度与歩骤 （2) 中 所降至的温度相仿或相同。 在本发明提供的另一种实施方式中， 式 I化合物的晶型 B的制备方法包 括以下歩骤：

(a) 将如式 I所示化合物的粗品和溶剂 1混合， 得到溶液 1; 所述的溶剂

1选自下组： 丙酮、 异丙醇、 正丙醇、 四氢呋喃、 或其混合；

(b)将溶液 1和溶剂 2混合， 得到溶液 2; 所述的溶剂 2选自下组： 戊烷、 正己烷、 环己烷、 庚烷、 或水； （c) 使溶液 2降温并搅拌， 使式 I化合物的晶 型 B析出。

歩骤 )中，所述混合应当在溶剂 1的沸点以下进行，优选 20— 60°C进行， 更佳地在 40— 50°C。

歩骤 （a) 中， 式 I所示化合物的粗品和溶剂 1的混合比例 （重量体积比） 为 1:0.5— 50 (g: ml) ； 优选 1:0.5— 20; 更优选 1:1一 3。

歩骤 （a) 中， 溶液 1是式 I所示化合物的粗品和溶剂 1充分混合、 溶解后 形成的均相溶液。

歩骤 （b) 中， 溶液 1和溶剂 2的混合应当在溶液 2的沸点以下进行， 较佳 地就在歩骤 （a) 中的混合温度下进行。

歩骤 （b) 中， 溶液 1和溶剂 2混合时， 溶剂 1和溶剂 2的体积比为 0.1— 5. 0： 1； 较佳地为 0. 5-5. 0： 1； 更佳地为 1. 0- 3. 0： 1。

歩骤（b ) 中， 溶液 2是溶液 1和溶剂 2充分混合、溶解后形成的均相溶液； 所述的将溶液 1和溶剂 2混合可以是在溶液 1中缓慢加入溶剂 2。

歩骤（c )中所述的降温所至温度应当不低于溶液 2的熔点，可以比歩骤（a) 或歩骤 （b ) 的混合温度低 15— 120°C， 较佳地降温至零下 10°C至 5°C ; 更佳地 为零下 5°C至 0°C。

歩骤 （c ) 中所述的搅拌时间为 3— 30小时； 优选 5— 25小时； 更优选 10 - 20小时。

在所述实施方式中， 更佳地， 在歩骤 （c ) 使式 I化合物的晶型 B析出后还 包括歩骤 （d) ： 进行过滤、 洗涤、 干燥， 得到式 I化合物的晶型 B的固体。

歩骤 （d) 中使用溶剂 1或含有 20— 50 %溶剂 1的水溶液洗涤 1一 5次， 洗 涤时溶剂的温度与歩骤 （b ) 中所降至的温度相仿或相同。 化合物 I晶型 B的用途

本发明提供的式 I化合物的晶型 B稳定性好， 可以作为原料药用于治疗肺 动脉高血压和外周血管疾病。

所述的药物包括式 I化合物的晶型 B和药学上可接受的载体。 所述药物可 以根据不同给药途径而制备成各种剂型。 这些剂型以下面方式之一施用： 口服、 喷雾吸入、 透皮吸收等。 另外需要指出， 本发明式 I化合物的晶型 B 的使用剂 量和使用方法取决于诸多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状况、 化合物活性强度、 服用、 代谢速率、 病症的严重程度以及诊治医师 的主观判断。 定义

如本文所用， "如式 I所示化合物的粗品" 是指用本领域已了解的方法 制备得到的无定形态的式 I所示化合物， 较佳地可依据文献 J. Org. Chern. 2004， 69， 1890-1902报道的制备方法， 以 ( 1R, 2R, 3aS， 9aS) -2， 3， 3a, 4， 9， 9a- 六氢-1- [ (33) -3-羟基辛] -111-苯基[ 茚-2，5-二醇为起始原料， 不经过纯化 得到化合物 I的粗品。

如本文所用， "均相溶液"是指各处溶质的质量分数都一样、 性质都相 同的溶液， 如在如式 I所示化合物的粗品和溶剂 1混合得到的溶液 1或在溶 液 1和溶剂 2混合得到的溶液 2中，其上部和下部的溶液的质量分数、 密度 等性质均一致； 所述的溶剂 1选自下组： 丙酮、 异丙醇、 正丙醇、 四氢呋喃 或其混合溶液； 所述的溶剂 2选自下组： 戊烷、 正己烷、 环己烷、 庚烷、 水 或其混合物。

如本文所用， " HPLC纯度"是指将制备得到的结构式如 I所示的化合物 产品， 经过 HPLC 检测， 根据所得到的色谱图谱， 进行面积归一法而得到的 如式 I所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所� �有的百分数。

色谱柱： 4. 6 X 250mm 5 μ m的 C 18柱； 流速： 2ml/min ; 进样量： 10 μ ΐ ; 柱温： 35 °C ; 检测波长： 217nm _; 流动相： 乙腈 /水 /三氟乙酸； 洗脱条件： 梯度洗脱； 检测限： 10ng

如本文所用， 术语 "药学上可接受的载体" 指用于治疗剂给药的载体， 包 括各种赋形剂和稀释剂。 该术语指这样一些药剂载体： 它们本身并不是必要的 活性成分， 且施用后没有过分的毒性。 合适的载体是本领域普通技术人员所熟 知的。 在 Remington' s Pharmaceut ical Sciences (Mack Pub. Co.， N. J". 1991) 中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨 论。 在组合物中药学上可接受的 载体可包括液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这些载体中还可能存在辅 助性的物质， 如崩解剂、 润湿剂、 乳化剂、 pH缓冲物质等。 本发明提到的上述特征， 或实施例提到的特征可以任意组合。 本案说明书 所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用， 说明书中所揭示的各个特征， 可 以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。 因此除有特别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例 子。 本发明的主要优点在于：

1、 本发明提供的式 I化合物的晶型 B具有独特的稳定性。

2、 由于本发明提供了一种特定的晶型， 因而避免了式 I化合物低温保 存的缺陷。 下面结合具体实施例， 进一歩阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实 验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条 件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例、 或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域 技术人员所熟知的， 例如 是指在 100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟 练人员所 熟悉的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆 可应 用于本发明方法中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用 。 下述实施例提及的 HPLC检测方法如下：

色谱柱： 4. 6 X 250mm 5 μ m的 C18柱； 流速： 2ml/min; 进样量： 10 μ ΐ ; 柱温： 35 °C ; 检测波长： 217nm _; 流动相： 乙腈 /水 /三氟乙酸； 洗脱条件： 水 （60%)：乙腈（40%)：三氟乙酸 （0. 1%) ; 检测限： 10ng

下述实施例提及的纯度都是 HPLC纯度。 实施例 1

制备化合物 I粗品

参照文献 J. Org. Chern. 2004， 69， 1890-1902 报道的制备方法， 以 (1R, 2R, 3aS， 9aS) -2， 3， 3a, 4， 9， 9a-六氢- 1- [ (3S) - 3-羟基辛] - 1H-苯基 [f ]茚 -2, 5-二醇为起始原料， 不经过纯化得到化合物 I的粗品 41g。 对比例 2

参照文献 J. Org. Chern. 2004， 69， 1890-1902报道的结晶方法， 取 l. Og粗品以乙醇 /水 = 1 : 1 的条件进行结晶， 结果得到胶状的固体 0. 71g。 纯 度为 99. 23%, X-射线粉末衍射图见图 4。 对比例 3

参照文献 W02009137066报道的结晶和干燥的方法， 取 l . Og粗品制备 得到 0. 73g， 结果同样得到的是胶状的固体。 纯度为 99. 39%。 实施例 4

制备化合物 I晶型 B

于 25ml 茄形瓶中， 加入实施例 1 获得的化合物 I粗品 （l . Og) 和丙酮 (1.5ml) ， 升温到 40°C溶解， 形成均相溶液， 然后缓慢降温到 5°C搅拌 10h， 过滤， 5°C的丙酮洗涤 2— 3 次， 干燥得到 0.91g结晶固体。 X-射线粉末衍 射图与图 1 一致， 差示扫描量热法图（DSC)与图 2 —致， 红外光谱图与图 3 一致， HPLC纯度 99.90%。 有机残留： 丙酮 0.05% (质量收率： 91%) 实施例 5

制备化合物 I晶型 B

于 25ml 茄形瓶中， 加入实施例 1 获得的化合物 I粗品 （l.Og) 和异丙 醇（1.0ml)， 升温到 5CTC溶解， 形成均相溶液， 然后缓慢加入纯水（1.0ml)， 降温到 -5°C搅拌 10h， 过滤， -5°C的 20%异丙醇水溶液洗涤 2— 3次， 干燥得 到 0.88g结晶固体。 X-射线粉末衍射图与图 1一致， 差示扫描量热法图（DSC) 与图 2—致， 红外光谱图与图 3—致， HPLC纯度 99.41%。 有机残留： 异丙 醇 0.10% (质量收率： 88%) 实施例 6

制备化合物 I晶型 B

于 25ml 茄形瓶中， 加入实施例 1 获得的化合物 I粗品 （l.Og) 和正丙 醇（1.0ml)， 升温到 5CTC溶解， 形成均相溶液， 然后缓慢加入纯水（1.0ml)， 降温到 -5°C搅拌 10h， 过滤， -5°C的 20%正丙醇水溶液洗涤 2— 3次， 干燥得 到 0.92g结晶固体。 X-射线粉末衍射图与图 1一致， 差示扫描量热法图（DSC) 与图 2—致， 红外光谱图与图 3—致， HPLC纯度 99.86%。 有机残留： 正丙 醇 0.12% (质量收率： 92%) 实施例 7

制备化合物 I晶型 B

于 25ml 茄形瓶中， 加入实施例 1 获得的化合物 I粗品 （l.Og) 和丙酮 (3.0ml) ， 升温到 40°C溶解， 形成均相溶液， 然后缓慢加入纯水 （1.0ml) ， 降温到 0°C搅拌 10h， 过滤， 0°C的 50%丙酮水溶液洗涤 2— 3次， 干燥得到 0.65g 结晶固体。 X-射线粉末衍射图与图 1 一致， 差示扫描量热法图（DSC) 与图 2—致， 红外光谱图与图 3—致， HPLC纯度 99.60%。 （质量收率： 65%) 有机残留： 丙酮 0.02% 实施例 8

制备化合物 I晶型 B

于 25ml 茄形瓶中， 加入实施例 1 获得的化合物 I粗品 （l. Og) 和四氢 呋喃 （1.5ml) ， 升温到 40°C溶解， 形成均相溶液， 然后缓慢加入正己烷 (0.5ml) ， 降温到 0°C搅拌 20h， 过滤， 0°C的 50%四氢呋喃水溶液洗涤 2 一 3次， 干燥得到 0.62g结晶固体。 X-射线粉末衍射图与图 1一致， 差示扫 描量热法图（DSC)与图 2—致， 红外光谱图与图 3—致，^^纯度 99.80%。 (质量收率： 62%) 实施例 9

制备化合物 I晶型 B

于 25ml 茄形瓶中， 加入实施例 1 获得的化合物 I粗品 （l. Og) 和异丙 醇（1.5ml) ,升温到 4(TC溶解，形成均相溶液，然后缓慢加入正庚� �（0.5ml)， 降温到 0°C搅拌 20h， 过滤， 0°C的 50%异丙醇 /正庚烷溶液洗涤 2— 3次， 干 燥得到 0.61g结晶固体。 X-射线粉末衍射图与图 1一致， 差示扫描量热法图 (DSC)与图 2—致， 红外光谱图与图 3—致，1^^：纯度 99.80%。 （质量收率： 61%) 实施例 10

稳定性比较 1

取实施例 2、实施例 3和实施例 4制备得到的化合物 I， 分别在 40°C进行稳 定性试验。 结果表明， 化合物 I晶型 B在 0°C密封保存 12个月， HPLC显示未发 生任何降解， 20°C密封保存 6个月和 40°C密封存放 2个月， HPLC同样显示未发 生任何降解。 这说明了本发明方法制备的化合物 I晶型 B具有独特的稳定性。

实施例 11

药物组合物

将上述实施例 4制备得到的化合物 I 晶型 B样品（17. 4mg)、 与氯化钠 ( 189mg)、 柠檬酸钠 （183mg ) 、 氢氧化钠 （5. 8mg ) 、 IN盐酸 （117mg ) 混合 于 20ml纯水中， 再用纯水调节体积至 29ml， 分成 10等分， 分别装入 10支 3ml 安瓿瓶中。 每支装入雾化吸入器中用于吸入治疗肺动脉高 血压或外周血管 疾病。 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并非用以限定本发明的实质技 术内容范围， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的 权利要求范围 中， 任何他人完成的技术实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的 完全相同， 也或是一种等效的变更， 均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。