8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(l S, 6S-2, 8-diazabicyclo(l S, 6S-2, 8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihy- dro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure der Formel (I) soll im folgenden als CCDC be- zeichnet werden.

CCDC ist bekannt aus DE-A 19 633 805 oder PCT Anm.-Nr. 97 903 260.4 Sie wird danach hergestellt durch Umsetzung von 7-Chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit (lys, 6S)-2,8-Diazabicyclo 4.3. 0 nonan in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Acetonitril in Gegenwart einer Hilfs- base. Nach Versetzen mit Wasser wird CCDC mit Dichlormethan aus Wasser extra- hiert und durch Entfernen des Extraktionsmittels isoliert. Man erhält dabei ein Pulver, das keine eindeutige Kristallmodifikation aufweist. Das Pulver ist vielmehr zu großen Teilen amorph und kann Gemische verschiedener Kristallmodifikationen enthalten. Sollte durch Zufall eine einheitliche Kristallmodifikation entstehen, ist unklar, wie sie extrahiert und definiert erhalten werden kann. Für die Herstellung von Arzneimitteln ist jedoch Voraussetzung, daß für einen Wirkstoff, der in verschie-

denen Kristallmodifikationen vorliegen kann, eindeutig angegeben wird, in wetcher Kristallmodifikation er zur Herstellung des Mittels eingesetzt wird.

Das z. T. amorphe Pulver, das nach dem oben skizzierten Herstellverfahren erhalten wird, ist zudem hygroskopisch. Amorphe Feststoffe, und erst recht hygroskopische Feststoffe, sind in der galenischen Verarbeitung jedoch schlecht handzuhaben, da sie beispielsweise geringe Schüttdichten und mangelhafte Fließeigenschaften aufweisen.

Außerdem sind zur Handhabung hygroskopischer Feststoffe spezielle Arbeitstech- niken und Einrichtungen erforderlich, um reproduzierbare Ergebnisse, z. B. bezüglich des Wirkstoffgehaltes oder der Stabilität in den produzierten Festformulierungen zu erhalten.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine kristalline Form definierter Modifikation von CCDC herzustellen, die aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaf- ten, insbesondere ihrer Kristalleigenschaften und ihres Verhaltens gegenüber Wasser, in galenischen Formulierungen gut zu handhaben ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine neue, kristalline Form von CCDC gelöst, die nachstehend als Modifikation B bezeichnet wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher die kristalline Modifikation B von CCDC, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 1 angegebene Reflexlagen (2 Theta) hoher und mittlerer Intensität (> 30% relative Intensität) aufweist.

Tabelle 1 : Pulver-Röntgendiffraktogramm von CCDC der Modifikation B 2 6 (2 Theta) 8, 91 13,23 14,26 14,40 15,34 17,88 19,70 20,78 21,86 28,13 30,20 Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der Modifikation B ist auch in der Abbildung 1 wiedergegeben.

Die erfindungsgemäße Modifikation B von CCDC unterscheidet sich uber außerdem in einer Reihe weiterer Eigenschaften von anderen Formen der CCDC. Auch diese Eigenschaften können einzeln oder gemeinsam mit den übrigen Parametern zur Charakterisierung der erfindungsgemäßen Modifikation B von CCDC dienen.

CCDC der Modifikation B ist dadurch gekennzeichnet, daß es einen mit Hilfe der Differentialthermoanalvse (DTA) bestimmten Schmelzpunkt von 243°C bis 245°C hat. Ein charakteristisches Differentialthermodiagramm ist in der Abbildung 2 wiedergegeben.

CCDC der Modifikation B ist dadurch gekennzeichnet, daß es ein in KBr gernesse- nes Infrarotspektrum wie in Abbildung 3 gezeigt besitzt.

CCDC der Modifikation B ist dadurch gekennzeichnet, daß es nach einem der im folgenden angegebenen Herstellverfahren erhältlich ist. Die Kristallmodifikation B von CCDC wird dadurch erhalten, daß 7-Halogen-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-3-chinoloncarbonsäure der Formel (II) in welcher Hal für Fluor oder bevorzugt für Chlor steht, und (lS, 6S)-2,8-Diazabicyclo 4. 3.0 nonan der Formel (III) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in Ethanol in Mischung mit einem polar aprotischen Verdünnungsmittel wie N- Methyl-pyrrolidon, Dimethylformamid und Sulfolan umgesetzt werden, oder

daß CCDC unbekannter Modifikation in einem Verdünnungsmittel wie Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder in einem Gemisch dieser Alkohole mit einem polar aprotischen Verdünnungsmittel wie N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer Base erhitzt wird und anschließend das Gemisch abgekühlt und CCDC der Kristallmodifikation B isoliert wird.

CCDC der Kristallmodifikation B ist überraschend stabil und wandelt sich auch bei längerer Lagerung nicht in eine andere Kristallmodifikation oder die amorphe Form um. Darüber hinaus neigt die Modifikation B im Vergleich mit amorphem CCDC weit weniger zur Aufnahme von Wasser aus der Luft. Es ist aus diesen Gründen her- vorragend zur Herstellung von Tabletten oder anderen Festformulierungen geeignet.

Durch seine Stabilität verleiht es diesen Formulierungen die gewünschte lang andau- ernde Lagerstabilität. Mit der Kristallmodifikation B können damit definiert und gezielt stabile feste Zubereitungen von CCDC hergestellt werden.

CCDC der Kristallmodifikation B ist hervorragend gegen pathogene Bakterien auf dem Gebiet der Human-oder Tiermedizin wirksam. Sein breites Einsatzgebiet entspricht dem von CCDC.

Als Basen zur Herstellung von CCDC der Modifikation B werden bevorzugt die tertiären Amine Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base), N-Methyl-piperidin, N-Ethyl-piperidin, N-Propyl-piperidin und N-Butyl-piperidin eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Triethylamin und Ethyl-diisopropylamin.

Auf 1 mol der Verbindung (II) werden normalerweise 1 bis 2 mol Base, bevorzugt 1,1 bis 1,5 mol eingesetzt.

Verwendet man ein Gemisch aus Ethanol und N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylform- amid und Sulfolan so liegen Ethanol und polar aprotisches Lösungsmittel in Ver- hältnissen von 0,5 zu 1 bis 4 zu 1 vor ; bevorzugt sind Verhältnisse von 1 zu 1 bis 3 zu 1.

Die Umsetzung erfolgt bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zwischen 1 bar und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 bar und 20 bar.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 150°C.

Auf 1 Mol der Verbindung (II) werden normalerweise 1 bis 2 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol der Verbindung (III) eingesetzt.

CCDC der Kristallmodifikation B fallut aus der Reaktionsmischung aus und kann abgesaugt werden. Der abgesaugte Feststoff kann noch durch Waschen mit Ethanol gereinigt werden.

Die Ausgangsprodukte der Formeln (II) und (III) zur Herstellung von CCDC sind bekannt (vgl. DE-A 19 633 805).

Wird CCDC unbekannter Modifikation in einem Verdünnungsmittel wie Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder in einem Gemisch dieser Alkohole mit einem polar aprotischen Verdünnungsmittel wie N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylformamid oder Sulfolan einige Stunden erhitzt, so wird anschließend bei Raumtemperatur abge- saugt, mit Ethanol gewaschen und anschließend getrocknet. Bevorzugt wird auch bei dieser Arbeitsweise als Base Triethylamin oder Ethyl-diisopropylamin zugesetzt (pro 1 Mol Wirkstoff ca. 0,01 bis 0,1 Mol Base).

Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm zur Charakterisierung der Kristallmodifikation B von CCDC wurde mit einem Transmissions-Diffraktometer STADI-P mit orts- empfindlichen Detektor (PSD2) der Firma Stoe erhalten.

Der Schmelzpunkt der Differentialthermoanalyse wurde mit dem Gerät DSC 820 der Firma Mettler-Toledo erhalten. Dabei wurde die Probe von CCDC der Kristall- modifikation B in einem Aluminiumtiegel mit 10 K/min an der Luft aufgeheizt. Das IR-Spektrum wurde mit dem Gerät FTS 60A der Firma Biorad in KBr erhalten.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie einzuschränken. Die in folgenden Beispielen eingesetzten Lösungsmittel-/Basensysteme sind besonders bevorzugt.

Vergleichsbeispiel Eine Mischung aus 3,07 g 7-Chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsäure, 1, 39 g (lS, 6S)-2,8-Diazabicyclo 4. 3. 0 nonan, 2,24 g 1,4- Diazabicyclo [2.2.2] octan (DABCO), 29,5 ml Dimethylformamid und 29,5 ml Acetonitril wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C Badtemperatur am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen. Die resultierende Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 7 gestellt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird dreimal mit je'20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 60°C Badtemperatur ein. Man erhält 2,4 g hellbraunen Feststoff, der das in der Abbildung 4 gezeigte Röntsen-Pulverdiffraktogramm aufweist und demnach zum großen Teil amorph ist.

Der gemäß dieser Vorschrift erhaltene Feststoff nimmt bei einer relativen Luftfeuch- tigkeit von 95 % (eingestellt durch eine gesättigte Lösung von Na, HPO ; c 12 H, O mit Bodensatz in Wasser) innerhalb eines Tages ca. 17 Gewichtsprozent Wasser auf.

Beispiel 1 1012 g 7-Chlor-8-cyan-l-cyclopropyl-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- säure werden in einer Mischung aus 3300 ml Ethanol, 1980 ml N-Methyl-pyrrolidon und 534 g Diisopropylethylamin (Hünig-Base) vorgelegt. Man erhitzt zum Rückfluß und tropft dann 459g (lS, 6S)-2,8-Diazabicyclo 4. 3. 0 nonan zu. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man noch 3 Stunden unter Rückfluß, läßt dann auf Raumtempe- ratur abkühlen, saugt den Feststoff ab und wäscht ihn mit insgesamt 1800 ml Ethanol.

Der erhaltene Feststoff wird in einer Mischung aus 4650 ml Ethanol und 41 g Hünig- Base suspendiert und das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man

läßt das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur abkühlen, saugt den Feststoff ab, wascht mit insgesamt 1000 ml EtOH nach und trocknet bei 60 bis 70°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 1130g beigen Fest- stoff, der das in der Abbildung 1 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktogramm, das in der Abbildung 2 gezeigte Differentialthermodiagramm und das in der Abbildung 3 gezeigte IR-Spektrum aufweist.

Der gemäß dieser Vorschrift erhaltene Feststoff nimmt bei einer relativen Luftfeuch- tigkeit von 95 % (eingestellt durch eine gesättigte Lösung von NavHPO4 x 12 H20 mit Bodensatz in Wasser) innerhalb eines Tages ca. 1 Gewichtsprozent Wasser auf.

Beispiel 2 Eine Mischung aus 4,6 g 7-Chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, 15 ml Ethanol, 9 ml N-Methyl-pyrrolidin und 1,9 g Triethyl- amin wird zum Rückfluß erhitzt. Man tropft 2,08 g (lS, 6S)-2,8-Diazabicyclo [4.3.0]- nonan zu und rührt dann 3 Stunden bei Rückfluß. Der Feststoff wird bei Raumtempe- ratur abgesaugt, mit insgesamt 10 ml Ethanol gewaschen und bis zur Gewichts- konstanz getrocknet. Man erhält 5,23 g beigen Feststoff, dessen Differentialthermo- diagramm dem der Modifikation B entspricht.

Beispiel 3 Eine Mischung aus 4,6 g 7-Chlor-8-cyan-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, 15 ml Ethanol, 9 ml N-Methyl-pyrrolidin und 2,12 g N-Ethyl- piperidin wird zum Rückfluß erhitzt. Man tropft 2,08 g (lS, 6S)-2.8-Diazabicyclo- 4. 3. 0 nonan zu und rührt dann 3 Stunden bei Rückfluß. Der Feststoff wird bei Raumtemperatur abgesaugt, mit insgesamt 10 ml Ethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 5,1 g beigen Feststoff, dessen Differential- thermodiagramm dem der Modifikation B entspricht.

Beispiel 4 Eine Mischung aus 9,2 g 7-Chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, 30 ml Ethanol, 18 ml Dimethylformamid und 4,85 g Hünig- Base wird zum Rückfluß erhitzt. Man tropft 4,17 g (lS, 6S)-2,8-Diazabicyclo 4. 3. 0- nonan zu und rührt dann 3 Stunden bei Rückfluß. Der Feststoff wird bei Raum- temperatur abgesaugt, mit insgesamt 20 ml Ethanol gewaschen und bis zur Ge- wichtskonstanz getrocknet. Man erhält 11 g beigen Feststoff, dessen Differential- thermodiagramm dem der Modifikation B entspricht.

Beispiel 5 Eine Mischung aus 9,2 g 7-Chlor-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluor-1, 4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsäure, 30 ml Ethanol, 18 ml Sulfolan und 4,85 g Hünig-Base wird zum Rückfluß erhitzt. Man tropft 4,17 g (lS, 6S)-2,8-Diazabicyclo 4. 3. 0 nonan zu und rührt dann 3 Stunden bei Rückfluß. Der Feststoff wird bei Raumtemperatur abgesaugt, mit insgesamt 20 ml Ethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 10,8 g beigen Feststoff, dessen Differentialthermodiagramm dem der Modifikation B entspricht.

Beispiel 6 0,5 g des Feststoffes aus dem Vergleichsbeispiel werden in 3 ml Ethanol suspendiert.

Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, der Feststoff bei Raumtemperatur abgesaugt und getrocknet. Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm ent- spricht dem der Modifikation B.