Die vorliegende Erfindung betrifft kristallines Idarubicinhydrochlorid, ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend dieses kristalline Idarubicinhydrochlorid.

Idarubicin (4-Demethoxydaunomycin; (1 S,3S)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo- 1 ,2,3,4,6,1 1-hexahydrotetracen-1-yl 3-amino-2,3,6-trideoxo-a-L-/yxo-hexopyranosid) und seine Säureadditionssalze, wie zum Beispiel Idarubicinhydrochlorid, sind Verbindungen aus der Gruppe der Anthracycline, die seit den 1980er Jahren als Zytostatika für die Behandlung verschiedener Tumorarten eingesetzt werden. Aus der US 4,046,878 geht ein Verfahren zur Herstellung von Idarubicinhydrochlorid hervor. Bei diesem Verfahren wird 4-Demethoxydaunomycinon mit 1-Chlor-2,3,6-trideoxy-3- trifluoroacetamido-4-trifluoroacetoxy-a-L-lyxopyranose in Gegenwart eines Quecksilberhalo- genids kondensiert. Das Kondensationsprodukt wird zunächst mit Methanol und danach mit Natriumhydroxid umgesetzt und anschließend in das Säureadditionssalz mit Salzsäure über- führt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Idarubicinhydrochlorid, das auf der Glykosylierung von Idarubicinonaglycon basiert, wurde von J. Swenton beschrieben {Tetrahedron 40, 4625 (1984)).

Es ist bekannt, dass viele pharmazeutische Wirkstoffe, wenn sie in amorpher Form oder als ein Gemisch aus mehreren unterschiedlichen kristallinen Modifikationen vorliegen, nicht hinreichend stabil, schlecht löslich und nur schwer prozessierbar sind. Daher ist es erstrebenswert, pharmazeutische Wirkstoffe in einer stabilen kristallinen Modifikation bereitzustellen.

Für das aus dem Stand der Technik bekannte Idarubicinhydrochlorid wurde festgestellt, dass es nicht in einer stabilen kristallinen Modifikation vorliegt. Dementsprechend wurde beim derzeit verfügbaren Idarubicinhydrochlorid ein stetiger Abbau während der Lagerung unter üblichen

BESTÄTIGUNGSKOPIE Lagerbedingungen beobachtet. Dieser Abbau ist auf die Hydrolyse der Zuckergruppe des Ida- rubicinhydrochlorids zurückzuführen, wodurch es zu einer entsprechenden Zunahme von 4- Demethoxydaunomycinon kommt. Ein dadurch in hohem Maße verunreinigtes Idarubicinhydrochlorid ist jedoch für pharmazeutische Zusammensetzungen nicht tolerierbar. Eine kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid ist in der PL 195 417 B1 offenbart. Diese kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid wird dadurch hergestellt, dass Idarubicinhydrochlorid aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol kristallisiert wird, die erhaltenen Kristalle mit Isopropanol gewaschen werden und Idarubicinhydrochlorid anschließend aus einem Gemisch aus Wasser und Isopropanol nochmals auskristallisiert wird.

In der PL 195 417 B1 wird die Hypothese aufgestellt, dass Idarubicinhydrochlorid in verschiedenen Modifikationen auftritt und daher polymorph ist.

In Anbetracht des zitierten Standes der Technik wäre es wünschenswert, neben der aus der PL 195 417 B1 bekannten kristallinen Modifikation eine weitere kristalline Modifikation von Idarubicinhydrochlorid zur Verfügung zu haben. Dieses sollte vorzugsweise bei verschiedenen Lagerbedingungen, insbesondere unterschiedlichen Temperaturen, eine verbesserte Stabilität gegenüber dem vorbekannten Idarubicinhydrochlorid aufweisen. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine alternative kristalline Form von Idarubicinhydrochlorid bereitzustellen. Diese kristalline Form von Idarubicinhydrochlorid soll darüber hinaus eine hohe Stabilität aufweisen, so dass sie für die Verwendung als pharmazeutischer Wirkstoff in besonderer Weise geeignet ist. Weiterhin stellt sich die Erfindung die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung eines solchen kristallinen Idarubicinhydrochlorids sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein solches kristallines Idarubicinhydrochlorid enthält, zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgaben werden gelöst durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche.

Die Erfindung stellt demnach ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid bereit, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Herstellung einer Mischung, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und (c) Wasser enthält, und

(ii) Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus dieser Mischung. Ferner wird kristallines Idarubicinhydrochlorid bereitgestellt, das ein Röntgenbeugungsmuster aufweist, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2Θ) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 7,2 - 7,7; 11 ,7 - 12,2; 16,2 - 16,7; 16,7 - 17,2; 19,6 - 20,1 ; 19,8 - 20,3; 22,2 - 22,7 und 22,9 - 23,4. Zudem stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die das vorstehend beschriebene kristalline Idarubicinhydrochlorid sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

Erfindungsgemäß wird kristallines Idarubicinhydrochlorid hergestellt.

Dieses kristalline Idarubicinhydrochlorid ist wenigstens durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2Θ) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 7,2 - 7,7; 11 ,7 - 12,2; 16,2 - 16,7; 16,7 - 17,2; 19,6 - 20,1 ; 19,8 - 20,3; 22,2 - 22,7 und 22,9 - 23,4.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist das kristalline Idarubicinhydrochlorid ein Pulverröntgenbeugungsmuster auf, in dem wenigstens Reflexe bei den folgenden Beugungswinkeln 2Θ auftreten: 7,54; 12,06; 16,52; 16,93; 19,86; 20,14; 22,47; 23,13. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das kristalline Idarubicinhydrochlorid durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe mit relativen Intensitäten P(%) bei Beugungswinkeln (2Θ) gemäß der nachstehenden Tabelle auftreten: Beugungswinkel Relative Intensität P(%) Bevorzugte relative Intensität (2Θ) P(%)

7,54 16 12 - 20

12,06 15 12 - 20

16,52 30 25 - 35

16,93 22 18 - 26

19,86 32 27 - 37

20,14 51 44 - 58

22,47 100 100

23,13 18 14 - 22

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße kristalline Ida- rubicinhydrochlorid durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei Beugungswinkeln in den folgenden Bereichen (in 2Θ) auftreten (je angegebenem Bereich wenigstens ein Reflex): 5,2 - 5,7; 7,2 - 7,7; 7,7 - 8,2; 11 ,7 - 12,2; 16,2 - 16,7; 16,7 - 17,2; 18,8 - 19,3; 19,6 - 20,1; 19,8 - 20,3; 22,2 - 22,7; 22,9 - 23,4; 23,3 - 23,8; 24,8 - 25,3; 26,8 - 27,3; 27,3 - 27,8 und 32,3 - 32,8.

Gemäß noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist dieses kristalline Idarubicinhydro- chlorid vorzugsweise durch ein Röntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe bei den folgenden Beugungswinkeln 2Θ auftreten: 5,36; 7,54; 7,66; 12,06; 16,52; 16,93; 19,12; 19,86; 20,14; 22,47; 23,13; 23,54; 24,96; 26,97; 27,66 und 32,64.

Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das kristalline Idarubicin- hydrochlorid durch ein Pulverröntgenbeugungsmuster gekennzeichnet, in dem wenigstens Reflexe mit relativen Intensitäten P(%) bei Beugungswinkeln (2Θ) gemäß der nachstehenden Ta- belle auftreten: Beugungswinkel Relative Intensität P(%) Bevorzugte relative Intensität (2Θ) P(%)

5,36 2-6 4

7,54 12-20 16

7,66 10-18 14

12,06 12-20 15

16,52 25-35 30

16,93 18-26 22

19,12 5-15 10

19,86 27-37 32

20,14 44-58 51

22,47 100 100

23,13 14-22 18

23,54 4-14 9

24,96 3-13 8

26,97 8-18 13

27,66 2-10 6

32,64 2-12 7

Erfindungsgemäß kann es bevorzugt sein, dass unter dem Begriff„Reflex" das Signal des je- weiligen Peaks im Röntgenbeugungsdiagramm mit der maximalen Intensität verstanden wird.

Ein typisches Pulverröntgenbeugungsdiagramm des erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Idarubicinhydrochlorids ist in FIGUR 1 gezeigt. Die vorstehenden Werte werden vorzugsweise aus Röntgenbeugungsmessungen erhalten, die mit einem Pulverröntgendiffraktometer der Firma Stoe (Darmstadt) mittels eines IPPSD- Detektors (image-plate position-sensitive detec^ unter Verwendung von Cu-Ka-Strahlung (λ = 1.5406 A) durchgeführt werden (Ge-Monochromator). Der Messbereich für 2Θ ist 3 bis 79. Die Messgeräte sind gegen Si 5N = 99,999 % kalibriert. Das erfindungsgemäße kristalline Idarubicinhydrochlorid weist vorzugsweise einen Peak in einem Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Diagramm mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 180 - 205°C, mehr bevorzugt mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 185 - 200°C und noch mehr bevorzugt mit einer maximalen Intensität im Temperaturbereich von 190 - 200°C auf. Bei diesem Peak handelt es sich vorzugsweise um einen exothermen Peak.

Das Differential Scanning Calorimetry (DSC)-Diagramm kann im Rahmen der Erfindung beispielsweise erhalten werden durch das Aufheizen einer Probe des kristallinen Idarubicinhydrochlonds (zum Beispiel entsprechend einer Menge von 1 - 8 mg Idarubicinhydrochlorid) auf 30 bis 350°C mit einer Heizrate von 10 - 20 K/min, vorzugsweise mit einer Heizrate von 10 K/min, in einem DSC-Kalorimeter.

Ein typisches DSC-Diagramm des erfindungsgemäßen kristallinen Idarubicinhydrochlonds ist in FIGUR 2 gezeigt.

Das erfindungsgemäße Idarubicinhydrochlorid weist vorzugsweise eine Reinheit von wenigstens 95%, mehr bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99%, noch mehr bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,5%, besonders bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,8%, ganz besonders bevorzugt eine Reinheit von wenigstens 99,9% und insbesondere eine Reinheit von wenigstens 99,99% auf.

Zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (i) zunächst eine Mischung bereitgestellt, die (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und (c) Was- ser enthält.

Die Mischung aus Schritt (i) kann beispielsweise eine Lösung oder eine Suspension sein. Die Mischung aus Schritt (i) enthält Idarubicinhydrochlorid.

Das Idarubicinhydrochlorid kann auf bekannte Weise, zum Beispiel fermentativ, synthesechemisch oder eine Mischung davon (beispielsweise semisynthetisch), hergestellt worden sein. Gemäß einer möglichen Ausführungsform der Erfindung wird Idarubicinhydrochlorid in der Mischung von Schritt (i) in situ hergestellt, in dem freie Idarubicinbase in Idarubicinhydrochlorid umgewandelt wird. Diese Umwandlung kann beispielsweise durch Zugabe von Chlorwasserstoff erfolgen. Chlorwasserstoff kann dabei zum Beispiel als Salzsäure zugesetzt werden. Ferner ist es auch möglich, für diesen Zweck eine chlorwasserstoffhaltige Lösung, zum Beispiel eine chlorwasserstoffhaltige alkoholische Lösung, zu verwenden.

Erfindungsgemäß kann es vorteilhaft sein, dass der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid bei wenigstens 3 g/l und mehr bevorzugt bei wenigstens 5 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i), liegt. Der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid kann vorzugsweise bis zu 100 g/l, mehr bevorzugt bis zu 50 g/l, noch mehr bevorzugt bis zu 30 g/l und besonders bevorzugt bis zu 20 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i), betragen. Vorzugsweise liegt der Gehalt an Idarubicinhydrochlorid im Bereich von 3 - 100 g/l, mehr bevorzugt im Bereich von 3 - 50 g/l, noch mehr bevorzugt im Bereich von 3 - 30 g/l und besonders bevorzugt im Bereich von 3 - 20 g/l, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung in Schritt (i). Eine Konzentration von Idarubicinhydrochlorid in diesem Bereich führt zu einer überraschend hohen Ausbeute an kristallinem Idarubicinhydrochlorid.

Die Mischung von Schritt (i) enthält ferner wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht. Bei diesem Alkohol handelt es sich vorzugsweise um 1-Butanol.

Die Gegenwart eines Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, insbesondere von 1-Butanol, trägt überraschenderweise dazu bei, die für Idarubicinhydrochlorid ansonsten typische Gelbildung, die einer Kristallisierung von Idarubi- cinhydrochlorid im Wege steht, zu verhindern. Dementsprechend fördert die Gegenwart von wenigstens einem Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, in besonderem Maße das Wachstum von Idarubicinhydrochlorid-Kristallen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, bei wenigstens 7 Volumenprozent und mehr bevorzugt bei wenigstens 10 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem wenigstens einen Alkohol (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, beträgt vorzugsweise bis zu 96 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 92 Volumen- prozent und noch mehr bevorzugt bis zu 80 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, liegt demnach vorzugsweise im Bereich von 7 - 96 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 10 - 96 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt im Bereich von 10 - 92 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Bei einer Konzentration von weniger als 7 Volumenprozent an dem wenigstens einen Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, hat sich gezeigt, dass die Tendenz zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid erheblich abnimmt.

Die Mischung in Schritt (i) enthält darüber hinaus auch Wasser.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der Gehalt an Wasser bei wenigstens 4,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bei wenigstens 4,1 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt bei wenigstens 4,2 Volumenprozent, besonders bevorzugt bei wenigstens 4,3 Volumenprozent, ganz besonders bevorzugt bei wenigstens 4,4 Volumenprozent und insbesondere bei wenigstens 5 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an Wasser kann dabei vorzugsweise bis zu 12,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 10,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt bis zu 8,0 Volumenprozent, bezo- gen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), betragen. Der Gehalt an Wasser kann daher vorzugsweise im Bereich von 4,0 - 12,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 4,0 - 10,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt im Bereich von 4,0 - 8,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), liegen. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Mischung aus Schritt (i) wenigstens einen weiteren Alkohol (d). Dieser weitere Alkohol (d) ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht. Der Gehalt des wenigstens einen weiteren Alkohols (d), falls in der Mischung aus Schritt (i) enthalten, liegt vorzugsweise bei wenigstens 0,1 Volumenprozent, mehr bevorzugt bei wenigstens 1 ,0 Volumen- prozent und noch mehr bevorzugt bei wenigstens 5,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem weiteren Alkohol (d) beträgt vorzugsweise bis zu 86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 80,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt bis zu 65,0 Volumenprozent, besonders bevorzugt bis zu 50,0 Volumenprozent und ganz besonders bevorzugt bis zu 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an dem wenigstens einen Alkohol (d) liegt daher vorzugsweise im Bereich von 0 - 86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 0,1 - 86,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 1 ,0 - 80,0 Volumenprozent, besonders bevorzugt im Bereich von 5,0 - 65,0 Volumenprozent, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 5,0 - 50,0 Volumenprozent und insbesondere im Bereich von 5,0 - 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i).

Ist in der Mischung ein weiterer Alkohol (d) enthalten, so kann es bevorzugt sein, dass das Verhältnis des Volumens dieses wenigstens einen weiteren Alkohols (d) zu dem Volumen des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, höchstens 2 : 1 , mehr bevorzugt höchstens 1 : 1 , noch mehr bevorzugt höchstens 1 : 2, besonders bevorzugt höchstens 1 : 3 und ganz besonders bevorzugt höchstens 1 : 4 beträgt. Zudem kann es bevorzugt sein, dass das Verhältnis des Volumens dieses wenigstens einen weiteren Alkohols (d) zu dem Volumen des wenigstens einen Alkohols (b), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20, mehr bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10 und noch mehr bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 7 liegt.

Gemäß noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Mischung aus Schritt (i) wenigstens eine halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung (e). Bei dieser wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) handelt es sich vorzugsweise um wenigstens eine chlorierte Kohlenwasserstoffverbindung. Die halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung (e) ist dabei vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Dichlormethan und Trichlormethan besteht. Der Gehalt der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e), falls in der Mischung aus Schritt (i) enthalten, liegt vorzugsweise bei wenigstens 0,1 Volumenpro- zent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Vorzugsweise beträgt der Gehalt an der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) bis zu 86,0 Volumenprozent, mehr bevorzugt bis zu 60,0 Volumenprozent und noch mehr bevorzugt bis zu 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Der Gehalt an der wenigstens einen halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung (e) liegt demnach vorzugsweise im Bereich von 0 - 86 Volumenprozent, mehr bevorzugt im Bereich von 0,1 - 86,0 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt im Bereich von 0,1 - 60,0 Volumenprozent und besonders bevorzugt im Bereich von 0,1 - 40,0 Volumenprozent, bezogen auf das Volumen der Mischung aus Schritt (i). Eine Mischung, die sich in Schritt (i) als besonders vorteilhaft herausgestellt hat, weist folgende Zusammensetzung auf: (a) Idarubicinhydrochlorid, (b) 10 - 96 Volumenprozent wenigstens eines Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, (c) 4,0 - 8,0 Volumenprozent Wasser, (d) 0 - 86 Volumenprozent wenigstens eines weiteren Alkohols, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol besteht, und (e) 0 - 86 Volumenprozent wenigstens einer halogenierten Kohlenwasserstoffverbindung, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i).

Als besonders vorteilhaft für die Kristallisierung hat sich ein pH-Wert der Mischung aus Schritt (i) im Bereich von 2,5 - 4,5 erwiesen. Eine optimale Kristallisierung wird dabei erhalten, wenn der pH-Wert der Mischung aus Schritt (i) im Bereich von 2,8 - 4,5, mehr bevorzugt im Bereich von 3,0 - 4,5 und insbesondere im Bereich von 3,0 - 4,0 liegt. Wird die Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols (b) und von Wasser (c) zu Idarubicinhydrochlorid als Feststoff hergestellt, so weist die Mischung üblicherweise bereits einen pH-Wert in diesem Bereich auf. Wenn die Herstellung der Mischung durch Zugabe des wenigstens einen Alkohols (b) zu einer Idarubicinhydrochlorid enthaltenden Lösung erfolgt, so kann die Mischung einen höheren pH- Wert aufweisen. In diesem Fall kann der pH-Wert auf den bevorzugten Bereich zum Beispiel durch Zugabe von Halogenwasserstoff eingestellt werden.

Die Mischung aus Schritt (i) kann auf fachübliche Weise hergestellt werden.

Für die Herstellung der Mischung kann beispielsweise Idarubicinhydrochlorid in bereits gelöster Form oder als Feststoff eingesetzt werden.

Wird Idarubicinhydrochlorid in gelöster Form in die Mischung eingebracht, so kann diese Lö- sung ein oder mehrere Lösungsmittel enthalten. Das wenigstens eine Lösungsmittel ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasser, Alkoholen und halogenierten Kohlenwasserstoffverbindungen besteht. Als Alkohol können Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2- Propanol und Mischungen davon bevorzugt sein. Als halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung können Chloroform und Dichlormethan bevorzugt sein. Gemäß einer bevorzugten Ausfüh- rungsform liegt der pH-Wert der Idarubicinhydrochlorid enthaltenden Lösung im Bereich von 2,5 bis 4,5 und mehr bevorzugt im Bereich von 3 bis 4. Wird Idarubincinhydrochlorid als Festoff eingesetzt, so kann es sich hierbei um amorphes Idarubicinhydrochlorid, um kristallines Idarubicinhydrochlorid, um Mischungen verschiedener kristalliner Formen von Idarubicinhydrochlorid, oder um Mischungen hiervon handeln.

Ferner ist es möglich, zur Herstellung der Mischung aus Schritt (i) Idarubicinbase zu verwenden und daraus Idarubicinhydrochlorid in situ herzustellen. Die Herstellung von Idarubicinhydrochlorid aus Idarubicinbase in situ kann beispielsweise durch die Zugabe von Salzsäure oder einer halogenwasserstoffhaltigen Lösung, zum Beispiel einer halogenwasserstoffhaltigen isopropano- lischen Lösung, zu einer Lösung oder einer Suspension von Idarubicinbase erfolgen. Die Mischung aus Schritt (i) kann beispielsweise hergestellt werden, indem Idarubicinhydrochlorid (zum Beispiel als Feststoff, in Suspension oder in Lösung), wenigstens ein Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1 -Butanol, 2-Butanol und 1-Pentanol besteht, und Wasser vereinigt werden, wobei der Gehalt an Wasser bei jeweils wenigstens 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung liegt.

Ebenso kann die Mischung aus Schritt (i) beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass Idarubicinbase, wenigstens ein Alkohol, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Butanol, 2- Butanol und 1-Pentanol besteht, und Wasser vereinigt werden, und in dieser Mischung Idarubicinhydrochlorid in situ durch Zugabe von Chlorwasserstoff gebildet wird. Chlorwasserstoff kann dabei zum Beispiel als Salzsäure oder in einer alkoholischen Lösung (wie einer isopropanoli- schen Lösung) der Mischung zugegeben werden.

Zur Herstellung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid wird in einem Schritt (ii) aus der Mischung aus Schritt (i) Idarubicinhydrochlorid kristallisiert.

Die Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid kann auf einfache Weise herbeigeführt werden:

Gemäß einer ersten bevorzugten, übergeordneten Ausführungsform der Erfindung wird die Kris- · tallisierung von Idarubicinhydrochlorid durch Reduktion des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) bewirkt.

Vorzugsweise beträgt gemäß dieser Ausführungsform der Gehalt an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) wenigstens 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i). Die Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid wird in diesem Fall herbeigeführt, indem der Gehalt von Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), reduziert wird. Vorzugsweise wird der Gehalt von Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 3,9 Volumenprozent, mehr bevorzugt auf weniger als 3,8 Volumenprozent, noch mehr bevorzugt auf weniger als 3,7 Volumenprozent, besonders bevorzugt auf weniger als 3,5 Volumenprozent, ganz be- sonders bevorzugt auf weniger als 3,2 Volumenprozent und insbesondere auf weniger als 3,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), reduziert.

Diese Reduzierung des Wassergehalts der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), kann auf verschie- dene Weisen erfolgen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Gehalt an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) durch Destillation reduziert. Die Destillation kann beispielsweise bei reduziertem Druck erfolgen. Vorzugsweise wird die

Destillation bei einem Druck im Bereich von 10 - 800 mbar, mehr bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 20 - 600 mbar, noch mehr bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 30 - 400 mbar, besonders bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 40 - 300 mbar und ganz besonders bevorzugt bei einem Druck im Bereich von 50 - 200 mbar durchgeführt.

Die Destillation erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur von mehr als 25°C. Vorzugsweise erfolgt die Destillation bei einer Temperatur im Bereich von 30 - 90°C, mehr bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 40 - 80°C, noch mehr bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 40 - 70°C und besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 60 - 70°C.

Falls die Mischung aus Schritt (i) zur Reduzierung des Wassergehalts auf weniger als 4,0 Volumenprozent erwärmt wurde, so wird die erhaltene Mischung, die vorzugsweise als Suspension vorliegt, vorzugsweise abgekühlt. Das Abkühlen der erhaltenen Mischung kann beispielsweise stufenweise erfolgen. Zum Beispiel kann es angebracht sein, die erhaltene Mischung schrittweise auf Temperaturen im Bereich von 68 - 72°C, 63 - 67°C, 58 - 62°C, 53 - 57°C und 20 - 28°C, mehr bevorzugt auf Temperaturen von 70°C, 65°C, 60°C, 55°C und 22°C, abzukühlen, wobei die jeweiligen Temperaturen für eine bestimmte Zeitdauer, die vorzugsweise bei 1 - 120 Minuten, mehr bevorzugt bei 2 - 60 Minuten und noch mehr bevorzugt bei 5 - 30 Minuten liegt, gehalten werden. Als vorteilhaft hat sich erwiesen, eine Reduzierung des Wassergehalts in der Mischung aus Schritt (i) durch eine Reduzierung des Gesamtvolumens der Mischung aus Schritt (i) auf 50 - 95%, mehr bevorzugt auf 50 - 90%, noch mehr bevorzugt auf 60 - 90%, besonders bevorzugt auf 65 - 90%, ganz besonders bevorzugt auf 70 - 90% und insbesondere auf 75 - 85%, bezo- gen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), vorzunehmen.

Es hat sich herausgestellt, dass es bereits bei der Reduzierung des Gehalts an Wasser in der Mischung aus Schritt (i) auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung aus Schritt (i), zum Beispiel während der Destillation, leicht zu einer Kristallisation von Idarubicinhydrochlorid in hoher Ausbeute kommt.

Ferner hat sich herausgestellt, dass das kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung überraschenderweise eine außerordentlich hohe thermodynamische Stabilität aufweist. Insbesondere ist das kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung thermodyna- misch stabiler ist als amorphes Idarubicinhydrochlorid. Bei einer Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid aus einer Lösung wird daher üblicherweise unmittelbar das erfindungsgemäße kristalline Idarubicinhydrochlorid erhalten.

Gemäß einer alternativen übergeordneten Ausführungsform der Erfindung wird die Kristallisie- rung von Idarubicinhydrochlorid bewirkt, indem die Mischung aus Schritt (i) stehen gelassen wird.

Nach dieser Ausführungsform kann es vorteilhaft sein, wenn die Mischung aus Schritt (i) eine Suspension ist.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass es bereits beim Stehenlassen der Mischung aus Schritt (i) zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid kommt.

Dabei wird die Mischung aus Schritt (i) vorzugsweise gerührt.

Ferner ist es möglich, zur Kristallisierung von Idarubicinhydrochlorid die Mischung aus Schritt (i) zu erwärmen. Vorzugsweise wird die Mischung aus Schritt (i) dabei auf eine Temperatur von wenigstens 25°C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 30°C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 40°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 50°C, ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur von wenigstens 60°C und insbesondere auf eine Temperatur von wenigstens 65°C erwärmt. Das Erwärmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise auf eine Temperatur von höchstens 95°C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur von höchstens 90°C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur von höchstens 85°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von höchstens 80°C und ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur von höchstens 75°C. Demnach wird die Mischung aus Schritt (i) vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 25°C - 95°C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 30°C - 90°C, noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 40°C - 85°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 50°C - 80°C und ganz besonders bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 60°C - 75°C erwärmt.

Das Erwärmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise für eine Zeitdauer von wenigstens 10 Minuten, mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von wenigstens 30 Minuten, noch mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von wenigstens 60 Minuten, besonders bevorzugt für eine Zeitdauer von wenigstens 2 Stunden und ganz besonders bevorzugt für eine Zeitdauer von wenigs- tens 3 Stunden. Das Erwärmen der Mischung aus Schritt (i) erfolgt vorzugsweise für eine Zeitdauer von höchstens 24 Stunden, mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von höchstens 12 Stunden, noch mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von höchstens 10 Stunden, besonders bevorzugt für eine Zeitdauer von höchstens 8 Stunden und ganz besonders bevorzugt für eine Zeitdauer von höchstens 7 Stunden. Demnach erfolgt das Erwärmen der Mischung aus Schritt (i) vor- zugsweise für eine Zeitdauer im Bereich von 10 Minuten - 48 Stunden, mehr bevorzugt für eine Zeitdauer im Bereich von 30 Minuten - 12 Stunden, noch mehr bevorzugt für eine Zeitdauer im Bereich von 60 Minuten - 10 Stunden, besonders bevorzugt für eine Zeitdauer im Bereich von 2 - 8 Stunden, ganz besonders bevorzugt für eine Zeitdauer im Bereich von 3 - 7 Stunden und insbesondere für eine Zeitdauer im Bereich von 4 - 6 Stunden.

Es kann vorteilhaft sein, die erhaltene Mischung anschließend abkühlen zu lassen. Das Abkühlen kann dabei zum Beispiel auf eine Temperatur erfolgen, die vorzugsweise wenigstens 5°C, mehr bevorzugt wenigstens 10°C, noch mehr bevorzugt wenigstens 20°C, besonders bevorzugt wenigstens 30°C, ganz besonders bevorzugt wenigstens 40°C und insbesondere wenigstens 50°C unterhalb der Temperatur liegt, auf die die Mischung aus Schritt (i) vorher erwärmt worden ist. Demnach kann das Abkühlen der erhaltenen Mischung vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 5 - 40°C, mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 10°C - 30°C und noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 15°C - 25°C erfolgen. Nach dem Abkühlen kann die erhaltene Mischung gegebenenfalls weitergerührt werden. Das Rühren kann vorzugsweise für wenigstens weitere 10 Minuten, mehr bevorzugt für wenigstens weitere 60 Minuten, noch mehr bevorzugt für wenigstens weitere 2 Stunden, besonders bevorzugt für wenigstens weitere 4 Stunden, ganz besonders bevorzugt für wenigstens weitere 8 Stunden uns insbesondere für wenigstens weitere 12 Stunden erfolgen.

Gemäß dieser übergeordneten Ausführungsform der Erfindung wird das in der als Feststoff in der Suspension enthaltene Idarubicinhydrochlorid allmählich in das thermodynamisch stabilere kristalline Idarubicinhydrochlorid der vorliegenden Erfindung umgewandelt. Die Isolation des kristallinen Idarubicinhydrochlorids aus der Mischung aus Schritt (ii) kann auf fachübliche Weise erfolgen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Kristalle von Idarubicinhydrochlorid aus der Mischung aus Schritt (ii) durch Filtration isoliert.

Das nach der Isolation von der Mischung aus Schritt (ii) erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid kann, falls erforderlich, gewaschen werden. Die Waschung kann mit einem hierfür geeigneten Lösungsmittel erfolgen, in dem Idarubicinhydrochlorid vorzugsweise eine geringere Löslichkeit aufweist als in wenigstens einer der Verbindungen (b) und (c), die in der Mischung aus Schritt (i) enthalten sind. Als besonders geeignete Lösungsmittel für die Waschung von kristallinem Idarubicinhydrochlorid haben sich Ketone, wie Aceton, sowie Ether, wie tert- Butylmethylether, erwiesen.

Das von der übrigen Mischung aus Schritt (ii) isolierte und gegebenenfalls gewaschene kristalli- ne Idarubicinhydrochlorid kann anschließend getrocknet werden. Die Trocknung kann beispielsweise bei reduziertem Druck erfolgen.

Das erfindungsgemäß erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid kann zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden.

Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise zur oralen Verabreichung, zur enteralen Verabreichung oder zur parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Demnach liegt die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise in der Form von Tabletten (zum Beispiel beschichteten oder unbeschichteten Tabletten), Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Lyophilisaten zur Auflösung vor einer Injektion vor.

Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise eine bei einer Temperatur von 25°C und einem Druck von 1 ,013 bar flüssige oder feste Konsistenz aufweisen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung das erfindungsgemäße kristalline Idarubicinhydrochlorid als Feststoff.

Die pharmazeutische Zusammensetzung enthält neben dem erfindungsgemäßen kristallinen Idarubicinhydrochlorid als Feststoff noch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Als pharmazeutisch annehmbare Träger können die für pharmazeutische Zusammensetzungen üblicherweise eingesetzten pharmazeutisch annehmbaren Träger verwendet werden. Die Wahl des pharmazeutisch annehmbaren Trägers ist in bekannter Weise unter anderem abhängig von der Darreichungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind daher beispielsweise Polypeptide (zum Beispiel Gelatine), Polysaccharide (zum Beispiel Cellulose, Dextran oder Dextrin), Disaccharide (zum Beispiel Lactose), Alginate (zum Beispiel Natriumalginat), Wasser und Mischungen davon. Für die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden als Träger vorzugsweise Polypeptide (zum Beispiel Gelatine), Polysaccharide (zum Beispiel Cellulose, Dextran oder Dextrin), Alginate (zum Beispiel Natriumalginat) und Mischungen davon verwendet.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann neben dem kristallinen Idarubicinhydrochlorid und dem pharmazeutisch annehmbaren Träger weitere Stoffe enthalten, die vorzugsweise unbedenklich und bezüglich des kristallinen Idarubicinhydrochlorids kompatibel sind. Zu diesen weiteren Stoffen gehören insbesondere Emulgatoren, Hilfsstoffe und Zusatzstoffe. Als Hilfsstoffe können beispielsweise Füllstoffe (zum Beispiel Monoglyceride, Diglyceride, Triglyceride und Mischungen davon), Streckstoffe, Bindemittel (zum Beispiel Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrro- lidon, Gummi arabicium, Mannitol, Sorbitol, Glycerin und Mischungen davon), Stabilisierungsmittel, Färbemittel (zum Beispiel Eisen-lll-oxid, Titandioxid und Mischungen davon), Puffermit- tel, Geschmacksmittel und Riechstoffe zum Einsatz kommen.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann auf fachübliche Weise erfolgen. Beispielsweise kann der pharmazeutisch annehmbare Träger mit dem kristallinen Idarubicin- hydrochlorid in einer geeigneten Konzentration vermischt oder befüllt werden, oder das kristalline Idarubicinhydrochlorid wird in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen beschrieben, die jedoch den Schutzbereich nicht beschränken.

BEISPIELE

BEISPIEL 1 :

Es wurde 1 g Idarubicinhydrochlorid in einer Mischung aus 8 ml Wasser und 92 ml 1-Butanol gelöst. Dabei wurde die Mischung auf 80°C erwärmt, um den Feststoff vollständig in Lösung zu bringen. 20 ml dieser Mischung wurden durch Destillation im Vakuum langsam entfernt, um den Wassergehalt auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mi- schung, zu reduzieren. Dabei bildete sich eine Suspension, die innerhalb von 6 Stunden auf 20°C gekühlt wurde. Bei dieser Temperatur wurde die Suspension für weitere 12 Stunden gerührt. Die in der Suspension als Feststoff enthaltenen Kristalle wurden filtriert und mit 20 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden im Anschluss für 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 92%.

BEISPIEL 2:

In 100 ml einer Mischung aus 80 ml Chloroform und 20 ml Methanol wurde 1 g freie Idarubicin- Base eingebracht. Der pH-Wert dieser Mischung wurde anschließend durch Zugabe von 0,1 M isopropanolischer HCI-Lösung auf einen Wert im Bereich von 3,5 - 4,0 eingestellt. Diese Mischung wurde mit 100 ml 1-Butanol 10 ml Wasser versetzt. Im Anschluss wurde aus der Mischung das Chloroform langsam bei 60°C destillativ entfernt. Danach wurden 20 ml dieser Mischung durch Destillation im Vakuum bei 80°C langsam entfernt, um den Wassergehalt auf weniger als 4,0 Volumenprozent, bezogen auf das Gesamtvolumen der Mischung, zu reduzieren. Dabei bildete sich eine Suspension, die innerhalb von 6 Stunden auf 20°C gekühlt wurde. Bei dieser Temperatur wurde die Suspension für weitere 12 Stunden gerührt. Die in der Suspension als Feststoff enthaltenen Kristalle wurden filtriert und mit 20 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden im Anschluss für 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 95%. BEISPIEL 3: Es wurde eine Suspension aus 1 g amorphem Idarubicinhydrochlorid in 80 ml 1-Butanol und 4 ml Wasser hergestellt. Diese Suspension wurde auf eine Temperatur von 70°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 4 - 6 Stunden gerührt. Die Suspension wurde anschließend langsam auf 20°C abgekühlt und für weitere 12 Stunden gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden filtriert und kurz mit 20 ml Aceton gewaschen. Danach wurden die Kristalle für 12 Stunden unter Vakuum getrocknet. Es ergab sich eine Ausbeute an Idarubicinhydrochlorid von 95%.

BEISPIEL 4:

Das in Beispiel 1 erhaltene kristalline Idarubicinhydrochlorid wurde auf seine Stabilität gegen- über Lagerung bei Temperaturen von 25°C und 40°C für verschiedene Zeiträume untersucht. Dazu wurden Aliquots des erhaltenen kristallinen Idarubicinhydrochlorids einzeln eingeschweißt. Eine Hälfte der Aliquots wurde in einem Brutschrank bei 25°C, die andere Hälfte in einem anderen Brutschrank bei 40°C gelagert. Nach den nachstehend angegebenen Zeiten wurden einzelne Proben aus den Brutschränken entnommen und der Gehalt an Idarubicinhyd- rochlorid mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (high Performance liquid chromato- graphy; HPLC) analysiert.

Die Ergebnisse der Untersuchung auf Stabilität bei einer Lagertemperatur von 25°C sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Lagerdauer in Wochen Reinheit an idarubibei 25°C cinhydrochlorid

0 99,95

1 99,90

2 99,87

4 99,93

8 99,84

24 99,91 Die Ergebnisse der Untersuchung auf Stabilität bei einer Lagertemperatur von 40°C sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen sind in FIGUR 3 zusammengefasst.

Es zeigt sich, dass das erfindungsgemäße kristalline Idarubicinhydrochlorid selbst bei langer Lagerung unter erhöhten Temperaturen eine außerordentlich hohe Stabilität aufweist.