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Title:
CURCUMINOID INJECTION SOLUTION AND INTRAVENOUS INJECTION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2012/146057
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a curcuminoid injection solution mainly composed of curcuminoid, a solvent used for injection and a small amount of pH adjusting agent. Also provided is a curcuminoid intravenous injection which simply mixes the aforementioned injection solution with an emulsion at a volume ratio of 1:5 to 1:250. After mixing the curcuminoid injection solution and the emulsion, the drug loading of the curcuminoid in the intravenous injection can attain 1.5 mg/ml and does not crystallize or separate out within 18 hours.

Inventors:
CHEN JIANMING (CN)
JIE JILONG (CN)
ZHANG GUANGJUN (CN)
LIU WENLI (CN)
JING XIAOLONG (CN)
LIAN JIANHAO (CN)
ZHANG YINGYING (CN)
Application Number:
PCT/CN2012/000546
Publication Date:
November 01, 2012
Filing Date:
April 23, 2012
Export Citation:
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Assignee:
UNIV PLA 2ND MILITARY MEDICAL (CN)
CHEN JIANMING (CN)
JIE JILONG (CN)
ZHANG GUANGJUN (CN)
LIU WENLI (CN)
JING XIAOLONG (CN)
LIAN JIANHAO (CN)
ZHANG YINGYING (CN)
International Classes:
A61K9/08; A61K9/107; A61K31/12; A61P1/16; A61P3/06; A61P7/02; A61P9/10; A61P29/00; A61P35/00; A61P39/06
Foreign References:
CN102225048A2011-10-26
CN101708314A2010-05-19
CN1736369A2006-02-22
Other References:
TAN, JUN ET AL.: "Study on Stability of Curcumin Preparation", JOURNAL OF CHINESE MEDICINAL MATERIALS, vol. 25, no. 8, August 2002 (2002-08-01), pages 585 - 586
Attorney, Agent or Firm:
SHANGHAI DANROSE & RAYMOND INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY CO. LTD. (CN)
上海德昭知识产权代理有限公司 (CN)
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Claims:
权利要求书

1.一种姜黄素类化合物注射溶液, 组分和配比如下:

组分 配比 克 /毫升

姜黄素类化合物 0.1%〜8%

pH值调节剂 适量, 调节 pH至 2.5〜6.98

抗氧剂 0-4.0%

螯合剂 0-0.02%

注射用溶剂 余量

所说的姜黄素类化合物选自姜黄素、 去甲氧基姜黄素、 双去甲氧基姜黄素中的一 种或几种;

所说的 pH值调节剂选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、 盐酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠中的一种或几种;

所说的注射用溶剂选自聚乙二醇 200、 聚乙二醇 300、 聚乙二醇 400、 丙二醇、 甘油、 无水乙醇、 二甲基乙酰胺中的一种或几种;

所说的鳌合剂为乙二胺四乙酸二钠; 所述抗氧剂为生育酚、 叔丁基对羟基茴香醚、 2, 6-二叔丁基对甲酚、 叔丁基对苯二酚、 L-半胱氨酸、 谷胱甘肽、 磷脂、 没食子酸丙 酯的一种或几种。

2.按权利要求 1所述的姜黄素类化合物注射溶液, 其特征在于: 所述 pH值调节剂为 柠檬酸。

3.按权利要求 1或 2所述的姜黄素类化合物注射溶液, 其特征在于: 所述注射用溶剂 为聚乙二醇 400。

4. 按权利要求 1或 2所述的姜黄素类化合物注射溶液,其特征在于:所述姜黄素类化 合物的含量为 1%〜6%。

5. 按权利要求 3所述的姜黄素类化合物注射溶液, 其特征在于: 所述姜黄素类化合 物的含量为 1%〜6%。

6. 按权利要求 1或 2所述的姜黄素类化合物注射溶液, 其特征在于: 所述 pH值调节 剂调节 pH至 3.0〜4.5。

7. 按权利要求 3所述的姜黄素类化合物注射溶液, 其特征在于: 所述 pH值调节剂调 节 pH至 3.0〜4.5。

8. 按权利要求 4所述的姜黄素类化合物注射溶液, 其特征在于: 所述 pH值调节剂调 节 pH至 3.0〜4.5。

9. 权利要求 1所述姜黄素类化合物注射溶液的制备方法, 步骤如下:

按配比取姜黄素类化合物至适量注射用溶剂中, 在 20〜100°C下搅拌或剪切溶解, 按配比加入鳌合剂和抗氧剂, 用注射用溶剂定容至足量, 用 pH调节剂调节 pH值; 然后 加入针用活性炭, 针用活性炭加入量为 0.02 %〜1 %克 /毫升, 在 25〜100°C的温度下吸附 15〜60分钟后过滤, 将滤液分装、 封口、 消毒即可。

10.—种姜黄素类化合物静脉注射剂,由权利要求 1〜8中任意一项所述的姜黄素类化 合物注射溶液和乳剂混合配制而成, 将姜黄素类化合物注射溶液和乳剂按体积比为 1 : 5〜250混匀, 即成姜黄素类化合物静脉注射剂, 所说乳剂为中 /长链脂肪乳注射液、脂肪 乳注射液或结构脂肪乳注射液。

11.按权利要求 10所述的姜黄素类化合物静脉注射剂, 其特征在于:所述姜黄素类化 合物注射溶液和乳剂的体积比为 1 : 10〜100。

12.权利要求 10或 1 1所述的姜黄素类化合物静脉注射剂的组合包装,其特征在于: 在组合包装时, 先将姜黄素类化合物注射溶液与乳剂分别包装成不同容量的包装单位, 再根据姜黄素类化合物注射溶液和乳剂混合比例的不同, 将姜黄素类化合物注射溶液 的一个包装单位与乳剂的一个包装单位组合包装, 或者姜黄素类化合物注射溶液的一 个包装单位与乳剂的多个包装单位组合包装, 或者姜黄素类化合物注射溶液的多个包 装单位与乳剂的多个包装单位组合包装。

Description:
一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂 技术领域

本发明涉及医药技术领域, 是一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射 剂。 背景技术

姜黄素 (Curcumin ) 类化合物, 是从姜科、 天南星科中的一些植物的根茎中提取 的一种化学成分, 包括姜黄素、 去甲氧基姜黄素、 双去甲氧基姜黄素等。 姜黄素类化 合物不溶于水及乙醚, 溶于甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 冰醋酸及碱液中。 在光照 和碱性环境中不稳定, 要避光保存。

姜黄素类化合物的主要药理作用有抗氧化、 抗炎、 抗凝、 降脂、 抗动脉粥样 硬化、 抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等, 并有保肝效果。 但由于姜黄素水溶性 差, 口服时生物利用度低, 且体外稳定性差 (仲明远等, 姜黄素制剂学研究进展 [J].中 成药, 2007,29 ( 2 ): 255-258)。 所以有人将姜黄素制成脂质体、 纳米粒、 β-环糊精包 合物、 微球、 微乳等注射剂, 以提高姜黄素类化合物的生物利用度和药物稳 定性。 但 是, 这些注射剂仍然存在以下不足:

1. 姜黄素脂质体,李丽萍等(姜黄素脂质体的制 备工艺研究 [J].第四军医大学学报, 2009, 30(24 ) : 3166-3168 ),其用乙醇注入法制姜黄素脂质体的平均包 率仅为 46.69%, 包封率低, 而且需要水浴、 旋蒸等步骤操作时间较长, 不易实现工业化生产;

2.缓释微球, 林媚等 (姜黄素微球的制备及缓释性能研究 [J].福建医科大学学报, 2010, 44 ( 3 ): 178-181 ) , 包封率只能达到 15.6%-62.4% , 可操作性差;

3.姜黄素纳米粒, 刘占军等 (姜黄素纳米粒的制备和释药性能 [J].中药材, 2009.32 (2): 277-279 ) , 姜黄素纳米粒的载药量在 0.3克 /升时包封率最高达 91.6%, 但随着姜 黄素药物浓度的提高, 当载药量为 0.6克 /升时包封率仅为 79.4%, 且包封率随着药物 浓度升高而降低, 成药性差, 在制备过程中要用到水浴, 磁力搅拌, 透析, 操作时间 过长, 操作步骤复杂;

4. β-环糊精包合物, 韩刚等 (姜黄素 β-环糊精包合物的制备工艺研究 [J].中药材, 2004, 27 ( 12 ) :946-948 ) ,在 25°C时,震荡 72小时,测得姜黄素最大浓度为 1.022mg/L, 载药量非常低, 而且制备过程中使用 β-环糊精, β-环糊精具有很强的溶血性, 特别是 有较强肾毒性。

由于上述注射剂存在的种种不足, 所以至今未见姜黄素类化合物注射剂应用于临 床。 发明内容

本发明提供一种制备方法简单、 稳定性好、 载药量大、 毒副作用小的姜黄素类化合 物注射溶液, 以及用其制备成姜黄素类化合物静脉注射剂。 本发明的姜黄素类化合物静 脉注射剂由姜黄素类化合物注射溶液和乳剂组 成。

本发明姜黄素类化合物注射溶液组分和配比如 下:

组分 配比 克 /毫升

姜黄素类化合物 0.1%〜8% 优选 1%〜6%

pH值调节剂 适量, 调节 pH至 2.5〜6.98 优选 pH3.0〜4.5

抗氧剂 0〜4.0%

螯合剂 0〜0.02%

注射用溶剂 余量

所述姜黄素类化合物选自姜黄素、 去甲氧基姜黄素、 双去甲氧基姜黄素中的一种 或几种;

所述 pH值调节剂选自柠檬酸、 苹果酸、 酒石酸、 醋酸、 乳酸、 磷酸、 三乙醇胺、 盐酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠中的一种或几种; 优选为柠檬酸;

所述注射用溶剂选自聚乙二醇 200、 聚乙二醇 300、 聚乙二醇 400、 丙二醇、 甘油、 无水乙醇、 二甲基乙酰胺中的一种或几种; 优选为聚乙二醇 400;

所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠, 所述抗氧剂为生育酚(维生素 E)、 叔丁基对羟基 茴香醚(BHA)、 2 , 6-二叔丁基对甲酚 (BHT )、 叔丁基对苯二酚 (TBHQ)、 L-半胱氨酸、 谷胱甘肽、 磷脂、 没食子酸丙酯的一种或几种。

其中, 磷脂即作为抗氧剂, 同时也起到增溶剂的作用。

本发明注射溶液的制备方法如下- 按配比取姜黄素类化合物至适量注射用溶剂中 , 在 20〜100 C下搅拌或剪切溶解, 按配比加入螯合剂和抗氧剂, 用注射用溶剂定容至足量, 用 pH调节剂调节 pH值; 然后 加入针用活性炭, 加入量为 0.02 %〜1 %克 /毫升, 在 25〜100°C的加热温度下吸附 15〜60 分钟后过滤, 将滤液分装、 封口、 消毒即可。

本发明所说的用姜黄素类化合物静脉注射剂的 制备方法如下- 将姜黄素类化合物注射溶液和乳剂在临用前按 体积比为 1 : 5〜250的比例混合, 优 选的混合比例为 1 : 10〜100, 即成姜黄素类化合物静脉注射剂。所说乳剂可 为市售乳剂, 也可通过现有技术自制,可为中 /长链脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或结构脂 乳注射液 等乳剂。

姜黄素类化合物注射溶液和乳剂混合后,姜黄 素类化合物在静脉注射剂中载药量可 高达 1.5mg/ml, 且在 18小时内不会结晶析出, 表现出了强的稳定性。

本发明姜黄素类化合物注射溶液可以单独包装 , 也可和乳剂组合包装。 组合包装是 根据姜黄素类化合物注射溶液与乳剂混合时体 积比的不同,将姜黄素类化合物注射溶液 与乳剂分别包装后, 再组合包装在一起, 可以为一个包装单位的姜黄素类化合物注射溶 液与一个包装单位的乳剂组合包装在一起, 如一大瓶乳剂与一小瓶姜黄素类化合物注射 溶液组合包装在一起, 也可以是多个包装单位的姜黄素类化合物注射 溶液与一个或多个 包装单位的乳剂组合包装在一起。 临用时再按所需比例混合, 以防混合后姜黄素类化合 物在储存过程中析出。 组合包装时, 以一次使用量迸行包装为宜。

本发明所说自制乳剂, 其组分和配比如下:

组分 配比 克 /毫升

注射用油 1〜30% 优选 10〜30%

乳化剂 0.5〜5°/。

等滲调节剂 适量, 调节至与人体等渗

pH调节剂 调节 pH至 4.0〜9.0, 优选 pH 6.5〜8.5

注射用水 余量

其中, 注射用油选自辛癸酸甘油单酯、 辛癸酸甘油二酯、 辛癸酸甘油三酯、 辛酸甘 油单酯、辛酸甘油二脂、辛酸甘油三脂、癸酸 甘油单酯、癸酸甘油二脂、癸酸甘油三脂、 结构型甘油三酯、 鱼油、 大豆油、 玉米油、 灵芝孢子油、 薏苡仁油、 鸦胆子油、 青蒿油、 亚麻子油、 葵花籽油、 月见草油、 沙棘油、 莪术油、 红花籽油、 芝麻油、 榄香稀油中的 一种或多种, 优选辛癸酸甘油三酯、 大豆油;

乳化剂选自大豆磷脂、 蛋黄磷脂、 油酸、 泊洛沙姆 188、 胆酸钠中的一种或多种, 优选大豆磷脂、 蛋黄磷脂; 等滲调节剂选自葡萄糖、氯化钠、甘油、 山梨醇、甘露醇中的一种或多种, 优选 甘 油;

pH调节剂选自柠檬酸、 盐酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠中的一种或几种, 优选 氢氧化钠、 盐酸。

乳剂的制备方法为:

1.制备油相- 按配比将注射用油和适量的乳化剂混合, 加热至 50〜90°C, 搅拌或剪切使乳化剂溶 解, 得油相;

2.制备水相:

按配比将适量等渗调节剂和适量的乳化剂加入 注射用水中, 加热至 50〜90°C搅拌溶 解, 得水相;

3. 制备乳剂:

将油相和水相在 50〜90°C下混合, 用剪切乳化器乳化或搅拌乳化 5〜60分钟, 转速 为 5000〜30000转 /分钟, 得初乳; 将初乳进一步乳化, 然后用注射用水定容, 用 pH调节 剂调节 pH, 用微孔滤膜过滤, 将滤液分装后充氮、 压盖、 消毒即可。

一般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶 解在注射用油中或把乳化剂溶解在 水中。 其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化, 压力为 5000〜25000psi。 乳剂的 制备步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌 锅、 流通蒸汽等灭菌消毒, 其中高温灭 菌温度 100〜12rc, 时间 25〜60分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置 包括但不限 于微孔滤膜、 砂滤棒、 垂熔漏斗或囊式过滤器。 乳剂为白色或类白色乳状液体, 平均 粒径为 50〜500nm, pH为 4.0〜9.0。

实验证明, 本发明姜黄素类化合物静脉注射剂完全符合临 床用药要求, 其优点为:

1.载药量高, 姜黄素类化合物注射溶液直接加入到乳剂中载 药量可以达到

2.稳定性好: 采用乳剂作分散液产生了意想不到的效果,可 大大提高姜黄素类化合 物静脉注射剂的稳定性。

3.可作营养剂: 乳剂不仅作为药物载体具有靶向作用, 同时为肿瘤患者提供营养补 充, 从而更好地达到治疗效果。

4.安全性好: 本发明姜黄素类化合物注射溶液中不含有任何 的表面活性剂,静脉注 射不会出现过敏、 溶血现象, 为病人的用药安全提供了保证。

5.操作简便: 制备工艺简单, 本制剂在配制过程中, 特别是姜黄素类化合物注射溶 液的配制, 处方工艺简单, 完全可实现工业化生产。

本发明姜黄素类化合物注射溶液制备方法简单 安全, 溶液稳定性好, 便于储存和 运输, 姜黄素类化合物静脉注射剂以乳剂为分散液, 稳定性好, 且无毒副作用, 还具 有很好的保肝效果。 本发明解决了长期以来姜黄素类化合物无法制 备成静脉注射剂应 用于临床的难题。 具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作详细描述, 但本发明的实施不仅限于此。 实施例 1 制备姜黄素静脉注射剂

1. 制备姜黄素注射溶液:

取姜黄素 5克, 加入到 90毫升聚乙二醇 400溶剂中, 75 °C下搅拌溶解, 然后用聚 乙二醇 400定容至 100毫升, 用适量柠檬酸调节 pH为 4.5, 加入 0.48克针用活性炭, 7(TC下吸附 25分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压 盖, 然后用高压蒸汽 105 °C灭菌 60分钟, 即得姜黄素注射溶液。

2. 制备乳剂:

( 1 )制备油相:将注射用大豆油 100克和辛癸酸甘油三酯 100克置于水浴中加热至 80 , 搅拌使溶解, 得油相;

( 2 ) 制备水相: 取注射用水 650毫升, 加入注射用大豆磷脂 12克, 甘油 22.5克, 置于水浴中加热至 80°C, 搅拌使溶解, 得水相;

( 3 )制备乳剂:将油相和水相 80°C下混合,用剪切乳化器乳化 5分钟,转速为 8000 转 /分, 得初乳, 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 7.71 ; 将初乳用高压均质机进一步乳化

(压力 10000psi ), 注射用水定量至 1000毫升, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤 液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖, 用高压蒸汽 121 Ό灭菌 30分钟, 得乳剂。 经测 定, 该乳剂微粒的平均粒径为 236nm, pH为 7.58 。

将 1个包装单位的姜黄素注射溶液和 1个包装单位的乳剂组合包装在一起。

给药时, 将姜黄素注射溶液与乳剂混匀, 即可静脉滴注。 下同。

实施例 2 制备姜黄素静脉注射剂 1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 5克, 加入到 90毫升的聚乙二醇 300中, 80°C下搅拌溶解, 然后用聚乙 二醇 300定容至 100毫升, 用醋酸调节 pH为 4.5, 加入 0.35克的针用活性炭, 65 °C下 吸附 30分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压盖, 然 后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备

( 1 ) 油相制备: 将注射用辛癸酸甘油三酯 100克, 大豆油 50克, 揽香烯油 10克, 亚麻子油 10克, 沙棘油 15克, 莪术油 5克, 月见香油 10克, 混合, 置于水浴中加热 至 68°C, 搅拌使溶解, 得油相;

(2 )水相制备:取注射用水 450毫升,加入蛋黄磷脂 12克,置于水浴中加热至 68Γ, 搅拌使溶解, 加入山梨醇 30克、 甘露醇 20克, 搅拌使溶解, 得水相;

( 3 )制备乳剂: 将油相和水相 68°C下混合, 用剪切乳化器乳化 20分钟(转速 5000 转 /分), 得初乳; 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 18000psi ), 用氢氧化钠溶液 或盐酸溶液调节其 pH为 8.3, 注射用水定容至 1000毫升, 经 0.45μπι微孔滤膜过滤、 将滤液按每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖、 高压蒸汽 1 15°C灭菌 45分钟, 得乳剂。 经 测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 214nm, pH为 8.10。

将 5个包装单位的姜黄素注射溶液和 1个包装单位的乳剂组合包装在一起。

实施例 3 制备去甲氧基姜黄素静脉注射剂

1. 去甲氧基姜黄素注射溶液的制备:

取去甲氧基姜黄素 0.1克, 加入到 58毫升的聚乙二醇 400和 2毫升的无水乙醇和 25毫升的二甲基乙酰胺的混合溶液中, 加生育酚 0.05克, 20°C下搅拌溶解, 然后用聚 乙二醇 400定容至 100毫升, 用盐酸和氢氧化钠调节 pH为 5.5 , 加入 0.26克的针用活 性炭, 100°C下吸附 15分钟, 然后用 0.45μη 的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 5毫升分 装、 压盖, 然后用高压蒸汽 105Ό灭菌 60分钟, 即得去甲氧基姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 )制备油相: 将注射用大豆油 100克、 辛癸酸甘油三酯 100克混匀, 置于水浴中 加热至 85Ό, 加注射用大豆磷脂 10克, 搅拌使溶解, 得油相;

( 2 ) 制备水相: 取注射用水 800毫升, 加泊洛沙姆 2克, 甘油 22.5克, 置于水浴 中加热至 85 °C , 搅拌使溶解, 得水相; , (3 ) 制备乳剂: 将油相和水相 90°C下混合, 用剪切乳化器乳化 30分钟 (转速 4000 转 /分), 得初乳, 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 8.50; 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 11000psi ), 注射用水定量至 1000毫升, 经 0.45μηι的微孔滤膜过滤, 将滤液按 每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖, 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 105°C灭菌 60分钟, 得乳 剂。 经测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 275nm, pH为 8.25 。

组合包装同实施例 2。

实施例 4 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 4克, 加入到 75毫升的丙二醇、 甘油 10毫升的混合溶液中, 100'C下 搅拌溶解, 放冷, 然后用丙二醇定容至 100毫升, 用乳酸和碳酸钠、 碳酸氢钠调节 pH 为 5.9,加入 1克的针用活性炭, 45°C下吸附 45分钟,然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶】毫升分装、 压盖, 然后高压蒸汽 12】Γ灭菌 30分钟, 即得姜黄素注射 溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 )制备油相: 将注射用大豆油 100克、 辛癸酸甘油三酯 100克混匀, 置于水浴中 加热至 78°C, 加注射用大豆磷脂 8克, 搅拌使溶解, 得油相:

(2) 制备水相: 取注射用水 750毫升, 加泊洛沙姆 4克, 胆酸钠 0.2克, 氯化钠 9 克, 置于水浴中加热至 78°C, 搅拌使溶解, 得水相;

(3 )制备乳剂: 将油相和水相 78°C下混合, 用剪切乳化器乳化 10分钟(转速 5000 转 /分), 得初乳, 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 8.5; 将初乳用高压均质机进一步乳化

(压力 16000psi ), 注射用水定量至 1000毫升, 经 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液按 每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖, 旋转式高压蒸汽灭菌釜 105°C, 灭菌 60分钟, 得乳 剂。 经测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 304nm, pH为 8.43 。

组合包装同实施例 1。

实施例 5 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 4.5克, 加入到 95毫升的聚乙二醇 200中, 70°C下搅拌使溶解, 加 0.05 克生育酚、 0.02克乙二胺四乙酸二钠, 然后用聚乙二醇 200定容至 100毫升, 用磷酸、 酒石酸调节 pH为 2.5 , 加入 0.7克的针用活性炭, 60Ό下吸附 25分钟, 然后用 0.45μπι 的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压盖, 然后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分 钟, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备

( 1 ) 油相的制备: 将注射用结构型甘油三酯 200克, 置于水浴中加热至 58°C, 加 注射用蛋黄磷脂 45克, 搅拌使溶解, 得油相;

( 2 ) 制备水相: 取注射用水 580毫升, 加泊洛沙姆 5克, 甘油 22.5克, 置于水浴 中加热至 58°C, 搅拌使溶解, 得水相;

( 3 )制备乳剂: 将油相和水相 58Ό下混合, 用剪切乳化器乳化 30分钟(转速 5500 转 /分), 得初乳, 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 7.65 ; 将初乳用高压均质机进一步乳化

(压力 25000psi), 注射用水定量至 1000毫升, 用 0.22μιη的微孔滤膜过滤、 将滤液按 每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖, 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 1 15 °C灭菌 45分钟, 得乳 剂。 经测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 50nm, pH为 7.43。

组合包装同实施例 1。

实施例 6 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备

取姜黄素 2.5克, 加入到 60毫升的聚乙二醇 400、 25毫升丙二醇的混合溶液中, 85°C下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.02克的针用活性炭, 35 °C下吸附 45分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 4毫升分装、 压 盖, 然后用 105Ό高压蒸汽灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 ) 制备油相: 将注射用大豆油 150克、 芝麻油 30克、 鸦胆子油 15克、 莪术油 5 克混匀, 置于水浴中加热至 85°C, 加入注射用蛋黄磷脂 7克, 搅拌使溶解, 得油相;

(2 ) 制备水相: 取注射用水 400ml, 加甘油 23.5克、 2克泊洛沙姆 188, 置于水浴 中加热至 85 °C , 搅拌使溶解, 得水相;

( 3 )制备乳剂: 将油相和水相 85°C下混合, 用剪切乳化器乳化 20分钟(转速 6500 转 /分), 得初乳, 用氢氧化钠调节其 pH为 9.35; 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压 力 15000psi ), 注射用水定量至 1000毫升, 经 0.45μηι的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖, 用旋转式蒸汽灭菌釜 100°C灭菌 60分钟, 得乳剂。 经测 定, 该乳剂微粒的平均粒径为 350nm, pH为 9.0。 组合包装同实施例 1。

实施例 7 制备双去甲氧基姜黄素静脉注射剂

1. 双去甲氧基姜黄素注射溶液的制备:

取双去甲氧基姜黄素 1克,加入到 75毫升的聚乙二醇 300和 20毫升聚乙二醇 200 混合液中, 70Ό下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 300定容至 100毫升, 用苹果酸调节 pH 为 3.0, 加入 0.32克的针用活性炭, 85Ό下吸附 20分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过 滤, 0.22μιη微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压盖, 然后用 115 °C高压蒸汽 灭菌 45分钟, 即得双去甲氧基姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备-

( 1 )制备油相: 将注射用大豆油 100克、 葵花籽油 100克混匀, 置于水浴中加热至 50°C, 加入注射用大豆磷脂 12克, 搅拌使溶解, 得油相;

(2)制备水相: 取注射用水 640毫升,加入葡萄糖 50克, 置于水浴中加热至 50°C , 搅拌使溶解, 得水相;

( 3 )制备乳剂: 将油相和水相 50°C下混合, 用剪切乳化器乳化 20分钟(转速 5500 转 /分), 得初乳, 用氢氧化钠和盐酸溶液调节其 pH为 4.58; 将初乳用高压均质机进一 步乳化 (压力 13500psi ), 注射用水定量至 1000毫升, 经 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将 滤液按每瓶 100毫升分装后充氮、压盖、用旋转式高压蒸汽 灭菌釜 115°C灭菌 45分钟, 得乳剂。 经测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 287mn, pH为 4.0 。

组合包装同实施例 1。

实施例 8 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 3.75克, 加入到 90毫升的丙二醇混合溶剂中, 72°C下搅拌溶解, 然后用 丙二醇定容至 100毫升, 用适畺苹果酸和三乙醇胺共同调节 pH为 4, 加入 0.30克的针 用活性炭, 60Ό下吸附 20分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 4毫 升分装、 压盖, 然后用流通蒸汽 100°C灭菌 60分钟, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 ) 制备油相: 将灵芝孢子油 25克、 玉米油 25克、 辛酸甘油单酯 90克、 辛酸甘 油二酯 30克、 亚麻子油 30克, 混合, 置于水浴中加热至 72°C, 搅拌混匀, 得油相;

( 2 ) 制备水相: 取注射用水 400毫升, 加大豆磷脂 5克, 葡萄糖 50克, 置于水浴 中加热至 72°C, 搅拌使溶解, 得水相;

(3 )制备乳剂: 将油相和水相 72°C下混合, 用剪切乳化器乳化 20分钟(转速 7200 转 /分), 得初乳; 将初乳用高压均质机进一步乳化(压力 5000psi), 用氢氧化钠溶液调 节其 pH为 8.63, 注射用水定容至 1000毫升, 用垂熔式漏斗过滤, 将滤液按每瓶 100 毫升分装后充氮、 压盖, 高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 得乳剂。 经测定, 该乳剂微粒 的平均粒径为 500nm, pH为 8.59。

组合包装同实施例 1。

实施例 9 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 3克, 加入到 95毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中, 40Γ下搅拌溶解, 然 后用二甲基乙酰胺定容至 100毫升, 加入 0.2克的针用活性炭, 55Ό下吸附 55分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤,将滤液按每瓶 5毫升分装、压盖,然后用高压蒸汽 121 °C 灭菌 25分钟, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 ) 制备油相: 将注射用大豆油 100克、 辛癸酸甘油酯 100克、 辛癸酸甘油二酯 100克、 蛋黄磷脂 5克混匀, 置于水浴中加热至 70°C, 搅拌使溶解, 得油相;

(2 ) 制备水相: 取注射用水 600毫升, 泊洛沙姆 1克, 甘油 22.5克, 置于水浴中 加热至 70°C, 搅拌使溶解, 得水相;

(3 )制备乳剂: 将油相和水相 70°C下混合, 用剪切乳化器乳化 15分钟(转速 6500/ 转), 得初乳, 用氢氧化钠和盐酸溶液调节 pH为 6.86; 将初乳用高压均质机进一步乳 化 (压力 7000psi), 注射用水定量至 1000毫升, 经 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液 按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖, 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 121 Ό灭菌 35分钟, 得 乳剂。 经测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 320nm, pH为 6.6。

组合包装同实施例 1。

实施例 10 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 6克, 加入到 90毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中, 50°C下搅拌溶解, 然 后用二甲基乙酰胺定容至 100毫升, 用适量柠檬酸调节 pH为 5.6, 加入 0.5克的针用 活性炭, 60 下吸附 50分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 4毫升 分装、 压盖, 然后用 121 Ό高压蒸汽灭菌 30分钟, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备

( 1 )制备油相: 将注射用辛癸酸甘油三酯 35克、 月见草油 10克、 沙棘油 10克、 大豆油 145克混匀, 置于水浴中加热至 50°C, 加入注射用大豆磷脂 25克, 搅拌溶解, 得油相;

(2 ) 制备水相: 取注射用水 650毫升, 加氯化钠 5克, 置于水浴中加热至 50°C, 搅拌使溶解, 得水相;

( 3 )制备乳剂:将油相和水相 50°C下混合,用剪切乳化器乳化 25分钟(转速 1800 转 /分), 得初乳; 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 20000psi ), 注射用水定容至 1000毫升, 用适量氢氧化钠溶液调节其 pH为 7.86, 经 0.45μιη微孔滤膜过滤, 将滤液 按每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖, 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 105Ό灭菌 45分钟, 得 乳剂。 经鉴定, 该乳剂微粒的平均粒径为 186nm, pH为 7.5。

组合包装同实施例 1。

实施例 11 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 8克, 加入到 70ml的聚乙二醇 400、 20ml丙二醇的混合溶剂中, 85°C下 搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 用柠檬酸调节 pH为 3.5, 加入 0.18 克的针用活性炭 50°C下吸附 25分钟, 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压盖, 然后用高压蒸汽 110°C灭菌 50分钟, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 ) 制备油相: 将鸦胆子油 14克、 薏苡仁油 7克、 癸酸甘油三酯 5克、 红花籽油 15克、 鱼油 3克、 玉米油 16克, 混合, 置于水浴中加热至 60°C, 搅拌至溶解, 得油 相;

(2)制备水相: 取注射用水 685毫升、 加大豆磷脂 12克、 甘油 22.5克混匀, 置于 水浴中加热至 60°C溶解, 得水相;

(3 )制备乳剂: 将油相和水相 60°C下混合, 用剪切乳化器乳化 30分钟(转速 1800 转 /分), 得初乳; 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 13000psi), 注射用水定量至 1000毫升, 用氢氧化钠、 碳酸钠和碳酸氢钠溶液调节其 pH为 6.65, 经垂熔漏斗过滤, 再用 0.45μηι的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖, 旋转式高压 蒸汽灭菌釜 117°C灭菌 40分钟, 得乳剂。 经测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 198nm, pH为 6.4。

将 1个包装单位的姜黄素注射溶液和 2个包装单位的乳剂组合包装在一起。

实施例 12 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 0.5克, 加入到 65毫升的聚乙二醇 400与 20毫升丙二醇的混合溶剂中, 30°C下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 用苹果酸和三乙醇胺调节 pH 为 6.98, 加入 0.40克的针用活性炭, 在 25 下吸附 60分钟, 然后用 0.45μηι的微孔滤 膜过滤, 将滤液按每瓶 10毫升分装、 压盖, 然后用流通蒸汽 10(TC灭菌 60分钟, 即得 姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 ) 制备油相: 将注射用芝麻油 5克、 灵芝孢子油 5克、 油酸 1.2克, 混合, 置于 水浴中加热至 65°C, 加蛋黄磷脂 12克, 搅拌使溶解, 得油相;

(2)制备水相: 取注射用水 840ml, 加入甘油 22.5克, 置于水浴中加热至 65Ό, 得 水相;

( 3 )制备乳剂: 将油相和水相 65°C下混合, 然后搅拌乳化 60分钟 (转速 800转 /分), 得初乳;将初乳用高压均质机进一歩乳化(压 力 20000psi ),注射用水定量至 1000毫升, 用柠檬酸和氢氧化钠溶液调节其 pH为 7.69, 用垂熔漏斗过滤, 将滤液按每瓶 100毫升 分装后充氮、 压盖, 旋转式高压蒸汽灭菌釜 115°C灭菌 50分钟, 得乳剂。 经测定, 该乳 剂微粒的平均粒径为 240nm, pH为 7.40。

组合包装同实施例 1。

实施例 13 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 3克, 加入到 90毫升的聚乙二醇 400中, 55°C下搅拌溶解, 然后用聚乙 二醇 400定容至 100毫升, 用柠檬酸调节 pH为 4.5, 加入 0.12克针用活性炭, 65°C下 吸附 45分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 再经 0.22μη微孔滤膜过滤除菌, 按每 瓶 2毫升无菌分装、 压盖, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 )制备油相: 将注射用青蒿油 40克、 癸酸甘油单酯 75克、 癸酸甘油二酯 75克、 癸酸甘油三脂 20克、 葵花籽油 50克混合, 置于水浴中加热至 80°C, 加入注射用大豆 磷脂 12克, 搅拌使溶解, 得油相;

(2 )制备水相: 取注射用水 530毫升, 加入甘露醇 60克, 置于水浴中加热至 75°C , 得水相;

( 3 )制备乳剂: 将油相和水相 8(TC下混合, 用剪切乳化器乳化 20分钟(转速 2000 转 /分), 得初乳; 用盐酸和氢氧化钠溶液来调节 pH为 8.50, 将初乳用高压均质机进 一步乳化 (压力 15000psi), 注射用水量加至 1000毫升, 用垂熔漏斗过滤, 将滤液按 每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖, 高压 121 Ό灭菌 35分钟, 得乳剂。 经鉴定, 该乳剂 微粒的平均粒径为 234nm, pH为 8.30。

组合包装同实施例 1。

实施例 14 制备姜黄素静脉注射剂

1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 5克,加入到 75ml的聚乙二醇 400、 20毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中, 65°C下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 用乳酸调节 pH为 3.0, 加入 0.25克的针用活性炭, 5CTC下吸附 50分钟, 然后用 0.22μπ 的微孔滤膜过滤, 将滤液 按每瓶 2毫升分装、压盖, 然后用高压蒸汽 115Ό灭菌 40分钟, 即得姜黄素注射溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 )制备油相: 将注射用辛癸酸甘油二酯 10克、 辛酸甘油单酯 10克、 辛酸甘油二 酯 10克、 辛酸甘油三酯 10克、 鱼油 10克、 葵花籽油 30克、 莪术油 20克混匀, 置于 水浴中加热至 75Ό, 加入注射用大豆磷脂 12克、 油酸 0.1克, 搅拌使溶解, 得油相;

(2 )制备水相:取注射用水 450毫升、加入甘油 24克混匀,置于水浴中加热至 70°C, 得水相;

( 3 )制备乳剂: 将油相和水相 75°C下混合, 用剪切乳化器乳化 10分钟(转速 1300 转 /分), 得初乳, 用氢氧化钠和碳酸钠溶液调节其 pH值为 6.4; 将初乳用高压均质机 进一步乳化(压力 10000psi ),注射用水定量至 1000毫升,用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖, 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 121 °C灭菌 30分 钟, 得乳剂。 经测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 269nm, pH为 5.88。

组合包装同实施例 1。

实施例 15 制备姜黄素静脉注射剂 1. 姜黄素注射溶液的制备:

取姜黄素 3克, 加入到 60毫升的聚乙二醇 400和 25毫升的二甲基乙酰胺的混合 溶液中, 60°C下搅拌溶解,然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升,用醋酸调节 pH为 4, 加入 0.48克的针用活性炭, 30°C下吸附 60分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将 滤液按每瓶 4毫升分装、 压盖, 然后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射 溶液。

2.乳剂的制备:

( 1 ) 制备油相: 将注射用大豆油 200克置于水浴中加热至 70Ό , 加入注射用大豆 磷脂 12克, 搅拌使溶解, 得油相;

(2 ) 制备水相: 取注射用水 740毫升、 甘油 22.3g混匀, 置于水浴中加热至 70°C, 得水相;

( 3 )制备乳剂: 将油相和水相 70°C下混合, 用剪切乳化器乳化 15分钟(转速 1500 转 /分), 得初乳, 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 6.0; 将初乳用高压均质机进一步乳化

(压力 20000psi ), 注射用水定量至 1000毫升, 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过滤, 将滤 液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖, 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 121 °C灭菌 30分钟, 得乳剂。 经测定, 该乳剂微粒的平均粒径为 220nm, pH为 5.60。

组合包装同实施例 1。

实施例 16 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 5克, 加入到 90毫升聚乙二醇 400溶剂中, 75°C下搅拌溶解, 然后用聚 乙二醇 400定容至 100毫升,用适量柠檬酸调节 pH为 4,加入 0.3克针用活性炭, 70°C 下吸附 25分钟, 然后用 0.45μι 的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用高压蒸 汽 105 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液。

市售乳剂: [规格]: 100毫升, 20%中 /长链脂肪乳注射液, [批号]: GM1010005 , [生产厂家]: 广州百特侨光医疗用品有限公司

可将姜黄素注射溶液单独包装, 也可与市售乳剂组合包装。给药时, 将姜黄素注射 溶液与市售乳剂按所需体积比混匀, 即可静脉滴注。 下同。

实施例 17 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 4克, 加入到 92毫升的聚乙二醇 300中, 80°C下搅拌溶解, 然后用聚乙 二醇 300定容至 100毫升, 用柠檬酸调节 pH为 4, 加入 0.35克的针用活性炭, 65 °C下 吸附 30分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用高压蒸汽 115 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液。

市售乳剂: [规格]: 250毫升, 20%中 /长链脂肪乳注射液, [批号]: GM0906034 , [生产厂家]: 广州百特侨光医疗用品有限公司

实施例 18 制备去甲氧基姜黄素静脉注射剂

取去甲氧基姜黄素 10克, 加入到 80毫升的聚乙二醇 400和 10毫升的无水乙醇的 混合溶液中, 加生育酚 0.05克, 60°C下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫 升, 用盐酸调节 pH为 2.8, 加入 0.26克的针用活性炭, 100Ό下吸附 15分钟, 然后用 0.45μπ 的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用高压蒸汽 105 °C灭菌 60分钟, 即 得去甲氧基姜黄素注射溶液。

市售乳剂: [规格]: 250毫升, 20%中 /长链脂肪乳注射液, [批号]: 0104A182 , [生 产厂家]: 德国贝朗医疗股份公司

实施例 19 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 8克, 加入到 55毫升的丙二醇、 20毫升的二甲基乙酰胺和 5毫升甘油的 混合溶液中, 65 'C下搅拌溶解, 然后用丙二醇定容至 100毫升, 用乳酸调节 pH为 3.5, 加入 0.1克的针用活性炭, 45 °C下吸附 45分钟, 然后用 0.45μπ 的微孔滤膜过滤, 将滤 液分装、 压盖, 然后用高压蒸汽 12 C灭菌 30分钟, 即得姜黄素注射溶液。

巿售乳剂: 同实施例 17。

实施例 20 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 7克, 加入到 85毫升的聚乙二醇 200中, 7(TC下搅拌使溶解, 然后用聚 乙二醇 200定容至 100毫升,用柠檬酸调节 pH为 3.5,加入 0.45克的针用活性炭, 75 V 下吸附 25分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用高压蒸 汽 115 Ό灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液。

市售乳剂: [规格]: 100毫升, 20°/。脂肪乳注射液, [批号]: F090615A1 , [生产 厂家]: 四川科伦药业股份有限公司

实施例 21 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 6克, 加入到 25毫升的丙二醇和 70毫升的聚乙二醇 400的混合液中, 85 °C下搅拌溶解,然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升,加入 0.5克的针用活性炭, 35 °C 下吸附 45分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用 105 °C高 压蒸汽灭菌 60分钟, 即得姜黄素注射溶液。

市售乳剂: [规格]: 100毫升, 30%脂肪乳注射液, [批号]: 0812033 , [生产厂家]: 西安立邦制药有限公司

实施例 22 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 5克, 加入到 70毫升的聚乙二醇 300和 20毫升聚乙二醇 200混合液中, 7(TC下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 300定容至 100毫升, 用苹果酸调节 pH为 3.0, 加 入 0.32克的针用活性炭, 75°C下吸附 30分钟,然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 0.22μιη 微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用 115°C高压蒸汽灭菌 30分钟, 即得姜黄素 注射溶液。

市售乳剂: 同实施例 17。

实施例 23 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 5克, 加入到 90毫升的聚乙二醇 200中, 72°C下搅拌溶解, 然后用聚乙 二醇 200定容至 100毫升,用适量苹果酸和三乙醇胺共同调节 pH为 4,加入 0.30克的 针用活性炭, 90Ό下吸附 30分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压 盖, 然后用流通蒸汽 100°C灭菌 60分钟, 即得姜黄素注射溶液。

市售乳剂: 同实施例 16。

实施例 24 制备双去甲氧基姜黄素静脉注射剂

取双去甲氧基姜黄素 3克, 加入到 85毫升二甲基乙酰胺的混合溶剂中, 90Γ下搅 拌溶解, 然后用二甲基乙酰胺定容至 100毫升, 加入 0.2克的针用活性炭, 35°C下吸附 45分钟, 然后用 0.45μπα的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用高压蒸汽 121 °C 灭菌 35分钟, 即得双去甲氧基姜黄素注射溶液。

市售乳剂: 同实施例 17。

实施例 25 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 2.5克,加入到 65毫升聚乙二醇 400和 25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液 中, 50°C下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 用适量柠檬酸调节 pH为 5.6, 加入 0.5克的针用活性炭, 30°C下吸附 50分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用 高压蒸汽灭菌 30分钟, 即得姜黄素注射溶液。

市售乳剂: 同实施例 21。

实施例 26 制备姜黄素静脉注射剂 取姜黄素 4.5克加入到 60ml的聚乙二醇 400和 25毫升丙二醇的混合溶剂中, 85 °C 下搅拌溶解,然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升,用柠檬酸调节 pH为 3.5,加入 0.18 克的针用活性炭 80Ό下吸附 25分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液分装、 压盖, 然后用高压蒸汽 U0O灭菌 50分钟, 即得姜黄素注射溶液。

市售乳剂: 同实施例 18。

实施例 27 制备姜黄素静脉注射剂

取姜黄素 6克, 加入到 70毫升的聚乙二醇 400和 25毫升丙二醇的混合溶剂中, 95 'C下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 用苹果酸调节 pH为 4, 加入 0.40克的针用活性炭, 在 25°C下吸附 60分钟, 然后用 0.45μπ 的微孔滤膜过滤, 将滤 液分装、 压盖, 然后用流通蒸汽 10(TC灭菌 60分钟, 即得姜黄素注射溶液。

市售乳剂: 同实施例 16。

实施例 28 制备双去甲氧基姜黄素注射溶液

取双去甲氧基姜黄素 5克, 加入到 95毫升的聚乙二醇 400中, 55 °C下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 用柠檬酸调节 pH为 4.5, 加入 0.12克针用活性 炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 再经 0.22μηι微孔滤膜过滤 除菌, 无菌分装, 即得双去甲氧基姜黄素注射溶液。

实施例 29 制备去甲氧基姜黄素注射溶液

取去甲氧基姜黄素 3克, 加入到 75毫升聚乙二醇 400和 15毫升二甲基乙酰胺的 混合溶液中, 75°C下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 用适量柠檬酸 调节 pH为 4.5 , 加入 0.48克针用活性炭, 70°C下吸附 25分钟, 然后用 0.45μιη的微孔 滤膜过滤, 将滤液分装后用高压蒸汽 105Ό灭菌 60分钟, 即得去甲氧基姜黄素注射溶 液, 储存待用。

实施例 30 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 4克, 加入到 65毫升聚乙二醇 400和 25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液 中, 8(TC下搅拌溶解, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 用醋酸调节 pH为 4.5, 加入 0.35克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过滤, 将 滤液分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 31 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 3.0克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加生育 酚 0.01g, 用醋酸调节 pH为 4.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.35克 的针用活性炭, 70°C下吸附 25分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液分装后 用高压蒸汽 1 15 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 32 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 4.0克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加生育 酚 0.05g, 用醋酸调节 P H为 5.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40克 的针用活性炭, 70°C下吸附 25分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液分装后 用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 33 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 3.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加叔丁 基对羟基茴香醚 (BHA) O.Olg,用柠檬酸调节 pH为 4.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100 毫升, 加入 0.45克的针用活性炭, 70°C下吸附 25分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过 滤, 将滤液分装后用高压蒸汽 115Ό灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 34 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 4.1克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加叔丁 基对羟基茴香醚 (BHA) 0.10g,用柠檬酸调节 pH为 5.0, 然后用聚乙二醇 400定容至 100 毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 70Ό下吸附 25分钟, 然后用 0.45μη 的微孔滤膜过 滤, 将滤液分装后用高压蒸汽 115 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 35 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 4.0克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 65°C下搅拌溶解, 加 2, 6 -二叔丁基对甲酚 (BHT ) O.Olg, 用柠檬酸调节 pH为 5.5, 然后用聚乙二醇 400定容 至 100毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μπι的微孔 滤膜过滤, 将滤液分装后用高压蒸汽 115Ό灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存 待用。

实施例 36 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 3.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 65 °C下搅拌溶解, 加 2, 6 -二叔丁基对甲酚 (BHT ) 0.10g, 用柠檬酸调节 pH为 5.5, 然后用聚乙二醇 400定容 至 100毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 65 °C下吸附 30分钟, 然后用 0.45 μΐ η的微孔 滤膜过滤, 将滤液分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存 待用。

实施例 37 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 4.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 65°C下搅拌溶解, 加叔丁 基对苯二酚 (TBHQ) O.Olg, 用柠檬酸调节 pH为 5.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100 毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μπα的微孔滤膜过 滤, 将滤液分装后用高压蒸汽 U 5 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 38 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 4.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 65 °C下搅拌溶解, 加叔丁 基对苯二酚 (TBHQ ) 0.10g, 用柠檬酸调节 pH为 5.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100 毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过 滤, 将滤液分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 39 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 4.0克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 7(TC下搅拌溶解, 加 L -半 胱氨酸 0.01g, 用柠檬酸调节 pH为 5.0, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液 分装后用高压蒸汽 115 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 40 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 4.0克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加 L-半 胱氨酸 0.10g, 用柠檬酸调节 pH为 5.0, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液 分装后用高压蒸汽 115 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 41 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 2.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70'C下搅拌溶解, 加谷胱 甘肽 0.01g, 用柠檬酸调节 pH为 5.5 , 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40 克的针用活性炭, 65 °C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液分装 后用高压蒸汽 1 15°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 42 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 2.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加谷胱 甘肽 0.10g, 用柠檬酸调节 pH为 5.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40 克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液分装 后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 43 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 2.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加卵磷 脂 0.01g, 用柠檬酸调节 pH为 4.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40 克的针用活性炭, 65Ό下吸附 30分钟, 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过滤, 将滤液分装 后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 44 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 2.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70Ό下搅拌溶解, 加大豆 磷脂 O. lg, 用柠檬酸调节 pH为 4.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40 克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液分装 后用高压蒸汽 1 15 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 45 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 2.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70Ό下搅拌溶解, 加卵磷 脂 1.0g, 用柠檬酸调节 pH为 4.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40克 的针用活性炭, 65 °C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液分装后 用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 46 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 2.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70Ό下搅拌溶解, 加大豆 磷脂 4.0g, 用柠檬酸调节 pH为 4.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40 克的针用活性炭, 65 °C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液分装 后用高压蒸汽 1 15°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 47 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 8.0克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加大豆 磷脂 4.0g和没食子酸丙酯 0.01 g, 用柠檬酸调节 pH为 4.5, 然后用聚乙二醇 400定容 至 100毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 65 °C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μηι的微孔 滤膜过滤, 将滤液分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存 待用。

实施例 48 制备姜黄素注射溶液 取姜黄素 3.0克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加没食 子酸丙酯 0.01g, 用醋酸调节 pH为 4.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.35克的针用活性炭, 70°C下吸附 25分钟, 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤, 将滤液 分装后用高压蒸汽 U 5 °C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。

实施例 49 制备姜黄素注射溶液

取姜黄素 2.5克, 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中, 70°C下搅拌溶解, 加没食 子酸丙酯 0.05g, 用柠檬酸调节 pH为 5.5, 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.40克的针用活性炭, 70Ό下吸附 25分钟, 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤, 将滤液 分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟, 即得姜黄素注射溶液, 储存待用。 姜黄素类化合物静脉注射剂稳定性考察实验

1、 使用实施例 1所制备的姜黄素静脉注射剂, 将姜黄素注射溶液与乳剂按体积比 1 :50混匀, 检测制剂在不同时间的药物含量、 乳剂微粒粒径以及 pH变化情况。

考察方法为: 取姜黄素注射溶液 2毫升, 将其加入 100毫升的乳剂中混匀成静脉 注射剂; 分别按常规用高效液相色谱、 粒径测定仪、 pH测定仪测定该静脉注射剂在不 同时间点的药物含量、 粒径和 pH值; 以混合后 0时间点药物含量为 100%, 其他时间 点药物含量为注射剂过滤后含量与 0时间含量比较的百分比。 测定药物含量时, 每个 时间点都要测定静脉注射剂过滤前后的药物含 量, 即在测定过滤前静脉注射剂的药物 含量后, 将静脉注射剂经 0.22μηι的微孔滤膜过滤, 以去除析出的药物结晶, 再测定滤 液中的药物含量, 每个时间点至少重复测定 2次, 以测得两次静脉注射剂中药物含量 的变化来评价药物是否析出, 若滤后和滤前静脉注射剂中药物含量的比值低 于 98%, 则超过系统误差范围视为药物析出, 检测结果平均值见表 1和表 2。

表 1. 姜黄素静脉注射剂稳定性考察结果

时间 (小时) 0 4 8 12 14 18 24

药物含量 (%) 100 101.4 98.8 100.4 98.7 101 95.3 乳剂粒径 (nm) 263 264 262 263.5 262.8 264 292 pH值 5.39 5.38 5.44 5.40 5.39 5.31 5.28 表 2. 姜黄素静脉注射剂稳定性考察结果 时间 (小时) 0 4 8 12 14 18 24

药物含量 (%) 100 100.4 99.8 101.4 99.6 100 94.7 乳剂粒径 (nm) 260 265 262 263.5 261.2 267 298 pH值 5.35 5.38 5.35 5.35 5.32 5.37 5.29

2、 以实施例 16所制备的姜黄素静脉注射剂为例, 将姜黄素注射溶液与乳剂按体 积 1 :50混匀, 检测制剂在不同时间点的药物含量、 乳剂微粒平均粒径以及 pH变化情 况。

考察方法同上, 结果见表 3和表 4.

表 3. 姜黄素静脉注射剂稳定性考察结果

时间 (小时) 0 4 8 12 14 18 24

药物含量 (%) 100 100.3 99.7 101.3 100.7 98.3 95.4 乳剂粒径 (nm ) 255 252 254 255.4 253.7 251.7 272.5 pH值 5.89 5.87 5.82 5.86 5.81 5.84 5.75 表 4. 姜黄素静脉注射剂稳定性考察结果

时间 (小时) 0 4 8 12 14 18 24

药物含量 (%) 100 100.5 98.9 100.3 101.7 98.9 94.4 乳剂粒径 (nm ) 250 252 250 255.4 249.7 253.4 262.5 pH值 5.86 5.87 5.82 5.86 5.81 5.83 5.78

从表 1、 2、 3、 4看出, 姜黄素静脉注射剂在 18小时内滤液中药物含量几乎没有 变化, 说明没有姜黄素结晶析出; 乳剂微粒粒径也没有明显变化; pH值基本上维持恒 定, 说明姜黄素静脉注射剂在 18小时内稳定性好。 因此, 临床使用前将姜黄素注射溶 液与乳剂混合, 其稳定性、 载药量完全满足临床用药要求。 姜黄素类化合物静脉注射剂对 CC1 4 引起的急性肝损伤的保护实验

1、 实验动物及分组 .· SPF级雄性 SD大鼠 60只, 体重 180〜220克, 在有空调的 动物室饲养, 20〜25°C, 相对湿度 60%, 使用鼠专用饲料, 自由饮水。 将动物称重, 编号, 按体重随机分为 4组, 正常组, 模型组, 给药组 (实施例 1所制得的姜黄素静 脉注射剂)和阳性对照组 (易善复, 批号: 2010051, 赛诺菲安万特公司生产)。 (每组 15只)

2、 动物实验

参照文献李海燕等(狗肝菜多糖保肝作用研究 [J].中药材, 2006, 29 ( 8 ) :833-834 ) 所述, 进行动物实验, 如下- 采用尾静脉注射给药, 每天给药一次, 给药组剂量 10mg/kg (以姜黄素质量计), 阳 性对照组易善复剂量 60mg/kg (以多烯磷脂酰胆碱计), 正常组给予等体积的生理盐水, 于给药第 4天禁食 24小时, 给药组、 阳性对照组及模型组于第 5天末次给药后立即采 用 25%四氯化碳花生油溶液按照 0.5ml/100g皮下注射, 造成急性肝损伤。造模后 18小 时眼内眦取血约 lml, 3500r/min离心 lOmin,采用全自动生化仪测定血清中 ALT、 AST 的含量。

3、 实验结果: 因为 ALT、 AST升高是肝损伤的重要标志, 而 ALT反应肝损伤的 特异程度比 AST高,药物能否有效降低 ALT值是判断药物是否具有抗急性肝损伤作用 的重要标志。 表 5.姜黄素类化合物静脉注射剂对急性肝损伤的 护作用 组别 大鼠数量 ALT AST 正常对照 15 164±19.39 308±84.3 模型组 15 1435.62士 734.73 1756.34±688.29 给药组 15 555士 192.45 976.53±483.51 阳性对照组 15 869.45±262.45 1334.43±628.51 实验结果 (如表 5 ) : 模型组大鼠血清 ALT、 AST含量明显高于正常组 (PO.01 ) 说明造模成功。 与模型组比较, 姜黄素静脉注射剂给药组有明显降低急性肝损 伤大鼠 血清中的 ALT和 AST含量, 而且降低量高于阳性对照组, 说明本发明的静脉注射剂 具有明显治疗急性肝损伤的作用。 姜黄素注射剂热压灭菌稳定性考察实验

取姜黄素 2.5克, 加入到 90毫升的聚乙二醇 400中, 70Ό下搅拌溶解, 然后用聚 乙二醇 400定容至 100毫升, 加入 0.10g ( 0.10%wt ) 的生育酚或没食子酸丙酯, 用柠 檬酸调节 pH至 7, 加入 0.35克的针用活性炭, 65°C下吸附 30分钟, 然后用 0.45μπι 的微孔滤膜过滤, 将滤液分装于透明注射剂瓶中, 充氮气保护, 压盖后在压力蒸汽灭 菌器中灭菌 (121 °C、 15min), 取出放冷待用。

分别于灭菌前后的样品中取出 50μ1于 25ml容量瓶中, 甲醇定容后以 HPLC进行 含量测定, 以灭菌前的峰面积为 100%, 比较灭菌前后含量变化,结果如表 6和表 7。

表 6 加入 0.10%wt的生育酚后, 灭菌前后含量的变化

加入 0.10%wt的没食子酸丙酯后, 灭菌前后含量的变化

121 °C、 15min热压灭菌前后含量几乎没有变化, 姜黄素注射剂热压灭菌稳定。