BENZAZEPIN CYCLISCHE HARNSTOFFDERIVATE MIT AGGREGAT IONSHEMMENDER WIRKUNG

Die Erfindung betrifft cyclische Harnstoffderivate der allge¬ meinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi¬ sche und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg¬ liche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Ba¬ sen, welche u. a. wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf¬ weisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Ver¬ bindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Ver¬ fahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet mit den Maßgaben, daß

(i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte ge- radkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH-N- Gruppe , in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,

(ii) mindestens einer der Reste R _] _ bis Rg kein Wasserstoffatom,

(iii) R ₉ eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Al- kinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylalkyl- gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine 2,2,2- Trifluorethylgruppe, eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar- bonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonyl- amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkyl¬ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Alkyl¬ gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy- gruppe substituiert ist,

(iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glied- rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

(v) E eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)C0-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vor¬ stehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substitu¬ iert sein kann, oder eine -N(Ri ₄ ) -Alkylen-Gruppe, wobei der Al¬ kylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Al- kinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR ₁₃ - oder N-Alkyl-N τ_ ₃ -Gruppe substituiert sein kann,

(vi) R _a kein Wasserstoffatom

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen

A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl- gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,

eine 1,2-Arylengruppe,

eine -CO-NH- oder - H-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom je¬ weils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der das Was¬ serstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,

R _a und Rb, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri¬ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,

R _l und R ₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk- oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,

R2, R ₄ , Rζ und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder

R _l zusammen mit R2 oder R ₃ zusammen mit R ₄ jeweils auch ein Säuerstoffatom,

R5 und R ₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,

Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Al- kenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenyl- gruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbun¬ den sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe sub¬ stituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stick¬ stoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroaryl- alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoal- kyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylcarbonylaminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylsulfonylaminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy- carbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylal- kyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- methyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Amidino- oder R^CO-O- ( __CR_2) -O-CO- Gruppe, in der

R^ _O -ine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cy¬ cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und

R _! 2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,

D eine Alkylengruppe,

eine Arylengruppe,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be¬ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup- pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR13- oder N-Alkyl-NRi ₃ -Gruppe substituiert sein kann, wobei

R _l3 eine Alkylcarbonyl- oder AIkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycar- bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,

oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen¬ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul- finyl-, Sulfonyl- oder -NRi4~Gruppe darstellt, wobei

R _l4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul- fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo- alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, He- teroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl- gruppe darstellt,

und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR13- oder N-Alkyl-NRi3-Gruppe substituiert sein kann, wobei das Heteao- atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen¬ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R^ ₃ wie vorstehend definiert ist,

eine -CO H-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe subsituiert sein kann, und

F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk- oxygruppe oder durch eine R^O-Gruppe substituiert ist, wobei

R^5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,

oder eine R ₁ gC0-0-CHR ₁₇ -0-C0-Gruppe darstellen, wobei

R g eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl— oder Arylalkoxygruppe und

R^ ₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,

und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,

unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch Rig monosubsti¬ tuiert, durch R_g mono-, di- oder trisubstituiert oder durch Rig monosubstituiert und zusätzlich durch Rig mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und

Ri eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar- bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar- bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, AIkylsulfonyl-, Al¬ kylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylami.no-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul- fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylami- no-, N-Alkyl-alkylcarbonylami.no-, N-Alkyl-phenylalkyl- carbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl- sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfσnylgruppe und

R^g eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste Rig, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind,

auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,

unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch Ri mono¬ substituiert, durch Rig mono- oder disubstituiert oder durch Ri monosubstituiert und zusätzlich durch Rig monosubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,

unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick¬ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaroma¬ tischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH-N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei

die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstroffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,

zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,

deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von

2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,

2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,

1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und

1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

sowie mit den Maßgaben, daß

(i) A eine durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte ge¬ radkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH=N- Gruppe , in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt ist,

(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rg kein Wasserstoffatom,

(iii) Rg eine Cyclopropylgruppe, einen durch eine Arylgruppe substituierten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierten Al- kinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Heteroarylalkyl- gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine 2,2,2- Trif1uorethylgruppe, eine .Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocar- bonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder

N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkyl¬ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Alkyl¬ gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy¬ gruppe substituiert ist,

(iv) D eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und wobei außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-glied- rigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

(v) E eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vor¬ stehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe substitu¬ iert sein kann, oder eine -N(Rι ₄ ) -Alkylen-Gruppe, wobei der Al¬ kylenteil zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je¬ weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Al¬ kinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen, durch eine Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine H R1 ₃ - oder N-Alkyl-NR 3-Gruppe substituiert sein kann, und

(vi) R _a kein Wasserstoffatom

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen

A eine geradkettige Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl- gruppe substituiert sein kann und in der zusätzlich eine Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

eine 1,2-Cycloalkylen- oder 1,2-Cycloalkenylengruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann,

eine 1,2-Arylengruppe,

eine -CO-NH- oder -NH-CO-Gruppe, in der das Wasserstoffatom je¬ weils durch eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann, oder eine -CH-N- oder -N-CH-Gruppe, in der das Was¬ serstoffatom jeweils durch eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe ersetzt sein kann,

R _a und R_ _> , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkyl-, Tri¬ fluormethyl-, Alkoxy- oder Cyanogruppe,

R _l und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk¬ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,

R2 R ₄ , _ß und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder

R _l zusammen mit R2 oder R ₃ zusammen mit R4 jeweils auch ein Sauerstoffatom,

R5 und R ₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,

Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato¬ men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und l bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte AI-

kenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenyl- gruppe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbun¬ den sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe sub¬ stituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stick¬ stoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroaryl- alkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylamino- alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylcarbonylaminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, N-Alkyl- alkylsulfonylaminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy- carbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylal- kyl-, N,N-Dialkylaminocarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- methyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Amidino- oder RI _Q CO-O- (R ₁₁ CR ₁ 2) -O-CO- Gruppe, in der

Rio eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cy- cloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl¬ teil,

R _ll ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe und

R _l 2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,

D eine Alkylengruppe,

eine Arylengruppe,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substitu¬ ierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, in der

eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist, und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom be¬ nachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

E eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup- pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR ₁₃ - oder N-Alkyl-NR ₁ 3-Gruppe substituiert sein kann, wobei

R ₁₃ eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkyloxycar- bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit je¬ weils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Arylalkylcarbonyl-, Arylalkylsulfonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt,

oder eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Alkylen¬ gruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sul- finyl-, Sulfonyl- oder -NR ₁ 4-Gruppe darstellt, wobei

R ₁₄ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul¬ fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo¬ alkylteil, eine Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- alkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, He¬ teroarylcarbonyl-, Arylsulfonyl-, oder Heteroarylsulfonyl- gruppe darstellt,

und die Alkylengruppe zusätzlich durch eine oder zwei Alkyl¬ gruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Al¬ kenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder Heteroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine .Dialkylaminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine -HNR ₁₃ - oder N-Alkyl-NR ₁₃ -Gruppe substituiert sein kann, wobei das Hetero- atom des zusätzlichen Substituenten durch mindestens 2 Kohlen¬ stoffatome von einem Heteroatom des Restes W getrennt ist und R _l3 wie vorstehend definiert ist,

eine -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen-, -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylengruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei Alkylgruppen oder durch eine Aryl- oder Heteroarylgruppe subsituiert sein kann, und

F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalk- oxygruppe oder durch eine RisO-Gruppe substituiert ist, wobei

R _l 5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,

oder eine RigCO-O-CHR^-O-CO-Gruppe darstellen, wobei

Ri eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Aryl-, Aryloxy-, Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe und

R _l7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,

und der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde,

unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe, die jeweils durch Ri monosubsti¬ tuiert, durch Ri mono-, di- oder trisubstituiert oder durch Ri monosubstituiert und zusätzlich durch R g mono- oder disub- stituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und

Ri eine Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocar- bonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcar¬ bonyl-, Alkylsulfenyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Al¬ kylsulfonyloxy-, Perfluoralkyl-, Perfluoralkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, AIkylcarbonylamino-, Phenylalkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, Alkylsul- fonylamino-, Phenylalkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylami¬ no-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, N-Alkyl-phenylalkyl¬ carbonylamino-, N-Alkyl-phenylcarbonylamino-, N-Alkyl-alkyl- sulfonylamino-, N-Alkyl-phenylalkylsulfonylamino-, N-Alkyl- phenylsulfonyl-amino-, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl- oder Dialkylaminosulfonylgruppe und

Rig eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, wobei zwei Reste Rig, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine 1,3-Butadien-1,4-diylengruppe oder eine Methylendioxygruppe darstellen können,

unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Arylenteilen eine Phenylengruppe, die jeweils durch Rig mono¬ substituiert, durch Rig mono- oder disubstituiert oder durch Ri monosubstituiert und zusätzlich durch Rig monosubstituiert

sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sei können und wie vorstehend erwähnt definiert sind,

unter den bei der Definition der vorstehenden Reste erwähnten Heteroarylteilen ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, wel¬ cher ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, ein Stick¬ stoffatom und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaroma¬ tischer Ring, welcher 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält und in dem zusätzlich eine oder zwei -CH=N-Gruppen jeweils durch eine -CO-NH-Gruppe ersetzt sein können, wobei

die vorstehend erwähnten heteroaromatischen Ringe durch eine oder zwei Alkylgruppen oder am Kohlenstoffgerüst auch durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein können,

zu verstehen ist, sowie, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkylen- oder Alkoxyteile je¬ weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können, und jedes Koh¬ lenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloal- kylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist,

deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von

2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,

2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,

1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und

1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

sowie mit den Maßgaben, daß

(i) A eine -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO- oder -COCH -Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH ₃ )=N- Gruppe,

(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rg kein Wasserstoffatom,

(iii) Rg eine Cyclopropyl-, Cinnamyl- oder 2,2,2-Trifluorethyl- gruppe, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Alkylgruppe, die durch eine Alkoxy-, Cyano-, Amino¬ carbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Amino-, Alkyla ino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, N-Alkyl- alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsul- fonylaminogruppe substituiert ist, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonyl- gruppe substituiert ist, oder eine Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,

(iv) D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 1,4-Piperidinylengruppe,

(v) E eine -N(R _i4 ) -Alkylen- , -CONH-Alkylen- oder -CON(Alkyl) - Alkylengruppe- ^' Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil gerad- kettig ist und jeweils durch eine Alkyl-, Pyridyl-, Pyrida-

zinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe oder durch eine ge¬ gebenenfalls substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann,

(vi) Ra kein Wasserstoffatom

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen

A eine -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH-CH-, -CH CO- oder -C0CH ₂ - Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substi¬ tuiert sein kann,

eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff¬ atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,

R _a ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe,

Rj-, ein Wasserstoffatom,

R _l und R ₃ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Cyano-, Carboxy-, Alk¬ oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl- aminocarbonylgruppe,

R2, R ₄ , Rg und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Alkylgruppe oder

R _l zusammen mit R2 oder R ₃ zusammen mit R ₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,

R5 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine■Alkyl-, Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbon¬ yl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe,

Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffato-

men, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alke- nylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkenylgrup- pe nicht über den Vinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Phenylalkyl- oder Pyridylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, Alkylaminocarbo- nylalkyl-, Dialkylaminocarbonylalkyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethyloxycarbonyl-, Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe oder eine Alkylgruppe, die durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Alkylcarbonyl¬ amino-, N-Alkyl-alkylcarbonylamino-, Alkylsulfonylamino- oder N-Alkyl-alkylsulfonylaminogruppe substituiert ist,

D eine Alkylengruppe,

eine 1,4-Phenylengruppe,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi¬ tuierte 1,4-Cyclohexylengruppe,

eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi¬ tuierte 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,

E eine geradkettige Alkylengruppe, die durch eine Alkyl-, Phe¬ nyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann,

eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte geradkettige Al¬ kylengruppe, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR ₄ ~Gruppe darstellt, wobei der

Alkylenteil durch eine Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann und

R _l 4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsul- fonylgruppe mit jeweils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cyclo¬ alkylteil, eine Phenylalkyl-, Pyridylalkyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen der Cyc¬ loalkylalkyl-, Phenylalkyl- und Pyridylalkylgruppe darstellt,

eine -CONH-Alkylen- oder -CON(Alkyl) -Alkylengruppe-Gruppe, in denen jeweils der Alkylenteil geradkettig ist und jeweils durch eine Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe substituiert sein kann,

F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,

wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt, und

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er¬ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylenteile jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatome enthalten können, und

jedes Kohlenstoffatom in den vorstehend erwähnten Alkylen- und Cycloalkylenteilen höchstens mit einem Heteroatom verknüpft ist, und

die Phenylteile der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Tri¬ fluormethyl-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein können,

deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind mit Ausnahme von

2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,

2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,

1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und

1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

sowie mit den Maßgaben, daß

(i) A eine -CH2CH2"' -CH2CO- oder -COCH2-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, oder eine -C(CH3)=N- Gruppe,

(ii) mindestens einer der Reste Ri bis Rg kein Wasserstoffatom,

(iii) Rg eine Cyclopropyl-, Propargyl-, Cinnamyl-, Pyridylme- thyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (Ci- ₄ -Alkoxycarbonyl)ethyl-, 2- (Aminocarbonyl)ethyl-, 2- (Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Di- methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Aminoethyl-, 2- (Methylamino)ethyl-, 2- (Dimethylamino)ethyl- .

3-Hydroxypropyl-, 3-Aminopropyl-, 3- (Methylamino)propyl-,

3- (Dimethylamino)propyl-, 3- (Acetylamino)propyl-, 3- (Methansul- fönylamino)propyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe,

(iv) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,

(v) E eine -N(Ri ₄ ) -CH2-Gruppe, in der die -CH2~Gruppe durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, oder

eine -C0NHCH ₂ -, -CON(CH ₃ )CH ₂ -, -C0NHCH ₂ CH ₂ - oder

-CON(CH ₃ )CH2CH2-Gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,

(vi) R _a ein Fluor- oder Chloratom

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen

A eine -CH ₂ CH2-/ -CH2CO- oder -COCH2-Gruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,

eine -CH=N- oder -N-CH-Gruppe, in der jeweils das Wasserstoff- atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,

R _a ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,

R_, ein Wasserstoffatom,

Rl und R3 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylamino- carbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppe,

R2, R4, Rg und Rg unabhängig voneinander jeweils ein Wasser¬ stoffatom oder eine Methylgruppe oder

R _l zusammen mit R2 oder R ₃ zusammen mit R ₄ jeweils auch ein Sauerstoffatom,

R5 und R ₇ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylamino- carbonylgruppe,

Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, eine in 3-Stellung gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder ein oder zwei Methylgruppen substituierte Allylgruppe, eine Propargyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (Ci. ₄ -Alkoxycarbonyl) - ethyl-, 2- (Aminocarbonyl)ethyl-, 2- (Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-Cyanoethyl-, 2-Methoxy- ethyl-, 2-Aminoethyl-, 2- (Methylamino)ethyl-, 2- (Dimethyl- amino)ethyl- . 3-Hydroxypropyl-, 3-Aminopropyl- , 3- (Methyl¬ amino)propyl-, 3- (Dimethylamino)propyl-, 3- (Acetylamino) - propyl-, 3- (Methansulfonylamino)propyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- oder Pyridylmethylgruppe,

D eine Methylen-, Ethylen- oder 1,4-Phenylengruppe,

eine 1,4-Cyc1ohexy1engruppe oder

eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,

E eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato¬ men, die durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe sub¬ stituiert sein kann,

eine über den Rest W mit dem Rest D verknüpfte Methylengruppe, in der W ein Sauerstoffatom oder eine -NR ₄ -Gruppe darstellt, wobei die Methylengruppe durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyri¬ dylgruppe substituiert sein kann, und

R _l4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylcarbonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffato¬ men im Cycloalkylteil, eine Benzyl-, Alkylcarbonyl- oder Al- kylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe darstellt,

eine -C0NHCH ₂ -' -C0N(CH ₃ )CH ₂ -, -CONHCH ₂ CH ₂ - oder -CON(CH ₃ )CH2CH2-Gruppe, wobei der Alkylenteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, und

F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,

wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,

deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze,

insbesondere die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I mit Ausnahme von

2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,

2- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -4- (3-methyl-2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,

1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und

1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

sowie mit den Maßgaben, daß

(i) A eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -CH2CO-Gruppe oder eine -C(CH ₃ )=N-Gruppe,

(ii) Rg eine Cyclopropyl-, Cinnamyl-, Propargyl-, 2,2,2-Tri- fluorethyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- (tert.Butyloxycarbonyl)ethyl- oder 2-Cyanoethy1gruppe,

(iii) D eine 1,4-Piperidinylengruppe,

(iv) E eine -N(Ri4) -CH ₂ -Gruppe oder eine -CONHCH ₂ CH ₂ -Gruppe, in der der Ethylenteil durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridyl¬ gruppe substituiert sein kann,

(v) Ri oder R2 oder Ri und R eine Methylgruppe,

(vi) R _a ein Fluoratom

darstellen, wobei mindestens eine der obigen Bedingungen (i) bis (vi) erfüllt sein muß, diejenigen, in denen

A eine -CH2-CH2-Gruppe, eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte -C^CO-Gruppe oder eine -C(CH ₃ )=N-Gruppe,

R _a ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

Rb ein Wasserstoffatom,

R _l und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R3 bis Rg jeweils ein Wasserstoffatom,

Rg ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyclopropyl-, Cinnamyl-, Propargyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-(tert.Bu- tyloxycarbonyl)ethyl- oder 2-Cyanoethylgruppe,

D eine -CH2-, -CH2CH2-, 1,4-Cyclohexylengruppe oder

eine 1,4-Piperidinylengruppe, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe E verknüpft ist,

E eine -CH2-Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte -CH2CH2-Gruppe oder eine -CONHCH2CH2-Gruppe, in der der Ethylenteil durch eine Methyl-, Phenyl- oder Pyridyl¬ gruppe substituiert sein kann,

eine über das Stickstoffatom mit der 1,4-Cyclohexylengruppe des Restes D verknüpfte -NR ₄ -CH2- Gruppe, wobei

R _l4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder Methansulfonylgruppe darstellt,

F eine Carbonylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert ist, bedeuten,

wobei der kürzeste Abstand zwischen dem Rest F und dem durch Rg substituierten Stickstoffatom mindestens 11 Bindungen beträgt,

deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien folgende erwähnt:

(1) 1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

⁽ 2 ⁾ 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -

3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

(3) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -

3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on,

(4) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on,

(5) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on,

(6) 1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und

(7) 1- [trans-4- (N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on,

deren Tautomere, deren Stereoisomere und Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen¬ den Verfahren herstellen:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg wie eingangs definiert ist und F eine Carboxy1gruppe darstellt oder F wie eingangs definiert ist und Rg ein Wasser¬ stoffatom darstellt:

Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

A, D, E, Ri bis Rg, R _a und R_, mit der Maßgabe wie eingangs de¬ finiert sind, daß F' die für F eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Rg einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine Iminogruppe oder

Rg ^■ die für Rg eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und F' eine mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxy1gruppe über¬ führbare Gruppe bedeutet,

in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R9 wie eingangs definiert ist und F eine Carboxy1gruppe darstellt oder F wie eingangs definiert ist und Rg ein Wasserstoffatom darstellt.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxy1gruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Amidi- ne oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxy1gruppe,

Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Car¬ boxy1gruppe und

Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydroge¬ nolyse in eine Carboxylgruppe sowie

funktionelle Derivate der Iminogruppe wie deren Formyl-, Ace- tyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylderivate mittels Hydrolyse und

Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimeth- oxybenzylderivate mittels Hydrogenolyse in die entsprechenden IminoVerbindungen übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart ei¬ ner Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig¬ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi¬ sche oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri¬ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungs¬ mittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/- Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetempe¬ ratur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge¬ gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder N-Acyliminogruppen wie eine N-Trifluoracetyliminogruppe in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden. Außerdem können gegebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen bei der Behandlung mit einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt wer¬ den.

Bedeutet F" in einer Verbindung der Formel II eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als

Lösungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxy1gruppe übergeführt werden.

Bedeutet F' und/oder Rg' in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann im Falle von F' die tert. Butylgruppe bzw. im Falle von Rg' die tert.Butyloxycarbonylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfon- säure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphos- phorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te- trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi¬ schen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lö¬ sungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugs¬ weise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten wer¬ den. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedigungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyliminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet F' und/oder Rg' in einer Verbindung der Formel II beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann im Falle von F' die Benzylgruppe bzw. im Falle von Rg' die Benzyloxy¬ carbonylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hy¬ drierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugswei¬ se bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtempera¬ tur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Re¬ ste, z.B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyl- oxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-,

N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyl- oxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen, die zusätzlich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substi¬ tuiert sein kann und in der zusätzlich eine endständige Methy¬ lengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist:

Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R _l bis Rg, R _a , R_,, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste Ui oder U ₂ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste Ui oder U eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl¬ gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, in der eine endständige Methylengruppe durch eine Zi-CO-Gruppe ersetzt ist, wobei Z eine nukleophile Aus¬ trittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryl- oxy- oder Arylalkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygrup- pe, darstellt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl-

formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium-tert .buty- lat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/- Azodicarbonsäure-diethylester oder N,N' -Carbonyldiimidazol bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise bei Tempera¬ turen zwischen 0 und 160°C, durchgeführt.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg eine der bei der Definition des Restes Rg eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alki- nyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- , Arylalkyl- oder Hetero¬ arylalkylreste darstellt :

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

Rl bis R ₈ , ^l a» R_,, A, D, E und F wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^z 2 ^{" R} 20 . (V)

in der

R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo¬ alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylal¬ kylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, wobei die Alkenylgruppe nicht über den Vinylteil

mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkinylgruppe nicht über den Ethinylteil mit dem Stickstoffatom verbunden sein kann, eine Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl- aminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, N-Alkyl-alkylcarbonyl¬ aminoalkyl-, Alkylsulfonylaminoalkyl-, N-Alkyl-alkylsulfonyl- aminoalkyl-, Cyanoalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Aminocarbonylalkyl-, N-Alkylaminocarbonylalkyl- oder N,N-Dial- kylaminocarbonylalkylgruppe, in denen der Arylteil und die Al- kylteile wie eingangs definiert sind, und

Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureestergrup- pe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygrup- pe, oder Z2 zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R2 ₀ ein Sauerstoffatom bedeuten.

Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel V, in der Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweckmäßiger¬ weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofu¬ ran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenen¬ falls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbo- nat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organ¬ ischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-mor- pholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Die reduktive Alkylierung mit einer CarbonylVerbindung der all¬ gemeinen Formel V wird in Gegenwart eines komplexen Metallhy¬ drids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyan- borhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie-

rung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure al Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Tempera¬ turen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine Carbonylgruppe, die durch eine Alkoxygruppe mit bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine Arylalkoxygruppe oder durc eine RisO-Gruppe substituiert ist, darstellt:

Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der

Rl bis Rg ^R a , Rl _> A A,, DD,, und E wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten re¬ aktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen For¬ mel

HO - R ₂₁ , (VII)

in der

R2 ₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine

Arylalkylgruppe oder eine R 5-Gruppe, wobei

R _l 5 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ode eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, eine Benzocycloalkylgruppe mit 9 bis 12 Koh¬ lenstoffatomen oder eine Arylgruppe darstellt,

bedeuten.

Als reaktionsfähige Derivate einer Verbindung der allgemeinen Formel VI kommen beispielsweise deren Säurechloride, Säure- azide, gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder Kohlensäuremonoester, deren Imidazolide und deren Ester wie deren Alkyl-, Aryl- und Aralkylester wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Phenyl-, Nitrophenyl- oder Benzylester in Betracht.

Die Umsetzung einer Carboxyverbindung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lδsungsmittelgemisch wie Methylenchlo¬ rid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Te¬ trahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder beson¬ ders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol der allgemei¬ nen Formel VII gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thio- nylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcar- bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechende Alkoxycarbonylverbindung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe¬ raturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F eine RIQCO-0- ( 1 ₁ CR ₁ 2) -O-CO-Gruppe darstellt:

Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der

R _l bis Rg, R _a , Rj _j , A, D, und E wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^z 3 " ^R 22 , (VIII)

in der

R22 eine RIQCO-O- (R1 ₁ CR12) -Gruppe, wobei Rio bis R12 wie eingangs erwähnt definiert sind, und

Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe¬ schleunigers wie Natrium- oder Kaliumjodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie .N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebe¬ nenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rg eine Alkylgruppe mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt, die in 2-Stellung durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Dialkylaminocar- bonylgruppe substituiert ist : -

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

Rl bis Rg, R _a , Rt,, A, D, E und F wie eingangs definiert sind,

mit einem Ethylen, das durch eine Cyano-, Carboxy-, Alkoxycar¬ bonyl-, Aminocarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di- alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist .

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di¬ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso- propylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Trifluorme¬ thyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituierte -CH=N- oder -N-CH-Gruppe darstellt :

Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R _l bis Rg, R _a , Rj-,, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U ₃ oder U ₄ ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U ₃ oder U ₄ eine R2 ₃ -CO-NH-Gruppe bedeuten, wobei R ₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Decalin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumkarbonat, Kalium- tert.butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Toluolsulfonsäure oder gegebenen¬ falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Acetan- hydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, besonders vorteilhaft jedoch durch trockenes Erhit¬ zen auf Temperaturen zwischen 120 und 200°C durchgeführt.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlen¬ stoffatomen darstellt, die zusätzlich durch eine oder zwei Al¬ kylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Arylalkyl¬ gruppe substituiert sein kann:

Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der

Rl bis Rg, R _a , Rb, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U5 oder Ug ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U5 oder Ug eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluormethyl-, Aryl- oder Aralkyl- gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche zusätzlich endständig durch eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hy¬ droxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z.B. durch ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe substituiert ist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethyl¬ formamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert . - butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphos- phin/Azodicarbonsäure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der D eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er-

setzt ist und außerdem in den vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach¬ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann:

Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R _l bis R ₉ , R _a , R und A wie eingangs definiert sind und D ¹ eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen sub¬ stituierte Cycloalkylengruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in der eine >CH-Einheit durch ein Stickstoffatom er¬ setzt ist, wobei das Ringstickstoffatom mit einem Wasserstoff- atom verknüpft ist und außerdem in den vorstehend 5- bis 7- gliedrigen Ringen jeweils eine zu einem Stickstoffatom benach¬ barte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z ₅ -E'-F (XII)

oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH ₂ =CH-F , (XIII)

in denen

F wie eingangs definiert ist,

E' eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffato¬ men, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4

Kohlenstof atomen, durch eine Hydroxy-, Amino-, Aryl- oder He¬ teroarylgruppe, durch eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Dialkylaminogrup- pe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, durch eine HNR ₁₃ - oder N-Alkyl-NRi ₃ -Gruppe substituiert sein kann, wobei R1 ₃ wie eingangs definiert ist,

Z ₅ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Sulfonsäureestergruppe, z.B. ein Chlor-, Brom¬ oder Jodatom, eine Hydroxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluol- sulfonyloxygruppe, bedeuten und zusätzlich die Vinylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Aryl- oder He¬ teroarylgruppe substituiert sein kann.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me¬ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di¬ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base oder gegebenfalls in Gegenwart eins wasserentziehendes Mittels bei Temperaturen zwischen -30 und 200°C durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N- Ethyl-diisopropylamin oder gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Triphenylphosphin/Azodicarbon- säure-diethylester bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchge¬ führt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol,

Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine der eingangs erwähnten geradkettigen Alkenylen- gruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, die zusätz¬ lich durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Trifluorme¬ thyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe substituiert sein kann:

Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde¬ ten Verbindung der allgemeinen Formel

in der

R _l bis Rg, R _a , Rb, D, E und F wie eingangs definiert sind, einer der Reste U ₇ oder Ug ein Wasserstoffatom und der andere der Reste U ₇ oder Ug eine im Alkylidenteil gege¬ benenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen, durch eine Tri¬ fluormethyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe substituierte - (CH2) _m HC(0R24)2-Gruppe bedeuten, wobei

m die Zahl 1 oder 2 und

R24 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Toluol vor-

zugsweise in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, durchgeführt.

k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine im Alkylenteil gegebenenfalls substituierte -CONH-Alkylen-, -CON(Alkyl) -Alkylen- , -NHCO-Alkylen- oder -N(Alkyl)CO-Alkylen-Gruppe darstellt :

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR ₂ 5 E" - F , (XVI)

oder Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

HOOC - E" - F , (XVIII)

in denen

R _l bis Rg, R _a , Rb, A, D und F wie eingangs definiert sind,

E" eine gegebenenfalls wie eingangs erwähnte substituierte

Alkylengruppe,

R25 und R ₂₆ ' die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, oder deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra¬ hydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Derivat gege¬ benenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base und/oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, ThionylChlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbo- diimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol, Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder 2- (lH-Benzotriazol-4-yl) - 1,1,3, 3-tetramethyluroniumtetrafluorborat und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, zweck¬ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs¬ weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For¬ mel I, in der R1 ₄ ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonierung in eine entspechende Ver¬ bindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R1 ₄ eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Cyc¬ loalkylsulfonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylsulfonyl- oder He- teroarylcarbonylgruppe darstellt, oder

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, so kann diese mittels Hy¬ drierung in eine entspechende gesättigte Verbindung übergeführt werden.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonierung wird gegebenen¬ falls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Me¬ thylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Ge¬ genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentzie¬ henden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobu- tylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Di¬ rnethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Tempera¬ turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Hydrierung wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoff¬ druck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami¬ no-, Alkylamino-, Imino- oder Amidinogruppen während der Um¬ setzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben- zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,

als Schutzreste für eine Carboxy1gruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe,

als Schutzrest für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Amidinogruppe die Benzyloxycarbonylgruppe und

als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die For yl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxyben- zyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, für die Iminogruppe zu¬ sätzlich die Methylgruppe und für die Aminogruppe die Phthal- ylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Es¬ sigsäure/Wasser, Tetrahydrofüran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na¬ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B.' mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen' 0 und ₁ 00°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und

60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugs¬ weise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmit¬ tels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 50°C.

Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure-1- chloralkylestern wie Chlorameisensäure-1-chlorethylester vor¬ zugsweise in Gegenwart einer Base wie 1,8-Bis- (dimethylamino) - naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylenchlo¬ rid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nach¬ folgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Tempe¬ raturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl¬ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantipmeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch¬ chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen¬ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins¬ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Wein¬ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu¬ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei¬ spielsweise (+)- oder (-) -Menthol und als optisch aktiver

Acylrest in Amiden beispielsweise {+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe¬ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch¬ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen¬ dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kali¬ umhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Dieethanola- min und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilwei¬ se literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbe¬ kannten Verfahren (siehe Beispiele) .

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen cyclischen Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit an¬ organischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der all¬ gemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggre- gatorische und tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³ H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³ H-BIBU 52 [= (3S,5S) -5- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [ (carboxy)methyl] -2-pyrrolidinon[3- ³ H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵ J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214.245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Li- gand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintilla- tionszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³ H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz be¬ stimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Restblut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf ab- zentrifugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 ver¬ dünnt. 750 μl werden mit 50 μl physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl TestSubstanzlösung, 50 μl ¹ C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl ³ H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minuten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird anstelle der Testsubstanz 5 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentrifugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szintillator und 25 μl 5N HC1 versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴ C-Gehalt bestimmt, der gebundene Ligand aus der ³ H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentra¬ tion für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2 . Antithrombotische Wirkung :

Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.

Collagen-induzierte Aασreαation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen¬ suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub¬ stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Nei¬ gungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsge- schwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density" .

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve er¬ gibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonchemie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC5 ₀ be¬ stimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical densi¬ ty" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse

Substanz Fibrinogen- Hemmung der

(Beispiel Nr.) Bindungstest Plattchenaggregation

IC ₅₀ [nM] EC ₅₀ [nM]

3 390 1200

1(3) 57 150

1(2) 150 140

9 100 160

1(6) 750 3700

3(5) 340 1000

1(18) 26 3300

1(20) 360 3700

11(11) 250 4000

11(13) 450

15(6) 880

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zeil-Zeil- bzw. Zell-Matrix- Wechselwirkungen eignen sich die neuen cyclischen Harnstoffde- rivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch ver¬ träglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankhei¬ ten, bei denen kleinere oder größere Zeil-Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und arteriellen Throm¬ bosen, von zerebrovaseulären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch be¬ dingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler An- gioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re- zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro- kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An- tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro¬ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengly- kol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap¬ seln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:

Hfi-ra el l unςr der Ausςiangsprodukte :

Beispiel I

N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -N' - [1- (meth- oxycarbonyl)ethyl] -N' - (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff

4,9 g 7- [ [1- (Methoxycarbonyl)ethyl]amino] -3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin und 3,0 g [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -isocyanat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin-hydrochlorid durch Umsetzung mit Phos¬ gen) werden in 5 ml Dioxan 3 Tage bei Raumtemperatur und an¬ schließend noch 4 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsge¬ misch wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (65:35 und 50:50) gereinigt.

Ausbeute: 5,4 g (68 % der Theorie), Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-dimethoxyethyl) -N ¹ - (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) - harnstoff

Das (3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-7-yl) - isocyanat wird durch Umsetzung des entsprechenden Amins mit Phosgen erhalten. Das N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-di- methoxyethyl) -amin [R _f -Wert: 0,64 (Kieselgel; Toluol/Dioxan/ Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 20:50:20:10)] wird durch reduktive Aminierung von 1-Benzyl-4-piperidon mit Aminoacetal- dehyd-dimethylacetal erhalten.

Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:1)

(2) l-Acetyl-2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] - 4- (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) - semicarbazid

Umsetzung von l-Acetyl-2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] - cyclohexyl] hydrazin mit (3-Trifluoracetyl-2, 3.4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) isocyanat,

Schmelzpunkt: 163-165°C

Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:4)

(3) N- (2,2-Diethoxyethyl) -N- (1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-yl) - N' - (3-trifluoracetyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) - harnstoff

Das eingesetzte N- (2, 2-Diethoxyethyl) -N- (1,4-dioxaspiro[4, 5] - decan-8-yl) -amin [R _f -Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/- Methanol = 20:1)] wird durch reduktive Aminierung von 1,4- Cyclohexandion-monoethylenketal mit Aminoacetaldehyd-diethyl- acetal erhalten. Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)

(4) N- (3-tert.Butyloxycarbonyl-9-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -N' - (2,2-diethoxyethyl) -N' - [trans-4- [2- (meth¬ oxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl]harnstoff

Herstellung des Isocyanats in situ durch Behandlung der Verbindung des Beispiels VI (3) mit Phosphorsäurediphenyl- esterazid in Gegenwart von Triethylamin. R _f -Wert: 0,53 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

(5) N- (3-tert .Butyloxycarbonyl-8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -N" - (2,2-dimethoxyethyl) -N' - [trans-4- [2- (me¬ thoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl]harnstoff

Beispiel II

7- [ [1- (Methoxycarbonyl)ethyl] amino] -3-trifluoracetyl-2, 3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin

Zu 4,59 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3- benzazepin und 2,3 g N-Ethyl-diisopropylamin in 5 ml Dimethyl¬ formamid werden 2,97 g D,L-2-Brompropionsäure-methylester ge¬ geben und 18 Stunden bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 50°C und dann noch 4 Stunden bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eiswasser versetzt und mit tert.Butyl-methyl- ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, ver¬ dünnter Zitronensäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (73:27) gereinigt.

Ausbeute: 5,7 g (93 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 95-98°C Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6:4)

Analog Beispiel II wird folgende Verbindung enthalten:

(1) 7- [ [2- (Ethoxycarbonyl) -2-propyl] amino] -3-trifluoracetyl-

2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin

Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 6:4)

Beispiel III

7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazep in

17,3 g 7-Nitro-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin werden in 200 ml Essigester mit 3 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi eine Stunde hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.Butyl- methylether erhitzt und abgekühlt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit tert .Butyl-methylether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 12, 2 g (79 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 102-104°C

Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 7-Amino-3-cyclopropyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin x 2 HC1 x 0,5 H ₂ 0

Durchführung in Methanol/methanolischer Salzsäure Schmelzpunkt: 220-230°C

Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:2) Ber.: C 54,94 H 7,45 N 9,85 Cl 24,95 Gef. : 54,64 7,56 9,69 25,12

(2) 7-Amino-3, 5-dimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 4-on

Schmelzpunkt: 186-191°C

(3) 7-Amino-1, 1,3-trimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 2-on

Schmelzpunkt: 117-121°C

(4) 8-Amino-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin

Schmelzpunkt: 125-128°C

9-Amino-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin Schmelzpunkt: 201-203°C

Hydrierung des Gemisches der entsprechenden Nitroverbindungen aus Beispiel IV(2) und anschließende chromatographische Tren¬ nung der Isomeren auf Kieselgel mit Cyclohexan/Methylenchlorid (8:100) und Methylenchlorid/Essigester (100:6)

Beispiel IV

7-Nitro-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin

Zu einer auf -10°C abgekühlten Lösung von 100 g 3-Trifluor- acetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3 _τ benzazepin [R _f -Wert: 0,76 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1) , hergestellt durch Umsetzung von 2, 3,4, 5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin mit Trifluor- essigsäuremethylester] in 260 ml konzentrierterSchwefelsäure wird innerhalb von 2 Stunden eine Mischung aus 29,9 ml 65%ige Salpetersäure und 10 ml konzentrierte Schwefelsäure bei einer Innentemperatur von -5 bis -12°C zugetropft. Danach wird noch 4 Stunden bei -10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegeben, mit Essigester extrahiert und die vereinigten organi¬ schen Phasen 3x mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 80 ml tert.Butyl-Methylether unter Rühren zum Sieden erhitzt, anscließend im Eisbad abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt . Das erhaltene Produkt wird mit tert.Butyl-methylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 75 g (64% der Theorie), Schmelzpunkt: 121-123°C Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester 2:1)

Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 3,4-Bis- (carboxymethyl) -nitrobenzol Schmelzpunkt: 198-200°C

Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Eisessig =

95:5:2)

(2) 7-Methoxycarbonyl-8-nitro-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin und

7-Methoxycarbonyl-9-nitro-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin

R _f -Wert: 0,28 (Kieselgel; Cyclohexan/Methylenchlorid = 1:9) Das nach der Nitrierung erhaltene Rohprodukt wird durch Behand¬ lung mit Thionylchlorid und anschließender Umsetzung mit Metha-

nol in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin in die Methylester überführt. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 7-Carboxy- 3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin (Schmelz¬ punkt: 244-246°C) wird durch Umsetzung von 7-Carboxy-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid mit Trifluoressigsäure- methylester in Methanol und in Gegenwart von Triethylamin er¬ halten.

Beispiel V

1- (4-Piperidinyl) -3- (3-ter .butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahy¬ dro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

10,9 g 1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on wer¬ den in 200 ml Methanol bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 14 Stunden in Gegenwart von 4,5 g Palladium auf Kohle hydriert. Es wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 8,42 g (94 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:1)

Beispiel VT

1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on

Zu 15,79 g 1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -3- (3-trifluoracetyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on in 150 ml Methanol werden 9 ml 4N Natronlauge gegeben und 45 Mi¬ nuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der beim Einengen erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Tetrahydrofuran und 7,9 g Pyrokoh- lensäure-di-tert.butylester versetzt, wonach 15 ml 2N Natron¬ lauge zugetropft werden. Nach 30 Minuten Rühren wird das Reak¬ tionsgemisch mit tert.Butyl-methylether und gesättigter Koch¬ salzlösung versetzt, die wäßrige Phase wird mit tert.Butyl-me¬ thylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet,

eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine

Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (97:3 und 95:5) gereinigt.

Ausbeute: 9,6 g (60 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 171-174°C

Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- (2-Carboxyethyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-te¬ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: 149-151°C

(2) 1-Carboxymethyl-3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

R _f -Wert: 0,16 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

(3) 7-Carboxy-9-fluor-3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin

R _f -Wert: 0,30 {Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7:3)

(4) 7-Carboxy-8-fluor-3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin

Beispiel VII

1- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra¬ hydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on

23,01 g N- (1-Benzyl-4-piperidinyl) -N- (2,2-dimethoxyethyl) -N' - (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) - harnstoff werden mit 85 ml Trifluoressigsäure eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird eingeengt und der Rückstand zwi¬ schen Essigester und wäßriger Natriumcarbonatlδsung verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die ver¬ einigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und

dann getrocknet. Es wird eingeengt, der Rückstand mit tert . - Butyl-methylether gerührt und der Feststoff abgesaugt und ge¬ trocknet.

Ausbeute: 15,89 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt: 169-171°C

Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Aceton/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:1)

Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- (4-Oxocyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 1(3) . Schmelzpunkt. 214-216°C

Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:3)

(2) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imi- dazol-2-on

Schmelzpunkt: 132-134°C

Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester = 85:15)

Beispiel VIII

l-Acetyl-2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -hy- drazin

Zu 22,2 g 4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexanon-acetylhy- drazon (Schmelzpunkt: 101-104°C, hergestellt durch Umsetzung von Acetylhydrazin mit 4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexa- non) und 7,9 g Natriumcyanborhydrid in 1,9 1 Methanol werden 5,3 ml Eisessig zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Wasser ver¬ setzt, mit Natriumbicarbonat leicht alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten orga¬ nischen Phasen werden getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in Essigester durch Erwärmen gelöst, die Lösung im Eisbad abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit kaltem Essigester

gewaschen. Der Feststoff wird in tert .Butyl-methylether erhitzt, es wird abgekühlt, das Produkt wird abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 7,0 g (31 % der Theorie), Schmelzpunkt: 98-100°C

Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [trans-4- (Benzylamino) -cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels IX und Benzylamin, Isolierung der trans-Verbindung durch Chromatographie über Aluminiumoxid.

Schmelzpunkt: 205-208°C

Rf-Wert: 0,35 {Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

100:2)

(2) 1- [trans-4- (Methylamino) -cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels IX und Methylamin, Isolierung der trans-Verbindung durch Chromatographie über Aluminiumoxid.

Schmelzpunkt: 169-171°C

Rf-Wert: 0,19 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

100:3)

Beispiel IX

1- (4-Oxocyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2 , 3,4, 5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

12,7 g 1- (4-Hydroxycyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2, 3,4,5-te- trahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on und 9,7 g Py- ridiniumchlorchromat werden in 60 ml Methylenchlorid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Es wird nochmal 1 g Pyridinium- chlorchromat zugegeben und weitere 3 Stunden gerührt . Es wird vom Feststoff abgesaugt, das Filtrat wird eingeengt und der

Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit

Methylenchlorid/Methanol (40 : 1 ) gereinigt .

Ausbeute : 7 , 6 g ( 60 % der Theorie ) ,

Schmelzpunkt : 80- 82 °C

Rf -Wert : 0 , 50 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1 )

Beispiel X

1- (4-Hydroxycyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

23,5 g 1- (4-Oxocyclohexyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on werden in 600 ml Methanol 6 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 6 g Platinoxid und einem Wasserstoffdruck von 3 bar hydriert. Es wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:5) gereinigt. Ausbeute: 12,8 g (54 % der Theorie), Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 20:1)

Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on

Durchführung in Essigester mit Palladium/Kohle

Schmelzpunkt: 165-168°C

Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

(2) 1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-te¬ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Durchführung in Essigester mit Palladium/Aktivkohle. Schmelzpunkt: 108-110°C

(3) 1- (Ethoxycarbonylmethyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5- e¬ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

R _f -Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Beispiel XI

3- [trans-4- [ (2,2-Dimethoxyethyl)amino] cyclohexan]propionsäure- methylester x 0,5 Fumarsäure

23,8 g 3- (4-Oxocyclohexan)propionsäure-methylester, 14,1 ml Aminoacetaldehyd-dimethylacetal und 60 g Molekularsieb (3Ä) werden mit 300 ml Toluol 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert und das Filtrat bei 40°C im Vakuum einrotiert. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und bei -25 bis -30°C portionsweise mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt. Es werden 15 Minuten bei -25°C, 30 Minuten bei -10°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird einge¬ engt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure ein pH-Wert von 5 eingestellt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester ex¬ trahiert. Die Essigesterextrakte werden getrocknet und einge¬ engt.

Ausbeute: 34,7 g (98 % der Theorie),

Zur eis/trans-Trennung werden 1,35 g in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 0,29 g Fumarsäure in 1 ml Tetra¬ hydrofuran versetzt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran und tert.Butyl-methylether gewaschen. Ausbeute: 0,97 g (58,5 % der Theorie),

Zur weiteren Reinigung wird aus Isopropanol umkristallsiert. Schmelzpunkt: 163-164°C

Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel, mit Ammoniak behandelt;Essig¬ ester/Methanol = 9:1)

Beispiel XII

N- (2,2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] - cyclohexyl] -N' - (3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin-7-yl) -harnstoff

Zu 1,02 g Imidazol und 1,78 g N, ' -Carbonyldiimidazol in 7 ml Dimethylformamid werden bei -8°C 2,58 g 7-Amino-3-trifluor- acetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin in 7 ml Dimethyl¬ formamid innerhalb von 18 Minuten zugetropft. Nach 25 Minuten Rühren bei -5°C wird eine Mischung aus 3,31 g 3- [trans-4- [ (2,2- Dimethoxyethyl) amino] cyclohexan]propionsäure-methylester x 0, 5 Fumarsäure, 2,77 ml Triethylamin aund 15 ml Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf 150 ml Wasser gegeben, 10 Minuten gerührt und abdekantiert. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus tert.Butyl-methylether/Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 4,83 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-118°C

Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7:3) Ber. : C 58,16 H 6,87 N 7,54 Gef. : 58,28 7,00 7,65

Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) N- (2-Hydroxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] - cyclohexyl] -N' - (3-cyclopropyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin-7-yl) -harnstoff

Schmelzpunkt: 162-165°C

Rf-Wert: 0,12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

(2) N- (2, 2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N ¹ - (3 , 5-dimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl) -harnstoff

Rf-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

(3) N- (2,2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N' - (1, 1, 3-trimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -harnstoff

Schmelzpunkt: 103-105°C

(4) N- (2,2-Dimethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl] cyclohexyl] -N ¹ - [3- (2,2,2-trifluorethyl-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:2)

Beispiel XIII

1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x HC1

Hergestellt analog Beispiel 1 aus der Verbindung des Beispiels X(l) .

Schmelzpunkt: >250°C

Rf-Wert: 0,46 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ riges Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 62,62 H 7,64 N 9,98 Cl 8,40 Gef. : 62,24 7,67 10,01 8,86

Beispiel XTV

1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 4 aus der Verbindung des Beispiels XIII.

Rf-Wert: 0,26 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung : 6:4) Ber.: C 63,36 H 7,86 N 9,64 Cl 8,13 Gef. : 63,34 7,88 9,73 8,11

Beispiel XV

N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -ethanolamin

5,0 g N-Benzyl-N- [trans-4- [2-methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] ethanolamin werden in 150 ml Methanol mit 1,0 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle 1 3/4 Sunden bei 50 C und einem Was¬ serstoffdruck von 50 psi hydriert. Es wird filtriert und ein¬ gedampft.

Ausbeute: 3,3 g (92 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,20 {Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 9:1:0,4)

Analog Beispiel XV wird folgende Verbindung erhalten:

(1) N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -aminoacet- aldehyd-diethylacetal

R _f -Wert: 0,60 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 3:2)

Beispiel XVI

N-Benzyl-N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] - ethanolamin

6,2 g N- [trans-4- [2-Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -benzyl- amin-hydrochlorid, 12,8 g N-Ethyl-diisopropylamin und 5,0 g 2-Bromethanol werden 22 Stunden bei 100°C gerührt und dann ab¬ gekühlt. Es wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die wäßrige Phase wird mit Essigester ausgeschüttelt und die ver¬ einigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewa¬ schen. Die Essigesterphase wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylen¬ chlorid/Methanol (9:1) gereinigt." Ausbeute: 5,1 g (80 % der Theorie), Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Analog Beispiel XVI wird folgende Verbindung erhalten:

(1) N-Benzyl-N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] - aminoacetaldehyd-diethylacetal R _f -Wert: 0,44 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 9:1)

Beispiel XVII

N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -benzylamin- hydrochlorid

8,0 g 3- (trans-4-Aminocyclohexyl)propionsäure-methylester- hydrochlorid, 4,3 g Benzaldehyd und 5,0 ml Triethylamin in 150 ml Methanol werden mit 1,0 g Raney-Nickel bei 50 C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 4 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rück¬ stand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt, die wäßrige Phase wird mit Natronlauge auf pH 8-9 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einro¬ tiert. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert und mit methanolischer Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abge¬ saugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7,4 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170-172°C

Ber.: C 65,47 H 8,40 N 4,49 Cl 11,37 Gef.: 65,38 8,44 4,46 11,40

Beispiel XVTTT

3-Cyclopropyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin- hydrochlorid

Zu 20,5 g 3,4-Bis- [2- (methansulfonyloxy)ethyl] -nitrobenzol in 200 ml Dimethylformamid werden bei 70-80°C eine Mischung aus 3,2 g Cyclopropylamin und 15,2 g N-Ethyl-diisopropylamin in¬ nerhalb von 30 Minuten zugetropft. Anschließend wird 6 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 g Eiswas¬ ser-Mischung gegossen und mit tert.Butyl-methylether nochmals extrahier . Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und

Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rück¬ stand wird in einem Gemisch aus 50 ml Aceton und 50 ml Diethyl¬ ether gelöst und dann mit etherischer Salzsäure versetzt. Nach einigem Rühren wird abgesaugt und der Feststoff wenig Diethyl¬ ether und Aceton gewaschen. Ausbeute: 4,7 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: ab 220°C (Zers.)

Rf-Wert der freien Base: 0,65 (Kieselgel; Methylenchlorid/-

Methanol = 95:5)

Beispiel XTX

3,4-Bis- [2- (methansulfonyloxy)ethyl] -nitrobenzol

Zu 13,6 g 3,4-Bis- (2-hydroxyethyl) -nitrobenzol (Schmelzpunkt: 117-119°C; hergestellt aus 2,4-Bis- (carboxymethyl) -nitrobenzol durch Veresterung mit Methanol/Thionylchlorid und nachfolgender Reduktion mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Methanol) und 18,44 g Methansulfonsäurechlorid in 160 ml Methylenchlorid werden bei 0 bis 10°C unter Rühren 17,6 g Triethylamin zugetropft. Nach zwei Stunden Rühren wird mit Eiswasser versetzt, die organische Phase wird abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation mit wenig Essigster und Rühren mit tert.Butyl-methylether gereinigt. Ausbeute: 20,5 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 91-100°C (Zers.) Rf-Wert: 0,81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

Beispiel XX

7-Amino-3,5-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin

Zu 450 mg 7-Amino-3,5-dimethyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benz¬ azepin-4-on in 10 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 8,8 ml einer 1-molaren Boranlösung in Tetrahydrofuran zugegeben und dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird nochmal 1 ml der Boranlösung zugegeben und weitere 4 Stunden

erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit 10 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird eingeengt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Methylenchlorid extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 410 mg (93 % der Theorie) , R _f -Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

Analog Beispiel XX werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 7-Amino-l, 1, 3-dimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- dihydrochlorid

Isolierung als Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 267-280°C

Ber. : C 56,32 H 8,00 N 10,10 Cl 25,58

Gef . : 56 , 19 8 , 02 10 , 01 24 , 98

(2) 7-Amino-3- (2, 2, 2-trifluorethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin

Darstellung aus der entsprechenden TrifluoracetylVerbindung Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Beispiel XXI

7-Nitro-l, l,3-trimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-2-on und

3 , 5-Dimethyl-7-nitro-4 , 5-dihydro-3H-3-benzazepin-4-on

Zu 60 g 3-tert .Butyloxycarbonyl-7-nitro-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin in 600 ml Essigester wird unter starkem Rühren ein Gemisch aus 190 g Natriummetaperjodat und 6,2 g Rutheniumtri- chlorid-hydrat in 800 ml Wasser zugegeben. Nach 2 und 3 Stunden Rühren werden jeweils weitere 22 g Natriummetaperjodat in wenig Wasser zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird mit Essig¬ ester verdünnt und abgesaugt. Die wäßrige Phase wird mit Essig¬ ester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Na-

triumthiosulfat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und unter Eiskühlung mit 60 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Rühren über Nacht wird mit Methylenchlorid und Methanol verdünnt und mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung neu¬ tral gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt, der Rück¬ stand mit 150 ml Essigester aufgekocht, es wird unter Rühren abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt.

8,0 g dieses Gemisches bestehend aus 7-Nitro-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-2-on und 7-Nitro-2, 3, , 5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-4-on, 120 ml Methylenchlorid, 22,2 g Methyljodid, 20,5 g pulverisiertes Kaliumhydroxid und 800 mg Dibenzo-18-kro- ne- 6 werden 5 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Es werden noch 5 ml Methyljodid zugegeben und weitere 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid und Was¬ ser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extra¬ hiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydro¬ gensulfat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und einge¬ engt . Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (1:1 bis 2:8) getrennt.

Dabei werden folgende Verbindungen erhalten:

3,5-Dimethyl-7-nitro-4, 5-dihydro-3H-3-benzazepin-4-on

Ausbeute: 240 mg (2,6 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 192-194°C

R _f -Wert: 0,56 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

und

7-Nitro-l, 1, 3-trimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-

2-on

Ausbeute: 2,4 g (25 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 85-89°C

R _f -Wert: 0,44 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Beispiel XXTI

1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on

20 g 7- [ (2,2-Dimethoxyethyl)amino] -3-trifluoracetyl-2,3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin [R _f -Wert: 0,59 (Kieselgel; Cyclo- hexan/Essiges_er = 3:2), hergestellt durch Umsetzung von 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin mit Bromacetaldehyddimethylacetal in Gegenwart von N-Ethyl- diisopropylamin] und 8,3 g 2- (Ethoxycarbonyl)ethylisocyanat werden in 10 ml Dioxan 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand durch Chro¬ matographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (3:7) gereinigt.

Ausbeute: 17,2 g (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: 88-91°C

Analog Beispiel XXII wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1- (Ethoxycarbonylmethyl) -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-te¬ trahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on Schmelzpunkt: 105-110°C

Beispiel XXITT

1- (2-Carboxyethyl) -3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benz¬ azepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid

7,5 g 1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3, ,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 80 ml Te¬ trahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 17,5 ml 2N Natonlauge werden 3 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird abgekühlt, mit 4,8 ml Ameisensäure versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 16 ml Wasser versetzt, es werden 6,6 ml Ameisensäure, 5,3 ml 37%ige Formalinlösung und 2,95 g Natriumhydrogencarbonat zuge¬ geben und 18 Stunden bei 65°C gerührt. Es werden 16 ml 2N Salzsäure zugegeben, eingeengt, nochmals 16 ml 2N Salzsäure

zugesetzt und erneut eingedampft. Der Rückstand wird mit Etha¬ nol gerührt, der Feststoff abgesaugt und das Filtrat einge¬ dampft. Der Rückstand wird mit Aceton zur Kristallisation ge¬ bracht, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. R _f -Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

Analog Beispiel XXIII wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1-Carboxymethyl-3- {3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benz- azepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid Schmelzpunkt: 273-275°C

Beispiel XXIV

9-Fluor-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrah ydro- 1H-3-benzazepin

Zu 2,9 g 9-Amino-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin in 50 ml Methylenchlorid werden 1,2 g Nitrosonium-tetrafluorborat gegeben und 30 Minuten ge¬ rührt. Es werden 30 ml 1,2-Dichlorbenzol zugesetzt und an¬ schließend bei einer Badtemperatur von 110°C das Methylen¬ chlorid abdestilliert. Es wird noch eine Stunde auf 150°C er¬ hitzt, abgekühlt, eingeengt und der Rückstand durch Chromato¬ graphie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (2:8) gereinigt.

Ausbeute: 2,1 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: 100-102°C

Analog Beispiel XXIV wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 8-Fluor-7-methoxycarbonyl-3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetra- hydro-1H-3-benzazepin

Hp- ellung der Endprodukte:

Beispiel 1

3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (2,3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl _r hydantoin-hydrochlorid

4,7 g 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (3- trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-me- thyl-hydantoin werden mit 20 ml Eisessig und 50 ml 3N Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehen bei Raum¬ temperatur über Nacht wird eingeengt und der Rückstand mehrmals mit Toluol nachgedampft. Der Rückstand wird mit Aceton verrührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton und Diethylether gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 3,28 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: >250°C

Rf-Wert: 0,42 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,39 H 7,17 N 9,34 Cl 7,88 Gef. : 61,48 7,20 9,37 8,03

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (2, 3,4,5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5, 5-dimethyl-hydantoin-hydrochlorid x H ₂ 0

Schmelzpunkt: >250°C

Rf-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 59,80 H 7,53 N 8,72 Cl 7,36 Gef. : 59,43 7,86 8,69 7,85

(2) 1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2 HC1 x H ₂ 0

Durchführung mit 3N Salzsäure

Rf-Wert: 0,68 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 53,77 H 7,38 N 11,40 Cl 14,43 Gef.: 53,52 7,46 10,92 14,75

(3) 1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2 HCl x 0,5 H2O Schmelzpunkt: >250°C

Rf-Wert: 0,74 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 53,85 H 7,10 N 11,96 Cl 15,14 Gef. : 53,76 7,10 11,75 15,79

(4) 1- (1-Carboxymethyl-4-piperidinyl) -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydrochlorid

Rf-Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(5) 2- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -4- (2,3,4, 5-tetrahy- dro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on x 1,1 HCl

Schmelzpunkt: >220°C

Rf-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 60,24 H 7,15 N 12,77 Cl 8,89 Gef. : 60,33 7,16 12,92 8,63

(6) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] - 3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2,5 HCl x 3,5 H ₂ 0

Durchführung mit 2N Salzsäure

Rf-Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 53,31 H 7,27 N 8,88 Cl 14,05 Gef. : ^• 53,43 7,37 8,88 14,17

(7) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] - 3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2,6 HCl x 4 H ₂ 0

Rf-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 46,57 H 7,56 N 9,87 Cl 16,25 Gef.: 46,43 7,55 9,79 16,21

(8) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-cinnamyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 1, 1 HCl

Schmelzpunkt: >250°C

Rf-Wert: 0,08 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäßriges Ammoniak = 90:10:2) Ber. : C 68,73 H 7,46 N 7,76 Cl 7,20 Gef. : 68,87 7,61 7,71 7,40

(9) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-cyclopropyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x HCl

Schmelzpunkt: >230°C (Zers.)

Rf-Wert: 0,29 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 64,99 H 7,85 N 9,09 Cl 7,67 Gef. : C 64,35 7,86 9,02 7,64

(10) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3 , 5-dimethyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 1,2 HCl x 0,5 H ₂ 0

Schmelzpunkt: 240°C (Zers.)

Rf-Wert: 0,34 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,82 H 8,04 N 9,01 Cl 9,12 Gef. : C 62,13 8,05 9,08 9,00

(11) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3,5,5-tri- methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-hydrochlorid

(12) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (1, 1,3, 5, 5-pen- tamethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on-hydrochlorid

(13) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3,4-dimethyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- hydrochlorid

(14) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2,3,4-tri- methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-hydrochlorid

(15) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2,2,3-tri- methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-hydrochlorid

(16) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-methyl-5-oxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hy- drochlorid

(17) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2-carboxy-3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-hydrochlorid

(18) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-propargyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: 182-185°C

Ber. : C 70,89 H 7,85 N 9,92 Gef. : C 70,64 7,82 -9,87

(19) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (1,1,3-trimethyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hy¬ drochlorid x H2O

Schmelzpunkt: 176-180°C (Zers.)

Ber. : C 62,29 H 8,36 N 8,72 Cl 7,35

Gef. : C 62,15 8,53 8,80 7,58

(20) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2-carboxy¬ ethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 293-299°C (Zers.)

Ber. : C 60,78 H 7,34 N 8,50 Cl 7,18

Gef. : C 60,62 7,41 8,30 7,35

(21) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- [3- (2-carboxyethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 5(1) Durchführung mit Trifluoressigsäure, Isolierung als Hydrochlorid

R _f -Wert: 0,30 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,47 H 7,54 N 8,27 Cl 6,98 Gef. : C 61,41 7,63 8,24 6,82

(22) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2,2, 2-tri- fluorethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazoli¬ din-2-on-hydrochlorid

R _f -Wert: 0,18 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(23) 1- [1- (1-Phenyl-2-carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydrochlo- rid

(24) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] -4-piperidinyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trihydrochlorid

R _f -Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

Massenspektrum: (M+H) ⁺ = 464

(25) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- (3-aminopro- pyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin-

2-on-dihydrochlorid

(26) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (9-fluor-2,3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid R _f -Wert: 0,44 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(27) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (9-chlor-2,3,4,5- tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid

(28) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (8-fluor-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid

(29) 1- [trans-4- [ (α-Carboxybenzyl)amino]cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid

(30) 1- [trans-4- [ (α-Carboxybenzyl)amino]cyclohexyl] -3- (3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-dihydrochlorid

(31) 1- [trans-4- [ [ (3-Pyridyl) -carboxymethyl]amino] cyclohexyl] - 3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trihydrochlorid

(32) 1- [trans-4- [ [ (3-Pyridyl) -carboxymethyl]amino] cyclohexyl] - 3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on-trihydrochlorid

(33) 1- [1- (1-Carboxy-2-propyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5-tetra¬ hydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydrochlorid Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(34) 1- [1- (2-Carboxy-1-propyl) -4-piperidinyl] -3- (2,3,4, 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydrochlorid Rf-Wert: 0,61 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

Massenspektrum: M ⁺ = 400

(35) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (3-pyridyl- methyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-dihydrochlorid x 0,8 H2O

Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung - 6:4) Ber. : C 59,63 H 7,08 N 9,93 Cl 12,57 Gef. : C 59,40 7,09 10,22 12,32

(36) 1- [trans-4- [ (1-Carboxyethyl) amino] cyclohexyl] -3- (3-me- thyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin-2- on-dihydrochlorid

(37) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2-methoxy- ethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid x 0,5 H2O

Rf-Wert: 0,33 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,40 H 8,04 N 8,59 Cl 7,25 Gef. : C 61,44 7,97 8,55 7,42

(38) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- (3-hydroxy- propyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid x 0,3 H2O

Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 6(7) ; Durchführung der Esterspaltung mit Lithiumhydroxid

Schmelzpunkt: 212-215°C

Ber. : C 66,88 H 8,44 N 9,36

Gef.: C 66,92 8,47 9,47

(39) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2-dimethyl- aminoethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazo- lidin-2-on-dihydrochlorid

Schmelzpunkt: >250°C

Rf-Wert: 0,39 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(40) 1- [trans 4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (6-fluor-2,3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Beispiel 2

3- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (3-trifluor- acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-hy- dantoin

Zu 5,0 g N- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -N ¹ - [1- (methoxycarbonyl)ethyl] -N' - (3-trifluoracetyl-2,3, , 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff in siedendem Toluol wer¬ den 60 mg Kalium-tert.butylat gegeben und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit wenig Eisessig versetzt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und zweimal mit gesättigter Kochsalz¬ lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 5,1 g ( 100 % der Theorie) Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 3- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -1- (3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5, 5-di- methy1-hydantoin

Herstellung durch mehrstündiges Erhitzen von 7- [ [2- (Ethoxy¬ carbonyl) -2-propyl] amino] -3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro- 1H-3-benzazepin und [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclo¬ hexyl] -isocyanat auf 160-170°C. Schmelzpunkt: 131-133°C

Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Beispiel 3

3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (3-methyl-2, 3,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-hydantoin-hydro- chlorid x 0,65 NaCl

Eine Mischung aus 900 mg 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclo¬ hexyl] -1- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl- hydantoin-hydrochlorid, 336 mg Natriumhydrogencarbonat, 490 mg 37%iger Formalinlösung und 920 mg Ameisensäure in 8 ml Wasser werden 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit Salzsäure versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser gerührt und der Überstand vom Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt, es wird eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 860 mg (86 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,11 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wäß riges Ammoniak = 90:10:2) Ber.: C 57,42 H 6,63 N 8,37 Cl 11,65 Gef.: 56,88 6,83 8,37 11,77

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 3- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -1- (3-methyl-2, 3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5, 5-dimethyl-hydantoin x 1,5 HCl x 0,2 H ₂ 0

Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 60,07 H 7,44 N 8,41 Cl 10,64 Gef. : 60,63 7,73 8,20 10,36

(2) 1- [1- (2-Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2, 3 , 4 , 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 3,3 HCl x 1 NaCl x 3 H ₂ 0

Rf-Wert: 0,73 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 41,72 H 6,57 N 8,85 Cl 24,07 Gef. : 40,90 6,21 8,58 24,08

(3) 2- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -4- (3-methyl-2, 3,4,5- tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-4H-1, 2,4-triazol-3- on-hydrochlorid

Rf-Wert: 0,50 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(4) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -3- [3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on x 2,5 HCl x 2,5 H2O

Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 8; nachfolgende Esterspaltung durch Erhitzen mit 2N Salzsäure. Rf-Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 55,57 H 7,32 N 8,93 Cl 14,14 Gef. : 55,73 7,15 8,73 13,71

(5) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] -3- [3-methyl-2, 3, 4, 5- etrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on x 2,7 HCl x 4,1 H ₂ 0

Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 8(1) ; nachfolgende Esterspaltung durch Erhitzen mit 2N Salzsäure. Rf-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 47,07 H 7,71 N 9,55 Cl 16,31 Gef. : 47,02 7,81 9,53 16,28

(6) 1- [trans-4- (N-Cyclopropyl-N-carboxymethyl-amino) cyclo¬ hexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on-dihydrochlorid

Durchführung analog Beispiel 3(4)

(7) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (3-methyl-5-

phenyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl- imidazolidin-2-on-hydrochlorid

(8) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-imida- zolidin-2-on-hydrochlorid

(9) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5,5-dimethyl-imida¬ zolidin-2-on-hydrochlorid

(10) 1- [trans-4- (N-Butyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on-dihydrochlorid

Durchführung analog Beispiel 3(4)

(11) 1- [trans-4- (N-Cyclopentyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo¬ hexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on-dihydrochlorid

Durchführung analog Beispiel 3(4)

(12) 1- [4- (2-Carboxyethyl)phenyl] -3- (3,4-dimethyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-hydro¬ chlorid

(13) 1- [1- (1-Phenyl-2-carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-

2-on-dihydrochlorid

(14) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] -4-piperidinyl] -3- (3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-trihydrochlorid

(15) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- (3-dimethyl- aminopropyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazo- lidin-2-on-dihydrochlorid

(16) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (9-fluor-3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid

R _f -Wert: 0,36 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4)

(17) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (9-chlor-3-me¬ thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid

(18) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (8-fluor-3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid

(19) 1- [1- (1-Carboxy-2-propyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid

R _f -Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)

(20) 1- [1- (2-Carboxy-1-propyl) - -piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid

R _f -Wert: 0,47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)

(21) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- (6-fluor-3-me¬ thyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on-dihydrochlorid

Beispiel 4

1- [1- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

Zu 750 mg 1- [1- [2- (Carboxyethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

x 3,3 HCl x 1 NaCl x 3 H ₂ 0 in 25 ml Methanol werden bei -40°C 720 mg Thionylchlorid zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird ein¬ gedampft und der Rückstand mehrfach mit Toluol und Methanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methy¬ lenchlorid und 2N Kaiiumcarbonat-Lösung verteilt, die organi¬ sche Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 450 mg (90 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)

Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [trans-4- (Methoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on-dihydrochlorid

Durchführung mit Thionylchlorid und Salzsäuregas Rf-Wert: 0,64 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri¬ ge Kochsalzlösung = 6:4)

(2) 1- [trans-4- (Ethoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid

Durchführung mit Salzsäuregas

(3) 1- [trans-4- (Ethoxycarbonylmethyl-amino)cyclohexyl] -3-

(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on-dihydrochlorid Durchführung mit Salzsäuregas

(4) 1- [trans-4- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3-

(2-ethoxycarbonyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzaz epin- 7-yl) -imidazolidin-2-on-hydrochlorid Durchführung mit Salzsäuregas

(5) 1- [1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl]4-piperidinyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-di-

hydrochlorid

Durchführung mit Salzsäuregas und Thionylchlorid Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)

(6) 1- [1- [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] -4-piperidinyl] -3- (2,3,4,5- tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-dihydro¬ chlorid

Durchführung mit Salzsäuregas und Thionylchlorid Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 80:20:2)

(7) 1- [l- [2- (Isobutyloxycarbonyl) ethyl] - -piperidinyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- dihydrochlorid

(8) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] -4-piperi- dinyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo¬ lidin-2-on-trihydrochlorid

(9) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] -4-piperi- dinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on-trihydrochlorid

(10) 1-[1-[1- (Methoxycarbonyl) -2-propyl] -4-piperidinyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on-dihydrochlorid

R _f -Wert: 0,81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 8:2:0,2)

Beispiel 5

1- [1- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] -4 -piperidinyl] -3 - (3 -tert .bu- tyloxycarbonyl-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahydro-lH-3 -benzazepin-7-yl) -imida- zolidin-2 -on

2 , 08 g l - (4 -Piperidinyl ) -3 - (3 -tert . butyl oxycarbonyl -2 , 3 , 4 , 5- tetrahydro-lH-3 -benzazepin-7-yl ) -imidazolidin- 2 -on und 4 , 3 g

Acrylsäuremethylester werden 3 Stunden in 10 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Methanol und anschließend durch Kristallisation aus Methanol gereinigt . Ausbeute: 1,8 g (72 % der Theorie) ,

Schmelzpunkt: 168-170°C

Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:2)

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen enthalten:

(1) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- [3- [2- (tert .butyloxycarbonyl) ethyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benz- azepin-7-yl] -imidazolidin-2-on

Durchführung mit Acrylsäure-tert .butylester

Rf-Wert: 0,18 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 68,29 H 8,60 N 7,96 Gef. : 68,27 8,80 8,01

(2) 1- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- [3- (2- cyanoethyl) -2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imida- zolidin-2-on

Durchführung mit Acrylnitril

Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Ber. : C 68,99 H 8,02 N 12,38

Gef.: 69,00 8,12 12,32

(3) 1- [1- [1- (Methoxycarbonyl) -2-propyl] -4-piperidinyl] -3-

(3-tert .butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-

7-yl) -imidazolidin-2-on

Durchführung mit Crotonsäuremethylester

Schmelzpunkt: 168-173°C

R _f -Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(4) 1- [1- [2- (Methoxycarbonyl) -1-propyl] -4-piperidinyl] -3-

(3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-

7-yl) -imidazolidin-2-on

Durchführung mit Methacrylsäuremethylester

Schmelzpunkt: 165-167,5°C

(5) 1- [1- [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] -4-piperi- dinyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

Durchführung mit 3- (3-Pyridyl) -acrylsäure-ethylester in Etha¬ nol bei 100°C im Druckgefäß

Rf-Wert: 0,49 (Kieselgel: Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:0,2)

Beispiel 6

1- [1- (Methoxycarbonylmethyl) -4-piperidinyl] -3- (3-tert.butyl¬ oxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -i idazo- lidin-2-on

2,08 g 1- (4-Piperidinyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 1,26 g Bromessigsäuremethylester, 0,3 g Natriumjodid, 10 ml Acetoni¬ tril und 1,05 g N-Ethyl-diisopropylamin werden 6 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase ab¬ getrennt und getrocknet. Es wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylen¬ chlorid/Methanol (95:5) gereinigt. Das Produkt wird mit 5 ml Methanol bei 0°C gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 0,95 g (39 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 173-178°C

Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benz- azepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 168-171°C

Rf-Wert: 0,56 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:2)

(2) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benz- azepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 151-153°C

Rf-Wert: 0,53 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

(3) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] -cyclohexyl] -3- (3- cinnamyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on

Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels XIV und Cinnamyl- chlorid. Durchführung bei Raumtemperatur ohne Zusatz von Na¬ triumjodid.

Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 95:5:1)

(4) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] -cyclohexyl] -3- (3- propargyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on

Schmelzpunkt: 104-106°C

(5) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -cyclohexyl] -3- [3- (3-pyridylmethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 144-146°C

Rf-Wert: 0,22 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester = 8:2)

(6) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -cyclohexyl] -3- [3- (2-methoxyethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 110-112°C

Rf-Wert: 0,42 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Essigester = 8:2)

(7) l- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -cyclohexyl] -3- [3- (3-hydroxypropyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 143-145°C

Rf-Wert: 0,23 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol = 100:1)

(8) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] -cyclohexyl] -3- [3- [2- (dimethylamino)ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 7-yl] -imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: Sintern ab 134°C

Rf-Wert: 0,29 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Methanol =

100:1,5)

Beispiel 7

2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -4- (3-tri- fluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -5-methyl-

4H-l,2,4-triazol-3-on

4,9 g l-Acetyl-2- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclo¬ hexyl] -4- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -semicarbazid werden 3 Stunden auf 165-175°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (2:3) gereinigt. Ausbeute: 1,6 g (34 % der Theorie), Rf-Wert: 0,36 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:3)

Beispiel 8

1- [trans-4- (N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imi- dazolidin-2-on

Zu 1,9 g 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl- amino)cyclohexyl] -3- (3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran werden 3 ml 2N Natronlauge gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 3

ml 2N Salzsäure zugesetzt und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung versetzt und mehr¬ mals mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert.

Ausbeute: 1,6 g (100 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,38 (Reversed Phase Kieselgel; Methano/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

Analog Beispiel 8 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1- [trans-4- (N-Methyl-N-tert.butyloxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imi- dazolidin-2-on

Rf-Wert: 0,51 (Reversed Phase Kieselgel; Methano/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

Beispiel 9

1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (2,3,4,5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2 HCl x 2,5 H ₂ 0

690 mg 1- [trans-4- (N-Benzyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] - 3- (2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2,5 HCl x 3,5 H2O werden in 40 ml Methanol 4 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 500 mg Palladium auf Kohle und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Es wird vom Kata¬ lysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 410 mg (74 % der Theorie),

Rf-Wert: 0,76 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 50,00 H 7,39 N 11,10 Cl 14,10 Gef.: 49,58 7,44 10,90 14,18.

Analog Beispiel 9 wird folgende Verbindung erhalten:

(1) 1- [trans-4- (Carboxymethylamino)cyclohexyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on X 2,5 HCl x 4 H ₂ 0

Rf-Wert: 0,72 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 46,87 H 7,59 N 9,94 Cl 15,72 Gef.: 46,85 7,73 10,04 15,26

Beispiel 10

1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (3-cyclo- propyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on

Zu 0,88 g N- (2-Hydroxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl]cyclohexyl] -N'- (3-cyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -harnstoff und 0,6 g Triphenylphosphin in 20 ml Acetonitril werden unter Rühren bei Raumtemperatur 470 mg Azodicarbonsäure-diethylester in 5 ml Acetonitril zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/- Methanol (99:1 bis 97:3) gereinigt. Das Produkt wird mit wenig Diethylether gerührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0,3 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-169°C Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5)

Beispiel 11

1- [trans-4- (N-Acetyl-N-carboxymethyl-amino)cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on

Zu 240 mg 1- [trans-4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7- yl) -imidazolidin-2-on in 5 ml Methanol werden 0,2 ml 8N NaOH zugegeben und 2 1/2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird

96/05194 PCIYEP95/03233

- 94 - mit 0,8 ml 2N Salzsäure versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gerührt, der Feststoff abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 290 mg (enthält Natriumchlorid)

Rf-Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri¬ ge Kochsalzlösung = 6:4)

Analog Beispiel 11 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [trans-4- (N-Methansulfonyl-N-carboxymethyl-amino)cyclo¬ hexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on

Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalzlösung

= 6:4) Massenspektrum: (M + H) ⁺ = 479

(2) 1- [trans-4- (N-Cyclopropylcarbonyl-N-carboxymethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on

(3) 1- [trans-4- (N-Cyclopentylcarbonyl-N-carboxymethyl-amino) - cyclohexyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on

(4) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (5-hydroxy-3-me¬ thyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2- on

(5) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (2-dimethylamino¬ carbonyl-3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on

(6) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- (5-cyan-3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

(7) 1- [trans-4r (N-Butyryl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] - (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli-

din-2 -on

(8) 1- [trans-4- (N-Butylsulfonyl-N-carboxymethyl-amino) cyclo¬ hexyl] - (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on

(9) 1- [trans-4- (N-Phenylsulfonyl-N-carboxymethyl-amino) cyclo¬ hexyl] - (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on

(10) 1- [trans-4- (N-Benzoyl-N-carboxymethyl-amino) cyclohexyl] - (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on

(11) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl) cyclohexyl] -3- [3- (2-cyano- ethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin- 2-on x H2O

Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 65,76 H 7,95 N 12,27 Gef. : 65,60 8,09 12,09.

(12) 1- [2- [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-tert.bu¬ tyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on

Rf-Wert: 0,26 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(13) 1- [2- [ (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 2 H ₂ 0

Rf-Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 56,59 H 7,60 N 13,20 Gef. : 56,91 7,20 13,18

(14) 1- [2- [ (1-Carboxy-2-propyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Rf-Wert: 0,70 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

Massenspektrum: M ⁺ = 402

(15) 1- [2- [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] - 3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imida- zolidin-2-on x 0,6 H2O

Schmelzpunkt: 273-276°C

Ber . : C 65 , 69 H 7 , 04 N 11 , 79

Gef . : 65 , 91 6 , 95 11 , 73

(16) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl)2-carboxyethyl] aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on

Rf-Wert: 0,67 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 465

(17) 1- [2- [ (l-Carboxy-2-propyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-tert.- butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 123-125°C

Rf-Wert: 0,23 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(18) 1- [2- [ [1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 145-147°C

Rf-Wert: 0,14 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(19) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] aminocarbonyl] ethyl] - 3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on

Rf-Wert: 0,23 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(20) 1- [ [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl]-3-(3-tert.butyl- oxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on

Schmelzpunkt: 155°C (Zers.)

Rf-Wert: 0,26 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(21) 1- [ [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 120-125°C

(22) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl]aminocarbonyl]methyl] -3- (3- ert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7- yl) -imidazolidin-2-on

Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 9:1)

(23) 1- [ [ (2-Carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Rf-Wert: 0,63 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 374

(24) 1- [ [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on

Rf-Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 450

(25) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl]aminocarbonyl] ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on x 2 H2O

Schmelzpunkt: 170-175°C

Ber . : C 59 , 12 H 6 , 82 N 14 , 14

Gef . : 59 , 10 6 , 65 14 , 36

(26) 1- [2- [ (Carboxymethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

(27) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- [3- (acetyl- amino)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imida- zolidin-2-on

(28) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- [3- (methan- sulfonylamino)propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on

(29) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- [2- (aminocar¬ bonyl)ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazo- lidin-2-on

(30) 1- [trans-4- (2-Carboxyethyl)cyclohexyl] -3- [3- [2- (dimethyl- aminocarbonyl)ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on

(31) 1- [2- [N- (2-Carboxyethyl) -N-methyl-aminocarbonyl]ethyl] -

3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazoli- din-2-on

(32) 1- [2- [N- (1-Carboxy-2-propyl) -N-methyl-aminocarbonyl] - ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on

(33) 1- [2- [N- (l-Phenyl-2-carboxy-ethyl) -N-methyl-aminocarbon- yl] ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] - imidazolidin-2-on

(34) 1- [2- [N- [1- (3-Pyridyl) -2-carboxy-ethyl] -N-methyl-aminocar¬ bonyl] ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7- yl] -imidazolidin-2-on

(35) 1- [2- [N- (Carboxymethyl) -N-methyl-aminocarbonyl] ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazoli- din-2-on

(36) 1- [2- [ (1-Carboxyethyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin-2-on

(37) l- [2- [ (α-Carboxybenzyl)aminocarbonyl]ethyl] -3- (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -imidazolidin-2-on

(38) 1- [2- [ [ {3-Pyridyl) -carboxymethyl]aminocarbonyl]ethyl] -

3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] -imidazoli- din-2-on

Beispiel 12

1- [trans-4- (N-Acetyl-N-methoxycarbonylmethyl-amino) cyclo¬ hexyl] -3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on

Zu 300 mg 1- [trans-4- (Methoxycarbonylmethyl-amino) cyclohexyl] - 3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo¬ lidin-2-on-dihydrochlorid in 3 ml Methylenchlorid werden 0,07 ml Acetanhydrid und 0,2 ml Triethylamin zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 270 mg (96 % der Theorie)

Rf-Wert: 0,45 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßri¬ ge Kochsalzlösung = 6:4)

Beispiel 13

1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (3, 5-dime- thyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on-hydrochlorid

600 mg 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl) ethyl] cyclohexyl] -3- (3, 5-dimethyl-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imi- dazol-2-on in 10 ml Methanol werden 5 Stunden bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 200 mg Pal¬ ladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wird abfil¬ triert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxidsäule mit Methylenchlo¬ rid/Methanol (98:2) gereinigt und anschließend mit methano¬ lischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 403 mg (61 % der Theorie), Schmelzpunkt: 230-235°C (Zers.)

Analog Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (1, 1, 3-trimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on-hydrochlorid

Schmelzpunkt: 250°C (Zers.)

Ber.: C 65,32 H 8,43 N 8,79 Cl 7,42

Gef.: 65,00 8,56 8,63 7,46

(2) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- [3- (2,2,2-trifluorethyl) -2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 167-170°C

Ber. : C 62,35 H 7,12 N 8,73

Gef. : 62,33 7,11 8,63

(3) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (9-flu- or-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- hydrochlorid

Durchführung in Gegenwart von 1,2 Äquivalenten IN Salzsäure

R _f -Wert: 0,18 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4)

(4) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (8-flu- or-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- hydrochlorid

Beispiel 14

1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (3,5-dime- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on

950 mg N- (2,2-Dirnethoxyethyl) -N- [trans-4- [2- (methoxycarbonyl) - ethyl]cyclohexyl] -N ¹ - (3,5-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -harnstoff werden mit 10 ml Trifluoressigsäure

7 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid und etwas Methanol aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 630 mg (76 % der Theorie),

R _f -Wert: 0,17 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Analog Beispiel 14 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (1,1,3- trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol- 2-on

R _f -Wert: 0,38 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

(2) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- [3- (2,2,2-trifluorethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl] - 3H-imidazol-2-on

Schmelzpunkt: 132-135°C

(3) 1- [trans-4.- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl]cyclohexyl] -3- (9-flu- or-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on Ausgangsmaterial: Verbindung des Beispiels 1(4)

R _f -Wert: 0,38 (Aluminiumoxid; Cyclohexan/Essigester = 100:5)

(4) 1- [trans-4- [2- (Methoxycarbonyl)ethyl] cyclohexyl] -3- (8-flu- or-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -3H-imidazol-2-on

Beispiel 15

1- [2- [ (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on x 3,3 Trifluor¬ essigsäure x H2O

Zu 310 mg l-[2-[ (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (3- tert.butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on in 3 ml Methylenchlorid werden 3 ml Trifluoressigsäure gegeben und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird eingeengt, zweimal mit Methylenchlorid versetzt und jeweils wieder eingeengt und getrocknet. Rf-Wert: 0,73 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 40,00 H 4,10 N 7,29 Gef. : 39,95 4,13 7,29 Massenspektrum: M ⁺ = 374

Analog Beispiel 15 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [2- [[2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] aminocarbonyl]ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, x 2,5 Trifluoressigsäure x H2O

R _f -Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 44,25 H 4,93 N 7,94 Gef. : 43,91 4,84 7,63

(2) 1- [2- [ (1-Carboxy-2-propyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (2,3,4,5- tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-trifluor- acetat

Rf-Wert: 0,68 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4)

Massenspektrum: M ⁺ = 388

(3) 1- [2- [ [1- (Ethoxycarbonyl) -2-propyl] aminocarbonyl] ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat

Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 416

(4) l- [2- [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat

Rf-Wert: 0,58 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 450

(5) 1- [2- [ [l-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - ethyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on x 3,5 Trifluoressigsäure x 1,5 H2O

Rf-Wert: 0,41 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 45,54 H 4,55 N 6,25 Gef. : 45,45 4,50 6,17

(6) l-[2-[[l-(3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] aminocarbonyl] ethyl] - 3- (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat

R _f -Wert: 0,71 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4)

(7) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocar¬ bonyl] ethyl] -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -imi¬ dazolidin-2-on-trifluoracetat

R _f -Wert: 0,59 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 479

(8) 1- [ [ (2-Carboxyethyl) aminocarbonyl] methyl] -3- (2, 3, 4, 5-te¬ trahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-trifluor- acetat

Rf-Wert: 0,76 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 360

(9) 1- [ [ (1-Phenyl-2-carboxyethyl)aminocarbonyl]methyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat

R _f -Wert: 0,43 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 436

(10) 1- [ [ [1-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - methyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli¬ din-2-on x 2 Trifluoressigsäure x 0,5 H 0

Rf-Wert: 0,25 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 51,36 H 5,03 N 7,98 Gef. : 51,10 5,06 7,71

(11) l- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2-carboxyethyl] aminocarbonyl]methyl] - 3- (2, 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on- trifluoracetat

Rf-Wert: 0,63 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4)

(12) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbon¬ yl]methyl] -3- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imida- zolidin-2-on-trifluoracetat

Rf-Wert: 0,65 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wäßrige

Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 465

(13) 1- [2- [ (Carboxymethyl) aminocarbonyl] ethyl] -3- (2, 3,4, 5-te¬ trahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on-trifluor¬ acetat

Beispiel 16

1- [2- [ [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] aminocarbonyl] ethyl] -3- (3- ^' tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazep in- 7-yl) -imidazolidin-2-on

Zu 1,0 g 1- (2-Carboxyethyl) -3- (3-tert.butyloxycarbonyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on, 410 mg ß-Alaninethylester-hydrochlorid und 860 mg 2- (lH-Ben- zotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat in 25 ml Dimethylformamid werden 2,1 ml Triethylamin zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge¬ misch wird mit 150 ml Wasser versetzt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 870 mg (70 % der Theorie), Schmelzpunkt: 86-89°C Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

Analog Beispiel 16 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1- [2- [ [2- (Ethoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] ethyl] -3- (3- methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin- 2-on

R _f -Wert: 0,57 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(2) 1- [2- [ [1- (Ethoxycarbonyl) -2-propyϊ] aminocarbonyl] ethyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) -imidazoli- din-2-on x 0, 5 H2O

Schmelzpunkt: 87-90°C

Ber . : C 62 , 85 H 8 , 03 N 12 , 75

Gef . : 62 , 93 8 , 10 12 , 54

(3) 1- [2- [ [1-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - ethyl] -3- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on

R _f -Wert: 0,40 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(4) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbo¬ nyl] ethyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on

R _f -Wert: 0,57 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4) Massenspektrum: M ⁺ = 493

(5) 1- [2- [ [1- (Ethoxycarbonyl) -2-propyl] aminocarbonyl] ethyl] - 3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 93-96°C

R _f -Wert: 0,73 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

(6) 1- [2- [ [l-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - ethyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-3- benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

Rf-Wert: 0,81 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 3:1)

(7) 1- [2- [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocar¬ bonyl] ethyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

R _f -Wert: 0,10 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wä߬ rige Kochsalzlösung = 6:4)

(8) 1- [ [ [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl]aminocarbonyl]methyl] -3- (3-tert.butyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 135-137°C

(9) 1- [ [ [1-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - methyl] -3- (3-tert .butyloxycarbonyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-IH-

3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on Schmelzpunkt: 122-124°C

(10) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbo¬ nyl]methyl] -3- (3- ert. utyloxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-benzazepin-7-yl) -imidazolidin-2-on

Schmelzpunkt: 138-141°C

(11) 1- [ [ [2- (Ethoxycarbonyl)ethyl] aminocarbonyl]methyl] -3- (3-methyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -imidazo- lidin-2-on

Schmelzpunkt: 116-118°C Massenspektrum: M ⁺ = 402

(12) 1- [ [ [1-Phenyl-2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocarbonyl] - methyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-yl) - imidazolidin-2-on

Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 4:1:0,1) Massenspektrum: M ⁺ = 478

(13) 1- [ [ [1- (3-Pyridyl) -2- (ethoxycarbonyl) -ethyl] aminocar¬ bonyl]methyl] -3- (3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepin- 7-yl) -imidazolidin-2-on x 0,5 H2O

R _f -Wert: 0,62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/konz. wä߬ riges Ammoniak = 4:1:0,1) Ber. : C 63,91 H 7,01 N 14,33 Gef. : 63,88 7,05 13,97

Beispiel 17

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro l ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 2,5 mg

Mannitol 50,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer¬ tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 18

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 35,0 mg

Mannitol 100,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Was¬ ser für Injektionszwecke.

Beispiel 19

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Milchzucker 98,0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

(5) Magnesiumstearat 2.0 mσ

215, 0 mg

Herstellung:

(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 20

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Milchzucker 136,0 mg

(3) Maisstärke 80,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg

(5) Magnesiumstearat 4.0 mg

600,0 mg

Herstellung:

(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lö¬ sung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 21

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg

(4) Magnesiumstearat 2.0 mg

160,0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 22

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg

(4) Magnesiumstearat 4-0

430,0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mi¬ schung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.