CYCLOIMINODEPSIPEPTIDE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEKAMPFUNG VON ENDOPARASI- Die vorliegende Erfindung betrifft Cycloiminodepsipeptide, insbesondere 24- gliedrige Cycloiminodepsipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwen- dung zur Bekämpfung von Endoparasiten.

Zu den interessanten Backbone Modifizierungen von Peptiden, die vor allem deren enzymatische Hydrolyselabilität herabsetzen sollen, zählt neben dem Austausch des Amid-Sauerstoffs gegen Schwefel auch zweifellos der Austausch von Amid-Sauer- stoff gegen eine gegebenenfalls substituierte Iminogruppierung.

Natürlich vorkommende Peptide mit einer Iminopeptidbindung bzw. einer Amidin- gruppierung im Molekül sind außerordentlich selten. Beispiehalft seien das Bottro- mycin, ein Peptidantibiotikum aus Streptomvces bottropensis, das Amidinomycin oder das Netropsin genannt (J. M. Waiswisz et al., J. Am. Chem. Soc. 79,1957, S. 4520 ; S. Nakamura Chem. Pharm. Bull. 9,1961, S. 641 ; S. Nakamura et al., J.

Antibiot. 17A, 1964, S. 220).

Methoden zur Einführung von gegebenenfalls substituierten Iminofunktionen in synthetische Peptide sind aus der Literatur bekannt. Beispielhaft seien hier die Synthesen von Amidoxim-, Cyanamidin-und Amidrazon-Analoga chemotaktischer Peptide genannt (G. Sauve et al., Can. J. Chem. 61,1985, S. 3089). Chemotaktische Peptide des Typs N-Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (f-Met-Leu-Phe-OR) sind als prototype Bioregulatoren von Immunzellen interessant-sie induzieren beispielsweise die Freisetzung von Lysozym aus Human-Neutrophilen (S. V. Rao et al., Spectroscopy (Ottawa) 4 (3), 1985, S. 153 ; B. Belleau et al., Int. J. Immuno- pharmacol. 11 (5), 1989, S. 467 ; E. Schiffmann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.

72,1975, S. 1059 ; R. J. Freer et al., Biochemistry 21,1982, S. 257). Von H. A.

Moynihan et al. wurde eine Darstellungsvariante des N-Hydroxy-N-methyl-L- arginin, einem neuen NO-Synthase Inhibitor, beschrieben (J. Chem. Soc. Perkin

Trans. 1 1994, S. 769). Als geeignete Startkomponenten zur Darstellung der weiter oben genannten Iminopeptide, werden nach G. Sauve et al. oder H. A. Moynihan et al. bevorzugt die entsprechenden Endothiopeptide eingesetzt.

Ebenso ist die Synthese von Iminodipeptiden aus entsprechenden a-Amino-nitrilen bekannt (vgl. N-Benzyloxycarbonyl-iminodipeptide : W. Ried et al. Chem. Ber. 95, 1962, S. 728 ; Ann. Chem. 661,1963, S. 76 ; T. Yamada et al., Bull. Chem. Soc. Jpn.

50 (5), 1977, S. 1088 ; Analoga des N-Phthalyl (iminoglycyl)- (S)-valins : E. Vargha et al. Studia Univ. Babes-Bolyai, Ser. Chem. 11,1966, S. 85, ref. Chem. Abstr. 66, 1967,2757).

Poly (dipeptamidine), in denen der Carbonyl-Sauerstoff jeder zweiten peptidischen Amid-Gruppe durch einen Imin-Stickstoff ersetzt ist, wurden als Vergleichsprodukte für die Oligomerisation von a-Amino-nitrilen hergestellt (vgl. A. Eschenmoser et al., Helv. Chim. Acta 69,1986, S. 1224).

Im Unterschied zu den bereits genannten Verfahren zur Herstellung verschiedener N- substituierter Iminopeptide ist über die Darstellung von Cycloiminodepsipeptiden be- stehend aus Aminosäuren, Hydroxyiminocarbonsäuren und gegebenenfalls Hydroxy- carbonsäuren, Hydroxythiocarbonsäuren nichts bekannt.

Insbesondere ist über die Darstellung von Cycloiminodepsipeptiden, bestehend aus Aminosäuren, Hydroxyiminocarbonsäuren und gegebenenfalls Hydroxycarbon- säuren, Hydroxythiocarbonsäuren als Ringbausteine und 24 Ringatomen, aus ent- sprechenden Cyclothiodepsipeptiden bisher nichts bekannt geworden.

Cyclische Depsipeptide sowie ihre Herstellung und Verwendung als Endoparasitizide sind bereits Gegenstand zahlreicher Veröffentlichungen.

Beispielsweise ist ein Cyclodepsipeptid mit der Bezeichnung PF 1022A und seine Wirkung gegen Endoparasiten bekannt (EP-OS 382 173 und EP-OS 503 538).

Weitere cyclische Depsipeptide (Cyclooktadepsipeptide : WO 98/55 469 ; WO 98/43 965 ; WO 98/15 523 ; WO 98/37 088 ; WO 97/02 256 ; WO 97/09 331 ; WO 96/11 945 ; WO 95/07 272 ; WO 94/19 334 ; WO 93/19 053 ; EP-OS 634 408 ; EP-OS 626 375 ; EP-OS 626 376 ; EP-OS 664 297 ; EP-OS 634 408 ; EP-OS 718 298 ; WO 97/09 331 ; Cyclohexadepsipeptide : WO 93/25 543 ; WO 95/27 498 ; EP-OS 658 551 ; Cyclotetradepsipeptide : EP-OS 664 297 ; Dioxomorpholine : WO 96/38 165 ; JP 08 225 552) und offenkettige Depsipeptide (EP-OS 657 171 ; EP-OS 657 172 ; EP-OS 657 173 ; WO 97/07 093) und ihre endoparasitizide Wirkung sind beschrieben.

Cyclothiodepsipeptide, bestehend aus Aminosäuren, Hydroxythiocarbonsäuren und gegebenenfalls Hydroxycarbonsäuren als Ringbausteine und 24 Ringatomen, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten ist Gegen- stand einer vorgängigen Patentanmeldung (WO 98/43 965) der Anmelderin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist neben den neuen Cycloiminodepsipepti- den auch ein Verfahren zur Darstellung von Cycloiminodepsipeptiden, insbesondere von Cycloiminodepsipeptiden bestehend aus Aminosäuren, Hydroxyiminocarbon- säuren und gegebenenfalls Hydroxycarbonsäuren, Hydroxythiocarbonsäuren als Ringbausteine und 24 Ringatomen.

Ein weiterer Gegenstand ist auch die Verwendung von Cycloiminodepsipeptiden, insbesondere von Cycloiminodepsipeptiden, bestehend aus Aminosäuren, Hydroxy- iminocarbonsäuren und gegebenenfalls Hydroxycarbonsäuren, Hydroxythiocarbon- säuren als Ringbausteine und 24 Ringatomen, zur Herstellung von Mitteln zur Be- kämpfung von Endoparasiten.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere : 1. Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (I)

in welcher R', R4, R7 und Rl° unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl stehen, R2, R5, R8 und Rll unabhängig voneinander fUr Wasserstoff, gegebenenfalls sub- stituiertes, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Hetarylalkyl sowie Aryl oder Hetaryl stehen, R10 und R11 gemeinsam mit den Atomen an die sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5-oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxy oder Sulfonyl unterbrochen sein kann, R6 und Rl2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Arylalkyl, sowie gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl stehen, R3 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substi- tuiertes, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl, Hetarylalkyl, Aryl oder Hetaryl stehen,

und C=XI, C=X2, C=X3 und C=X4 unabhängig voneinander jeweils für eine der Gruppen C=O, C=S oder CH2 stehen oder eine Gruppe C=N-A bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen C=Xl, C=X2, C=X3 und C=X4 für C=N-A stehen muß, in welcher A fiir Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, sowie Cyano, Nitro, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Formyl,- (C=NH)-NH2,-P (O)-O-Alkyl,-P (S)-O- Alkyl oder gegebenenfalls für einen Rest A' in welchem Y für Sauerstoff, Schwefel oder-N-RI4 steht, Rl3 und R14 unabhänigi voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cyclo- alkylalkyl, Arylalkyl, Hetarylalkyl, Aryl oder Hetaryl sowie für Formyl, Alkoxydicarbonyl, Alkylsulfonyl, Haloalkoxyalkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkinyloxycarbonyl, Aryloxy- alkyl, Hetarylcarbonyl, Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls für einen Rest aus der Gruppe B1, B2, B3 oder B4 steht,

worin Q für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Cycloalk- oxy, Aryloxy, Arylalkoxy, Hetaryloxy, Hetarylalkoxy, Alkylthio, Alkenyl- thio, Alkinylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Arylalkylthio, Hetarylthio, Hetarylalkylthio, Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, Cycloalkyl- amino, Arylamino, Arylalkylamino, Hetarylamino, Hetarylalkylamino, Di- alkylamino, Dialkenylamino, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl, Cyano, Amino oder eine über Stickstoff verknüpfte gegebenenfalls substitu- ierte cyclische Aminogruppe steht, für Carboxy, Thiocarboxy, Sulfoxy, Sulfonyl,-P (O)-O-Alkyl, -P(S)-O-Alkyl steht,-C=N-R15 R15 für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Nitro oder Cyano steht, R16 für Wasserstoff oder Alkyl steht, n für 0,1 oder 2 steht, Y1 finir Sauerstoff, Schwefel oder-N-R1 steht,

Rl8 für den Fall, daß Yl für Stickstoff steht, eine über dieses Stickstoff- atom verknüpfte cyclische Aminogruppe bedeuten kann, Rl7 und Rl8 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cyclo- alkylalkyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl stehen, oder RI und Ruz gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches 4-, 5-, 6-oder 7-gliedriges Ringsystem oder für ein gegebenenfalls substituiertes 7-bis 10-gliedriges bicyclisches Ring- system, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl,-N-O,-N=,-NR22 oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann, stehen, Rl9 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl, Hetaryl, Hetarylalkyl stehen, oder R'9 und R20 gemeinsam für einen gegebenenfalls substituierten spirocyclischen Ring stehen, R20 und R2l gemeinsam mit den Atomen an die sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6-oder 7-gliedrigen Ring stehen, der gege- benenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, unterbrochen sein kann, stehen, R21 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Hetarylalkyl, sowie Aryl oder Hetaryl steht,

R22 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alk- oxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cyano, Arylalkyl, Hetarylalkyl, sowie Aryl oder Hetaryl steht, R13 kann auch für eine selektiv abspaltbare Schutzgruppe, oder einen poly- meren Träger stehen, der über eine selektiv abspaltbare Ankergruppe mit Y verbunden ist, sowie deren reinen optische Isomere, Racemate und physiologisch verträglichen Salze, zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Abhängigkeit von der Art der Substituenten als geometrische und/oder optische Isomerengemische sowie Regioisomerengemische unterschiedlicher Zusammensetzung auftreten. Die Erfin- dung betrifft sowohl die reinen Isomeren als auch die Isomerengemische.

Bevorzugt sind die Cycloiminodepsipeptide, bestehend aus Aminosäuren, Hydroxy- iminocarbonsäuren und gegebenenfalls Hydroxycarbonsäuren, Hydroxythiocarbon- säuren als Ringbausteinen und 24 Ringatomen, der allgemeinen Formel (I) (I)

in welcher Rl, R4, R7 und Rl° für geradkettiges oder verzweigtes Cl 4-Alkyl, insbesondere Methyl, stehen, R2, undR11unabhängigvoneinanderffrC1-4-Alkyl,insbeondereIsobuty l,R8 stehen, R6 und Rl2 unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes CI-4- Alkyl oder Aryl-CI-2-alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Benzyl, stehen, R3 und R9 unabhängig voneinander für gegebenenfalls C1-4-Alkyl, Hetaryl- Aryl-C1-2-alkyl,insbeson-C1-2-alkyl,C1-C4-Alkoxycarbonylmeth yl, dere gegebenenenfalls-substituiertes Benzyl, stehen, wobei als Substituenten genannt seien Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carbamoyl, C1-4-Alkyl, eine Schutzgruppe tragendes Hydroxy oder ungeschütztes Hydroxy, C2-4-C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Alkenyloxy, Hetaryl-C1-4-alkoxy, wobei die Heterocyclen wiederum substituiert sein können, Nitro, oder ein Rest aus der Reihe R23R24N-C1-C6-alkoxy, R23R24N-C1-C8- alkyl, NR23R24 und-S02-NR23R24, in denen R23 und R24 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, C1-C6- Alkyl, Cl-C6-Alkoxy-Cl-C6-alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Cycloalkylamino-Cl-C6-alkyl, wobei im Cycloalkylring auch ein oder mehr Kohlenstofftome durch Stickstoff-, Sauerstoff-

oder Schwefelatome ersetzt sein können, Hetaryl-Cl-C4-alkyl oder eine Schutzgruppe stehen, oder R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind für Hetaryl oder Heterocycloalkyl, insbesondere N- Pyrrolidino, N-Piperazino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, N-Piperidino, N-Imidazolo, 2-Oxo-pyrrolidinyl, Phthalimino oder Tetrahydrophthalimino, stehen, und (i) C=X1 für eine Gruppe C=N-A steht, C=X2, C=X3 und C=X4 für C=O, C=S oder CH2 stehen, oder (iii) C=X3 für eine Gruppe C=N-A steht, C=Xl, C=X2 und C=X4 für C=O, C=S oder CH2 stehen, oder (iv) C=X'und C=X für eine Gruppe C=N-A stehen, C=X2 und C=X4 für C=O, C=S oder CH2 stehen, in welchem A für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4- Alkenyl, C2-4Alkinyl, C1-6-Akylsulfo- nyl sowie Cyano, Nitro, Carbamoyl, C2-6-Alkoxycarbonyl, -P(O)-O-C1-3-Alkyl,-P(S)-O-C1-3-Formyl,-(C=NH)-NH2, Alkyl oder gegebenenfalls für einen Rest Al

steht,-Y-R13(A10 wobei Y oder-N-R14steht,Sauerstoff Rl3 und Rl4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes CI-8-Alkyl, C2-8- Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C3-7-CYCloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-CI-2-alkyl, Aryl-CI-2-alkyl, Hetaryl-CI-2-alkyl, Aryl oder Hetaryl sowie Formyl, C1-C8-C1-C8-Alkylsulfonyl,C1-C2-Haloalkoxy-C1-2-alkylsulfony l, Alkylarbonyl, C1-8-Alkylaminocarboonyl, Aryloxy-C1-C2-C8-Alkenyloxycarbonyl,C2-C8-Alkinyloxycarbonyl , C2-alkyl, Hetarylcarbonyl, C1-4-Alkoxydicarbonyl oder gegebenenfalls für einen Rest aus der Gruppe Bl, B2, B3 oder B4 steht worin Q für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C1-8- Alkyl, C3-7-Cycloalkyl,C1-6-Alkoxy,C2-6-C2-8-Alkinyl, Alkenyloxy, C26-Alkinyloxy, C3-7-Cycloalkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-2- alkoxy, Hetaryloxy, Hetaryl-C1-2-alkoxy, Cl-6-Alkylthio, C2-6-Alkenyl-

thio, C2-6-Alkinylthio, C3-7-Cycloalkyl-thio, Arylthio, Aryl-CI-2-alkyl- thio, Hetarylthio, Hetaryl-CI-2-alkylthio, Cl-6-Alkylamino, C2-6-Alke- nylamino, C2-6-Alkinylamino, C3-6-Cyclo-alkylamino, Arylamino, Hetaryl-C1-2-alkylamino,Di-C1-Aryl-C1-2-alkylyamino,Hetaryla mino, 4-alkylamino, Di-C2-4-alkenylamino, Aryl, Aryl-C1-2-alkyl, Hetaryl, Hetaryl-Cl-C2-alkyl sowie Cyano, Amino oder eine über Stickstoff verknüpfte gegebenenfalls substituierte cyclische Aminogruppe steht, für Thiocarboxy oder Carboxy steht, Wasserstoff,Hydroxy,C1-4-Alkoxy,C1-4Alkylcarbonyl,C1-4-R15fà ¼r Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Nitro oder Cyano steht, WasserstoffoderC1-4-Alkylsteht,R16für n für 0,1 oder 2 steht, Sauerstoff,Schwefeloder-N-R17steht,Y1für R18 für den Fall, daß Y1 für Stickstoff steht, eine über dieses Stickstoff- atom verknüpfte cyclische Aminogruppe bedeuten kann, R18unabhängigvoneinanderfürWasserstoff,gegebenenfallssubst ituiertes,R17und geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-C1_z- alkyl, Hetaryl, Hetaryl-C1-2-alkyl stehen, oder Rl7 und Rl8 gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein gegebenenfalls substituiertes, heterocyclisches 4-, 5-, 6-oder 7-gliedriges Ringsystem oder

für ein gegebenenfalls 7-bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, stehen, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl, -N-O-, -N=, -NR22 oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann, R19 und R20 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aryl-CI-2-alkyl, Hetaryl, Hetaryl- oderC1-2-alkylstehen, R19 und R20 gemeinsam für einen gegebenenfalls substituierten spirocyclischen Ring stehen, R20 und R21 gemeinsam mit den Atomen an die sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten 5-6-oder 7-gliedrigen Ring stehen, der gege- benenfalls durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, unterbrochen sein kann, stehen, R21 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes Aryl-C1-2-alkyl,Hetaryl-C1-2-C3-7-Cycloalky, alkyl, sowie Aryl oder Hetaryl, steht, R22 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder ver- zweigtes C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-CI-6-alkyl, CI-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C3-7- Cycloalkylcarbonyl, Cyano, Aryl-CI-2-alkyl, Hetaryl-Cl-2-alkyl, sowie Aryl oder Hetaryl steht, R13 auch für eine selektiv entfernbare Schutzgruppe, beispielsweise Allyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Z), tert.- Butyloxycarbonyl (Boc), Tetrahydropyran-2-yl (THP) oder Fluorenyl-

methoxycarbonyl (Fmoc) sowie für einen polymeren Träger steht, der mittels einer selektiv spaltbaren Ankergrupe an Y gebunden ist, sowie deren optische Isomere, Racemate und physiologisch verträglichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Cycloiminodepsipeptide und deren Salze sind durch die allgemeine Formel (I) allgemein definiert.

Die erfindungsgemäßen Cycloiminodepsipeptide und deren Säureadditionssalze und Metallsalzkomplexe besitzen gute endoparasitizide, insbesondere anthelmintische Wirkung und können bevorzugt im Bereich der Veterinärmedizin eingesetzt werden.

2. Verfahren 1 zur Herstellung der neuen Cycloiminodepsipeptide der allge- meinen Formel (I) und deren Salze, in welcher R'bis R12 und die Gruppen C=X1 bis C=X4 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclothiodepsipeptide der allgemeinen Formel (I)

und deren Salze, in welcher R1 bis R12 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und C=XI, C=X2, C=X3 und C=X4 unabhängig voneinander C=O, C=S oder CH2 bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen C=Xl, C=X2, C=X3 und C=X4 für eine C=S-Gruppe stehen muß, mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) H2N-A (II) in welcher A die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart geeigneter Metallsalze oder Metalloxide, insbesondere Quecksilber (II)-acetat, Qecksilber (II)-chlorid oder Qecksilber (II)-oxid, in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungs- mittels umsetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft insbesondere und bevorzugt die Her- stellung der neuen Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia)

und deren Salze, in welcher A und R'bis R12 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren 2 zur Herstellung der neuen und bevorzugten Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) und deren Salze, ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) die Cyclothiodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib) oder deren Salze,

in welcher

Rl bis Rl2 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) H2N-A (H) in welcher A die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart geeigneter Metallsalze oder Metalloxide, insbesondere Quecksilber (II)-acetat, Quecksilber (II)-chlorid oder Qecksilber (II)-oxid, und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungs- mittels umsetzt, oder b) zur Darstellung der neuen Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) und deren Salze, in welcher R1 bis R12 die unter Punkt 1 genannten Bedeutungen haben, A für einen Rest-Y-R'3 (A') steht,

in welchem Y die unter Punkt 1 angegebene Bedeutung hat, R13 für Reste aus der Gruppe Bl bis B3 steht, worin Q, Y', n, R16, und R18-R20 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren 2a) und 3 erhaltenen neuen Cycloimino- depsipeptide der allgemeinen Formel (Ic) (Ic) und deren Salze, in welcher

Y und Rl bis Rl2 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa-c) worin Q, Y1, n, Rl6, und Rl8-R20 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungs- mitteln umsetzt, oder c) zur Darstellung der neuen Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) und deren Salze, in der A für einen Res -Y-R13 (A1) in welchem Y die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen hat, R13 für Reste aus der Gruppe B I und B3 steht,

worin Q, Y1, n, R18-R20 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, n für 0 steht, und die Gruppe für Carboxy steht, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) und deren Salze in welcher Y und R1 bis R12 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel (IV) (Q-CO) 20 (IV) in welcher Q unter Punkt 1 angegebene Bedeutung hat oder

für den Rest steht, worin Yl, Rl8-R20 die unter Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln umsetzt, oder d) indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) a) mit Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel (V) in welcher , Q, und R19 bis R21 die unter Punkt 1 angegebene Bedeutung haben

gegebenenfalls in Gegenwart von Kupplungsreagenzien und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln umsetzt, oder ß) mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VII) in welchen Y und Rl5 die unter Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels oder eines Kata- lysators, gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln umsetzt.

Die Erfindung betrifft ferner : 3. Verfahren 3 zur Herstellung von Cycloiminodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ic) und deren Salze,

in welcher Y und R'bis R12 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) von den gemäß Verfahren 2a erhältlichen Cycloiminodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ia) und deren Salze, in welcher

R1 bis R12 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, A ür einen Rest-Y-R13 (A') steht, in welchem Y für Sauerstoff oder-N-H steht, R13 für eine selektiv entfernbare Schutzgruppe, beispielsweise Allyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Z), tert- Butyloxycarbonyl (Boc), Tetrahydropyran-2-yl (THP) oder in Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) steht, in Abhängigkeit von der entfernbaren Schutzgruppe entweder in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, in Gegenwart einer Protonensäure oder eines basischen Reak- tionshilfsmittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels den Rest R13 selektiv abspaltet, oder b) aus den gemäß Verfahren 2a erhältlichen, an einem polymeren Träger gebundenen Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) und deren Salze, (Ia)

in welcher R'bis R12 die unter Punkt 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, A für einen Rest - Y - R13 (A1) in welchem Y Sauerstoff oder-N-H steht, R13 fü4 eine selektiv spaltbare Ankergruppe an einem polymeren Träger, steht, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder in Gegenwart einer Protonensäure und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durch selektive Spaltung der Anker- gruppe vom polymeren Träger R13 die Verbindungen der Formel (Ic) freisetzt.

Die erfindungsgemäßen Cycloiminodepsipeptide und deren Salze sind durch die allgemeine Formel (I) allgemein definiert.

Die erfindungsgemäßen Cycloiminodepsipeptide und deren Säureadditionssalze und Metallkomplexe besitzen gute endoparasitizide, insbesondere anthelmintische Wirkung und können bevorzugt im Bereich der Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Die folgenden Begriffsdefinitionen gelten für alle oben oder unten genannten allgemeinen Formeln und Beschreibungen.

Gegebenenfalls substituiertes Alkyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugs- weise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebe- nenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2- Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methyl-pentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethyl- propyl, 1-Ethylbutyl und Ethylbutyl genannt.

Vorzugsweise seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vor- zugsweise l bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3- butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1- Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2- pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3- Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl,

3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3- butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2- butenyl, I-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2- propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl genannt.

Vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl oder 1-Methyl-2-propenyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkinyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugs- weise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebe- nenfalls substituiertes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1,1-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3- Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl- 4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4- Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3- butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl genannt.

Vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Ethinyl, 2-Propinyl oder 2-Butinyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet mono-, bi-und tricyclisches Cycloalkyl, vor- zugsweise mit 3 bis 10, insbesondere 3,5 oder 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cycloheptyl, Cyclooktyl, Bicyclo [2.2.1] heptyl, Bicyclo [2.2.2] oktyl und Adamantyl genannt.

Halogenalkyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln enthält 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome mit vorzugsweise 1 bis 9, insbesondere 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlormethyl, Brom- methyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2- Trichlorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, Pentafluorethyl und Pentafluor-tert-butyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugs- weise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebe- nenfalls substituiertes Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobut- oxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxyalkoxy allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet 2 miteinander C-O-verknüpfte Alkoxyreste wie oben genannt. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Methoxy-n-propoxy und Ethoxyisopropoxy genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxyalkoxyalkoxy allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet 3 miteinander jeweils C-O-verknüpfte Alkoxyreste wie oben genannt. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxymethoxyethoxy, Methoxyethoxyethoxy und Methoxyethoxy-n-propoxy genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Halogenalkoxy allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trichlormethoxy,

Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2- Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkylthio allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n- Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio und tert-Butylthio genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Halogenalkylthio allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Halo- genalkylthio mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Difluormethylthio, Trifluor- methylthio, Trichlormethylthio, Chlordifluormethylthio, 1-Fluorethylthio, 2-Fluor- ethylthio, 2,2-Difluorethylthio, 1,1,2,2-Tetrafluorethylthio, 2,2,2-Trifluorethylthio und 2-Chlor-1,1,2-trifluorethylthio genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkylcarbonyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylcarbonyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet mono-, bi-und tricyclisches Cyclo- alkylcarbonyl, vorzugsweise mit 3 bis 10, insbesondere 3,5 oder 7 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropylcarbonyl, Cyc- lobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl, Cyclooktylcarbonyl, Bicyclo [2.2.1] heptylcarbonyl, Bicyclo [2.2.2] oktylcarbonyl und Adamantylcarbonyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit vorzugsweise 2 bis 7, insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxy- carbonyl und tert-Butoxycarbonyl genannt.

Aryl ist beispielsweise ein ein-, zwei-oder mehrkerniger aromatischer Rest wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Fluorenyl und ähnliches, vorzugs- weise aber Phenyl oder Naphthyl.

Gegebenenfalls substituiertes Aryl in den allgemeinen Formeln bedeutet vorzugs- weise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.

Gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl in den allgemeinen Formeln bedeutet vor- zugsweise gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkyl substituiertes Arylalkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil (vorzugs- weise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1 bis 4, ins- besondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und 1-Phenylethyl genannt.

Die gegebenenfalls substituierten Reste der allgemeinen Formeln können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Sub- stituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt : Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl ; Alkoxy mit vorzugsweise Ibis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy ; Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-

Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio ; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und Halogenatome, vorzugsweise für Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor stehen, wie Difluormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl ; Hydroxy ; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor und Chlor ; Cyano ; Nitro ; Amino ; Monoalkyl-und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methylethylamino, Dimethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, Methyl-n-butylamino ; Alkylcarbonylreste wie Methylcarbonyl ; Alkoxy- carbonyl mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl ; Alkylsulfinyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ; Halogenalkylsulfinyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen wie Trifluormethylsulfinyl ; Halogen- alkylsulfonyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen wie Trifluormethylsulfonyl, Perfluor-n-butylsulfonyl, Perfluor- isobutylsulfonyl ; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen wie Phenylsulfonyl ; Acyl, Aryl, Aryloxy, die ihrerseits einen der oben genannten Substituenten sowie den Formiminorest (-HC=N-O-Alkyl) tragen können.

Die Anzahl dieser Substituenten ist nicht begrenzt, sie liegt vorzugsweise bei ein bis vier gleichen oder unterschiedlichen Substituenten. Auch das Vorhandensein von zwei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten am gleichen Atom oder an Atomen cyclischer Aminogruppen ist denkbar.

Gegebenenfalls substituierte Mono-oder Dialkylaminogruppen allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen. Beispielhaft für substituierte Mono-oder Dialkylaminogruppen seien Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diiso- propylamino oder Dibutylamino genannt.

Gegebenenfalls substituierte Mono-oder Dialkoxyalkylaminogruppen allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen. Beispielhaft für substituierte Mono-oder Dialkoxyalkyl-aminogruppen seien Methoxymethylamino, Methoxyethylamino, Di- (methoxymethyl)-amino oder Di- (methoxyethyl)-amino genannt.

Als geeignete cyclische Aminogruppen kommen heteroaromatische oder alipha- tische Ringsysteme mit einem oder mehreren Stickstoffatomen als Heteroatom in Frage, bei denen die Heterocyclen gesättigt oder ungesättigt, ein Ringsystem oder mehrere kondensierte Ringsysteme sein können, und gegebenenfalls weitere Heteroatome wie beispielsweise ein oder zwei Stickstoffe, Sauerstoffe und Schwefel usw. enthalten. Außerdem können cyclische Aminogruppen auch einen Spiroring oder ein verbrücktes Ringsystem bedeuten. Die Anzahl der Atome, die cyclische Aminogruppen bilden, ist nicht begrenzt, beispielsweise bestehen sie im Falle eines Einringsystems aus 3 bis 8 Atomen und im Falle eines Dreiringsystems aus 7 bis 11 Atomen.

Beispielhaft für cyclische Aminogruppen mit gesättigten und ungesättigten mono- cyclischen Gruppen mit einem Stickstoffatom als Heteroatom seien 1-Azetidinyl, Pyrrolidino, 2-Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolyl, Piperidino, 1,4-Dihydropyrazin-1-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyrazin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin- 1-yl, Homopiperidinyl genannt ; beispielhaft für cyclische Aminogruppen mit gesättigten und ungesättigten monocyclischen Gruppen mit zwei oder mehreren Stickstoffatomen als Heteroatome seien 1-Imidazolidinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Triazolyl, 1-Tetrazolyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1,2-Dihydro-pyridazin- 1-yl, 1,2-Dihydro-pyrimidin-1-yl, Perhydropyrimidin-1-yl, 1,4-Diazacyclo-heptan-1- yl genannt ; beispielhaft für cyclische Aminogruppen mit gesättigten und ungesättigten monocyclischen Gruppen mit einem oder zwei Sauerstoffatomen und einem bis 3 Stickstoffatomen als Heteroatome, wie beispielsweise Oxazolidin-3-yl,

2,3-Dihydroisoxazol-2-yl, Isoxazol-2-yl, 1,2,3-Oxadiazin-2-yl, Morpholino, bei- spielhaft für cyclische Aminogruppen mit gesättigten und ungesättigten mono- cyclischen Gruppen mit einem bis drei Stickstoffatomen und einem bis zwei Schwefelatomen als Heteroatome seien Thiazolidin-3-yl, Isothiazolin-2-yl, Thio- morpholino, oder Dioxothiomorpholino genannt ; beispielhaft für cyclische Amino- gruppen mit gesättigten und ungesättigten kondensierten cyclischen Gruppen seien Indol-1-yl, 1,2-Dihydrobenzimidazol-1-yl, Perhydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl ge- nannt ; beispielhaft für cyclische Aminogruppen mit spirocyclischen Gruppen sei das 2-Azaspiro [4,5] decan-2-yl genannt ; beispielhaft für cyclische Aminogruppen mit verbrückten heterocyclischen Gruppen sei das 2-Azabicyclo [2,2,1] heptan-7-yl ge- nannt.

Als geeignete monovalente Aminoschutzgruppen kommen Acylgruppen, mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Hexanoyl oder mono- (oder di-bzw. tri-) Halogenhaltige Acylgruppen, wie beispielsweise 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Iod-, 2,2- Dichloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl oder 2,2,2-Trichloracetyl, Alkoxycarbonyl- gruppen mit vorzugsweise 1 bis 14, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert-Butoxy- carbonyl (Boc), tert-Amyloxycarbonyl (Aoc), Hexyloxycarbonyl, Methylsulfonyleth- oxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl (Adoc) und 1- [1-Adamantyl]-1-methylethoxy- carbonyl (Adpoc), Carbamoylgruppen, Aroylgruppen, wie beispielsweise Phenyl- acetyl und Phenylpropionyl, Aryloxycarbonylgruppen, wie beispielsweise Phenoxy- carbonyl und Naphthyloxycarbonyl, Aryloxyalkanoylgruppen, wie beispielsweise Phenoxyacetyl, und Phenoxypropionyl, Arylglyoxyloylgruppen, wie beispielsweise Phenylglyoxyloyl und Naphthylglyoxyloyl, Alkoxycarbonylgruppen mit gebräuch- lichen Substituenten, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl (Cbo-bzw. Cbz, Z), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 4-Phenylazo- benzyl-oxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Nitro-benzyloxycarbonyl, Chlor-benzyl- oxycar-bonyl, a, a-Dimethyl-3,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5- dimethoxy-benzyl-oxycarbonyl (Nvoc), Fluorenyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc),

substituierte oder unsubstituierte Alkylidengruppen, wie beispielsweise Benzyliden, Hydroxybenzyliden, mono- (oder di-bzw. tri-) Phenylalkyl-haltige Alkylgruppen, wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl oder Triphenylmethyl (Trityl), und Ähnliche, in Frage. Als geeignete bivalente Aminoschutzgruppen seien mono- oder disubstituierte Methylidengruppen, wie 1-Niederalkoxy (beispielsweise Meth- oxy oder Ethoxy)-niederalky-liden (beispielsweise Ethyliden oder 1-n-Butyliden), z. B. =C (CH3) (0-C2H5), ferner z. B. =C (CH3) 2 oder =CH-Phenyl, und insbesondere Bisacylreste, z. B. der Phthalylrest, welcher zusammen mit dem zu schützenden Stickstoffatom ein 1H-Isoindol-1,3 (2H)-dion (Phthalimidgruppe) bildet.

Aminoschutzgruppen, und ihre Einführung und Abspaltung sind an sich bekannt und z. B. in J. F. W. McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, und T. W. Greene,"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984 beschrieben.

Als geeignete Hydroxyschutzgruppen kommen gegebenenfalls substituierte Alkyl- gruppen mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie bei- spielsweise tert-Butyl, Methylthiomethyl und Trimethylsilyl, Phenylalkyl-haltige Alkylgruppen, wie beispielsweise Benzyl oder Diphenyhnethyl, heterocyclische Gruppen, wie Tetrahydropyranyl und Ahnliche, in Frage.

Als geeignete Thiolschutzgruppen kommen gegebenenfalls substituierte Alkylgrup- pen mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie bei- spielsweise Acetamidomethyl und Chloracetamidomethyl, Arylalkylhaltige Alkyl- gruppen, wie beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Triphenyl- methyl und Pyridyldiphenylmethyl und Ähnliche, in Frage.

Die weiter oben genannten Schutzgruppen haben die in der Peptidchemie bekannte Funktion, Amino-Hydroxy-oder Thiolgruppen von Verbindungen temporär zu schützen.

Als geeignete Kunstharze zur Anwendung als polymere Träger für die Festphasen- synthese der erfindungsgemäßen Cyclodepsipeptide kommen entsprechend funktio- nalisierte Grundpolymere (in der meist verbreiteten Form an einem chlormethylierten Polystyrol), wie beispielsweise Amino-oxy-bzw. Hydrazino-funktionalisierte Harze vom Merrifield-Typ in Betracht. Besonders geeignet ist hierbei das kommerziell erhältliche DHP HM Harz von Novabiochem, es gestattet eine einfache Verankerung mit einer Hydroxylamino-oder Hydrazinofunktion und ermöglicht somit die Bereitstellung der erfindungsgemäßen Cyclodepsipeptide.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in welcher Rl, R4, R7 und R10 für Methyl stehen, R2, R5, R8 und R11 für Isobutyl stehen, R12fürMethylstehen,R6und R3 und R9 unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes Benzyl, wobei als Substituenten genannt seien Wasserstoff, Halogen, insbesondere Brom, Fluor, Chlor oder Iod, Cyano, Carbamoyl, eine Schutzgruppe tragendes Hydroxy oder ungeschütztes Hydroxy, Ci-g-Alkoxy, insbesondere Methoxy, tert-Butyloxy, C-1-Alkoxy-C1-4-alkoxy, insbesondere Methoxymethoxy, 2-

Methoxyethoxy, C24-AIkenyloxy, insbesondere Allyloxy, Hetaryl-C1-4- alkoxy, insbesondere Fur-2-yl-methoxy, Tetrahydrofur-2-yl-methoxy, N-Boc- pyrrolidin-2-yl-methoxy, Pyrrolidin-2-yl-methoxy, 5-sec-Butyl-1,2,4-oxadia- zol-3-yl-methoxy, 5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-methoxy, Imidazol-5- yl-methoxy, Thiazolylmethoxy, Tetrazol-5-yl-methoxy, Thienylmethoxy, Nitro, oder ein Rest aus der Reihe -O-CH2-CH2-NR23R24, -CH2-NR23R24, -SO2-NR23R24,stehen,-NR23R24und R23 und R24 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Hetaryl-C, 4-alkyl, insbesondere Fur-2-yl- methyl, Tetrahydrofur-2-yl-methyl, Pyrrolidin-2-yl-, steht, R23 und R24 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind für Hetaryl, insbesondere N-Pyrrolidino, N-Piperazino, N-Morpholino, N- Thiomorpholino, N-Piperidino, N-Imidazolo, 2-Oxo-pyrrolidino, Phthalimino oder Tetrahydrophthalimino, stehen, A für Wasserstoff, Cyano oder gegebenenfalls flir einen Rest A' -Y-R13A1) in welchem Y für Sauerstoff oder-N-R14 steht, wobei R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Cl4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Cyano-C1-C4-alkyl, Amino-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C1-C4-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, Cl-2-Halogenalkoxy-CI-2-alkylsulfonyl,

insbesondere 1,1,1-Trifluorethoxyethylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes C, 4-Alkyloxy-carbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, sek-Butyloxycarbonyl, tert-Butyl-oxycarbonyl, geradkettiges oder verzweigtes Cz4-Alkylaminocarbonyl, insbesondere Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, ¬2-4- Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, C24- Alkenyloxycarbonyl, insbesondere Vinyloxycarbonyl, 2- Propenyloxycarbonyl, 2-Butenyloxycarbonyl, C2-4- Halogenalkenyloxycarbonyl, insbesondere 1,1,2-Trifluorbut-1-en-4- yl-oxycarbonyl, C2-4-Alkyenylaminocarbonyl, insbesondere 2- Propenylaminocarbonyl, C2-4Alkinyl, insbesondere 2-Propinyl, ¬2-4- Alkinyloxycarbonyl, insbesondere 2-Propinyloxycarbonyl, Cyanmethyl, Hydroxyethyl, Aminoethyl, Aryl-C 1-2-alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Benzyl, Hetaryl-C 1-2-alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Hetarylmethyl, insbeson- dere gegebenenfalls substituiertes Tetrahydrofurylmethyl, Furyl- methyl, Thienylmethyl, Thiadiazolylmethyl, Tetrazolylmethyl, Pyridylmethyl, Aryloxy-CI-2-alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenoxyethyl, gegebenenfalls substituiertes Hetaryl- carbonyl, wobei als Substituenten genannt seien Wasserstoff, Nitro, Amino, Halogen, insbesondere Brom, Chlor oder Fluor, Cl4-Alkyl, insbesondere Methyl, C, 4-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Phenyl, C1-4Alkoxy, insbesondere Methoxy, Cl4-Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, N-Morpholinyl, oder Hetarylcarbo- nylmethyl, insbesondere N-Morpholinocarbonylmethyl, N-Pyrro- lidinocarbonylmethyl, oder gegebenenfalls für einen Rest der Gruppe B4steht,

in welcher fiir eine selektiv entfembare Schutzgruppe, beispielsweise Acetyl (Ac), Allyloxycarbonyl (Alloc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder tert-Butyloxycarbonyl (Boc) steht, R19 Wasserstoff steht, R 20 Rir Wasserstoff, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, 4- Hydroxybenzyl, Imidazol-4-yl-methyl, Indol-3-ylmethyl, Phenyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Carbamoylethyl, steht, R21 für Wasserstoffoder C1-C4-Alkyl steht, sowie deren optische Isomere, Racemate und deren physiologisch verträglichen Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

in welcher Rl, R4, R7 und R10 für Methyl stehen, R8undR11fürIsobutylstehen,R2,R5, R6 und R"Rir Methyl stehen, R9fürBenzylstehen,R3und A für -NHMe oder einen Rest A' -Y-R13(A1) in welchem Y für Sauerstoff steht, R13 geradkettigesoderverzweigtesC1-4-Alkyl,Wasserstoff, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, tert-Butyl, C1-4-Alkyl- sulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, Cyano-C1-C4-alkyl, Hydroxy- C1-C4-alkyl, C1-2-HalogenalkoxyC1-2-

alkylsulfonyl, insbesondere 1,1,1-Trifluorethoxyethylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Cl4-Alkyloxycarbonyl, insbe- sondere Methoxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Propyloxycarbo- nyl, Isopropyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, sek-Butyl- oxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, C2-4-Alkenyl, 2-Propenyl, C2-4-Alkenyloxycarbonyl, inbesondere Vinyloxycarbonyl, 2- Propenyloxycarbonyl, C2-4-Halogenalkenyloxycarbonyl, insbe- sondere 1,1,2-Trifluorbut-1-en-4-yl-oxycarbonyl, C2-4- Alkenylaminocarbonyl, insbesondere 2- Propenylaminocarbonyl, C2-4-Alkinyloxycarbonyl, insbeson- dere 2-Propinyloxycarbonyl, Aryl-CI-2-alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Benzyl, N- Morpholinocarbonylmethyl, N-Pyrrolidinocarbonylmethyl, Hetaryl-Cl 2-alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Tetrahydrofurylmethyl, Furylmethyl, 5-Chlor-thiadiazol-4-yl- methyl, N-Methyl-tetrazol-5-yl-methyl, Pyridyl-methyl, 2- Chlor-pyrid-5-yl-methyl, Aryloxy-CI 2-alkyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenoxyethyl, Trifluormethyl- phenoxyethyl, gegebenenfalls substituiertes Hetarylcarbonyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Furylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, wobei als Substituenten genannt seien Wasserstoff, Nitro, Amino, Halogen, insbesondere Brom, Chlor oder Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Phenyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, N-Morpholinyl, oder gegebenenfalls für einen Rest aus der Gruppe B4 steht, in welcher

für eine selektiv entfernbare Schutzgruppe, bei- spielsweise Acetyl (Ac), Allyloxycarbonyl Alloc), Benzyloxy- carbonyl (Z) oder tert-Butyloxycarbonyl (Boc) steht, Rl9 für Wasserstoff steht, R20 für Wasserstoff, Methyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, steht, R21 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren optische Isomere, Racemate und deren physiologisch verträglichen Salze.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor-und Zwischenprodukte entsprechend.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (I) und deren Salze enthalten außerdem ein oder mehrere Chiralitätszentren und können somit als reine Stereoisomere oder in Form verschiedener Enantiomeren- und Diastereomerengemische vorliegen, die erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise getrennt werden können oder auch durch stereoselektive Reaktionen in Kombination mit dem Einsatz von stereochemisch reinen Ausgangsstoffen hergestellt werden.

Vorzugsweise werden jedoch die optisch aktiven, stereoisomeren Formen der Ver- bindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze erfindungsgemäß verwendet.

Besonders bevorzugt werden die cyclischen Depsipeptide verwendet, die sich aus

(S)-konfigurierten Aminosäuren (L-Form) und D-konfigurierten Hydroxycarbon- säuren (D-Form) als Ringbausteine zusammensetzen.

Die Erfindung betrifft daher sowohl die reinen Enantiomeren und Diastereomeren, als auch deren Gemische zur Bekämpfung von Endoparasiten, besonders auf dem Gebiet der Medizin und Veterinärmedizin.

Als geeignete Salze der Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (I) können übliche nicht toxische Salze, d. h. Salze mit verschiedenen Basen und Salze mit zugesetzten Säuren, genannt werden. Vorzugsweise sind Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-oder Cäsiumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Calzium-oder Magnesiumsalze, Ammonium- salze, Salze mit organischen Basen sowie mit anorganischen Aminen, beispielsweise Triethylammonium-, Dicyclohexylammonium-, N, N'-Dibenzylethylendiammonium-, Pyridinium-, Picolinium-oder Ethanolammoniumsalze, Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Dihydrosulfate, Trihydro- sulfate, oder Phosphate, Salze mit organischen Carbonsäuren oder organischen Sul- fonsäuren, beispielsweise Formiate, Acetate, Trifluoracetate, Maleate, Tartrate, Me- thansulfonate, Benzolsulfonate oder para-Toluolsulfonate, Salze mit basischen Ami- nosäuren, beispielsweise Arginate, Aspartate oder Glutamate und Änliches zu nen- nen.

Methoden zur Einführung von gegebenenfalls substituierten Iminofunktionen in synthetische Peptide oder pharmakologisch interessante Heterocyclen sind aus der Literatur bekannt.

Als geeignete Startkomponenten können hierbei bevorzugt die entsprechenden Endothiopeptide oder heterocyclischen Thiolactame eingesetzt werden. Beispielhaft seien die Synthesen von Amidoxim-, Cyanamidin-und Amidrazon-Alaloga chemotaktischer Peptide aus Endothiopeptiden genannt (G. Sauve et al., Can. J.

Chem. 61,1985, S. 3089). Eine Darstellungsvariante des N-Hydroxy-N-methyl-

(R)-arginin aus N-tert-Butoxycarbonyl-8- (N-methyl-thioureido)- (R)-norvalin-tert- butylester wurde von H. A. Moynihan et al. beschrieben (J. Chem. Soc. Perkin Trans.

1 1994, S. 769). Ebenso lassen sich heterocyclische Thiolactame in Amidine (Pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11-dione : M. Robba et al., Tetrahedron Lett. 33 (20), 1992, S. 2803) oder Azetidin-2-thione problemlos in Azetidin-2-imine überfuhren (ß-Lactame : L. Ghosez et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, S.

818).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch die neuen erfindungsge- mäßen cyclischen Iminodepsipeptide der allgemeinen Formel (I) aus den ent- sprechenden cyclischen Thiodepsipeptiden mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) mittels Reaktion einer oder mehrerer Thioamidgruppen erhalten werden können. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Reaktion einer Thioamid- gruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu, sie lassen sich beispiels- weise nach den oben unter Punkt 2 und 3 angegebenen Verfahren herstellen.

Nachfolgend werden die erfindungsgemäßen Verfahren anhand ausgewählter Beispiele erläutert (vgl. auch Herstellungsbeispiele).

Setzt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 2a zur Herstellung der neuen Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) als Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) das cyclische Thiodepsipeptid Cyclo (-N-methyl-L-leucinyl- D-thiolactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyl-lactyl-N-methyl-L- leucinyl-D-lactyl-N- methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-) als Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) das O-Methyl-hydroxylamin (A :-O-Me ; vgl. Weg A) oder N-Methylhydrazin (A :-NH-Me ; vgl. Weg B) ein, so läßt sich das Verfahren durch das folgende Reaktionsschema Schema I wiedergeben : Schema I

syn-/anti-Isomerengemische A) : HzN-O-Me HCl, Hg (O-Ac) 2, Base B) : H2N-NH-Me, Hg (O-Ac) 2, Base Bei Verwendung der Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 2a die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als ein Gemisch aus syn-und anti-Isomere entstehen.

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2a als Ausgangsstoffe benötigten Cyclothiodepsipeptide sind durch die Formel (Ib) allgemein definiert.

In dieser Formel (Ib) stehen Rl bis Rl2 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) als bevorzugt für diese Substituenten genannt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten cyclischen Thiodepsipeptide sind aus einer vorgängigen Patentanmeldung bekannt und können entsprechend via Thionierung cyclischer Depsipeptide mittels gegeignenter Schweflungsreagenzien erhalten werden (vgl. WO 98/43965, siehe auch Herstellungsbeispiele).

Die außerdem für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2a als Ausgangsstoffe zu verwendenden Aminoverbindungen sind durch die allgemeine Formel (II) definiert.

In dieser Formel (II) hat A die Bedeutung, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) als bevor- zugt für diesen Substituenten genannt wird.

Die Aminoverbindungen der Formel (II) sind z. T. kommerziell erhältlich, teilweise bekannt und können nach bekannten Methoden (vgl. z. B. Hetaryl-methoxamine : US- Pat. 5 489 680 ; DE-OS 2119012, Alkoxyamine : EP-OS 495 750 ; DE-OS 2206890 ; D. Favara et al. Farmaco, Ed. Sci. 42 (10), 1987, S. 697) erhalten werden.

Ein allgemeiner Weg zur Herstellung von Aminoxyverbindungen (A = Al :-Y-Rl3, Y :-O-) der Formel (II) besteht beispielsweise darin, daß ein Hydroxylaminderivat, welches am Stickstoff eine Schutzgruppe aufweist (z. B. R'und R"zusammen : Phthaloyl-, Isopropyliden-, a-Hydroxy-benzyliden-Gruppe), mit einer Verbindung R13-E (O-Alkylierung) in einem Verdünnungsmittel umgesetzt wird und anschlie- ßend eine Abspaltung der entsprechenden Schutzgruppe erfolgt. In Verbindung Rl3- E hat R13 die gleiche Bedeutung wie oben und E steht für eine nucleofuge Abgangs- gruppe, beispielsweise aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z. B.

Methansulfonyloxy, Salze der Sulfonsäure, p-Toluolsulfonyloxy (Tosyloxy), ferner aber auch z. B. Halogen, insbesondere Brom, Chlor oder Iod. (vgl. O-Alkylierung).

Im nachfolgenden Reaktionsschema II wird die Darstellung von Aminoverbindungen der Formel (II) wiedergegeben (A = A' :-Y-R13, Y :-O-) :

Schema II Alternativ kann man bei Verwendung einer Hydroxyverbindung (R13-OH) z. B. eine intermolekulare Dehydratisierungsreaktion durchführen. Insbesondere kommt dafür eine Variante der Mitsunobu-Reaktion [Synthesis 1976, S. 682] in Frage, bei der die Hydroxyverbindungen mit N-geschützten Hydroxylaminderivaten, wie z. B. N-Hy- droxyphthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid oder Acet- hydroxamsäureethylester, und z. B. Triphenylphosphin und N, N'-Azodicarbonsäure- diethylester.

Die Freisetzung der Verbindungen der Formel (II) kann zweckmäßig in folgender Weise durchgeführt werden : Die Hydrazinolyse kann vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel, beispielsweise Alkohol, bei Siedetemperatur erfolgen. Die Hydrolyse kann vorzugsweise in einer wässrigen, wässrig-alkoholischen oder alko- holischen Lösung durch mehrstündiges Erhitzen durchgeführt werden. Im Falle daß R'und R"zusammen eine Isopropylidengruppe bedeuten, kann von der sauren Hydrolyse und, im Falle daß R'und R"zusammen eine a-Hydroxy-benzyliden- Gruppe bedeuten oder R"eine Carbethoxygruppe bedeutet, kann sowohl von der alkalischen als auch von der sauren Hydrolyse Gebrauch gemacht werden (vgl. DE- OS 2119012 ; D. Favara et al. Farmaco, Ed. Sci. 42 (10), (1987) S. 697).

Zur Herstellung der Salze werden bevorzugt anorganische Säuren, wie Salzsäure beziehungsweise Schwefelsäure, in ethanolischer oder isopropanolischer Lösung, verwendet.

Die Umsetzung der Thiodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib) mit den Amino- verbindungen der allgemeinen Formel (II) führt man vorzugsweise in Gegenwart eines Metallsalzes oder Metalloxids und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durch.

Als geeignete Metallsalze oder Metalloxide zur Durchführung des erfindungs- gemäßen Verfahrens kommen alle Metallsalze mit Elementen der I. und II. Nebengruppe des Periodensystems in Frage. Beispielhaft seien dafür erwähnt die Acetate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Nitrate, Sulfate, Carbonate, Tri- fluoroborate, Trifluormethansulfonate des Kupfers, Silbers, Golds, Zinks, Cadmiums oder Quecksilbers.

Vorzugsweise verwendet man jedoch die Carbonate, Trifluoroborate und Trifluormethansulfonate der Metalle der I. Nebengruppe, insbesondere Silber, und die Acetate, Oxide und die Halogenide der Metalle der II. Nebengruppe, insbesondere Quecksilber.

Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfah- rens 2a können alle geeigneten Säurebindemittel eingesetzt werden wie Amine, ins- besondere tertiäre Amine sowie Alkali-und Erdalkaliverbindungen.

Beispielhaft seien dafür erwähnt die Hydroxide, Oxide und Carbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Bariums, ferner weitere basische Verbindungen wie Amidinbasen oder Guanidinbasen wie 7-Methyl-1,5,7-triazabi- cyclo (4.4.0) dec-5-en (MTBD) ; Diazabicyclo (4.3.0) nonen (DBN), Diazabicyclo- (2.2.2)-octan (DABCO), 1,8-Diaza-bicyclo (5.4.0) undecen (DBU), Cyclohexyl-tetra- butylgua-nidin (CyTBG), Cyclohexyltetramethylguanidin (CyTMG), N, N, N, N- Tetramethyl-1,8-naphthalindiamin, Pentamethylpiperidin, tertiäre Amine wie Triethylamin, Trimethylamin, Tribenzylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Tribenzylamin, Tricyclohexylamin, Triamylamin, Trihexylamin, N, N-Dimethyl- anilin, N, N-Dimethyl-toluidin, N, N-Dimethyl-p-aminopyridin, N-Methyl-pyrrolidin,

N-Methyl-piperidin, N-Methyl-imidazol, N-Methyl-pyrrol, N-Methyl-morpholin, N- Methyl-hexamethylenimin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, Chinolin, a-Picolin, ß-Picolin, Isochinolin, Pyrimidin, Acridin, N, N, N', N'- Tetramethylendiamin, N, N', N'-Tetra-ethylendiamin, Chinoxalin, N-Propyl-diiso- propylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N, N'-Dimethylcyclohexylamin, 2,6-Lutidin, 2,4-Lutidin oder Triethylendiamin.

Vorzugsweise finden tertiäre Amine, insbesondere Trialkylamine wie Triethylamin, N, N-Diisopropylethylamin, N-Propyl-diisopropylamin, N, N'-Dimethyl-cyclohexyl- amin oder N-Methylmorpholin, Verwendung.

Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das erfindungsgemäße Verfahren 2a in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchzuführen. Verdünnungsmittel werden vorteilhaft in einer solchen Menge eingesetzt, daß das Reaktionsgemisch während des ganzen Verfahrens gut rührbar bleibt. Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfin- dungsgemäßen Verfahrens 2a kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage.

Als Beispiele sind zu nennen : Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlor- kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methy- lenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlor-ethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol ; Ether wie Ethylpropylether, Methyl-tert-butylether, n- Butylether, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethylether, Dimethylether, Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Diisobutylether, Diisoamylether, Ethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlordiethylether und Polyether des Ethylenoxids und/oder Propylenoxids : Amine wie Trimethyl-, Triethyl-, Tripropyl-, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Tetramethylendiamin, Nitrokohlenwasserstoffe wie Niromethan, Nitroethan, Nitropropan, Nitrobenzol, Chlornitrobenzol, o-Nitrotoluol ; Nitrile wie Acetonitril,

Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Benzonitril, m-Chlorbenzonitril sowie Verbindungen wie Tetrahydrothiophendioxid und Dimethylsulfoxid, Tetra- methylensulfoxid, Dipropylsulfoxid, Benzylmethylsulfoxid, Diisobutylsulfoxid, Dibutylsulfoxid, Diisoamylsulfoxid ; Sulfone wie Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Diphenyl-, Dihexyl-, Methylethyl-, Ethylpropyl-, Ethylisobutyl-und Pentamethylensulfon ; aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlen- wasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlen- wasserstoffe, beispielsweise sogenannte White Spirits mit Komponenten mit Siede- punkten im Bereich beispielsweise von 40 °C bis 250 °C, Cymol, Benzinfraktionen innerhalb eines Siedepunktintervalles von 70 °C bis 190 °C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Brombenzol, Nitrobenzol, Xylol ; Ester wie Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isobutylacetat, sowie Dimethyl-, Dibutyl-, Ethylencarbonat ; Amide wie Hexamethylenphos- phorsäuretriamid, Formamid, N-Methyl-formamid, N, N-Dimethylformamid, N, N- Dipropylformamid, N, N-Dibutylformamid, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl- caprolactam, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidin, Octylpyrrolidon, Octylcaprolactam, 1,3-Dimethyl-2-imidazolindion, N-Formyl-piperidin, N, N'-1,4- Diformylpiperazin ; Ketone wie Aceton, Acetophenon, Methylethylketon, Methyl- butylketon.

Selbstverständlich kann man in das erfindungsgemäße Verfahren auch Gemische der genannten Lösungs-und Verdünnungsmittel einsetzen.

Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- fahrens sind jedoch Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Benzonitril oder m-Chlorbenzonitril, insbesondere Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril, Ether wie Ethylpropylether, Methyl-tert-butylether, n-Butylether, Cyclohexylmethylether, Dimethylether, Diethylether, Dipropylether, Diisopropyl- ether, Di-n-butylether, Diisobutylether, Diisoamylether, Ethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetra-

chlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen oder Penta- chlorethan, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.

Die Umsetzung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (II) nach Verfah- ren 2a wird durchgeführt, indem man die Cyclothiodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib) in Gegenwart einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (II), in Gegenwart eines angegebenen Metallsalzes oder Metalloxids mit Elementen der I. und II. Nebengruppe des Periodensystems und gegebenenfalls in Gegenwart eines angegebenen basischen Reaktionshilfsmittels in einem der angegebenen Ver- dünnungsmittel umsetzt.

Die Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen-10 °C und +200 °C, bevorzugt zwischen +10 °C und +180°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur. Es kann grundsätzlich unter Normaldruck gearbeitet werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck oder bei Drucken bis zu 15 bar und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre (Stick- stoff oder Helium).

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2a setzt man pro vorhandene Thioamidgruppe in den Cyclothiodepsipeptiden der allgemeinen Formeln (Ib) im allgemeinen 0,5 bis 7,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Mol, besonders bevorzugt 2,0 bis 3,0 Mol an Aminoverbindung der allgemeinen Formel (II) ein.

Weiterhin setzt man zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2a pro vorhandener Thioamidgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) im allgemeinen 0,5 bis 6,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 4,0 Mol, besonders bevorzugt 1,5 bis 2,5 Mol an Metallsalz oder Metalloxid ein.

Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz vom ausfallenden Metallsulfid abgetrennt und gegebenenfalls gewaschen. Die anfallenden Produkte

lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Setzt man bei den erfindungsgemäßen Verfahren 2b und 2c zur Herstellung der neuen Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (la) als Verbindungen der Formel (Ic) beispielsweise das cyclische Iminodepsipeptid Cyclo [-N-methyl-L-leuci- nyl-D- (hydroxy-imino)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-N- methyl-L-leu- cinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-) und als Verbindungen der all- gemeinen Formel (III) Chlorameisensäurevinylester (vgl. Weg C) und als Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) Essigsäureanhydrid (vgl. Weg D) ein, so lassen sich die Verfahren durch folgendes Reaktionsschema III wiedergeben.

Schema III syn-/anti-Isomerengemische C) : Cl-CO-O-CH=CH2, Base D) : (CH3-CO) 20 Die insbesondere zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren 2b und 2c als Ausgangsstoffe benötigten Cycloiminodepsipeptide und deren Salze sind durch die Formel (Ic) allgemein definiert.

In dieser Formel (Ic) stehen Y und Rl bis R'2 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) als bevorzugt für diese Substituenten genannt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ic) (Y :-O-) sind neu und können entweder nach dem weiter oben be- schriebenen Verfahren 2a oder nach dem weiter unten beschriebenen Verfahren 3 erhalten werden.

Entsprechend dem Verfahren 2a sind die Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ic) (Y :-OH) aus den Cyclothiodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ib) und Hydroxylamin als Verbindung der allgemeinen Formel (II) darstellbar (vgl.

Schema IV).

Schema IV Die außerdem für die Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren 2b und 2c als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind allgemein durch die Formeln (III) und (IV) definiert.

In den Formeln (III) und (IV) haben W, Q und Y die Bedeutung, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) für diese Substituenten genannt werden.

Die Verbindungen der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie bzw. können z. T. kommerziell oder nach literaturbekannten Methoden erhalten werden (z. B. Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E 4).

Die Umsetzung der Cycloiminodepsipeptide (Ic) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) führt man vorzugsweise in Gegenwart von basischen Reaktionshilfs- mitteln unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durch.

Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- fahrens 2b können alle bei Verfahren 2a genannten Säurebindemittel, wie Amine, insbesondere tertiäre Amine, Verwendung finden.

Vorzugsweise finden bei Verfahren 2b die tertiären Amine, insbesondere Trialkyl- amine wie Triethylamin, N, N-Diisopropylethylamin, n-Propyldiisopropylamin, N ; N'-Dimethylcyclohexylamin oder N-Methylmorpholin sowie Pyridinderivate, insbesondere Pyridin, Verwendung.

Selbstverständlich kann man in das erfindungsgemäße Verfahren 2b auch Gemische der genannten Säurebindemittel einsetzen.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2b finden die bei Verfahren 2a genannten inerten, aprotischen Lösungsmittel wie z. B.

Dioxan, Acetonitril oder Tetrahydrofuran aber auch Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Verwendung.

Das Verfahren 2b wird durchgeführt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) in Gegenwart von basischen Reaktionshilfsmitteln mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls in einem der angegebenen Verdünnungs- mittel umsetzt.

Alternativ und bevorzugt kann das Verfahren 2b auch direkt in einem geeigneten basischen Reaktionshilfsmittel ohne ein Verdünnungsmittel durchgeführt werden.

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2c als Ausgangsstoffe zu verwendenden Carbonsäureanhydride sind allgemein durch die Formel (IV) definiert.

Die Reaktionsdauer beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen-10 °C und + 150 °C, bevorzugt zwischen-5 °C und +80 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis Raumtemperatur. Es wird unter Normaldruck gearbeitet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2b setzt man pro Mol an Verbindung der Formel (Ic) im allgemeinen 2,0 bis 8,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 4,0 Mol Acylierungsagenz, ein.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2c setzt man pro Mol an Verbindung der Formel (Ic) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol Carbonsäureanhydrid, ein.

Alternativ kann das Verfahren 2c auch mit überschüssigem Carbonsäureanhydrid der Formel (IV) ohne ein Verdünnungsmittel durchgeführt werden, sofern das Reaktions- gemisch gut rührbar bleibt.

Nach vollendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die anfallenden Produkte

lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Setzt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 2d a) und ß) zur Herstellung der neuen Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) als Verbindungen der Formel (Ic) beispielsweise das cyclische Iminodepsipeptid Cyclo [-N-methyl-L-leuci- nyl-D- (hydroxy-imino)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-N- methyl-L-leu- cinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-) als Verbindungen der allge- meinen Formel (V) (S)-N-tert-Butyloxycarbonyl-N-methylalanin ( (S)-Boc-MeAla- OH ; vgl. Weg E) und als Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) Allylisocyanat (vgl. Weg F) ein, so lassen sich die Verfahren durch folgendes Reaktionsschema V wiedergeben.

Schema V syn-/anti-Isomerengemische E) : (S)-Boc-MeAla-OH, BOP, Base F) : O=C=N-CH2-CH=CH2, Base

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2d a) und ß) als Aus- gangsstoffe benötigten Cycloiminodepsipeptide sind durch die Formel (Ic) allgemein definiert.

In diesen Formeln (Ic) stehen Y und Rl bis Rl2 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) als bevorzugt für diese Substituenten genannt werden.

Die insbesondere für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2d a) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind allgemein durch die Formel (V) definiert.

In der Formel (V) haben Ql, R'6, R17 und R18 die Bedeutung die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) für Substituenten genannt wurde.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten natürlichen oder synthetischen Aminosäuren können, falls chiral, in der (S)-oder (R)-Form (bzw. L-oder D-Form) vorliegen.

Beispielsweise seien genannt : Aad, Abu, yAbu, Abz, 2Abz, sAca, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ßAib, Ala, ßAla, #Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys) 2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, Pro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, HyI, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, ßLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, #Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, ßThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia

(vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart, 1974).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können z. T. kommerziell oder nach literaturbekannten Methoden erhalten werden (vgl. z. B. N-Methylaminosäuren : R.

Bowmann et al., J. Chem. Soc. 1950, S. 1346 ; J. R. McDermott et al., Can J. Chem.

51 (1973), S. 1915 ; H. Wurziger et al., Kontakte (Merck, Darmstadt) 3 (1987), S. 8).

Die Umsetzung der Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ic) mit Amino- säurederivaten der Formel (V) führt man vorzugsweise in Gegenwart von Kupplungsreagenzien und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durch.

Als Kupplungsreagenzien zur Durchführung des Verfahrens 2d a finden alle, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet sind [vgl. z. B. : Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2 ; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2nd ed.

(Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides : Analysis Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979)], Verwendung. Vorzugsweise werden folgende Methoden herangezogen : Aktivestermethode mit Pentachlor- (Pcp) und Pentafluorphenol (Pfp), N-Hydroxysuccinimid (HOSu), N-Hydroxy-5-norbor- nen-2,3-dicarboxamid (HONB), 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4- 3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit Carbo- diimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) nach dem DCC-Additiv-Verfahren, oder mit n-Propanphos-phonsäureanhydrid (PPA) und Gemischt-Anhydrid-Methode mit Pivaloylchlorid, Ethyl- (EEDQ) und Isobutyl-chlorformiat (IIDQ) oder Kupplung mit Phosphoniumreagenzien, wie Benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino-phos- phonium)-hexafluorophosphat (BOP), Bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoniumsäure- chlorid (BOP-Cl), Benzotriazol-1-yl-tris-pyrrolidino-phosphonium-hexafluoropho s- phat (PyBOB@), Bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBroP) oder mit Phosphonsäureesterreagenzien, wie Cyanphosphonsäure- diethylester (DEPC) und Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder Uroniumreagenzien,

wie 2- (1H-Benzotriazol-1-yl)-1, 1,3,3-tetra-methyluronium-tetrafluoro-borat (TBTU), 2- (5-Norbornen-2, 3-dicarbox-amido)-1, 1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TNTU), 2- (2-Oxo-1 (2H)-pyridyl-1, 1, 3, 3-bis-pentamethylen-tetramethyluronium- tetrafluoroborat (TSTU) oder wie 2- H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluro- niumhexafluorophosphat (HBTU).

Bevorzugt ist die Kupplung mit Phosphoniumreagenzien wie Bis (2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl), Benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethyl- amino-phosphonium)-hexafluorophosphat (BOP), Benzotriazol-1-yl-tris-pyrrolidino- phos-phonium-hexafluorophosphat (Py BOB), Bromo-tris-pyrrolidino-phospho- nium-hexa-fluorophosphat (PyBroP) und Phosphonsäureesterreagenzien, wie Cyan- phosphon-säurediethylester (DEPC) oder Diphenylphosphorylazid (DPPA).

Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfah- ens 2d a) können ebenso alle für das Varfahren 2a geeigneten Säurebindemittel eingesetzt werden.

Vorzugsweise kommen tertiäre Amine, insbesondere Trialkylamine wie Triethyl- amin, N, N-Diisopropylamin, N-Propyldiisopropylamin, N, N'-Dimethylcyclo- hexylamin oder N-Methylmorpholin in Frage.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2d a) finden die bei Verfahren 2a genannten Lösungsmittel wie z. B. Halogenkohlen- wasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloro- form oder 1,2-Dichlorethan und Gemische von diesen mit anderen genannten Verdünnungsmitteln, Verwendung.

Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) in Gegenwart eines der angegebenen basischen Reaktions- hilfsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) in einem der ange- gebenen Verdünnungsmittel umsetzt.

Die Reaktionsdauer beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Tem- peraturen zwischen-10 °C und +120 °C, bevorzugt zwischen-5 °C und +50 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis Raumtemperatur. Es wird unter Normaldruck gearbeitet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2d setzt man pro Mol an Verbindung der Formel (Ic) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol Kupplungsreagenz ein.

Die insbesondere für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2d ß) als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind allgemein durch die Formel (VI) oder (VII) definiert.

In diesen Formeln (VI) oder (VII) haben Y und R' die Bedeutung die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) als bevorzugt für Substituenten genannt wurde.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) oder (VII) können z. T. kommerziell oder nach literaturbekannten Methoden erhalten werden (vgl. z. B.

Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E 4).

Die Umsetzung der Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ic) mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) oder (VII) führt man vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels, durch.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2d ß) finden die bei Verfahren 2a genannten Lösungsmittel wie z. B. Halogenkohlen- wasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloro- form oder 1,2-Dichlorethan, Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril,

insbesondere Acetonitril, Ether wie Ethylpropylether, n-Butylether, Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, n-Heptan, Benzol, Toluol oder Xylene und Gemische von diesen mit anderen genannten Verdünnungsmitteln, Verwendung.

Das Verfahren 2d ß) kann auch in Gegenwart von basischen Reaktionshilfsmitteln durchgeführt werden. Als solche basischen Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2e können alle weiter oben genannten Säure- bindemittel, vorzugsweise jedoch tertiäre Amine, insbesondere Trialkylamine wie Triethylamin, N, N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, und Amidin- basen oder Guanidinbasen wie Diazabicyclo (4.3.0) nonen (DBN), Diazabi- cyclo (2.2.2) octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo (5.4.0) undecen (DBU), insbesondere 1,8-Diazabicyclo (5.4.0) undecen (DBU), Verwendung.

Das Verfahren 2d ß) wird im allgemeinen so durchgeführt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) oder (VII), gegebenenfalls in Gegenwart eines der angegebenen basischen Reaktions- hilfsmittels in einem der angegebenen Verdünnungsmittel umsetzt.

Die Reaktionsdauer beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Tempe- raturen zwischen-10 °C und +180 °C, bevorzugt zwischen-5 °C und +120 °C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis Siedetemperatur des verwendeten Verdünnungs- mittels. Es kann grundsätzlich unter Normaldruck gearbeitet, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck gearbeitet werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck oder bei Drucken bis zu 15 bar.

Zur Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens 2d ß) setzt man pro Mol an Verbindung der Formel (Ic) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol an Verbindung der allgemeinen Formeln (VI) oder (VII) ein.

Die Erfindung betrifft ferner neue Verfahren zur Herstellung von Cycloiminode- psipeptiden der allgemeinen Formel (Ic).

Die Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ic) (Y :-O-) sind entweder direkt nach Verfahren 2a aus den Thiodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ib) und Hydroxylamin als Verbindung der allgemeinen Formel (II) darstellbar oder können entsprechend dem Verfahren 3 aus geeigneten Cycloiminodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ia) erhalten werden.

Setzt man beispielsweise bei Verfahren 3a zur Hydrierung das neue Cycloimino- depsipeptid Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (benzyloxy-imino)-lactyl-N-methyl-L- leucinyl-D-phenyl-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-meth yl-L-leucinyl-D- phenyllactyl-) als Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) (A = A'=-Y-R 13 : _0_ CH2-Phenyl) ein, so entsteht das entsprechende Cycloiminodepsipeptid Cyclo [-N- <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-L-leucinyl-D- (hydroxy-imino)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyl-lactyl- N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyl-la ctyl-) (vgl. Schema VI, Weg G).

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3a als Ausgangsstoffe benötigten Cycloiminodepsipeptide sind durch die Formel (Ia) allgemein definiert. In diesen Formeln (Ia) stehen A, Rl bis R12 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) als bevorzugt für diese Substituenten genannt werden.

Die Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) sind entsprechend dem weiter oben genannten Verfahren 2a aus den Thiodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ib) und Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin A für einen Rest- Y-R13 (Al) mit selektiv entfernbarer O-Schutzgruppe R13 steht, beispielsweise Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-. Allyl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Tetrahydropyranyl- hydroxylamin, darstellbar.

In Abhängigkeit von der Schutzgruppe R13 kann diese in Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) entweder mittels Hydrogenolyse in Gegenwart eines gegeigneten Hydrierkatalysators oder mittels Acidolyse in Gegenwart einer Protonensäure selektiv entfernt werden.

Erfindungsgemäß und besonders bevorzugt ist die Hydrogenolyse von Cycloimino- depsipeptiden der allgemeinen Formel (Ia) in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, in Gegenwart eines Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Reaktionshilfsmittels (vgl. Schema VI, Weg G, H, I).

Schema YI syn-/anti-Isomerengemische G : H2,10% Pd (OH)-Kohle, H+/Me-OH (Rl3 :-Benzyl) H : H+ (Rl3 :-THP) THP = Tetrahydropyranyl I : Pyridin-para-Toluolsulfonsäure (R13--THP-CH2-O-CH2-C6H4-Polymer) Als geeignete Katalysatoren zur Durchführung der katalytischen Hydrierung kommen alle üblichen Hydrierkatalysatoren, wie beispielsweise Platin-Katalysatoren (Platin-Platte, Platin-Schwamm, Platin-Schwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht usw.), Palladium-Katalysatoren (beispielsweise Palladium-Schwamm,

Palladium-Schwarz, Palladiumoxid, Palladium-Kohle, kolloidales Palladium, Palla- dium-Barium-sulfat, Palladium-Bariumkarbonat, Palladium-Hydroxyd usw.), Nickel- Katalysatoren beispielsweise reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel usw), Ruthenium-Katalysatoren, Cobalt-Katalysatoren (beispielsweise reduziertes Cobalt, Raney-Cobalt usw.), Eisen-Katalysatoren (beispielsweise reduziertes Eisen, Raney- Eisen usw.), Kupfer-Katalysatoren (beispielsweise reduziertes Kupfer, Raney- Kupfer, Ullman-Kupfer usw.) in Frage. Vorzugsweise verwendet man jedoch Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Platin-und Palladium-oder Ruthenium- Katalysatoren gegebenenfalls auf einem geeigneten Träger wie beispielsweise auf Kohlenstoff oder Silizium.

Zur Hydrierung von Cycloiminodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ia) finden die bei dem Verfahren 2a genannten inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.

Alkohole, insbesondere Methanol oder Ethanol, Verwendung.

Als saure Reaktionshilfsmittel seien beispielsweise Mineralsäuren genannt. Zu den Mineralsäuren gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Fluorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorige Säure und Salpetersäure.

Erfindungsgemäß wird zur Durchführung der Hydrierung eine alkoholische Lösung der cyclischen Benzyloxyiminodepsipeptide der Formel (Ia) in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Reaktionshilfsmittels umgesetzt.

Als Hydrierkatalysatoren finden vorzugsweise Palladium-Katalysatoren, insbeson- dere Palladium-oder Palladium-Hydroxid-Kohle, Verwendung.

Als saures Reaktionshilfsmittel finden vorzugsweise Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Verwendung.

Die Reaktionsdauer beträgt 5 Minuten bis 20 Stunden. Die Hydrierung wird bei Temperaturen zwischen-5 °C und +100 °C, bevorzugt zwischen 0°C und +30 °C durchgeführt.

Alternativ können die cyclischen Hydroxy-iminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ic) (Y :-O-) auch aus cyclischen Allyloxyiminodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ia) (A :-O-CH2-CH=CH2) mittels Palladium (II)-acetatkata- lysierter Spaltung in Gegenwart von Triethylammoniumformiat und Triphenyl- phosphan erhalten werden (T. Yamada et al., Tetrahedron Lett. 28,1987, S. 4557).

Selbstverständlich und erfindungsgemäß können die Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ic) (Y :-O-) auch durch säurekatalysierte Spaltung eines Tetrahydropyranyloxy-Restes (A :-O-THP, vgl. Weg H) oder durch Spaltung der Ankergruppe R13 aus polymer-O-gebundenen Cycloiminodepsipeptiden der allgemeinen Formel (Ia) (z. B. A = Al = Y-RI3 =-O-mit selektiv spaltbare Ankergruppe) entstehen (vgl. Schema VI, Weg I).

Setzt man beispielsweise bei Verfahren 3b zur selektiven Abspaltung das polymergebundene Cycloiminodepsipeptid Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (polymer- THP-oxy-imino)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyl-lactyl-N- methyl-L-leucinyl- D-lactyl-N-me-thyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-) als Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) (A = A'=-Y-R ==-0-mit selektiv spaltbarer Ankergruppe) ein, so entsteht das entsprechende Cycloiminodepsipeptid Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (hydroxy-imino)-lactyl-N-methyl-L-leu-cinyl-D-phenyl-lactyl- N-methyl-L-leucinyl- D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyl-lactyl-) (vgl. Schema VI, Weg I).

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b als Ausgangsstoffe benötigten Cycloiminodepsipeptide sind durch die Formel (Ia) allgemein definiert.

In diesen Formeln (Ia) stehen A und Rl bis Rl2 vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) für diese Substituenten genannt werden.

Die polymergebundenen Cycloiminodepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) sind entsprechend dem weiter oben genannten Verfahren 2a aus den Cyclothiodepsi- peptiden der allgemeinen Formel (Ib) und Polymeren Trägem mit selektiv spaltbarer Ankergruppe für A =-Y-R13 (AI) der allgemeinen Formel (II) darstellbar (vgl.

Schema VII).

Schema VII Die als Ausgangsmaterialien verwendeten polymeren Träger mit selektiv spaltbarer Ankergruppe für A =-Y-R13 (A1) der allgemeinen Formel (II) sind teilweise literaturbekannt (vgl. z. B. Synthesen von Hydroxamsäuren : Mitsunobu-Reaktion am Wang-Harz mit N-Hydroxyphthalimid : D. Floyd et al. Tetrahedron Lett. 37 (44), 1996, s. 8045 ; Reaktion von Tritylchlorid-Harz mit N-Hydroxyphthalimid : U. Bauer et al. Tetrahedron Lett. 38 (41), 1997, S. 7233) bzw. können nach literaturbekannten Methoden (vgl. Synthese von Ketonen : Reaktionen mit DHP HM Harz : O. B.

Wallace Tetrahedron Lett. 38 (28), 1997, S. 4939 ; Alkoholkupplung : J. A. Ellmann et al. J. Org. Chem. 60,1995, S. 7712 ; J. A. Ellmann et al. Tetrahedron Lett. 35 (50), S. 9333) erhalten werden (vgl. Schema VIII).

Schema VIII P > DHP HM resin 5-0,. (Novabiochem) 0 O a-0,. o O 0 o I Xv o/X O, NH2

Bevorzugt zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b wird das nach Schema VIII erhaltene 6- (Aminoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methoxy- methyl-Polystyrenharz eingesetzt (vgl. Herstellungsbeispiele).

Die so gebildeten cyclischen Hydroxy-iminodepsipeptide werden in üblicher Weise, beispielsweise durch chromatographische Reinigung, aufgearbeitet (vgl. auch Her- stellungsbeispiele). Sie können aber auch direkt (ohne weitere Aufreinigung) entsprechend dem Verfahren 2b umgesetzt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 2 erhältlichen Iminodepsipeptide der allgemeinen Formel (I) können als syn-und anti-Isomere vorliegen, bevorzugt entsteht jedoch unter den angegebenen Reaktionsbedingungen des Verfahrens 2 ein Gemisch aus beiden isomeren Formen.

Mit den in den vorstehenden Verfahrensvarianten 2 bezeichneten"inerten Lösungs- mitteln"sind jeweils Lösungsmittel gemeint, die unter den jeweiligen Reaktionsbe-

dingungen inert sind, jedoch nicht unter beliebigen Reaktionsbedingungen inert sein müssen.

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs-und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, insbesondere : Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B. : Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diplogonorus spp..

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B. : Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosma spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..

Aus der Unterklasse der Monogenea z. B. : Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

Aus der Unterklasse der Digenea z. B. : Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp.,

Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Param- phistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagior- chis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Meta- gonimus spp..

Aus der Ordnung der Enoplida z. B. : Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp..

Aus der Ordnung des Rhabditia z. B. : Micronema spp., Strongyloides spp..

Aus der Ordnung der Strongylida z. B. : Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunosto- mum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostomum spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp., Cylicocyclus spp., Cylicodontophorus spp..

Aus der Ordnung der Oxyurida z. B. : Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..

Aus der Ordnung der Ascaridia z. B. : Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..

Aus der Ordnung der Spirurida z. B. : Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..

Aus der Ordnung der Filariida z. B. : Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp..

Aus der Gruppe der Gigantohynchida z. B. : Filicollis spp., Moniliformis spp., Macra- canthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..

Zu den Nutz-und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelz- tiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß-und Salzwasserfische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe.

Zu Labor-und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold- hamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube- reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bander, Hals- bander, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Fasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medi-

kiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour- on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.

Geeignete Zubereitungen sind : Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Ver- abreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Kör- Gele;perhöhlen,Aufgußformulierungen, Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion ; halbfeste Zubereitungen ; Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist ; Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln ; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.

Injektionslösungen werden intravenös, intramusculär und subcutan verabreicht.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt : Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwas- serstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt : Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind : Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben herge- stellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, ein- gerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Wa- schen) aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen be- schrieben hergestellt.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen.

Verdickungsmittel sind : Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektions- lösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Ver- dickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgießformulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.

Aufgießformulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfordemde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt : Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylengly- kolmono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dime- thylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfat, Ascorbin- säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novan- tisolsäure.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly- mere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase gelöst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulga- toren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfordemde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhen- de Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt : Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflan- zenöle wie rizinusöl,synthetischeTriglyceridewieCapryl/-Mandelöl, Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge C8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglycerid- gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono-und Diglyceride der Cg/C10-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Luaurinsäurehexylester, Dipropy- len-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat, Isopro- pylpalmitat, Cypryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-Clg, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch- säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl- alkohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt : Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt : nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin- monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether ; ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin ; anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl- polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz ; kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt : Viskositätserhöhende und die Emulsion stabi- lisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinyl- pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäure- anhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfordemde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge- mische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben Angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter- scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger- stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die ge- wünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B.

Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.

Organische Stoffe sind z. B. Zucker-, Zellulose, Nahrungs-und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und-schrote, Stärken.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier-und Gleitmittel wie z. B. Magne- siumstearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfordemde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gela- tine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokri- stalline Cellulose.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann in seinen Zubereitungen sowie in den aus diesen Zubereitungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit anderen Wirkstoffen, wie Insektiziden, Sterilantien, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden oder Fungiziden vorliegen. Zu den Insektiziden zählen beispielsweise Phosphor- säureester, Carbamate, Carbonsäureester, chlorierte Kohlenwasserstoffe,

Phenylharnstoffe, Nicotinyle, Neonicotinyle, durch Mikroorganismen hergestellte Stoffe u. a.

Besonders günstige Mischpartner sind z. B. die folgenden : Fungizide : Aldimorph, Ampropylfos, Ampropylfos-Kalium, Andoprim, Anilazin, Azaconazol, Azoxystrobin, Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Benzamacril, Benzamacryl-isobutyl, Bialaphos, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazol, Bupirimat, Buthiobat, Calciumpolysulfid, Capsimycin, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, Carvon, Chinomethionat (Quinomethionat), Chlobenthiazon, Chlorfenazol, Chloroneb, Chloro- picrin, Chlorothalonil, Chlozolinat, Clozylacon, Cufraneb, Cymoxanil, Cyproconazol, Cyprodinil, Cyprofuram, Debacarb, Dichlorophen, Diclobutrazol, Diclofluanid, Diclomezin, Dicloran, Diethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Diniconazol-M, Dinocap, Diphenylamin, Dipyrithione, Ditalimfos, Dithianon, Dodemorph, Dodine, Drazoxolon, Ediphenphos, Epoxiconazol, Etaconazol, Ethirimol, Etridiazol, Famoxadon, Fenapanil, Fenarimol, Fenbuconazol, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fenpropidin, Fenpropimorph, Fentinacetat, Fentinhydroxyd, Ferbam, Ferimzon, Fluazinam, Flumetover, Fluoromid, Fluquinconazol, Flurprimidol, Flusilazol, Flusulfamid, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Alminium, Fosetyl-Natrium, Fthalid, Fuberidazol, Furalaxyl, Furametpyr, Furcarbonil, Furconazol, Furconazol-cis, Furmecyclox, Guazatin, Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol, Imazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iminoctadinealbesilat, Iminoctadinetriacetat, Iodocarb, Ipconazol, Iprobenfos (IBP), Iprodione, Irumamycin, Isoprothiolan, Isovaledione,

Kasugamycin, Kresoxim-methyl, Kupfer-Zubereitungen, wie : Kupferhydroxid, Kupfernaphthenat, Kupferoxychlorid, Kupfersulfat, Kupferoxid, Oxin-Kupfer und Bordeaux-Mischung, Mancopper, Mancozeb, Maneb, Meferimzone, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Methasulfocarb, Methfuroxam, Metiram, Metomeclam, Metsulfovax, Mildiomycin, Myclobutanil, Myclozolin, Nickel-dimethyldithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol, Ofurace, Oxadixyl, Oxamocarb, Oxolinicacid, Oxycarboxim, Oxyfenthiin, Paclobutrazol, Pefurazoat, Penconazol, Pencycuron, Phosdiphen, Pimaricin, Piperalin, Polyoxin, Polyoxorim, Probenazol, Prochloraz, Procymidon, Propamocarb, Propanosine-Natrium, Propiconazol, Propineb, Pyrazophos, Pyrifenox, Pyrimethanil, Pyroquilon, Pyroxyfur, Quinconazol, Quintozen (PCNB), Schwefel und Schwefel-Zubereitungen, Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetcyclacis, Tetraconazol, Thiabendazol, Thicyofen, Thifluzamide, Thiophanate-methyl, Thiram, Tioxymid, Tolclofos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazbutil, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Tridemorph, Triflumizol, Triforin, Triticonazol, Uniconazol, Validamycin A, Vinclozolin, Viniconazol, Zarilamid, Zineb, Ziram sowie Dagger G, OK-8705, OK-8801, a-(1, 1-Dimethylethyl)-ß-(2-phenoxyethyl)-1H-1,(1, 1-Dimethylethyl)-ß-(2-phenoxyethyl)-1H-1, 2,4-triazol-1-ethanol, α-(2,4-Dichlorphenyl)-ß-fluor-b-propyl-1 H-1,2,4-triazol-1-ethanol, <BR> <BR> α-(2,4-Dichlorphenyl)-ß-methoxy-a-methyl-1H-1,2,4-trazol-1 -ethanol,<BR> <BR> a- (5-Methyl-1, 3-dioxan-5-yl)-B- [ [4- (trifluormethyl)-phenyl]-methylen]-lH-1,2,4- triazol-1-ethanol, (5RS, 6RS)-6-Hydroxy-2,2,7, 7-tetramethyl-5-(1-H-1, 2,4-triazol-1-yl)-3-octanon, (E)-a- (Methoxyimino)-N-methyl-2-phenoxy-phenylacetamid,

{2-Methyl-1-[[[1-(4-methylphenyl-ethyl]-amino]-carbonyl]-pro pyl}-carbaminsäue-1- isopropylester 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-trazol-1-yl)-ethanon-O-(ph enylmethyl)-oxim, 1-(2-Methyl-1-naphthalenyl)-1 H-pyrrol-2, 5-dion, 1- (3, 5-Dichlorphenyl)-3- (2-propenyl)-2, 5-pyrrolidindion, 1-[(Diiodmethyl)-sulfonyl]-4-methyl-benzol, 1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imida zol, 1-[[2-(4-Chlorphenyl)-3-phenyloxiranyl]-methyl]-1H-1,2,4-tri azol, 1- [1- [2- [ (2, 4-Dichlorphenyl)-methoxy]-phenyl]-ethenyl]-1 H-imidazol, 1-Methyl-5-nonyl-2-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinol, 2', 6'-Dibrom-2-methyl-4'-trifluormethoxy-4'-trifluor-methyl-1,3 -thiazol-5-carboxanilid, 2,2-Dichlor-N-[1-(4-chlorphenyl)-ethyl]-1-ethyl-3-methyl-cyc lopropancarboxamid, 2,6-Dichlor-5- (methylthio)-4-pyrimidinyl-thiocyanat, 2,6-Dichlor-N- (4-trifluormethylbenzyl)-benzamid, 2,6-Dichlor-N-[[4-(trifluormethyl-phenyl-methyl]-benzamid, 2- (2,3,3-Triiod-2-propenyl)-2H-tetrazol, <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [ (l-Methylethyl)-sulfonyl]-5- (trichlormethyl)-1,3,4-thiadiazol,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[[6-Deoxy-4-0-(4-O-methyl-ß-D-glycopyranosyl)-a-D-glucopy ranosyl]-amino]-4- methoxy-lH-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-carbonitril, 2-Aminobutan, <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Brom-2- (brommethyl)-pentandinitril,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Chlor-N-(2, 3-dihydro-1, 1, 3-trimethyl-lH-inden-4-yl)-3-pyndincarboxamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Chlor-N- (2, 6-dimethylphenyl)-N- (isothiocyanatomethyl)-acetamid, 2-Phenylphenol (OPP), <BR> <BR> <BR> <BR> 3,4-Dichlor-1- [4- (difluormethoxy)-phenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3,5-Dichlor-N- [cyan [ (l-methyl-2-propynyl)-oxy]-methyl]-benzamid, 3- (1, 1-Dimethylpropyl-1-oxo-1 H-inden-2-carbonitril, 3- [2- (4-Chlorphenyl)-5-ethoxy-3-isoxazolidinyl]-pyridin, 4-Chlor-2-cyan-N,N-dimethyl-5-(4-methlphenyl)-1H-imidazol-1- sulfonamid, 4-Methyl-tetrazolo [1,5-a] quinazolin-5 (4H)-on, 8-(1,1-Dimethlenyl)-N-ethyl-N-propyl-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-2-methanamin,

8-Hydroxychinolinsulfat, 9H-Xanthen-9-carbonsäure-2-[(phenylamino)-carbonyl]-hydrazi d, bis-(1-Methylethyl)-3-methyl-4-[(3-methylbenzoyl)-oxy]-2,5-t hiophendicarboxyat, <BR> <BR> <BR> <BR> cis-1- (4-Chlorphenyl)-2- ( 1 H-1,2,4-triazol-1-yl)-cycloheptanol,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cis-4- [3- [4- (I, I-Dimethylpropyl)-phenyl-2-methylpropyl]-2, 6-dimethyl-morpholin- hydrochlorid, Ethyl- [ (4-chlorphenyl)-azo]-cyanoacetat, <BR> <BR> <BR> <BR> Kaliumhydrogencarbonat,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Methantetrathiol-Natriumsalz,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Methyl-1-(2, 3-dihydro-2, 2-dimethyl-lH-inden-1-yl)-lH-imidazol-5-carboxylat, Methyl-N- (2, 6-dimethylphenyl)-N- (5-isoxazolylcarbonyl)-DL-alaninat, <BR> <BR> <BR> <BR> Methyl-N-(chloracetyl)-N-(2, 6-dimethylphenyl)-DL-alaninat,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (2, 3-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-1-methyl-cyclohexancarboxamid.< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>N- (2, 6-Dimethylphenyl)-2-methoxy-N- (tetrahydro-2-oxo-3-furanyl)-acetamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (2, 6-Dimethylphenyl)-2-methoxy-N- (tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)-acetamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-methyl-3-nitro-benzolsulfonamid,&l t;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Cyclohexylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin,< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Hexylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin, N- (5-Chlor-2-methylphenyl)-2-methoxy-N- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-acetamid, N- (6-Methoxy)-3-pyridinyl)-cyclopropancarboxamid, N- [2,2,2-Trichlor-1-[(chloracetyl)-amino]-ethyl]-benzamid, N- [3-Chlor-4, 5-bis- (2-propinyloxy)-phenyl]-N'-methoxy-methammidamid, N-Formyl-N-hydroxy-DL-alanin-Natriumsalz, O, O-Diethyl-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-ethylphosphoramidot hioat, O-Methyl-S-phenyl-phenylpropylphosporamidothoate, S-Methy-1,2,3-benzothiadiazol-7-carbothioat, spiro[2H]-1-Benzopyran-2,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on, Bakterizide : Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickel-Dimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Teclofta-

lam, Kupfersulfat und andere Kupfer-Zubereitungen, Chinolone wie Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin, Enrofloxacin, Flumequine, Ibafloxacin, Marbofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Premafloxacin, Sarafloxacin, Insektizide/Akarizide/Nematizide : Abamectin, Acephate, Acetamiprid, Acrinathrin, Alanycarb, Aldicarb, Aldoxycarb, Alpha-cypermethrin, Alphamethrin, Amitraz, Avermectin, AZ 60541, Azadirachtin, Azamethiphos, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin, Bacillus popilliae, Bacillus sphaericus, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, Baculoviren, Beauveria bassiana, Beauveria tenella, Bendiocarb, Benfuracarb, Bensultap, Benzoximate, Betacyfluthrin, Bifenazate, Bifenthrin, Bioethanomethrin, Biopermethrin, BPMC, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butathiofos, Butocarboxim, Butylpyridaben, Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chloethocarb, Chlorethoxyfos, Chlorfenapyr, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormephos, Chlorpyrifos, Chlorpyrifos M, Chlovaporthrin, Cis-Resmethrin, Cispermethrin, Clocythrin, Cloethocarb, Clofentezine, Coumafos, Cyanophos, Cycloprene, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazine, Cythioat, Chlothianidin, Deltamethrin, Demeton M, Demeton S, Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlorvos, Dicyclanil, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Diofenolan, Disulfoton, Docusat-sodium, Dofenapyn, Dinotefuran, Eflusilanate, Emamectin, Empenthrin, Endosulfan, Eprinometin, Esfenvalerate, Ethiofencarb, Ethion, Ethiprole, Ethoprophos, Etofenprox, Etoxazole, Etrimfos, Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatin oxide, Fenitrothion, Fenothiocarb, Fenoxacrim, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyrithrin, Fenpyroximate, Fenthion, Fenvalerate, Fipronil, Fluazinam, Fluazuron, Flubrocythrinate, Flucycloxuron, Flucythrinate, Flufenoxuron, Flumethrin, Flutenzine, Fluvalinate, Fonophos, Fosmethilan, Fosthiazate, Fubfenprox, Furathiocarb, Flupyrazofos, Granuloseviren Halofenozide, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Hydroprene,

Imidacloprid, Indoxacarb, Isazofos, Isofenphos, Isoxathion, Ivermectin, Kempolyederviren, Lambda-cyhalothrin, Lufenuron Malathion, Mecarbam, Metaldehyd, Methamidophos, Metharhizium anisopliae, Metharhizium flavoviride, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Methoprene, Methoxyfenozide, Metolcarb, Metoxadiazone, Metrifonat, Mevinphos, Milbemectin, Monocrotophos, Moxidectin, Naled, Nitenpyram, Nithiazine, Novaluron, NEEM, Omethoat, Oxamyl, Oxydemethon M Paecilomyces fumosoroseus, Parathion A, Parathion M, Permethhn, Phenthoat, Phorat, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phoxim, Pirimicarb, Pirimiphos A, Pirimiphos M, Profenofos, Promecarb, Propoxur, Prothiofos, Prothoat, Pymetrozine, Pyraclofos, Pyresmethrin, Pyrethrum, Pyridaben, Pyridathion, Pyrimidifen, Pyriproxyfen, Protrifenbute, Quinalphos, Ribavirin Salithion, Sebufos, Silafluofen, Spinosad, Sulfotep, Sulprofos, Tau-fluvalinate, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Temephos, Temivinphos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Theta- cypermethrin, Thiamethoxam, Thiapronil, Thiatriphos, Thiocyclam hydrogen oxalate, Thiodicarb, Thiofanox, Thuringiensin, Tralocythrin, Tralomethrin, Triarathene, Triazamate, Triazophos, Triazuron, Trichlophenidine, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb, Thiacloprid, Vamidothion, Vaniliprole, Verticillium lecanii YI 5302 Zeta-cypermethrin, Zolaprofos (lR-cis)- [5- (Phenylmethyl)-3-furanyl]-methyl-3- [ (dihydro-2-oxo-3 (2H)- furanyliden)-methyl]-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat (3-Phenoxyphenyl)-methyl-2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarb oxylat 1-[(2-Chlor-5-thiazolyl)[(2-Chlor-5-thiazolyl) methyl] 5-triazin-2 (1H)- imin

2- (2-Chlor-6-fluorphenyl)-4- [4- ( 1, 1-dimethylethyl)phenyl]-4,5-dihydro-oxazol 2-(Acetlyoxy)-3-dodecyl-1,4-naphthalindion 2-Chlor-N-[[[4-(1-phenylentoxy)-phenyl)-amino[-carbonyl]-ben zamid 2-Chlor-N-[[[4-(2,2-dichlor-1,1,-difluorethox)-phenyl]-amino ]-carbonyl]-benzamid 3-Methylphenyl-propylcarbamat 4- [4- (4-Ethoxyphenyl)-4-methylpentyl]-l-fluor-2-phenoxy-benzol 4-Chlor-2-(1, 1-dimethylethyl)-5-[[2-(2,(1, 1-dimethylethyl)-5-[[2-(2, 6-dimethyl-4-phenoxyphenoxy) ethyl] thio]- 3 (2H)-pyridazinon 4-Chlor-2- (2-chlor-2-methylpropyl)-5- [ (6-iod-3-pyridinyl) methoxy]-3 (2H)- pyridazinon 4-Chlor-5-[(6-chlor-3-pyridinyl)methoxy]-2-(3,4-dichlorpheny l)-3(2H)-pyridazinon Bacillus thuringiensis strain EG-2348 B enzoesäure [2-benzoyl-1-(1, 1-dimethylethyl)-hydrazid Butansäure 2,2-dimethyl-3- (2, 4-dichlorphenyl)-2-oxo-1-oxaspiro [4.5] dec-3-en-4-yl- ester [3-[(6-Chlor-3-pyridinyl) methyl]-2-thiazolidinyliden]-cyanamid Dihydro-2-(nitromethylen)-2H-1,(nitromethylen)-2H-1, 3-thiazine-3 (4H)-carboxaldehyd Ethyl- [2- [ [ 1, 6-dihydro-6-oxo-1- (phenylmethyl)-4-pyridazinyl] oxy] ethyl]-carbamat N- (3,4,4-Trifluor-1-oxo-3-butenyl)-glycin N-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(difluormethoxy)phenyl)-4,5-dihydro-4 -phenyl-1H-pyrazol- 1-carboxamid N-[(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl]-N'-methyl-N"-nitro-guanidin N-Methyl-N'-(1-methyl-2-propenyl)-1, 2-hydrazindicarbothioamid N-Methyl-N'-2-propenyl-1,2-hydrazindicarbothioamid O,O-Diethyl-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]0ethylphosphoramid othioat Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner in ihren handelsüblichen Formu- lierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit Synergisten vorliegen. Synergisten sind Verbindungen, durch welche die Wirkung der Wirkstoffe gesteigert wird, ohne daß der zugesetzte Synergist selbst aktiv wirksam sein muß.

Anwendungsfertig/e Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%.

Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa l bis 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu ver- abreichen.

Herstellungsbeispiele Beispiel1 Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D-(hydroxy-imino)-lactyl-N-methyl-L-le ucinyl-D-phenyl-<BR> lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D phenyllactyl-J a) nach Verfahren 2a mit Quecksilber (II)-acetat 200,0 mg (0,20 mMol) Cyclo (-N-methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L- leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methy l-L-leucinyl-D-phe- nyllactyl-) (vgl. WO 98/43 965) werden in 5 ml Acetonitril nacheinander mit 43,6 mg (0,62 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 145,0 mg (0,45 mMol) Quecksilber (II)- acetat und 162,2 mg (1,25 mMol) Ethyldiisopropylamin ("Hünig's Base") versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden nochmals 21,8 mg (0,31 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 72,5 mg (0,45 mMol) Quecksilber (II)-acetat und 107,4 mg (1,25 mMol) Ethyldiisopropylamin ("Hünig's Base") zugegeben und weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird der gesamte Reaktionsansatz in ca. 20 ml wässriger NH4Cl- Lösung verrührt und viermal mit 15 ml Chloroform extrahiert. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Aceton (4 : 1) chromatographiert.

Man erhält 70,4 mg (35 % der Theorie) Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (hydroxyimi- no)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leu cinyl-D-lactyl-N- methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-] als anti-/syn-Isomerengemisch. b) nach Verfahren 2a mit Quecksilber (II)-chlorid/Quecksilber (II)-acetat Die Reaktion mit Hydroxylamin-hydrochlorid erfolgt in Anlehnung an die Reak- tionsvorschrift des Beispiels 1 (Variante a) unter Verwendung von : 500,0 mg (0,52 mMol) Cyclo (-N-methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L- leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl- N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-) 107,9 mg (1,55 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid 422,0 mg (1,55 mMol) Quecksilber (II)-chlorid 230,2 mg (1,81 mMol) Ethyldiisopropylamin ("Hünig's Base") 30 ml Tetrahydrofuran Nach 20 stündigem Rühren bei 50 °C werden nochmals 180,0 mg (0,56 mMol) Quecksilber (II)-acetat hinzugegeben und weitere 24 Stunden bei 50 °C gerührt.

Anschließend wird der gesamte Reaktionsansatz filtriert und wie unter Beispiels 1 (Variante a) aufgearbeitet.

Ausbeute : 250 mg (50 % der Theorie) b) nach Verfahren 3a durch Hydrierung des Derivates 17 400,0 mg (0,37 mMol) Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (benzyloxyimino)-lactyl-N- methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lacty l-N-methyl-L-leu- cinyl-D-phenyllactyl-] 17 (vgl. Tabelle 1) werden in 40 ml Methanol verrührt und in Gegenwart von 200 mg Pd-Kohle [10 % Palladium Gehalt] sowie 0,7 ml konz. Salz-

säure bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (ca. 20 Minuten) bei Raumtem- peratur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die gesamte Reaktionslö- sung im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt über eine RP-18- Säule mit dem Fließmittel Acetonitril : Wasser chromatographiert.

Ausbeute : 110 mg (30 % der Theorie) c) nach Verfahren 3b durch Deblockierung vom polymeren Harzträger Ein Gemisch aus 100 mg Cyclodepsipeptid-haltiges Polystyrenharz, 3,0 ml n-Buta- nol und 3,0 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 8,5 mg Pyridin-para-Toluolsulfonsäure versetzt und eine Stunde bei 60 °C gerührt. Anschließend wird das Polystyrenharz abfiltriert und fünfmal mit Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Einengen im Vakuum verbleiben 9,4 mg Rohprodukt, in dem mittels APCI-MS das Beispiel 1 nachgewiesen werden konnte.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 964 M+, 100). C52H77N5°12 (964,2) Rt-Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil @, C-18) : 17,54 ; 17,66 min ; anti-/syn- Isomerengemisch (20 : 80).

Beispiel2 Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D-(O-methyl-imino)-lactyl-N-methyl-L-l keucinyl-D- phenyl-lactyl-N-methyl-L-leucinlyl-D-lactyl-N-methyl-L-leuci nyl-D-phenyllactyl-] Die Reaktion mit einer O-substituierten Aminkomponente erfolgt analog der Reak- tionsvorschrift des Beispiels 1 unter Verwendung von : 200,0 mg (0,20 mMol) (-N-methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L-leu- cinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N- methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-) 52,4 mg (0,62 mMol) O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid 145,0 mg (0,45 mMol) Quecksilber (II)-acetat 162,2 mg (1,25 mMol) Ethyldiisopropylamin ("Hünig's Base") 5 ml Acetonitril Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60- Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) zunächst mit dem Fließmittel Cyclohexan : Aceton (4 : 1) chromatographiert. Man erhält 170 mg (83 % der Theorie) Cyclo [-N- methyl-L-leucinyl-D- (O-methyl-imino)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl- N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllac tyl-].

tH-NMR (600 MHz, CDC13,6) : 2,85 ; 2,87 ; 2,90 ; 3,04 (4 x N-CH3) ; 3,65 (-O-CH3, Oxim) ppm.

13C_NMR (100 MHz, CDC13,8) : 29,3 ; 30,2 ; 30,9 ; 31,0 (4 x N-CH3) ; 61,3 (-O-CH3, Oxim) ; 66,9 ; 68,1 ; 69,7 ; 71,1 ; (4 x-CH-O-) ; 56,9 ; 53,9 ; 53,9 ; 59,5 (4 x-CH-N-) ; 170,3 ; 170,3 ; 172,5 ; (3 x-N-C=O) ; 152,9 (1 x-C=N-O, Oxim) ; 170,2 ; 170,7 ; 171,1 ; 172,5 (4 x-O-C=O) ppm.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 978 (M+, 100). C53H79N5O12 (978,2) Rt -Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil, C-18) : 18,34 min

Beispiel 3 Cyclo [-N methyl-L-leucinyl-D- (O-acetyl-imino)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D- phenyl-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucin yl-D phenyllactyl-J 200,0 mg (0,20 mMol) 1 (s. Bsp. 1) werden in 1 ml Acetanhydrid versetzt und ca. 30 Minuten bei 70 °C gerührt. Anschließend wird der gesamte Reaktionsansatz mit gesättigter NaHC03-Lösung versetzt und dreimal mit 15 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kiesel- gelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Aceton (10 : 1) chromatographiert. Man erhält 125,8 mg (60 % der Theorie) Rohprodukt, das nach präparativer HPLC (RP-18) zu 80 mg (38 % der Theorie) reinem Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (O-acetyl-imino)-lactyl-N-methyl-L- leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methy l-L-leucinyl-D-phe- nyl-lactyl-] als anti-/syn-Isomerengemisch (Reinheit : 98.7 %) führt.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 1006 (M+, 100). C54H779N5O13 (1006, 2) Rt-Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil #, C-18) : 7,35 min

Beispiel 4 Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (O-vinyloxycarbonyl-imino)-lactyl-N-methyl-L-<BR> leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methy l-L-leucinyl-D-phe-<BR> nyllactyl-] 300,0 mg (0,31 mMol) 1 (s. Bsp. 1) werden bei 0 °C in 10 ml trockenem Pyridin verrührt und mit 99,4 mg (0,93 mmol) Chlorameisensäurevinylester versetzt.

Anschließend rührt man noch weitere 6 Stunden bei 0 °C. Danach wird der gesamte Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und einmal mit 1N HCl und zweimal mit NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach Abtrennen der organischen Phase und Trocknen über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclo- hexan : Essigsäureethylester (2 : 1) chromatographiert. Man erhält 188,7 mg (58,7 % der Theorie) Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (O-vinyloxycarbonyl-imino)-lactyl- N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lac tyl-N-methyl-L- leucinyl-D-phenyllactyl-] als anti-/syn-Isomerengemisch.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 1037 (MH+, 100) C55H81N5O14 (1036, 2) Rt-Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil, C-18) : 17,82 min

Beispiel 5 Cyclo[-N-methyl-L-leucinyl-D-(O-methylsulfonyl-imino)-lactyl -N-methyl-L-leucinyl- D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leuci nyl-D-phenyllactyl- Die Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid erfolgt analog der Reaktionsvorschrift des Beispiels 4 unter Verwendung von : 200,0 mg (0,20 mMol) Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (hydroxy-imino)-lactyl-N- methyl-L-leucinyl-D-phenyl-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lact yl-N-methyl-L- leucinyl-D-phenyllactyl-] (Bsp. 1) 71,3 mg (0,62 mMol) Methansulfonsäurechlorid 8 ml trockenes Pyridin Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60- Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) zunächst mit dem Fließmittel Cyclohexan : Essigsäureethylester (3 : 2) chromatographiert. Man erhält 81,8 mg (38 % der Theo- rie) Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D-(O-methylsulfonyl-imino)-lactyl-N-me thyl-L-

leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methy l-L-leucinyl-D-phe- nyllactyl-] als anti-/syn-Isomerengemisch.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 1042 (MH+, 100). C53H79N5014S (1042, 3) Rt-Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil ¢, C-18) : 17,18 min Beispiel 6 Cyclo[-N-methyl-L-leucinyl-D-(O-allylaminocarbonyl-imino)-la ctyl-N-methyl-L- leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methy l-L-leucinyl-D-<BR> <BR> phenyllactyl-

300,0 mg (0,31 mMol) Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (hydroxy-imino)-lactyl-N- methyl-L-leucinyl-D-phenyl-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lact yl-N-methyl-L-leu- cinyl-D-phenyl-lactyl-] (Bsp. 1) werden in 10 ml absol. Toluol nacheinander mit 30,4 mg (0,36 mMol) Allylisocyanat und 2 Tropfen 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en ("DBU") versetzt und 33 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der gesamte Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohpro- dukt wird zunächst über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Aceton (3 : 1) und dann über eine zweite Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Essigsäureethylester (2 : l bis 1 : 1) chromatogra- phiert. Man erhält 52,4 mg (16,1 % der Theorie) Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (O- <BR> <BR> <BR> <BR> allylaminocarbonyl-imino)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-pheny llactyl-N-methyl-L- leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-] als anti-/syn-Isomerenge- misch.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 1047 (M+, 100). C56Hg2N6O13 (1047, 3) Rt-Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil, C-18, pH 2,3) : 17,09 ; 17,39 mm

Beispiel 7 Cyclo-N-methyl-L-leucinyl-D- (O-N-tert-butyloxycarbonyl-N-methyl-alanyl-imino)-<BR> lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leuciny l-D-lactyl-N-methyl-L-<BR> leucinyl-D-phenyllactyl-] Zu einer Lösung von 300,0 mg (0,31 mMol) Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D- (hydroxy-imino)-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyl-lactyl-N -methyl-L-leucinyl- D-lactyl-N-me-thyl-L-leucinyl-D-phenyl-lactyl-] (Bsp. 1) und 75,7 mg (0,37 mMol) N-tert-Butyloxy-carbonyl-N-methyl-alanin in 10 ml absol. Acetonitril werden bei 0 °C 184,0 mg (4,1 mMol) Benzotriazol-l-yl-oxy-tris (dimethylamino-phosphonium)- hexafluorophosphat (BOP) und 124,0 mg (0,95 mMol) N, N-Diisopropylethylamin ("Hiinigs Base") zugegeben und 30 Minuten bei 0 °C, anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der gesamte Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, zweimal mit Was- ser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natri- umsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird mittels prä- parativer HPLC gereinigt. Man erhält 15,6 mg (4,4 % der Theorie) Cyclo [-N-methyl- <BR> <BR> L-leucinyl-D- (O-N-tert-butyloxycar-bonyl-N-methyl-alanyl-imino)-lactyl-N- methyl- L-leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-met hyl-L-leucinyl-D- phenyllactyl-] als anti-/syn-Isomerengemisch.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 1150 (MH+, 100). C61H92N6O15 (1149,4) Rt-Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil, C-18) : 7,69 ; 7,76 min Analog können die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (Ia) (R1, R3, R4, R7, R9, Rl° :-Me ; R', R5, R8, R11 :-iso-Butyl ; X2 : =N-A ; hergestelltwerden.X2-X4:=O) Tabelle 1 Bsp.--A R'R"Physikalische Daten a) Nr. 993 (MH+, 100) ; Rt : 20,05 -H-H8-O-CH2-Me C4H81N5O12(992.2) 1005 (MH+, 100) ; Rt : 20,21 ; -H20,31-O-CH2-CH=CH2-H (anti-/syn-Isomerengemisch) C55H81N5O12 (1048,3) 1006 (MH+, 100) ; Rt : 13,75 -H-H10-O-CH2-CH2-Me C55H83N5O12 (1006, 3) 1006 (MH+, 100) ; Rt : 13,54 -H-H11-O-CHMe2 C55H83N5O12 (1006,3) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp.--A R'R"Physikalische Daten a) Nr. 1006 (MH+, 100) ; Rt : 22,52 ; -H-H22,8512-O-CM#3 (anti-/syn-Isomerengemisch) C56H85N5O12 (1006, 3) 1003 (M+, 100) ; Rt : 7,49 -H-H13-O-CH2-CN C54H78N6012 (1003,2) 1008 (M+, 100) ; Rt : 17,58 -H-H14-O-CH2-CH2-OH C54H81N5O13 (1008,2) 1008 (MH+, 100) -H-H15-O-CH2-CH2-NH2 C54H82N6O12 (1007,3) 978 (MH+, 100) ; Rt : 18,33 16-NHMe-H-H C53H80N6O11 (977, 2) 1055 (MH+, 100) ; Rt : 21,23 ; 17-O-CH2-Phenyl-H-H 21,50 (anti-/syn-Isomerengemisch) C59H83N5O12(1054,3) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp.--A R'R"Physikalische Daten a) Nr. 1100 (MH+, 100) ; Rt : 20,50 -H-H18-O-CH2-(4-NO2-Phenyl) C59H82N6O14(1099,3) 1099 (M+, 100) ; Rt : 19,06 -H-H19-O-CH2-(2-NO2-Phenyl) D59H82N6O16(1099,3) 1123 (MH+, 100) ; 20 -O-CH2-(3-CF3-Phenyl) -H -H Rt : 19,50 ; 19,68 (anti-/syn-Isomerengemisch) C60H82N5O12(1122,3) 1123 (MH+, 100) ; Rt : 19,43 21-0-CH2- (4-CF3-Phenyl)-H-H C60H82N5012 (1122, 3) 1088 (MH+, 100) 22 -O-CH2-(2-Cl-Phenyl) -H -H Rt : 19,65 ; 20,07 (anti-/syn-Isomerengemisch) C59H82ClN5O12(1088,7) 1088 100) 23 -O-CH2-(3-Cl-Phenyl -H -H Rt : 19,61 ; 19,78 C59H82ClN5O12(1088,7) 1088 (MH+, 100) ; 24-0-CH2- (4-Cl-Phenyl)-H-H Rt : 19,65 ; 19,82 (anti-/syn-Isomerengemisch) C59H82ClN5O12(1088,7) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp.--A R'R"Physikalische Datena Nr. 1124 (MH+, 100) ; 25-0-CH2- (3, 4-Cl2-Phenyl)-H-H Rt : 20,14 ; 20,40 (anti-/syn-Isomerengemisch) C59H81Cl2N5O12(1123,2) 1124 (MH+, 100) ; 26-O-CH2-(2, 6-Cl2-Phenyl)-H-H(2, 6-Cl2-Phenyl)-H-H Rt : 19,82 ; 20,12 (anti-/syn-Isomerengemisch) C59H81Cl2N5O12(1123,2) 1124 (MH+, 100) ; 27-O-CH2-(2, 4-Cl2-Phenyl)-H-H Rt(2, 4-Cl2-Phenyl)-H-H Rt : 20,68 ; 21,16 (anti-/syn-Isomerengemisch) C59H8lCl2N5012 (1123,2) 100);1124(MH+, -H-HRt:20,32;20,7928=O-CH2-(2,3-Cl2-Phenyl) (anti-/syn-Isomerengemisch) C59H81Cl2N5O12(1123,2) 1106 (M+, 100) ; 29-O-CH2-(2-Cl,(2-Cl, 6-F-Phenyl)-H-H Rt : 19,24 ; 19,44 (anti-/syn-Isomerengemisch) C59H81ClFN5O12(1106,8) 1084 (MH+, 100) ; Rt : 18,97 30-0-CH2- (4-MeO-Phenyl)-H-H C6oH85N5013 (1084,3) 1112 (MH+, 100) ; Rt : 18,89 31-0-CH2- (4-MeOOC-Phenyl)-H-H C60H85N5O13 (1112, 3) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp.--A R'R"Physikalische Daten a) Nr. 1072 (MH+, 100) ; Rt : 19,48 32-0-CH2- (4-F-Phenyl)-H-H C59H82FN5012 (1072, 3) 1068 (M+, 100) ; Rt : 19,95 33-0-CH2- (4-Me-Phenyl)-H-H C60H85N5012 (1068, 3) 964 (MH+, 100) ; Rt : 16,24 34-NH2-H-H C52H78N6O11(963,2) 1022 (MH+, 100) ; Rt : 7,32 -H-H35-O-CO-O-Me C54H79N5O14(1022,2) 1036 (MH+, 100) ; Rt : 17,69 -H-H36-O-CO-O-CH2-Me C55H81N5O14(1036,2) 1048 (MH+, 100) ; Rt : 17,83 -H-H37-O-CO-O-CH2-CH=CH2 C56H81N5O14(1048,3) 1046 (M+, 38) ; Rt : 7,32 -H-H38-O-CO-CO-CH2#CH C56H79N5O14(1046,3) 1064 (MH+, 100) ; Rt : 18,28 39-O-CO-O-CHMe-CH2-Me-H-H C57H85N5O14(1064,3) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp.--A R'R"Physikalische Datena) Nr. 1064 (MH+, 100) ; Rt : 18,33 40-O-CO-O-CH2-CHMe2-H-H C57H85N5014 (1064, 3) 1116 (MH+, 100) ; Rt : 18,01 41-O-CO-O-CH2-CH2-CF=CF2-H-H C57H8OF3N5014(1116, 3) 42-0-S02-CH2-CH2-0-CH2--H-H C56H82F3N5SOl5 (1154, 3) CF3 o 1076 (MH+, 100) ; Rt : 18,01 -H-H 43 C58H86N6O>3 (1075 3) Cj073 7J 1091 (M+, 100) ; Rt : 17,64 44°-H-H po C58H86N6014 (1091, 3) 1049 (MH+, 100) ; Rt : 19,94 O 45 (s) O-H-H Cs7H85N5O/3 (1048, 3) _./o/\ 1044 (M+, 100) ; Rt : 18, 73 46 O-H-H Cs5H83N5O/2 (1044, 3) 1045 (MH+, 100) ; Rt : 18,86 OO 47-H-H C55H83N5012 (1044, 3) Tabelle 1 (Fortsetzung) Bsp.--A R'R"Physikalische Daten a) Nr. 1096 (MH+, 100) ; S 48 N-H-H Rt : 18,82 ; 19,02 (anti-/syn-Isomerengemisch) C55H78CIN7012S (1096, 8) Me 1060 (MH+, 100) ; N-N 49-o-H-H Rt : 17,58 ; 17,70 , N (anti-/syn-Isomerengemisch) CssHa/NgO/2 (1059, 8) 1055 (M 100) ; Rt : 18,08 50-H-H N C58H82N6OI2 (1055, 3) CjOy 0 ci 1089 (M+, 100) ; Rt : 18,87 o j 51"N-H-H CseHalClN6Ol2 (1089,7) out 1084 (M+, 100) ; Rt : 19,34 52 OH-H-H C60H85N5013 (1084, 3) 1152 (M+, 100) ; Rt : 19,80 53 0-H-H CF3 C6lH84F3N5013 (1152,3) 1059 (M+, 100) ; Rt : 17,69 54)/o-H-H 0 Cs7H7gN5Os4 (1058, 3) 1139 (M+, 100) ; Rt : 11,24 55-0-CH2- (4-N-Morpholino--H-H phenyl) C63HgoN6013

a) 1H-NMR (400 MHz, 8, ppm) ; 13C-NMR (100 MHz, 8, ppm) ; LC-MS (sauer) m/z(%); Rt-Wert (min, HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil, C-18) BeispielI-56 Reaktion des polymergebundenen Hydroxylamins mit Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl- <BR> <BR> <BR> thiolactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leu cinyl-D-lactyl-N-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-] Die Reaktion von 6- (Amino-oxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methoxymethyl- polystyren mit dem Cyclothiodepsipeptid erfolgt in Anlehnung an die Reaktionsvor- schrift des Beispiels 1 (Variante a) unter Verwendung von : 500,0 mg (0,52 mMol) Cyclo (-N-methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L- leucinyl-D-phenyllactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl- N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-) 200,0 mg 6- (Amino-oxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl- methoxy-methyl-polystyren 181,0 mg (1,55 mMol) Quecksilber (II)-acetat 15 ml Dichlormethan Das 6- (Amino-oxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methoxymethyl-p olystyren Harz wird zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur in Dichlormethan gerührt und dann mit dem Cyclothiodepsipeptid und Qecksilber (II)-acetat versetzt. Anschließend wird das abgetrennte Polystyrenharz jeweils nacheinander dreimal mit Dichlor- methan, Dimethylformamid/Wasser (1 : 1), Dimethylformamid gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute : 180 mg Polystyrenharz IR (KBr) : 1730 cm~l (vC=O ; Cyclodepsipeptid)

Auseanasstoffe der Formel (Ib)<BR> <BR> Beispiel (Ib-1)<BR> <BR> Cyclo [-N-methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phe nyllactyl-N- methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenylt hiolactyl-) 1,0 g (1,05 mMol) Cyclo (-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D- phenyl-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucin yl-D-phenyllactyl-) PF 1022A (vgl. EP-OS 382173, US-Pat. 5116815) wurden in 20 ml Toluol mit 1,4 g (3,5 mMol) 2,4-dithiadiphosphetan ("Lawesson's Reagens") versetzt und 3,5 Stunden unter Rückflußtemperatur gerührt.

Anschlie-ßend wird der gesamte Reaktionsansatz auf 0 °C abgekühlt, filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) zunächst mit dem Fließmittel Methylenchlorid und anschließend mit dem Fließmittel Cyclo- hexan : Aceton (3 : 1) chromatographiert. Man erhält 0,46 g (43,6 % der Theorie) Cyclo(-N-methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L-leucinyl- D-phenylthiolactyl- N-methyl-L-leu-cinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phen ylthiolactyl-).

IH-NMR (CDCl3, 5) : 2,99,3,06,3,26,3,42 (4 x-N-Me) ; 4,86,6,42,6,61 (4 x-N- CH2-) ;

5,31,5,55,5,81,5,89 (4 x -O-CH2-) ; 7,26 (Phenyl-H) ppm.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 1013 (M+, 100) ; 310 (21) ; 274 (30) ; 198 (42).

C52H76N408S4 (1013.4)

Beispiel (Ib-2) Cyclo(-N-methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L-leucinyl- D-phenyllactyl-N- methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllacty l-) 1,0 g (1,05 mMol) Cyclo (-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D- phenyl-lactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-lactyl-N-methyl-L-leucin yl-D-phenyllactyl-) PF 1022A (vgl. EP-OS 382173, US-Pat. 5116815) wurden in 15 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C mit 0,26 g (0,05 mMol) 2,4- dithiadiphosphetan ("Belleau's Reagens") versetzt und 18 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt. Anschließend wird der gesamte Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt.

Das zurückbleibende Rohprodukt wird zweimal über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Ace- ton (3 : 1) chromatographiert. Man erhält 0,12 g (11,8 % der Theorie) Cyclo (-N- methyl-L-leucinyl-D-thiolactyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyll actyl-N-methyl-L- leucinyl-D-lac-tyl-N-methyl-L-leucinyl-D-phenyllactyl-).

LC-MS (sauer) m/z (%) : 965 (M+, 100) ; 200 (45).

C52H76N4O11S(965,2) Analog können die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel (Ib) (R1, R3, R4, R7, R9, Rl° :-Me ; R2, R5, R8, Rll :-iso-Butyl) hergestellt werden.

Tabelle 2 Bsp.-Nr. Xi x2 X3 X4 R'R"Physikalische Daten a) 3,04,3,09,3,25,3,50 (4 x-N-Me) ; 6,56,6,63 (4 x-N-CH2- Ib-3 S S S S-NO2-NO2) ; 5,31,5,52,5,81,5,91 (4 x-O- CH2-) ; 8,17 ; 7,46 (Aryl-H). 1103 (MH+, 100) ; 392 (38) ; 177 (40) ; 136 (30). C52H77N6°2Sv (1103, 4) 1056 (M+H, 39). Ib-4 b) ° °-N°2-NO2 C52H74N6O, 5S (1055, 26) Ib-5 01184 (MH, 100) ; 986 (13) ; 593 S S S S oNJ/NJ (32) ; 392 (73) ; 177 (78). C6o, HgoN601OS4 (1183, 6) Ib-6 CQ ° 1135 (M+, 56) ; 361 (100). S 0 0 0 N NJ C6aH90A6013S v (I 135,4) Tabelle2 (Fortsetzung) Bsp.-Nr. X'X X X"R'R"Physikalische Daten a) F. : 120-125 °C 3,15,3,21,3,42,3,57 (4 x-N-Me) ; 5,03,6,55,6,78 (4 x-N-CH2-) ; Ib-7 S S S S O-H 5,45,5,69,5,89-6,08 (4 x-O-CH2- ) ; 7,05-7,60 (Aryl-H, Furyl-H). 1109 (M+, 2) ; 1108 (3) ; 370 (15) ; 274 (32). C57H80IV401OS4 (1109,54) Ib-8 (M+, 100) ; 198 (58). S O O O O-H C57H80NvO3S (l06l, 3) F. : 107-110°C 3,01,3,07,3,26,3,41 (4 x-N-Me) ; Ib-9 4,96 (2 x-O-CH2-) ; 4,86,6,42,6,62 S S S S O O (4 x-N-CH2-) ; 5,32,5,56,5,78, 5,85 (4 x-O-CH2-) ; 6,91-7,44 (Aryl-H, Furyl-H). 1205 (M+, 3) ; 1204 (5) ; 370 (41) ; 198 (100). C62H84NvO2S4 (1205,63) Ib-10 ~°\43 ~° 43 1158 (MH+, 60) ; 391 (28). S O O O O O C62H84NJOS5S (1157 4 Tabelle2 (Fortsetzung) Bsp.-Nr. XI Xz X3 X4 R'R"Physikalische Daten a 34,8,35,2,37,1,39,2 (N-Me) ; 71,8, 73,3,75,4 (-CH-O-) ; 40,1,40,6 (-CH2-) ; 62,3,62,5,62,6 (-CH-N-) ; 121,4,122,8,136,9,149,4 (=CH-, Py) ; 70,7 (-CH2-O-) ; 115,0,130, 9 (=CH-, Phenyl) ; 203,2,203,4, 204, 8,205,205, (N-C=S) ; 168,8,169,5, tb-1 l S S S S/°szilNW/vN 170, 0 (-O-_=O). 3,01,3,19,3,26,3,41 (4 x-N-Me) ; 5,17 (2 x-O-CHZ-) ; 4,86,6, 41, 6,64,6,66 (4 x-N-CH2-) ; 5,31, (4 x-0-CH2-) ; 6,91,7,16 (Phenyl-, 7,24,7,51, 7,72,8,59 (Pyridyl-H). 1228 (MH+, 18) ; 383 (58) ; 224 (100). C6vH86N6OloSJ (122 7, 68) I 1/% 1 1181 (MH+, 23) ; 383 (100). ""Io,-C64H86N6013 S N N S O O O (1179, 5) a) 1H-NMR (400 MHz, #, ppm) ; 13C-NMR (100 MHz, 5, ppm) ; LC-MS (sauer) m/z (%)

AusQangsstoffe der Formel (II) Beispiel(II-1) a) (S)-N- [ (Tetrahydrofur-2-yl)-methoxy]-phthalimid (vgl. S. Bailey et al., J. Med. Chem. 34,1991, S. 57-65) 1,5 g (14,7 mMol) (S)-Tetrahydrofur-2-yl-methanol (A. Mravik et al., Tetrahedron : Asymmetry 7 (5), 1996, S. 1477-1484), 2,4 g (14,7 mMol) N-Hydroxy-phthalimid und 3,85 (14,7 mMol) Triphenylphosphin werden in 50 ml THF verrührt und bei 0 °C (Schutzgasatmosphäre) mit 3,4 g (19,5 mMol) Azodicarbonsäurediethylester versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der gesamte Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenom- men und zweimal gegen Wasser geschüttelt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Aceton (6 : 1) chromatographiert. Man erhäklt 1,7 g (46,8 % der Theorie) (S)-N-[(Tetrahydrofur-2-yl)-methoxyl]-phthalimid.

LC-MS-LOOP m/z (%) : 248 (MH+, 100) C13Hl3NO4 (247,2) Rt-Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil, C-18) : 7,56 min b) (S)-Tetrahydrofur-2-yl-methoxy-amine

1,6 g (6,47 mMol) (S)-N-[(Tetrahydrofur-2-yl)-methoxy]-phthalimid werden in 30 ml Methylenchlorid verrührt, bei 0 °C mit 0,6 g (12,9 mMol) N-Methyl-hydrazin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der gesamte Reaktionsansatz filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurück- bleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korn- größe : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Essigsäureethylester chromatogra- phiert. Man erhält 130 mg (17,2 % der Theorie) (S)-Tetrahydrofur-2-yl-methoxy- amine.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 118 (MH+, 100). C52H76N4O11S (117,1) Beispiel(II-2 a) N-tert-Butyloxycarbonyl-amino-oxyessigsäuremorpholid

2,0 g (10,5 mMol) N-tert-Butyloxycarbonyl-amino-oxyessigsäure (Novabiochem : 01-63-0060) werden in 75 ml Methylenchlorid verrührt und bei 0 °C mit 3,1 g (24,0 mMol) N, N-Diisipropylethylamin (Hünig's Base), 3,1 g (12,0 mmol) Bis (2- oxo-3-oxazolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl) versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach gibt man 1,05 g (12,0 mmol) Morpholin hinzu und rührt weitere 6 Stunden bei 0 °C. Die Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60-Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Ace- ton (3 : 1) chromatographiert. Man erhält 1,0 g (37 % der Theorie) N-tert-Butyloxy- carbonyl-amino-oxyessigsäuremorpholid.

'H-NMR (CDC13,8) : 1,47 (s, 9H, C (CH3) 3) ; (3m, 8H, 2 x -N-HC2-; 2 x-O- CH2-; ; 4,54 (s, 2H,-0-CH2-) ; 8,06 (s, 1H, N-H) ppm.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 205 (M+-H2C=CMe2, 12), 161 (100). C11H20N2O5 (260,3) Rt-Wert (HPLC-Säule : 125 x 2.1 Kromasil ¢, C-18) : 5,22 min b) Hydrochlorid des Amino-oxyessigsäuremorpholids

In eine auf 0° C gekühlte Lösung von 0,65 g (2,5 mMol) N-tert-Butyloxycarbonyl- amino-oxyessigsäuremorpholid werden in 220 ml absolutem Methylenchlorid wird 30 Minuten trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschließend rührt man ca.

16 Stunden bei Raumtemperatur und engt den gesamten Reaktionsansatz im Vakuum ein. Man erhält 380 mg (77 % der Theorie) Hydrochlorid des Amino-oxyessigsäure- morpholids.

LC-MS (sauer) m/z (%) : 161 (MH+-HCI, 100), 146 (12), 129 (45).

C6Hl3ClN203 (196,6)

Beispiel (II-3) a) 6- (N-Succinimidyl-oxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methox ymethyl- Polystyrenharz

Man läßt 1,0 g (0,51 mMol) DHP HM Harz (Novabiochem : 01-64-0192) in 8,0 ml 1,2-Dichlorethan ca. 30 Minuten quellen. Anschließend werden 293,5 mg (2,5 mMol) N-Hydroxy-succinimid sowie 261,4 mg (1,0 mMol) Pyridinium-para- toluolsulfonat (PPTS) hinzugegeben und 16 Stunden bei 80 °C gerührt. Danach wird das Harz abgetrennt, einmal mit Methylenchlorid, viermal mit Dimethylform- amid/Wasser (1 : 1), dreimal mit Dimethylformamid und dreimal mit Methylenchlo- rid gewaschen. Das gereinigte 6- (N-Succinimidyl-oxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-yl-methoxymethyl-Polystyren-Harz wird im Hochvakuum getrocknet und kann für die nachfolgende Reaktionsstufe verwendet werden.

IR (KBr) : 1730 cm-1 (vc=o ; Succinimidyl-Rest) b) 6- (Amino-oxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methoxymethyl-p olystyren

1,0 g 6- (N-Succinimidyl-oxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methox ymethyl- Polystyrenharz werden in 20 ml Benzol unter Schutzgasatmosphäre (Argon) mit 127,7 mg (2,55 mMol) Hydrazinhydrat versetzt und 20 Stunden unter Rückfluß

gerührt. Anschließend wird das Harz abgetrennt, fünfmal mit Methylenchlorid gewa- schen und im Hochvakuum getrocknet.

IR (KBr): 1630 -O-NH2);3300cm-1(V-N-HValenz;-O-NH2)(VN-H-Deform; Analog den vorhergehenden Beispielen II-1 und II-2 können die in der nachstehen- den Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel (II) (A=-Y-R13) hergestellt werden.

Tabelle 3 Bsp.-Nr. Y = Physikalische Daten a) 11-4-0-149 (M+, 12) ; 0 5,02 (s, 2H,-CH2-O-) 11-5-0-0 149 (M+-HCI, 100) 11-6-0-N-0 Me 163 (MH+-HC1,100) ; .-Me (Hydrochlorid) Bsp.-Nr. Y R"Physikalische Daten'' 11-7-0-Me ~ N 163 (MH+-HC1,100) ; N (Hydrochlorid) N II-8-O-8 % 124 (MH+-2HCI, 100) ; (Dihydrochlorid) II-9-O- 5,26 (br., s, 2H,-O-N_ 2) II-10-O-145 (MH+-HCI, 100) ; N O (Hydrochlorid) II-11-O-oN O 207 (MH+-HC1,5) ; 4,91 (s, 2H,-C_ 2-°-) ; 7,02 ; 7,28 (2d, 2x-CHz-, Morpholin) (Hydrochlorid) a 1H-NMR (400 MHz, 8, ppm) ; 13C-NMR (100 MHz, 8, ppm) ; LC-MS (sauer) m/z (%)

Biologische Beispiele Beispiel A In vivo Nematodentest Heterakis spumosa I Maus Mäuse werden experimentell mit Nematoden der Art Heterakis spumosa infiziert. Zur Infektion wird den Mäusen Heterakis spumosa oral als 90 embryonierte Eier appliziert.

Nach Ablauf der Präpatenzzeit werden die suspendierten Wirkstoffe intraperitoneal am 46. Tag nach der Infektion appliziert.

Bestimmung der Wirksamkeit : Die Selektion der Mäuse erfolgt am 54. Tag nach der Infektion. Die Auszählung der adulten Parasiten im Colon und Caecum wird mikroskopisch durchgeführt. Der Be- handlungserfolg in der Dosisgruppe wird ins Verhältnis zur unbehandelten Kontroll- gruppe gesetzt.

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nach- folgenden Tabelle ersichtlich. Wirkstoff Dosis effectiva Reduktionsrate Beispiel-Nr. in [mg/kg] in [%] Cyclo (-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac- 25 0 MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) PF 1022A, bekannt a) Cyclo(-MeLeu-D-Lact-MeLeu-D-PhLac- MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) 25 0 bekannt b) Bsp. 1 erfindungsgemäß 25 75-90

a) vgl. EP-OS 382 173, EP-OS 503 538 ; b) vgl. WO 98/43 965 MeLeu = N-Methyl-L-leucin, D-Lac = D-Michsäure, D-PhLac = D-Phenylmilchsaure, D-Lact = D-Thiolactyl

Beispiel B In vivo Nematodentest Nematospiroides dubius/Maus Mäuse werden experimentell mit Nematoden der Art Nematospiroides dubius infi- ziert. Zur Infektion wird den Mäusen Nematospiroides dubius oral als 90 embryo- nierte Eier appliziert.

Nach Ablauf der Präpatenzzeit werden die suspendierten Wirkstoffe intraperitoneal am 46. Tag nach der Infektion appliziert.

Bestimmung der Wirksamkeit : Die Selektion der Mäuse erfolgt am 54. Tag nach der Infektion. Die Auszählung der adulten Parasiten im Colon und Caecum wird mikroskopisch durchgeführt. Der Be- handlungserfolg in der Dosisgruppe wird ins Verhältnis zur unbehandelten Kontroll- gruppe gesetzt.

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nach- folgenden Tabelle ersichtlich. Wirkstoff Dosis effectiva Reduktionsrate Beispiel-Nr. in [mg/kg] in [%] 0Cyclo(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-25 MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) PF 1022A bekannta) Cyclo (-MeLeu-D-Lact-MeLeu-D-PhLac- MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac) 25 0 bekannt b) Bsp. I erfindungsgemäß 25 100

a) vgl. EP-OS 382 173, EP-OS 503 538 ; ') vgl. WO 98/43 965 MeLeu = N-Methyl-L-leucin, D-Lac = D-Milchsäure, D-PhLac = D-Phenylmiclhsäure, D-Lact = D-Thiolactyl

Beispiel C In vivo Nematodentest Haemonchus contortus/Schaf Experimentell mit Haemonchus contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff oral und/oder intravenös appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschie- denen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, dal3 die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produ- zieren (Dosis effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nach- folgenden Tabelle ersichtlich. Wirkstoff Dosis effectiva Reduktionsrate Beispiel-Nr. in [mg/kg] in [%] 100Cyclo-(-MeLeu-D-Lac-Meleu-D-PhLac0,25 MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac)0,01 0 PF 1022Abekannta) Bsp. 8 erfindungsgemäß 0, 01 100 Bsp. 36 erfindungsgemdl3 0, 01 100 Bsp. 46 erfindugsgemäß 0, 10 100

a) vgl. EP-OS 382 173, EP-OS 503 538 ; MeLeu = N-Methyl-L-leucin, D-Lac = D-Michsäure, D-PhLac = D-Phenylmilchsäure