CECI, Angelo (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
DOODS, Henri (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
MACK, Juergen (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
SCHULER-METZ, Annette (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
PRIEPKE, Henning (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
CECI, Angelo (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
DOODS, Henri (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
MACK, Juergen (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
SCHULER-METZ, Annette (Boehringer Ingelheim GmbH, CD PatentsBinger Strasse 173, Ingelheim Am Rhein, 55216, DE)
| Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel I, in der eine direkte Bindung, eine -CH2-, -CH4-CH2- oder eine CH2-CH2-CH2- Gruppe; R1 (a) eine Phenylgruppe, die optional mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 1 substituiert sein kann; (b) eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die optional mit einem oder zwei der Reste R1-2 substituiert sein kann; 1.1 unabhängig voneinander (a) Halogen, (b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (c) -OH; -O-d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (d) -NR1 2 1R1-22, (e) -CN; »1.2 unabhängig voneinander (a) Halogen, (b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (C) -OH, -O-d-3-Alkyl, (d) -NR1 2 1R1-22, (e) -CN; R1-2-1, R1-2-2 unabhängig voneinander (a) H, (b) Ci-3-Alkyl, oder zusammen eine C3-7-Alkylengruppe; R2a R2b unabhängig voneinander (a) H oder (b) Ci-8-Alkyl; R3 (a) H oder (b) Ci-6-Alkyl; R4 (a) eine PhenvIαruoD ,4.1 substituiert sein kann, (b) eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die optional mit 1 , 2 oder 3 Resten R42 substituiert sein kann; ,4.1 unabhängig voneinander (a) Halogen, (b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (C) -COO-R4-1-1, (d) -CO-R4 1 2, (e) -CN, (f) -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -0-CH2CF3, (g) -NR4 1 3R4-1 4, (h) Phenyl, (i) Heteroaryl oder (j) ein heterocyclischer Ring insbesondere ausgewählt aus R4-1-1 (a) H, (b) C1-3-Alkyl, (c) Benzyl; »4.1.2 (a) -NR4 1 2 1R4-1-2-2, (b) C1-3-Alkyl; R4-1-3, R4-1-4 unabhängig voneinander (a) H, (b) C1-3-Alkyl, (C) -C(O)-Ci-3-Alkyl, (d) -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, (e) Benzoyl; R4-1-2-1, R4-1-2-2 unabhängig voneinander (a) H, (b) C1-3-Alkyl, (C) C3-7-Cycloalkyl, (d) Benzyl; oder R4-1-2-1 und R4-1-2-2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann; R4-2 unabhängig voneinander (a) Halogen, (b) C1-3-Alkyl, (c) Ci-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; R5 bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (a) C1-3-Alkyl, (b) -OH bedeutet, sowie deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , in der R1, R2a, R2b, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und A eine direkte Bindung ist, nämlich Verbindungen der Formel Ia: sowie deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. 3. Verbindungen der Formeln I oder Ia nach Anspruch 1 oder 2, in denen A, R , R R >3 , n R4 und R wie in Anspruch 1 oder 2 definiert sind und R1 eine Gruppe ausgewählt aus bedeutet, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. 4. Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, worin A, R , R , R , R und R wie in den vorherigen Ansprüchen definiert sind und R4 eine Gruppe ausgewählt aus bedeutet, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. 5. Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, worin A, R1, R2b, R3, R4 und R5 wie in den vorherigen Ansprüchen definiert sind und ,2a Wasserstoff bedeutet, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. 6. Verbindungen gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin A, R1, R2a, R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und Wasserstoff bedeutet, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. 7. Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, worin 10 15 16 19 20 21 22 23 24 25 26 29 30 31 32 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 71 72 73 74 75 76 81 82 83 84 85 86 87 88 89 deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. 8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. 9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor- vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz-Erkrankungen. 1 1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. |
ANTAGONISTEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der A, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 und R 5 wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform
A eine direkte Bindung, eine -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - oder eine
-CH 2 -CH 2 -CH 2 -Gruppe;
R 1 (a) eine Phenylgruppe, die optional mit 1 , 2 oder 3 Resten R 1 1 substituiert sein kann;
(b) eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die optional mit einem oder zwei der Reste R 1 2 substituiert sein kann;
R 1 1 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
(c) -OH; -O-d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
(d) -NR 1 2 1 R 1 - 22 , (e) -CN; R 1 2 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (C) -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(d) -NR 1 2 1 R 1 - 22 ,
(e) -CN;
R 1 - 2 - 1 , R 1 - 2 - 2 unabhängig voneinander (a) H,
(b) C 1-3 -Alkyl, oder zusammen eine C 3- 7-Alkylengruppe;
R 2a R 2b unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) C 1-8 -Alkyl;
R 3 (a) H oder
(b) Ci-6-Alkyl;
R 4 (a) eine Phenvlaruoo ,4.1 substituiert sein kann,
(b) eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die optional mit 1 , 2 oder 3 Resten R 42 substituiert sein kann;
R 4 - 1 unabhängig voneinander
(a) Halogen,
(b) d- 3 -Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist; (C) -COO-R 4 - 1 - 1 , (d) -CO-R 4 1 2 ,
(e) -CN,
(f) -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -0-CH 2 CF 3 ,
(g) -NR 4 1 3 R 4 - 1 4 , (h) Phenyl, (i) Heteroaryl oder
(j) ein heterocyclischer Ring insbesondere ausgewählt aus
R" 1 1 (a) H,
(b) Ci-3-Alkyl,
(c) Benzyl;
R 4.1.2 (a) .NR 4 1 2 1 R 4 - 1 - 2 - 2
(b) C 1-3 -AIkVl;
R 4 - 1 - 3 , R 4 - 1 - 4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) C 1-3 -Alkyl, (C) -C(O)-Ci -3 -Alkyl,
(d) -C(O)-C 3-7 -Cycloalkyl,
(e) Benzoyl;
R 4 - 1 - 2 - 1 , R 4 - 1 - 2 - 2 unabhängig voneinander (a) H,
(b) C 1-3 -Alkyl,
(C) C 3-7 -Cycloalkyl,
(d) Benzyl; oder
R 4 - 1 - 2 - 1 und R 4 - 1 - 2 - 2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann;
R 4 - 2 unabhängig voneinander - A -
(a) Halogen,
(b) Ci-3-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, das optional partiell oder vollständig fluoriert ist;
R 5 bis zu drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
(a) Ci-3-Alkyl,
(b) -OH,
sowie deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R 1 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 und R 5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
A eine direkte Bindung ist, nämlich Verbindungen der Formel Ia:
sowie deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Ia, in denen A, R 2a , R 2b , R 3 , R 4 und R 5 wie voranstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R 1 eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia, in denen A, R 1 , R 2a , R 2b , R 3 und R 5 wie voranstehend unter der ersten, zweiten oder dritten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R 4 eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia, in denen A, R 1 , R 2b , R 3 , R 4 und R 5 wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsformen erwähnt definiert sind und
»2a Wasserstoff bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia, in denen A, R 1 , R 2a , R 3 , R 4 und R 5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
,2b Wasserstoff bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:
1
11 12
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23 24
25 26
29 30
31 32
35 36
37 38
39 40
41 42
43 44
45 46
47 48
49 50
51 52
53 54
55 56
57 58
59 60
61 62
63 64
65 66
67 68
71 72
73 74
79 80
81 82
83 84
85 86
87 88
89
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci -6 -Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten Ci -6 -Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "C 1-3 -Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C- M -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "Ci_6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C 1-8 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Oktyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl.
Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C 3-7 -Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Propylen, Butylen, Pentylen. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C 3-7 -Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C 3-6 -Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" werden stabile 4-, 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Ringsysteme verstanden, die sowohl gesättigt als auch einfach ungesättigt sein können und neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoff- als auch Schwefelheteroatome optional oxidiert sein. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt:
€ -NN ..NN.. ^ .NNk. ..NN. . NN v .
J -O -O .Q -N .4 ^-)N
N N .NL .N N .N, λJ -O -Q
■ύ -£r° -Cr 0 -Cr 0 Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten verstanden, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird.
Außerdem schließt der Begriff „Heteroaryl" N-d-3-alkylierte Pyridone oder Pyrimidone ein.
Diese Heteroaryle können zusätzlich mit einem Phenylring benzo-kondensiert sein, so dass neun- oder zehngliedrige bicyclische Heteroaryle gebildet werden.
Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:
C/ 1 - 3 alkyl
Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Weiterhin kann ein im Heteroarylrest vorhandenes Stickstoffatom oxidiert sein, wodurch ein N-Oxid entsteht.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht.
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen. HERSTELLUNGSVERFAHREN
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich literaturbekannten Verfahren und dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(A) Amid-Kupplung:
(H) (Hl)
(B) Amid-Kupplung:
(IV) (V)
Die Zwischenverbindungen III können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) nukleophile aromatische Substitution: a) nucl. Substitution b) Entschützung ( " I)
(VI) (VN)
PG bedeutet eine Schutzgruppe wie zum Beispiel die te/f-Butoxycarbonylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe, die nach dem Kupplungsschritt wieder abgespalten werden kann, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder HCl oder durch katalytische Hydrierung mit Palladium/Kohle. Relevante Rektionsbedingungen sind literaturbekannt beziehungsweise sind in den Ausführungsbeispielen beschrieben.
(b) Palladium katalysierte aromatische Substitution:
( VI) (VII)
PG bedeutet eine Schutzgruppe wie zum Beispiel die te/f-Butoxycarbonylgruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe, die nach dem Kupplungsschritt wieder abgespalten werden kann, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder HCl oder durch katalytische Hydrierung mit Palladium/Kohle. Relevante Rektionsbedingungen sind literaturbekannt (Review: B. Schlummer; U. Scholz in Speciality Chemicals Magazine (2005), 25(4), 22-24) beispielsweise kann als Ligand für den Palladiumkatalysator Triphenylphosphin, (2-Biphenyl)di-te/f-butylphosphin oder (2-Biphenyl)di-cyclohexyl- phosphin verwendet werden.
Methodenbeschreibung zur Bindung an den humanen BK1 -Rezeptor (hBK1 -Rezeptor)
CHO-Zellen, die den hBK1 -Rezeptor exprimieren, werden in „Dulbecco's modified Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -80 0 C eingefroren.
Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bis100 μg Protein/Assay) für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 1.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl- 3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaser- filter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM Kallidin (DesArgi 0,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] definiert. Die Analyse der Konzentrations- Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende K, - Wert ermittelt.
Methodenbeschreibung zur Bindung an den cvnomolgus-BK1 -Rezeptor (cvnoBKI- Rezeptor)
CHO flp in Zellen, die den cynoBKI -Rezeptor exprimieren, werden in „HAM ' S F-12 Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch
Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -80 0 C eingefroren. Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bis 250 μg Protein/Assay) für 60- 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,l_eu9), [3,4-Prolyl- 3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaser- filter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM (DesArgi O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende K, - Wert ermittelt.
Um zu zeigen, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit unterschiedlichen Strukturelementen gute bis sehr gute Bradykinin-B1 -Rezeptor antagonistische Aktivitäten zeigen, werden in der folgenden Tabelle die K-Werte angegeben, die gemäß den voranstehenden Versuchsprotokollen erhalten wurden.
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung (a) von akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus; (b) von Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nichtulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt; (c) von neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriss und schmerzhaften traumatisch bedingten
Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren;
(d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht- Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien, juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen; (e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non- Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen; (f) von Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz; (g) von Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung
(h) von entzündlichen Erkrankungen oder Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia Rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatiode Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Oseoarthritis, sowie entzündliche Bindegewebserkran- kungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus Erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom;
(i) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen;
(j) von chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungen- entzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose und exogen allergische Alveolitiden; (k) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion);
(I) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach
Trauma; (m) von Juckreiz (Pruritus) verursachenden Syndromen und allergischen
Hautreaktionen;
(n) von Verletzungen des Zentralnervensystems;
(o) von Wunden und Gewebeschädigungen;
(p) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase; (q) von vaskulären Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa,
Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose, Riesenzellartriitis,
Arteriosklerose, Erythema nodosum;
(r) von Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inclusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen; (s) von post-operativem Fieber;
(t) zur Behandlung und Vorbeugung von cardiovasculären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;
(u) zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;
(v) zur Behandlung und Vorbeugung von psychatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen;
(w) zur Behandlung und Vorbeugung von Harninkontinenz und verwandten
Erkrankungen;
(x) zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Übergewicht und verwandten
Erkrankungen; (y) zur Behandlung und Vorbeugung von Arteriosklerose und verwandten
Erkrankungen.
Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.
Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustande zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustande zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz-Erkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure und Tioxaprofen; Essigsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin und Zomepirac; Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl-Carboxylsäure-Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Isoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon, Benzpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon und Phenylbutazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib, Valecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib.
Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin.
Cannabinoid Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus GW-1000, GW-843166 und GW-842166X.
Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Lamotrigin, Pregabalin, Tectin, NW-1029 und CGX-1002.
N-Typ Calciumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ziconitid, NMED-160 und SP1-860.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Paroxetin, Duloxetin, Amitriptylin, Citalopram.
Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Bromophtniramint, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.
Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton.
Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.
VR1 Agonisten und Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-10001 und AMG-517.
Nikotinrezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380 und CGX1204.
P2X3-Rezeptor Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus A-317491 , ISIS-13920 und AZD-9056.
NGF Agonisten und Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403 und PPH 207.
NK1 und NK2 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus DA-5018, R-116301 , CP-728663 und ZD-2249.
NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus NER-MD-1 1 , CNS-5161 , EAA-090, AZ-756 und CNP-3381.
Kaliumkanal Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CL-888, ICA-69673 und Retigabin.
GABA Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Baclofen und Lacosamid. Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder 1 H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35 bis 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Alox Aluminiumoxid
BOC te/f-Butoxycarbonyl DC Dunnschichtchromatogramm
DCM Dichlormethan
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
NMP 1 -Methylpyrrolidin
EE Ethylacetat
HCl Salzsäure
KG Kieselgel
MeOH Methanol
PE Petrolether
RT Raumtemperatur
TEA Triethylamin
TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat tert tertiär
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
BOC-anhydrid Di-te/f-butyl-dicarbonat
Folgende analytische HPLC-Methoden werden verwendet:
Methode 1 : Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Methode 2: Säule: Varian XRS C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm Detektion: 254 & 220-320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Methode 3: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm (40.0 0 C)
Detektion: 210 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % TFA
Gradient:
Methode 4: Säule: Xbridge C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm (40,0 0 C)
Detektion: 210 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Folgende präparative Methoden werden für die Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:
Methode 1 : Säule: Varian C18 Microsorb
Detektion: UV gesteuert
Fließmittel A: Wasser / 0.2% Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Methode 2: Säule: Waters XBridge, C18; 5 μM, 50 x 150 mm
Detektion: UV gesteuert
Fließmittel A: Wasser / 0.3% Ammoniak
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Methode 3: Säule: Waters Sunfire, C18; 10 μ, 30 x 100 mm Detektion: UV/MS triggered
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Beispiel 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(3-chlor-2-methoxycarbonyl-phenyl)- piperidin-4-ylmethylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
1 a) 2-Chlor-6-fluor-benzoesäuremethylester
5,0 g (28,6 mmol) 2-Chlor-6-fluorbenzoesäure werden in MeOH suspendiert und auf 60 0 C erhitzt. Danach werden langsam 3.8 ml (51.7 mmol) Thionylchlorid zugetropft und es wird über Nacht bei 60 0 C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und mit halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird mit 1 molarer NaOH versetzt und mit DCM/MeOH extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Ausbeute: 55% der Theorie
C 8 H 6 CIFO 2 (188.583)
HPLC: RT = 1.903 min (Methode 1 ) 1 b) 2-[4-(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl1-6-chl or-benzoesäure- methylester
Eine Mischung aus 8.0 g (42.4 mmol) 2-Chlor-6-fluor-benzoesäuremethylester und 10.0 g (46.7 mmol) Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester in 48 ml DMF wird mit 14.7 g (106.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 4 h bei 130 0 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in EE aufgenommen und mit halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die EE-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 8% der Theorie CI 9 H 27 CIN 2 O 4 (382.88)
Massenspektrum: [M+H] + = 383/385 (Cl) HPLC: RT = 2.206 min (Methode 1 )
1 c) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-6-chlor-benzoesäuremethyle ster 4.7 g (12.4 mmol) 2-[4-[(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl]-6-ch lorbenzoe- säuremethylester werden in 80 ml 4 N HCl suspendiert und über Nacht bei RT nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand über eine präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Der Rückstand wird mit 6 molarer HCl versetzt und wieder eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird über basische HPLC (Methode 2) getrennt.
Ausbeute: 8% der Theorie.
Massenspektrum: [M+H] + = 283/285 (Cl) HPLC: RT = 1.343 min (Methode 1 )
1 d) Pyrimidin-5-carbonsäure
10.0 g (65.7 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäureethylester werden mit 12 ml 6 molare NaOH versetzt und bei RT gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit 6 molarer HCl (ca. 8 ml) leicht sauer gestellt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 83% der Theorie
C 5 H 4 N 2 O 2 (124.1 )
Massenspektrum: [M-H]- = 123 1 e) 1-(Pyrimidin-5-carbonyl)amino-cvclopropancarbonsäureethyles ter Zu einer Lösung von 6.8 g (55 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure in 200 ml_ THF werden 18.8 ml_ (135 mmol) Triethylamin und 19.3 g (60 mmol) TBTU zugefügt und 30 min bei RT gerührt. Dann werden 9.1 g (55 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäureethylester zugefügt und alles zusammen über Nacht bei RT nachgerührt. Anschließend wird das Gemisch bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit Wasser versetzt und anschließend mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine KG-Säule (Gradient: DCM/MeOH 100:0 - 96-4) chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 88% der Theorie
CnH 13 N 3 O 3 (235.23)
Massenspektrum: [M+H]+ = 236
1f) 1-(Pyrimidin-5-carbonyl)amino-cvclopropancarbonsäure
1 1.0 g (47 mmol) 1-(Pyrimidin-5-carbonyl)amino-cyclopropancarbonsäureethyles ter werden in 200 ml MeOH suspendiert und mit 65 ml (130 mmol) 2 M NaOH versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 50 0 C gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit Eisessig neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und über präparative HPLC (Methode 1 ) getrennt.
Ausbeute: 51 % der Theorie
C 9 H 9 N 3 O 3 (207.19)
1 g) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li-fi-O-chlor^-methoxycarbonyl-p henvD-piperidin^- ylmethylcarbamoyli-cvclopropyD-amid
95 mg (0.5 mmol) 1-(Pyrimidin-5-carbonyl)amino-cyclopropancarbonsäure werden in 5 ml DMF vorgelegt und mit 0.14 ml (1.0 mmol) Triethylamin und 157.6 mg (0.5 mmol) TBTU versetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt und anschließend mit 95.1 mg (4.6 mmol) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-6-chlor-benzoesäuremethyle ster in 30 ml THF versetzt. Alles zusammen wird 2 h bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz konzentriert und der Rückstand über präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 76% der Theorie
C 23 H 26 CIN 5 O 4 (471.94)
Massenspektrum: [M+H]+ = 472/474(Cl) HPLC: RT = 1.721 min (Methode 1 )
Beispiel 2: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(3-fluor-2-methoxycarbonyl-phenyl)- piperidin^-ylmethylcarbamoyO-cyclopropylϊ-amid
2a) 2-[4-(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl1-6-flu oro- benzoesäuremethyester
3.0 g (17.4 mmol) 2, 6-Difluorbenzoesäuremethylester werden mit 4.1 g (19.2 mmol) Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester und 4.8 g (34.9 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml DMF suspendiert und über Nacht (18 h) bei 130 0 C gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit halbgesättigter
Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über eine KG-Säule (Gradient: PE/EE 4:1 ) chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 46% der Theorie
Massenspektrum: [M+H]+ = 367 HPLC: RT = 2.197 min (Methode 1 )
2b) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-6-fluor-benzoesäuremethyle ster Hvdrochlorid 3.0 g (8.1 mmol) 2-[4-[(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl]-6-fl uorbenzoe- säuremethylester werden in 20 ml 4 N HCl in Dioxan suspendiert und über Nacht bei RT nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer konzentriert. Ci 4 H 19 FN 2 O 2 ΗCI (302.77) Massenspektrum: [M+H] + = 267 HPLC: RT = 1.269 min (Methode 1 ) 2c) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li-fi-O-fluor^-methoxycarbonyl-p henvD-piperidin-
4-ylmethylcarbamoyl1-cvclopropyl)-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von 2-(4-Aminomethyl-piperidin- 1-yl)-6-fluor-benzoesäuremethylester (2b) und (1f) hergestellt. Ausbeute: 21 % der Theorie
C 23 H 26 FN 5 O 4 (455.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 456 HPLC: RT = 1.621 min (Methode 1 )
Beispiel 3: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1-[1-(3-fluor-2-methox ycarbonyl- phenyO-piperidin^-ylmethylcarbamoylJ-cyclopropylJ-amid
3a) Methyl 2-[4-(1-(te/f-butoxycarbonylamino)-cvclopropyl-carbonylamino methyl)- piperidin-1 -yli-6-fluorobenzoat
Analog Beispiel (1g) wird die Titelverbindung ausgehend von 1-(N-te/f-Boc-amino)-cyclo- propancarbonsäure, und (2b) hergestellt.
Ausbeute: 78.7% der Theorie Massenspektrum: [M+H]+ = 450
HPLC: RT = 1.978 min (Methode 1 )
3b) Methyl 2-[4-(1 -amino-cvclopropyD-carbonylaminomethvD-piperidin-i -yl)-6-fluor- benzoat Hvdrochlorid Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus (3a) hergestellt. Ausbeute: quantitativ
Ci 8 H 24 FN 3 O 3 ΗCI (385.86) Massenspektrum: [M+H]+ = 350 HPLC: RT = 1.302 min (Methode 1 ) 3c) 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure N-{1 -[1 -(3-fluor-2-methoxycarbonyl-phenyl)- piperidin-4-ylmethylcarbamoyl1-cvclopropyl)-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von 2-Methoxy-pyrimidin- 5-carbonsäure und (3b) hergestellt. C 24 H 28 FN 5 O 5 (485,51 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 486 HPLC: RT = 1.57 min (Methode 3)
Beispiel 4: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1-[1-(3-fluor-2-trifluormethyl-p henyl)-piperidin- 4-ylmethylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
4a) [i-O-Fluor^-trifluormethvI-phenvD-piperidin^-ylmethyli-carba minsäure-te/f-butyl- ester
Analog Beispiel (2a) wird aus Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester und 2,6-
Difluorbenzotrifluorid die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 30% der Theorie Massenspektrum: [M+H] + = 377
HPLC: 2.395 min (Methode 1 )
4b) [1-(3-Fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-4-yl1-methyla min Hvdrochlorid Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus Beispiel (4a) hergestellt. Ci 3 H 16 F 4 N 2 ΗCI (312.73)
Massenspektrum: [M+H] + = 277
4c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1-[1-(3-fluor-2-trifluormethyl-p henyl)-piperidin-4-yl- methylcarbamoyli-cvclopropvD-amid Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von (1f) und (4b) hergestellt.
Ausbeute: 58% der Theorie
Massenspektrum: [M+H]+ = 466
[M-H] " = 464
HPLC: 1.836 min ( Methode 1 )
Beispiel 5: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(3-chlor-2-aminocarbonyl-phenyl)- piperidin^-ylmethylcarbamoylj-cyclopropylj-amid
5a) [i-Q-Chlor^-cvan-phenvD-piperidin^-ylmethvIl-carbaminsäure- te/f-butylester
Eine Mischung aus 0.5 g (3.2 mmol) 2-Chlor-6-fluor-benzonitril und 0.76 g (3.54 mmol)
Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-fe/f-butylester in 3,64 ml DMF wurden mit 0.89 g (6.43 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 3 h bei 130 0 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in EE aufgenommen und mit halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt.
Die EE-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
Ausbeute: 78% der Theorie Massenspektrum: [M+H]+ = 350/52 (Cl)
HPLC: 2.177 min ( Methode 1 )
5b) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1 -yl)-6-chlor-benzamid Sulfat 1.08 g (3.08 mmol) [^(S-Chlor^-cyan-phenylJ-piperidin^-ylmethylJ-carbaminsäure -tert- butylester werden in 1.24 ml (22 mmol) Schwefelsäure suspendiert und 24 h bei RT gerührt. Danach wird nochmals 1 ml Schwefelsäure zugefügt und weitere 48 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Eis versetzt und über präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 46% der Theorie Ci 3 H 18 CIN 3 CTI-I 2 O 4 S (365,83) Massenspektrum: [M+H]+ = 268/70 (Cl) HPLC: 1.062 min ( Methode 1 )
5c) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li-fi-O-chlor^-aminocarbonyl-phe nvD-piperidin^-yl- methylcarbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von (1f) und (5b) hergestellt.
Ausbeute: 89% der Theorie
C 22 H 25 Cl N 6 O 3 (456.93) Massenspektrum: [M+H]+ = 457/59(Cl)
HPLC: 1.401 min ( Methode 1 )
Beispiel 6: lsoxazol-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(3-chlor-2-methoxycarbonyl-phenyl)- piperidin^-ylmethylcarbamoyri-cyclopropylj-amid
6a) 2-Chlor-6-fluor-benzoesäuremethylester
Zu 12.4 g (64.3 mmol) 2-Chlor-6-Fluor-benzoylchlorid werden 24.8 ml 618.6 mmol) MeOH langsam zugetropft. Die Lösung wird 24 h bei RT gerührt und anschließend konzentriert. Ausbeute: 99% der Theorie
C 8 H 6 CIFO 2 (188.58)
GC-MS: M+=188/190 (CI)
6b) 2-[4-(te/f-Butoxycarbonylamino-methyl)-piperidin-1-yl1-6-chl or-benzoesäure- methylester
Analog Beispiel (2a) wird aus Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester und (6a) die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 8% der Theorie Massenspektrum: [M+H] + = 383/85 (Cl)
HPLC: 2.206 min (Methode 1 ) 6c) 2-(4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-6-chlor-benzoesäuremethyle ster Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus Beispiel (6b) hergestellt. Ci 4 H 19 CI N 2 O 2 * HCI (319.23) Massenspektrum: [M+H] + = 283/285 (Cl) HPLC: 1.344 min (Methode 1 )
6d) Methyl-2-[4-(1-amino-cvclopropyl)-carbonylaminomethyl)-piper idin-1-yl1-6-chlor- benzoat 0.66 g (3.3 mmol) 1-(N-te/f-Boc-amino)cyclopropancarbonsäure werden in 30 ml DMF gelöst und mit 1.06 g (3.3 mmol) TBTU, und 1.2 ml (8.6 mmol) TEA versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min bei RT gerührt und anschließend zu 1.05 g (3.3 mmol) (6c) gegeben und weitere 24 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Alox B filtriert, mit DMF:MeOH=9:1 gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wird mit 20 ml DCM:TFA=1 :1 versetzt und 1 h bei RT gerührt. Nach dem Einrotieren wird mit 32%iger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit DCM versetzt. Das Zwei-Phasengemisch wird über eine KG-Säule (Gradient: DCM + 0-10 % MeOH: NH4OH=9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 57% der Theorie
Massenspektrum: [M+H] + = 366/68 (Cl) HPLC: 1.81 min (Methode 3)
6e) Isoxazol-δ-carbonsäure-N-li-fi-O-chlor^-methoxycarbonyl-ph envD-piperidin^-yl- methylcarbamoyli-cvclopropyD-amid
36.6 mg (100 μMol) (6d) werden in 3 ml Acetonitril vorgelegt und nacheinander mit 30 μl
TEA und 14.5 mg (1 10 μMol) lsoxazol-5-carbonsäurechlorid versetzt und 48 h bei RT geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC (Methode 3) gereinigt.
Ausbeute: 43% der Theorie C 22 H 25 CIN 4 O 5 (460.92)
Massenspektrum: [M+H] + = 461/63 (Cl)
HPLC: 2.01 min (Methode 3) Beispiel 77: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(2-methoxycarbonyl-5-(thien-2-yl)-phenyl)- piperidin-4-ylmethylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
77a) Methyl 4-bromo-2-fluorbenzoat
500 mg (2.1 mmol) 4-Bromo-2-fluorobenzoylchlorid werden in 0.81 ml MeOH eingetropft und anschließend 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann konzentriert.
Ausbeute: 98.4% der Theorie
C 8 H 6 BrFO 2 (233.03)
Massenspektrum: [M+H]+ = 233/235 (Br)
HPLC: RT = 2.075 min (Methode 2)
77b) Methyl-2-fluor-4-(thien-2-yl)benzoat
480 mg (2.07 mmol) (77a), 320 mg (2.49 mmol) Thien-2-ylboronsäure und 119.76 mg (0.1 mmol) Palladiumtetrakistriphenylphosphin in 2,07 ml 2M wässriger Natriumcarbonat- lösung und 8.29 ml Dioxan werden in der Mikrowelle 45 Minuten bei 90 0 C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Der Rückstand wird in EE gelöst und mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na 2 SO 4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 54% der Theorie
Massenspektrum: [M+H]+ = 237
HPLC: RT = 2.206 min (Methode 2)
77c) Methyl-2-(4-((te/f-butoxycarbonylamino)methyl)piperidin-1-yl )-4-(thien-2-yl)benzoat Analog Beispiel (2a) wird aus Piperidin-4-ylmethyl-carbaminsäure-te/f-butylester und Beispiel (77b) die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 74% der Theorie
C 23 H 30 N 2 O 4 S (430.56) Massenspektrum: [M+H] + = 431
HPLC: 2.042 min (Methode 2)
77d) Methyl-2-[4-(aminomethyl)piperidin-1 -yl1-4-(thien-2-yl)benzoat Hvdrochlorid Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus Beispiel (77c) hergestellt. Ci 8 H 22 N 2 O 2 S ΗCI (366.91 )
Massenspektrum: [M+H] + = 331
HPLC: 1 .298 min (Methode 2)
77e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(2-methoxycarbonyl-5-(thien-2-yl)-phenyl)- piperidin^-ylmethvIcarbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von (1f) und (77d) hergestellt.
Ausbeute: 16% der Theorie
C 27 H 29 N 5 O 4 S (519.62)
Massenspektrum: [M+H]+ = 520 HPLC: 1 .437 min ( Methode 2)
Beispiel 78: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-{1 -[1 -(5-fluor-4-methoxycarbonyl-pyridin-3-yl)- piperidin-4-ylmethylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid Hydrochlorid
78a) Methyl 3,5-difluorisonicotinat
300 mg (1 .89 mmol) 3,5-Difluorisonicotininsäure werden in 5ml MeOH gelöst u. auf 80 0 C erwärmt. Anschließend werden 0.3 ml konz. H 2 SO 4 zugegeben und 6 h bei 80 0 C gerührt. Über Nacht wird die Reaktion bei RT stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird dann konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen mit 1 M K 2 Cθ3-Lösung gewaschen und die organische Phase über Na 2 SO 4 getrocknet u. eingedampft. Ausbeute: 55% der Theorie
C 7 H 5 F 2 NO 2 (173.12) Massenspektrum: [M]+ = 173
HPLC: RT = 1.608 min (Methode 1 )
78b) 4-(Aminomethyl)piperidin-1-carbonsäure-te/f-butylester
Zu einer Lösung aus 45 g (0.4 Mol) 4-(Aminomethyl)-piperidin in Toluol werden 41 ml (0.4 Mol) Benzaldehyd gegeben und 5 h am Wasserabscheider gekocht. Die Reaktion wird auf RT abgekühlt und mit 96 g (0.44 Mol) Boc-Anhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung versetzt, 4 h gerührt und dreimal mit te/f-Butyl-methylether gewaschen. Anschließend wird die wässrige Phase mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und mehrmals mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über MgSO 4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 90% der Theorie
CnH 22 N 2 O 2 (214.31 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 215
78c) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li -fi -terfcutoxycarbonvI-piperidin^-ylmethyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (1 g) wird die Titelverbindung ausgehend von (1f) und Beispiel (78b) hergestellt. Ausbeute: 84.8% der Theorie
C 20 H 29 N 5 O 4 (403.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 404 HPLC: 1 .536 min ( Methode 1 )
78d) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li -fi -terflDutoxycarbonvI-piperidin^-ylmethvI- carbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (2b) wird die Titelverbindung aus Beispiel (78c) hergestellt und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ci 5 H 21 N 5 O 2 * HCI (339.82) Massenspektrum: [M+H] + = 304
78e) Pyrimidin-δ-carbonsäure-N-li-fi-fδ-fluor^-methoxycarbonvI -pyridin-S-vD-piperidin-
4-ylmethylcarbamoyl1-cvclopropyl)-amid hydrochlorid
100 mg (0.29 mmol) Beispiel (78d), 56 mg (0.32 mmol) Beispiel (78a) und 0.12 ml (0.68 mmol) TEA werden in 1 ml DMSO 4 h bei 1 10 0 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über präparative HPLC (Methode 1 ) gereinigt und anschließend mit Salzsäure versetzt und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 10% der Theorie
C 22 H 25 N 6 O 4 * H Cl (492.93)
Massenspektrum: [M+H]+ = 457
HPLC: 1.476 min ( Methode 1 )
Die übrigen Verbindungen werden analog der voranstehend erwähnten Beispiele oder nach literaturbekannten Methoden hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:
Beispiel
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75 .0 mg
Mannitol 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 .0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel Il
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg (2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215. 0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350 .0 mg
(2) Milchzucker 136 .0 mg
(3) Maisstärke 80 .0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg
600 .0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung: (1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: (1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg