Beschreibung

Die Erfindung betrifft Cycloalkylderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

In der klassischen Wirkstoffsuchforschung wurde die biologische Wirkung neuer Verbindungen in einem Zufalls-Screening am ganzen Organismus beispielsweise der Pflanze oder dem Mikroorganismus getestet. Dabei war die biologische Testung gegenüber der Synthe¬ sechemie der limitierende Faktor. Durch die Bereitstellung mole¬ kularer Testsysteme durch die Molekular- und Zellbiologie hat sich die Situation drastisch verändert.

Für die moderne Wirkstoffsuchforschung wurden und werden zur Zeit eine Vielzahl von molekularen Testsystemen wie beispielsweise Rezeptorbindungsassays, Enzymassays und Zell-Zellinteraktions- assays entwickelt. Die Automatisierung und Miniaturisierung dieser Testsysteme ermöglicht einen hohen Probendurchsatz. Durch diese Entwicklung läßt sich in immer kürzerer Zeit eine immer größere Anzahl an Chemikalien auf ihre biologische Wirkung im Zufalls-Screening und damit auf eine mögliche Verwendung als Leitstruktur für einen Wirkstoff in der Medizin, Tiermedizin oder im Pflanzenschutz testen.

Ein modernes automatisiertes Testsystem ermöglicht in einem Massenscreening die Prüfung von 100.000 und mehr Chemikalien pro Jahr auf ihre biologische Wirkung.

Die klassische Synthesechemie wurde durch diese Entwicklung zum limitierenden Faktor in der Wirkstoffsuchforschung.

Soll die Leistungsfähigkeit dieser Testsysteme voll ausgeschöpft werden, muß die Effizienz der chemischen Wirkstoffleitstruktur- synthese beträchtlich gesteigert werden.

Zu dieser erforderlichen Effizienzsteigerung kann die kombinato- rische Chemie einen Beitrag leisten, insbesondere wenn sie sich automatisierter Festphasensynthesemethoden bedient (s. z.B. Über- sichtsartikel J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 und 1994, 37, 1385). Die kombinatorische Chemie ermöglicht die Synthese einer breiten Vielfalt unterschiedlicher chemischer Verbindungen, sogenannter Substanzbibliotheken. Die Synthese an der Festphase hat den Vor¬ teil, daß Nebenprodukte und überschüssige Reaktanten leicht ent¬ fernt werden können, so daß keine aufwendige Reinigung der Pro-

dukte notwendig ist. Die fertigen Syntheseprodukte können direkt, d.h. trägergebunden, oder nach Abspaltung von der festen Phase dem Massenscreening zugeführt werden. Auch Zwischenprodukte können im Massenscreening geprüft werden.

Bisher beschriebene Anwendungen beschränken sich überwiegend auf das Peptid- und Nukleotidgebiet (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203 und WO 92/00091) oder ihre Derivate {WO 96/00391) . Da Peptide und Nukleotide als Pharmaka wegen ihrer ungünstigen pharmakologischen Eigenschaften nur begrenzt einsetz- bar sind, ist es wünschenswert, die von der Peptid- und Nukleo- tidchemie her bekannten und bewährten Festphasensynthesemethoden für die synthetische organische Chemie zu nutzen.

In US 5 288 514 wird über eine der ersten kombinatorischen Fest- phasensynthesen in der organischen Chemie außerhalb der Peptid- und Nukleotidchemie berichtet. US 5 288 514 beschreibt die sequentielle Synthese von 1, 4-Benzodiazepinen an fester Phase.

WO 95/16712, WO 95/30642 und WO 96/00148 beschreiben weitere Festphasensynthesen potentieller Wirkstoffe in der kombinatori¬ schen Chemie.

Um die Möglichkeiten der modernen Testsysteme im Massenscreening voll ausnutzen zu können, ist es jedoch notwendig, ständig neue Verbindungen mit einer möglichst hohen strukturellen Diversität in das Massenscreening einzuspeisen. Durch dieses Vorgehen läßt sich die Zeit zur Identifizierung und Optimierung einer neuen . Wirkstoffleitstruktur beträchtlich verkürzen.

Es ist deshalb erforderlich, ständig neue diverse, kombinatori¬ sche Festphasensynthesen zu entwickeln. Dabei ist es sinnvoll, sich an biologisch wirksamen Verbindungen zu orientieren.

Angesichts der Bedeutung von Cycloalkylderivaten speziell der Cycloalkylmalonsäureesterderivate als potentielle Wirkstoffe im Pharma- und Pflanzenschutzbereich ist es von großer Wichtigkeit, effiziente Methoden zu deren Herstellung an der festen Phase und insbesondere für die anschließende Testung im Massenscreening zur Verfügung zu stellen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein schnelles und effizientes Herstellverfahren von Cycloalkylderivaten an der festen Phase bereitzustellen, das die Anforderungen der kombi- natorischen Chemie erfüllt.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyl¬ derivaten der Formel I gefunden

®-

in der die Variablen und Substituenten folgende Bedeutung haben:

(P) eine feste Phase,

(L) einen Linker mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder der Struktur - ⁽ -θ-CH ₂ -CH ₂ - ⁾ ι-ιoo-. R ¹ Wasserstoff oder einen niedermolekularen organischen Rest,

R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl oder

R ¹ und R ² zusammen einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 8-gliedrigen Ring

R ³ ggf. subst. Cι-Cι ₀ -Alkyl, C ₃ -Cβ-Cycloalkyl oder Aryl,

R einen niedermolekularen organischen Rest oder zwei benach¬ barte Reste R zusammen einen gegebenenfalls substituierten carbo- oder heterocyclischen Ring bilden

n = 0 bis 4 m = 0 bis n + 2,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II

mit Aldehyden der Formel III

in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel IV

umsetzt, und das erhaltene Produkt IV in Gegenwart einer Lewis- Säure zyklisiert.

Die Erfindung betrifft außerdem neue Cycloalkylderivate und ihre Verwendung.

Als feste Phase (P) können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Träger, wie sie aus der Festphasen-Peptidsynthese bekannt sind, verwendet werden. Nutzbare Träger können soweit sie mit der ver¬ wendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Die Größe der Träger kann je nach Material in weitem Rahmen variiert werden. Bevorzugt werden Partikel im Bereich von 1 μm bis 1,5 cm als Träger verwendet, besonders bevor¬ zugt bei polymeren Trägern Partikel im Bereich zwischen 1 μm und 100 μm.

Die Form der Träger ist beliebig, bevorzugt sind sphärische Partikel. Die Träger können in ihrer Größenverteilung homogen oder heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgrößen.

, Geeignete feste Phasen (P) sind beispielsweise Keramik, Glas, Latex, quervernetzte Polystyrole, Polyacrylamide, Silicagele, Cellulosepartikel, Harze, Gold oder colloidale Metallpartikel.

Um eine Anknüpfung des Reaktanten bzw. eine Abspaltung des Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der Träger geeignet funktionalisiert oder mit einem Linker versehen sein, der eine entsprechende funktionelle Gruppe besitzt. Bevorzugt geeignete Träger bzw. Träger-Linker-Konjugate sind beispielsweise Chlorbenzylharz (Merrifieldharz) , Rink-Harz

(Novabiochem) , Sieber-Harz (Novabiochem) , Wang-Harz (Bachern), Tentagel-Harze (Rapp-Polymere) , Pega-Harz (Polymer Laboratories) oder Polyacrylamide. Besonders bevorzugt sind als Träger Chlor- benzylharze, Tentagel-Harze oder Polyacrylamide. Zur Anknüpfung des bevorzugten Linkers

HO—© OH

mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen an die feste Phase, ist diese gegebenenfalls in dem Fachmann bekannterweise zu modifizieren. Der Linker kann verzweigt oder unverzweigt, chiral oder achiral sein.

Als Diole seien beispielsweise Ethylenglycol, 1,3-Propandiol, 1,2-Propandiol, 1, 2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1, 4-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,2-Pentandiol, 1,3-Pentandiol, 1,4-Pentandiol, 1, 5-Pentandiol, 2, 4-Pentandiol, 2-Methyl-1,4-Butandiol, 1, 2-Hexandiol, 1,3-Hexandiol, 1, 4-Hexandiol, 1, 5-Hexandiol, 1, 6-Hexandiol, 2,3-Hexandiol, 2,4-Hexandiol, 2, 5-Hexandiol, 2-Methyl-1, 5-Pentandiol oder 3-Methyl-1, 5-Pentandiol genannt.

Zur Bestimmung der Konzentration der Hydroxygruppen des Linker- verknüpften Harzes wurde dieses mit 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid in Pyridin umgesetzt, die Stickstoffbestimmung des erhaltenen Esters ist ein Maß für die Hydroxygruppenkonzentration. Diese liegt im Bereich von 0,5 bis 0,85 mmol Hydroxygruppen pro Gramm Harz.

Polyacrylamide [(P)-NH ₂ ] können beispielsweise mit 4-Chlormethyl- benzoesäure so derivatisiert werden, daß der zweifachdeproto- nierte Linker angeknüpft werden kann (Schema I) .

Schema I:

^M

Die Amidbindung (1) zwischen dem Träger und der 4-Chlormethyl- benzoesäure kann im Lösungsmittel mit Hilfe von beispielsweise Diisopropylcarbodiimid (=DIC) geknüpft werden. Weitere zur Knüpfung der Amidbindung geeigneten Kupplungsreagenzien sind beispielsweise TBTU, HBTU, BOP oder PYBOP (Lit.: Int. J. Peptide Prot. Rev. 35, 1990: 161-214).

Als Lösungsmittel für die Bildung der funktionalisierten festen Phase eignen sich aprotische, unpolare oder polare Lösungsmittel, beispielsweise DMF, CH ₂ C1 ₂ , DMSO oder THF. Es können einzelne Lösungsmittel oder Gemische verwendet werden.

Die Kupplung des bevorzugten Linkers an Merifieldharz kann direkt in der doppelt-deprotonierten Form des Linkers (Schema 1,2) in Gegenwart der oben beschriebenen Lösungsmittel erfolgen.

Die Reaktion (2) wird zwischen 30 und 150°C, bevorzugt zwischen 60 und 100°C, durchgeführt.

Die Abspaltung des Syntheseprodukts I von der festen Phase kann durch Reduktion, Umesterung, Amidierung oder Basenkatalyse erfol¬ gen.

Ri bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I, III, IV und VI Wasserstoff oder einen niedermolekularen organischen Rest, der 1 bis 26 Kohlenstoffatome neben ggf. mindestens einem Sauerstoff- und/oder mindestens einem Heteroatom enthalten kann.

Als niedermolekulare organische Reste seien für R ¹ gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cyclo- alkenyl-, Cycloalkinyl-, Aryl-, Hetaryl-, Alkylaryl-, Alkyl- hetaryl-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylreste genannt.

Als Alkylreste seien verzweigte oder unverzweigte C _\ -Ca-Alkyl- ketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbuty1, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl- pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dirnethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dirnethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dirnethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl¬ propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl genannt.

Als Substituenten kommen ein oder mehrere Substituenten wie Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.

Als Alkenylreste seien verzweigte oder unverzweigte C ₂ -C _$ -Alkenyl- ketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-l- propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexeny1, 3-Hexeny1, 4-Hexeny1, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl,

3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl,

1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3 -pentenyl, 1-Methyl-4 -pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4 -pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-1-butenyl, 1, 2-Dimethyl -2-butenyl, 1, 2 -Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl -1-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl,

1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl,

2, 3-Dimethyl -1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, 3 ,3-Dimethyl-1-butenyl, 3, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2- propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl genannt.

Als Substituenten kommen ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.

Unter Alkinyl sind C ₂ -C _δ -Alkinyl-Reste wie Ethinyl,

Prop-1-in-l-yl, Prop-2-in-l-yl, n-But-1-in-l-yl, n-But-l-in-3-yl, n-But-l-in-4-yl, n-But-2-in-l-yl, n-Pent-1-in-l-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-l-in-5-yl, n-Pent-2-in-l-yl, n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl, 3 -Methyl-but-l-in-4-yl, n-Hex-1-in-l-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-l-in-4-yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-l-in-6-yl, n-Hex-2-in-l-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-y1, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-l-in-l-yl, 3-Methyl-pent-l-in-3-yl,

3-Methyl-pent-1-in-4-yl, 3-Methyl-pent-1-in-5-yl,

4-Methyl-pent-l-in-l-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl oder

4-Methyl-pent-2-in-5-yl zu verstehen.

Der Alkinylrest kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten wie Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl substituiert sein.

Als Cycloalkylreste seien C ₃ -C _B -Cycloalkylketten wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl genannt.

Als Substituenten kommen ein oder mehrere Reste wie Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.

Unter Arylresten sind einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme zu verstehen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können.

Bevorzugte Arylreste sind Phenyl oder Naphthyl.

Unter Hetarylresten sind einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7-gliedrigen Ringen zu verstehen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können.

Als Heteroatome können ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten sein.

Als Alkylarylreste seien verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Ci-C _ß -Alkyl-phenyl- oder Cχ-C ₆ -Alkyl-naphthylreste wie

Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1, 1-Dirnethylethylphenyl, Pentylphenyl, 1-Methylbutylphenyl, 2-Methylbutylphenyl, 3-Methylbutylphenyl, 2, 2-Dirnethylpropyl- phenyl, 1-Ethylpropylphenyl, n-Hexylphenyl, 1, 1-Dimethylpropyl- phenyl, 1, 2-Dirnethylpropylphenyl, 1-Methylpentylphenyl, 2-Methyl- pentylphenyl, 3-Methylpentylphenyl, 4-Methylpentylphenyl, 1, 1-Dirnethylbutylphenyl, 1,2-Dimethylbutylphenyl, 1, 3-Dimethyl- butylphenyl, 1,2-Dimethylbutylphenyl, 1,3-Dirnethylbutylphenyl, 2, 2-Dirnethylbutylphenyl, 2,3-Dimethylbutylphenyl,

3, 3-Dirnethylbutylphenyl, 1-Ethylbutylphenyl, 2-Ethylbutylphenyl, 1,1,2-Trimethylpropylphenyl, 1,2,2-Trimethylpropylphenyl, _-Ethyl-1-methylpropylphenyl, 1-Ethyl-2-methylpropylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethyl- naphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropyl- naphthyl, 1, 1-Dirnethylethylnaphthyl, Pentylnaphthyl, 1 -Methyl- butylnaphthyl, 2-Methylbutylnaphthyl, 3-Methylbutylnaphthyl, 2, 2-Dirnethylpropylnaphthyl, 1-Ethylpropylnaphthyl, n-Hexyl- naphthyl, 1, 1-Dirnethylpropylnaphthyl, 1,2-Dimethylpropylnaphthyl, 1-Methylpentylnaphthyl, 2-Methylpentylnaphthyl, 3-Methylpentyl- naphthyl, 4-Methylpentylnaphthyl, 1, 1-Dirnethylbutylnaphthyl, 1, 2-Dirnethylbutylnaphthyl, 1,3-Dimethylbutylnaphthyl,

1,2-Dirnethylbutylnaphthyl, 1,3-Dimethylbutylnaphthyl,

2,2-Dirnethylbutylnaphthyl, 2,3-Dimethylbutylnaphthyl, 3,3-Dimethylbutylnaphthyl, 1-Ethylbutylnaphthyl, 2-Ethylbutyl- naphthyl, 1, 1,2-Trimethylpropylnaphthyl, 1,2,2-Trimethylpropyl- naphthyl, 1-Ethyl-1-methylpropylnaphthyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl- naphthyl, genannt.

Die Alkylarylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Borm, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substi¬ tuiert sein.

Unter Alkylhetaryl sind verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Ci-Cβ-Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwe- fei- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten, zu verstehen.

Die Alkylheterylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehre¬ ren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substi¬ tuiert sein.

Als Alkylcarbonylreste seien verzweigte oder unverzweigte Cι-C ₄ -Alkylcarbonylketten wie Acetyl, Ethylcarbonyl, n-Propyl- carbonyl, 1-Methylethylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, 1-Methylpropyl- carbonyl, 2-Methylpropylcarbonyl oder 1, 1-Dimethylethylcarbonyl genannt.

Als Arylcarbonylrest kommen Benzoyl oder Naphthoyl in Frage.

Alkylsulfonyl steht beispielsweise für Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, n-Propylsulfonyl, 1-Methylethylsulfonyl, n-Butyl- sulfonyl, 1-Methylpropylsulfonyl, 2-Methylpropylsulfonyl oder 1,1-Dirnethylethylsulfonyl.

Als Arylsulfonylreste seien Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl genannt.

Alle Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl- , Alkylsulfonyl- und Arylsulfo- nylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein.

Für R ² in den Verbindungen der Formeln I, III, IV oder VI seien als Reste Wasserstoff oder gegebenenfalls subst. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl genannt, wobei

Alkyl verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl- , 2-Methylpropyl, 1,1-Dirnethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dimethyl- propyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbuty1, 1,3-Dirnethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2, 3-Dirnethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl,

1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl;

Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C ₂ -Cs-Alkenylketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl,

2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl,

1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-1-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl.

Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C ₂ -Cβ-Alkinylketten wie beispielswiese Ethinyl, Prop-l-in-l-yl, Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-l-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in-4-yl, n-But-2-in-l-yl, n-Pent-1-in-l-yl, n-Pent-l-in-3-yl, n-Pent-l-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-l-yl, n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-l-in-3-yl, 3-Methyl-but-l-in-4-yl, n-Hex-1-in-l-yl, n-Hex-l-in-3-yl, n-Hex-l-in-4-yl, n-Hex-1-in-5-yl, n-Hex-l-in-6-yl, n-Hex-2-in-l-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-1-in-1-yl, 3-Methyl-pent-1-in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4-y1, 3-Methyl-pent-1-in-5-y1, 4-Methyl-pent-l-in-l-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl und

Cycloalkyl C ₃ -Cβ-Cycloalkylketten wie beispielsweise Cyclo¬ propyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeuten.

R ¹ und R ² können zusammen einen gegebenenfalls substituierten 4- bis 8-gliedrigen Ring bilden.

Alle genannten Reste R ² können gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Rest aus der Gruppe Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio oder weiteren Resten substi¬ tuiert sein.

Für R ³ in den Verbindungen der Formeln I, II, IV, VI und VII seien als Reste gegebenenfalls subst. Cx-Cio-Alkyl, C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl oder Aryl genannt, wobei

Alykl verzweite oder unverzweigte Cι-C ₁₀ -Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl,

2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dimethyl- propyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl,

2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl, wobei der Alkyrest mit einem ggf. subst. aromatischen oder heteroaromatischen Ring substituiert sein kann;

Cycloalkyl beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclo¬ pentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Cyclooctan

Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet.

Alle genannten Reste können gegebenenfalls mit mindestens einem weiteren Rest aus der Gruppe Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio oder weiteren Resten substi¬ tuiert sein.

R bezeichnet in den Verbindungen der Formel I, III, IV und VI einen niedermolekularen organischen Rest, der 1 bis 26 Kohlen¬ stoffatome neben ggf. mindestens einem Sauerstoff- und/oder mindestens einem Heteroatom enthalten kann.

Als niedermolekulare organische Reste seien für R gegebenenfalls substituierte Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Alkylaryl, Alkylhetaryl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyl¬ sulfonyl oder Arylsulfonyl genannt.

Als Alkylreste seien verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ-Alkyl- ketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl- , 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl¬ pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dirnethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1,2-Trimethyl- propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl genannt.

Als Substituenten kommen ein oder mehrere Substituenten wie Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.

Als Alkenylreste seien verzweigte oder unverzweigte C ₂ -Cβ-Alkenyl- ketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1- propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl.

3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-1-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl,

1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2, 3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl,

2, 3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl,

3, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl,

2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2- propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl genannt.

Als Substituenten kommen ein oder mehrere Substituenten wie

Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.

Unter Alkinyl sind C ₂ -Ce-Alkinyl-Reste wie Ethinyl,

Prop-1-in-l-yl, Prop-2-in-l-yl, n-But-1-in-l-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-l-in-4-yl, n-But-2-in-l-yl, n-Pent-1-in-l-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-l-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-l-yl, n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-l-in-3-yl, 3-Methyl-but-l-in-4-yl, n-Hex-1-in-l-yl, n-Hex-l-in-3-yl, n-Hex-l-in-4-yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-l-in-6-yl, n-Hex-2-in-l-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-l-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent-1-in-l-yl, 3-Methyl-pent-l-in-3-yl, 3-Methyl-pent-l-in-4-yl,

3-Methyl-pent-1-in-5-yl, 4-Methyl-pent-1-in-1-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl zu verstehen.

Der Alkinylrest kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten wie Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl substituiert sein.

Als Cycloalkylreste seien C ₃ -C ₈ -Cycloalkylketten wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl genannt.

Als Substituenten kommen ein oder mehrere Reste wie Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.

Unter Arylresten sind einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme zu verstehen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können.

Bevorzugte Arylreste sind Phenyl oder Naphthyl.

Unter Hetarylresten sind einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7-gliedringen Ringen zu verstehen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können.

Als Heteroatome können ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten sein.

Als Alkylarylreste seien verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C ₆ -Alkyl-phenyl- oder Ci-C«-Alkyl-naphthylreste wie Methyl¬ phenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butyl¬ phenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethyl- ethylphenyl, Pentylphenyl, 1-Methylbutylphenyl, 2-Methylbutyl- . phenyl, 3-Methylbutylphenyl, 2,2-Dimethylpropylphenyl, 1-Ethyl- propylphenyl, n-Hexylphenyl, 1, 1-Dirnethylpropylphenyl,

1,2-Dimethylpropylphenyl, 1-Methylpentylphenyl, 2-Methylpentyl- phenyl, 3-Methylpentylphenyl, 4-Methylpentylphenyl, 1, 1-Dimethyl- butylphenyl, 1, 2-Dimethylbutylphenyl, 1, 3-Dirnethylbutylphenyl, 1,2-Dimethylbutylphenyl, 1, 3-Dirnethylbutylphenyl, 2, 2-Dimethyl- butylphenyl, 2, 3-Dimethylbutylphenyl, 3, 3-Dirnethylbutylphenyl, 1-Ethylbutylphenyl, 2-Ethylbutylphenyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl- phenyl, 1, 2, 2-Trimethylpropylphenyl, 1-Ethyl-1-methylpropylphe¬ nyl, 1-Ethyl-2-methylpropylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methyl- propylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1, 1-Dimethylethyl- naphthyl, Pentylnaphthyl, 1-Methylbutylnaphthyl, 2-Methylbutyl- naphthyl, 3-Methylbutylnaphthyl, 2,2-Dimethylpropylnaphthyl, 1-Ethylpropylnaphthyl, n-Hexylnaphthyl, 1, 1-Dimethylpropyl- naphthyl, 1, 2-Dirnethylpropylnaphthyl, 1-Methylpentylnaphthyl, 2-Methylpentylnaphthyl, 3-Methylpentylnaphthyl, 4-Methylpentyl¬ naphthyl, 1, 1-Dirnethylbutylnaphthyl, 1, 2-Dimethylbutylnaphthyl, 1,3-Dirnethylbutylnaphthyl, 1,2 -Dimethylbutylnaphthyl,

1, 3-Dimethylbutylnaphthyl, 2,2-Dimethylbutylnaphthyl,

2, 3-Dirnethylbutylnaphthyl, 3,3-Dirnethylbutylnaphthyl, 1-Ethyl- butylnaphthyl, 2-Ethylbutylnaphthyl, 1, 1,2-Trimethylpropyl- naphthyl, 1,2, 2-Trimethylpropylnaphthyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl- naphthyl, 1-Ethyl-2-methylpropylnaphthyl, genannt.

Die Alkylarylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Borm, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substi- tuiert sein.

Unter Alkylhetaryl sind verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cj _. -C ₈ -Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten, zu verstehen.

Die Alkylhetarylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein.

Als Alkylcarbonylreste seien verzweigte oder unverzweigte Cι-C ₄ -Alkylcarbonylketten wie Acetyl, Ethylcarbonyl, n-Propyl- carbonyl, 1-Methylethylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, 1-Methylpropyl- carbonyl, 2-Methylpropylcarbonyl oder 1, 1-Dirnethylethylcarbonyl genannt.

Als Arylcarbonylrest kommen Benzoyl oder Naphthoyl in Frage.

Alkylsulfonyl steht beispielsweise für Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, n-Propylsulfonyl, 1-Methylethylsulfonyl, n-Butylsulfo- nyl, 1-Methylpropylsulfonyl, 2-Methylpropylsulfonyl oder 1,1-Dirnethylethylsulfonyl.

Als Arylsulfonylreste seien Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl genannt.

• .Ile Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkylsulfonyl- und Aryl¬ sulfonylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder anderen Resten substi¬ tuiert sein.

Zwei benachbarte Reste R können zusammen einen gegebenenfalls substituierten carbo- oder heterocyclischen Ring bilden. Die

Ringe können gesättigt, mit mindestens einer Doppelbindung unge-

sättigt oder aromatisch sein. Die Ringe können 3- bis 8-gliedrig sein.

Als Heteroatom können ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring enthalten sein.

Als Substituenten der Ringe seien beispielsweise Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Thio genannt.

Die Variable n steht für 0 bis 4, bevorzugt für 1 oder 2.

Die Variable m des Restes R steht für 0 bis n + 2.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Cycloalkyl¬ derivate kann in drei getrennten Schritten entsprechend Schema II durchgeführt werden; oder aber alle drei Schritte können in einer aufeinanderfolgenden Sequenz zusammen durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Reihe paralleler automatisierter Syntheseansätze durchgeführt werden. Auch Reak- tantengemische können in einem Syntheseansatz oder parallelen Syntheseansätzen eingesetzt werden.

Schema II

(V)

Die Synthese kann auch auf der Stufe des Produktes IV abgebrochen werden und das Produkt direkt oder nach Abspaltung isoliert und im Massenscreening getestet werden.

Reaktion (a) wird in Gegenwart einer Base, bevorzugt tert.-Amin- basen wie (iPr) ₂ NEt, Pyridin, NEt ₃ oder DBU, durchgeführt. Als Lösungsmittel sind beliebige aprotische Lösungsmittel, beispiels¬ weise DMF, THF, CH ₂ C1 ₂ oder deren Gemische, zu nennen. Die Reak¬ tion wird in einem Temperaturbereich von -20 bis +40°C, bevorzugt von -10 bis +10°, durchgeführt.

Reaktion (b) wird in einem Temperaturbereich von +10 bis +130°C, bevorzugt +20 bis +70°C, in Gegenwart von Salzen aus Aminen und Carbonsäuren, wie beispielsweise EDDA (Ethylendiamin Diacetat) oder Piperidiniumacetat, durchgeführt. Gegebenenfalls ist der Zusatz wasserentziehender Mittel wie Na ₂ S0 ₄ oder Orthoester von Vorteil.

Die anschließende Zyklisierung (Reaktion (c) ) erfolgt in Gegen¬ wart einer Lewis-Säure in einem Temperaturbereich von -10 bis +130°C, bevorzugt von 0 bis +40°C. Die Zyklisierung kann aber auch rein thermisch ohne Anwesenheit eines Katalysators erfolgen. Bevorzugte Lewis-Säuren sind A1C1 ₃ , AlBr ₃ , ZnBr ₂ , ZnCl ₂ , BF ₃ , BF ₂ x0Et ₂ , SnCl ₄ , Et ₂ AlCl oder TiCl ₄ . Als Lösungsmittel für die Reaktionen (a) und (b) können beliebige aprotische gegen Lewis- Säuren stabile Lösungsmittel verwendet werden.

Ist in der Verbindung III keine olefinische Doppelbindung enthal¬ ten und kann deshalb die anschließende Zyklisierung nicht durch¬ geführt werden, so kann ein externes Olefin mit dem Reaktions- produkt aus Reaktion (b) umgesetzt werden.

Verbindung II kann als CH-acide Verbindung prinzipiell für alle bekannten C-C-Verknüpfungsreaktionen CH-acider Verbindungen (Organikum, Barth Verlagsgesellschaft mbH, 1993, 459-503) wie die Michaeladdition, die Aldolkondensation, die Robinson-Anellierung, Palladium-katalysierte allylische Substitutionen oder die Knoeve- nagel-Reaktion verwendet werden. Bevorzugte Reaktion ist die Knoevenagel-Reaktion.

Produkt I kann direkt oder nach Abspaltung vom Träger dem Massen¬ screening zugeführt werden.

Die Abspaltung des Syntheseprodukts I von der festen Phase kann durch Reduktion, Umesterung, Amidierung oder Basenkatalyse erfol- gen (Schema III) . Reaktion (d) wird geeigneterweise in einem Temperaturbereich von -20 bis +40°C, bevorzugt -10 bis +20°C, in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines geeigneten Reduktions¬ mittels, beispielsweise DIBAH, LiAlH ₄ oder LiBH ₄ durchgeführt. Als Produkt entstehen die symmetrischen Diole. Als Lösungsmittel sind beliebige aprotische oder protische Lösungsmittel wie THF, Ether, MeOH oder Toluol geeignet.

Schema III

Reaktion (e) wird zur Umesterung geeigneterweise in einem geeig¬ neten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von +40 bis +130°C, bevorzugt +60 bis +100°C in Gegenwart von Ti(OR ⁷ ) ₄ , wobei R ⁷ ver¬ zweigte oder unverzweigte Cι-C ₆ -Alkylketten bedeutet, bevorzugt Ti(OEt) ₄ durchgeführt. Als Esterkomponente kommen beliebige Ester in Frage. R ⁴ hat folgende Bedeutung:

Wasserstoff

Cι-Cιo-Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dirnethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dirnethylpropyl, 1, 2-Dirnethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethyl-

butyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2, 2-Dimethyl¬ butyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2Ethylbutyl, 1, 21, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Als Heteroatome können ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring enthalten sein.

C ₃ -Ca-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Aryl wie Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls substi- tuiert mit Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Thio sein können.

Als Lösungsmittel sind beliebige aprotische Lösungsmittel wie CH ₂ C1 ₂ , Toluol, THF oder deren Gemische geeignet.

Soll die freie Säure in der Reaktion (e) entstehen, so wird die Verbindung I vorzugsweise unter Basenkatalyse vom Träger gespalten. Als Basen sind beliebige Basen geeignet, beispiels¬ weise NaOH, LiOH oder KOH. Die Reaktion wird bevorzugt unter Rückfluß in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie Dimethoxyethan, THF, EtOH oder MeOH durchgeführt. Als Temperaturbereich ist 60 bis 130°C, bevorzugt 95 bis 110°C, geeignet. Die Aminolyse (Reaktion (f)) erfolgt in Gegenwart eines geeig¬ neten Amins der Formel NHR ⁵ R ⁶ in einem Temperaturbereich von 60 bis 130°C, bevorzugt 70 bis 90°C, gegebenenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol.

R ⁵ und R ⁶ haben unabhängig voneinander folgende Bedeutung:

Wasserstoff

Oχ-Cio-Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl,

1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl- butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethyl¬ butyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2Ethylbutyl, 1,21,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl,

1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl, gegebenenfalls substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Als Heteroatome können ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring enthalten sein.

C ₃ -Cß-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycloheptyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Aryl wie Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls substi¬ tuiert mit Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Thio sein können.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich sehr gut zur Erzeugung einer großen Zahl strukturell vielfältiger Verbindungen der Formeln I, IV und VI, da die Substituenten R, R ⁱ bis R ⁷ unabhängig voneinander auf einfache Weise breit variierbar sind.

Im Vergleich zu Reaktionen in Lösung weisen die Umsetzungen am polymeren Träger große Vorteile auf. So findet man in den Pro¬ dukten erheblich weniger Verunreinigungen, so daß eine chromato¬ graphische Auftrennung nicht erforderlich ist. Insbesondere tritt die in Lösung häufig beobachtete Doppelbindungsisomerisierung der primär gebildeten Alkyliden-1,3-dicarbonyl-Verbindung kaum auf; außerdem stört die als Nebenreaktion ablaufende intramolekulare Carbonyl-En-Reaktion der Aldehyde nicht, da die entsprechenden Alkohole beim Waschen der polymergebundenen Produkte entfernt . werden. Die guten Ausbeuten, die hohe Reinheit der abgespaltenen Produkte und die einfache Reaktionsführung des erfindungsgemäßen Verfahrens machen seine Anwendung im Rahmen der kombinatorischen Synthese sehr attraktiv. Besonders vorteilhaft bei diesem Verfah¬ ren ist beispielsweise, daß auf die Verwendung teurer Polymere verzichtet werden kann, da ein kostengünstiger Linker zur Funk- tionalisierung an beliebige feste Phasen angebunden werden kann.

Das Verfahren eignet sich auch besonders gut zur Herstellung definierter Gemische von Cycloalkylderivaten der Formel I. Dazu geht man nicht von einer Einzelsubstanz aus, die an die feste Phase gebunden wird, sondern bindet ein Gemisch, bevorzugt ein nach Stöchiometrie und Substanzen bekanntes Gemisch, an die feste Phase.

Der festphasengebundene Reaktionspartner wird dann gemäß dem be- schriebenen Verfahren mit dem anderen Reaktionspartner umgesetzt und anschließend ggf. zyklisiert.

So lassen sich beispielsweise ausgehend von Malonsäuremonoe- sterchloriden, 8 Aldehyden und anschließender Abspaltung durch Umesterung mit 4 verschiedenen Estern oder Aminolyse mit 4 ver¬ schiedenen Aminen gemäß der Methode von Furka, A.; Sebestyen, F.; Asgedom, M. ; Dibo, G. 1988, Abstr. 14th Int. Congr. Biochem, Prague, Czechoslovakia, Vol. 5, p. 47. Abstr. lOth Int. Symp. Med. Chem., Budapest, Hungary, p. 288. Furka, A. ; Sebestyen, F.; Asgedom, M. ; Dibo, G. General Method for Rapid Synthesis of Multicomponente Peptide Mixtures. Int. J. Pept. Protein Res. 1991, 37, 487-493; 64 Cycloalkylderivate erhalten.

Der Vorteil dieser Festphasensynthese liegt in der schnellen Erzeugung einer Vielzahl von einzelnen Verbindungen, die anschließend auf ihre Wirksamkeit in Testsystemen untersucht werden können.

Dazu können die Substanzgemische entweder vorher aufgetrennt werden oder direkt in der Form als Gemisch eingesetzt werden. Im zweiten Fall erfolgt eine Identifizierung eines potentiellen Wirkstoffes nach der Testung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemaßen Herstellverfahrens für gebundene oder freie Cycloalkylderivate der Formeln I oder IV zur Generierung von Substanzbibliotheken.

Hierunter ist sowohl die oben beschriebene Erzeugung von Cyclo- alkylgemischen als auch die Herstellung einer Vielzahl von EinzelSubstanzen der Formeln I, IV oder VI, beispielsweise durch paralleles Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen, bei der jeweils ein Reaktionspartner verändert wurde, zu verstehen.

Das parallele Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen erlaubt auf schnelle Weise die systematische Variation aller funktionel- len Gruppen in den Formeln I, IV oder VI.

Die so erzeugbaren Substanzbibliotheken können im sogenannten Massenscreening schnell auf eine bestimmte Wirksamkeit überprüft werden. Dadurch wird die Suche nach potenten Wirkstoffen stark beschleunigt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind trägergebundene Cycloalkylderivate der allgemeinen Formeln I, II oder IV. Diese Verbindungen sind herstellbar, indem man das obengenannte Herstellverfahren ohne eine Abspaltung des erhaltenen Cycloalkyls der Formel I oder der Zwischenprodukte II oder IV von der festen Phase, ausführt.

Dadurch bleiben die Cycloalkyle oder die Zwischenprodukte an die feste Phase gebunden und können als solche leicht in Test- verfahren, bevorzugt in in-vitro Testsystemen eingesetzt werden.

Der Vorteil der trägergebundenen Cycloalkylderivate und Zwischen¬ produkte liegt in ihrer leichten Handhabbarkeit. Beispielsweise können sie leicht aus der Reaktionslösung durch Filtration oder Zentrifugation isoliert werden.

Zusätzlich ist die Identifizierung eines Wirkstoffs erheblich erleichtert, da die trägergebundenen Cycloalkylderivate schon vereinzelt vorliegen und so eine Trennung entfällt.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.

Beispiel 1

5 g Merrifield-Harz 1 (2,58 mmol Cl/g, 2 % DVB, Acros), gequollen in DMF, wurden mit 26 ml einer IM Lösung von Dinatrium-1, 3- propandiolat in DMF (26 mmol, 2 Äquiv. ) versetzt. Die Suspension wurde 24 h bei 85°C erhitzt. Nach Abkühlen auf ca. 60°C erfolgte die Zugabe von 50 ml Wasser und dem gleich Volumen an DMF. Es wurde weitere 20 min gerührt. Anschließend wurde das Linker-modi- fizierte Harz 2 über eine Fritte abgesaugt, mit DMF/Wasser, DMF, Methanol, Methylenchlorid gewaschen und im Wasserstrahlvakuum bei 55°C für 24 h getrocknet.

Analog wurde die Reaktion mit 1,5-Pentandiol durchgeführt.

Zur Bestimmung der Konzentration der Hydroxygruppen des Linker- verknüpften Harzes 2 wurde dieses mit 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid in Pyridin umgesetzt, die Stickstoffbestimmung des erhaltenen Esters ergab 0,75 mmol Hydroxygruppen pro Gramm Harz.

Beispiel 2

0°C, 2 h, CH ₂ C1 ₂

In einer Glasapparatur wird unter Schutzgasatmosphäre eine Suspension des in Methylenchlorid (12 ml) gequollenen Harzes 2 (2,5 g) mit 642 μl Hünig-Base (Diisopropylethylamin; 3,75 mmol, 2 Äquiv.) versetzt und auf 0°C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden langsam 402 μl Malonsäuremonomethylesterchlorid (3,75 mmol, 2 Äquiv.) hinzugetropft. Nach beendeter Zugabe wird bei gleicher Temperatur 2 h gerührt und anschließend noch 1 h bei 20°C. Das Harz 3 wird abfiltriert, mit Methanol und Methylenchlorid gewaschen und bei 55°C im Wasserstrahlvakuum getrocknet.

Analog wurde die Reaktion mit folgendem Harz durchgeführt.

Beispiel 3

In einer Glasapparatur wird unter Schutzgasatmosphäre das in Methylenchlorid (6 ml) gequollene malonatfunktionalisierte Poly¬ mer 3 (1 g) mit den entsprechenden Aldehyden (3 Äquiv.) versetzt. Es wird 30 min bei 20°C gerührt. Es erfolgt nacheinander die Zugabe von 8,6 μl 99,9 %igem Eisessig (0,15 mmol, 0,2 Äquiv., bezogen auf polymeres Malonat) und 14,8 μl frischdestilliertem Piperidin (0,15 mmol, 0,2 Äquiv., bezogen auf polymeres Malonat). Man läßt die Reaktionen 2 h reagieren und gibt anschließend noch¬ mals die gleiche Menge an Katalysator hinzu und rührt eine wei- tere Stunde. Nach beendeter Reaktion wird das Harz 4 abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen und nicht trocken gesaugt (Feuchtigkeitsausschluß!) .

Bei der Verwendung α-substituierter Aldehyde erfolgt zusätzlich die Zugabe von frisch ausgeheiztem Natriumsulfat (ca. 5 Spatel- spitzen bei Verwendung von 1 g Harz) . Die Temperatur wird bevor¬ zugt auf 40°C erhöht. Die Reaktionsmischung wird bei sonst identi¬ scher Reaktionsführung refluxiert.

Die Reaktionen (d.h. das Abreagieren der Aldehyde) können mit 1-Dodecen als internen Standard per GC verfolgt werden.

Beispiel 4

In einer Glasapparatur wird unter Schutzatmosphäre das in Methylenchlorid (7 ml) gequollene Harz 4 (ca. 1 g) , siehe oben ⁾ mit 202 mg frisch ausgeheiztem Zinkbromid (0,83 mmol, 1,1 Äquiv.) versetzt. Die Suspension wird 3 Tage bei 20°C gerührt. Anschlie-

ßend wird mit Methanol das suspendierte Zinkbromid in Lösung gebracht. Das Harz 5 wird abfiltriert, mit Methanol und Methylen¬ chlorid gewaschen und bei 55°C 24 h im Wasserstrahlvakuum getrock¬ net.

Beispiel 5

DIBAH

0°C - 20°C

Toluol

In einer Glasapparatur wird unter Schutzgasatmosphäre das in Toluol (5 ml) gequollene Harz 5 (1 g) auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 10 ml einer 1,2 molaren Diisobutylalurninium- hydrid-Lösung (DIBAH) in Toluol (12 mmol, 4 Äquiv./Esterfunktion) versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man über Nacht auf 20°C kommen. Zur Zerstörung von überschüssigem DIBAH wird die Reak¬ tionsmischung vorsichtig unter Eiskühlung mit Methanol versetzt (Reaktionsmischung kann zu einem gel-artigen Feststoff werden) . Anschließend wird mit dem gleichen Volumen (bezogen auf gesamte Reaktionsmischung) einer Kalium-natrium-tartrat-Lösung kräftig geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Das Harz sammelt sich hauptsächlich an der Phasengrenze und muß nicht in einem separaten Arbeitsschritt abgetrennt werden. Die wäßrige Phase ^ird solange mit tert. -Butyl-methyl-ether extrahiert, bis kein Diol mehr nachzuweisen ist. Die vereinigten organischen Phasen werden nach Waschen mit NaCl-Lösung und Trocknen über wasser¬ freies Na ₂ S0 ₄ im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Ölpumpen- vakuum getrocknet.

Beispiel 6

8

In einer Glasapparatur wird unter Schutzatmosphäre 1 g des Harzes 7 in 10 ml trockenem Propionsäuremethylester suspendiert. Nach Zugabe von 157 μl Ti(OEt) ₄ (0,75 mmol, 1 Äquiv.) wird die Reaktionsmischung 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wird die Reaktionsmischung mit ca. 20 ml 2 N HCl versetzt und kräftig geschüttelt. Das Harz sammelt sich hauptsächlich an der Phasengrenze und muß nicht in einem separaten Arbeitsschritt abgetrennt werden. Nach Trennen der Phasen wird die wäßrige Phase mehrmals mit tert. -Butyl-methylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit NaHC0 ₃ gewaschen , über wasserfreies Na ₂ S0 ₄ getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Es werden 82 mg der Verbindung 8 erhalten (41 % der Ausbeute, bezogen auf Konzentration an freien OH-Gruppen im spacermodifi- zierten Polymer) .

Beispiel 7

Die in den Beispielen 3 bis 6 dargestellte getrennt durchgeführte Reaktionssequenz läßt sich auch in einem Reaktionskessel ohne Isolierung der einzelnen Zwischenprodukte durchführen,

In einer Glasapparatur wird unter Schutzatmosphäre das in Methyl- Chlorid (6 ml) gequollene malonatfunktionalisierte Polymer 3 (1 g) mit den entsprechenden Aldehyden (3 Äquiv.) versetzt. Es wird 30 min bei 20°C gerührt. Es erfolgt nacheinander die Zugabe von 8,6 μl 99,9 %igem Eisessig (0,15 mmol, 0,2 Äquiv., bezogen auf polymeres Malonat) und 14,8 μl frischdestilliertem Piperidin (0,15 mmol, o,2 Äquiv., bezogen auf polymeres Malonat). Man läßt 2 h reagieren und gibt anschließend nochmals die gleiche Menge

an Katalysator hinzu und rührt eine weitere Stunde. Es folgt die Zugabe von 202 mg frisch ausgeheiztem Zinkbromid (0,83 mmol, 1,1 Äquiv.) und 1 ml Methylenchlorid. Die Suspension wird 3 Tage bei 20°C gerührt. Anschließend wird mit Methanol das suspendierte Zinkbromid in Lösung gebracht. Das Harz 5 wird abfiltriert, mit Methanol und Methylenchlorid gewaschen und bei 55°C 24 h im Wasserstrahlvakuum getrocknet.

Tabelle 1 Ausbeuten und Diastereoselektivitäten der Beispiele 3 bis 7

^a ) Die Gesamtausbeute ist bezogen auf die Konzentration an freien Hydroxygruppen im Polymer ^b ) GC-Analyse der silylierten Rohprodukte ^c ) Die Zuordnung des Hauptproduktes erfolgte unter der Annahme einer sesselförmigen Übergangsstruktur unter Berücksichtigung der bevorzugten Orientierung der geminalen Substituenten

Sowohl in dieser Eintopfvariante als auch in den Beispielen 3 bis 6 lassen sich die Produkte in guten Ausbeuten und in hoher Rein- heit sowie exzellenter einfacher und induzierter Diastereoelek¬ trizität herstellen. Die Ausbeuten, bezogen auf freie Hydroxy¬ gruppen im Polymer betrug 41 bis 61 %. Die Reinheit der abge¬ spaltenen Produkte lag üblicherweise bei 90 %. Die Zyklisierungs- reaktion (En-Reaktion) wird bezüglich der einfachen und induzier- ten Diastereoselektivität nicht durch die Bindung an das Polymer beeinflußt (siehe Tabelle 1) . Es wurden trans-1, 2-disubstituierte Cyclohexane mit einer einfachen Diastereoselektivität von ds > 99:1 und die entsprechenden trans-1, 2-disubstituierten Cyclo- pentane mit ds = 98,5:1,5 erhalten.

Die induzierte Diastereoelektrizität betrug bei den α-mono- substituierten Aldehyden a und b jeweils ds > 99:1, während mit dem ß-monosubstituierten Aldehyd c eine induzierte Diastereo¬ selektivität von ds - 96,9:3,1 gefunden wurde.

Spektroskopische Daten für 3 Beispiele

^! H-NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): δ = 0.89 (d, £ = 6 Hz; 3 H, 3'-CH ₃ ), 0.96 - 1.89 (m; 7 H, übrige Protonen), 1.68 (mc; 3 H, 2"-CH ₃ ), 1.98 (mc; 1 H) , 2.38 (s br; 2 H, OH, mit D ₂ 0 austauschbar), 3.53 - 3.93 (m; 4 H, 1-H ₂ , 3-H ₂ ), 4.82 (mc; 2 H, 1' ' -H ₂ ) .

* ³ C-NMR (CDC1 ₃ , 20 MHz): δ = 18.21 und 18.91 (C-3'' und 3'-CH ₃ ), 27.51 (C-5'), 32.83 (C-4'), 38.68 (C-3'), 41.43 (C-1'), 45.64 (C-2), 60.42 (C-2'), 63.53 und 64.58 (C-1 und C-3), 112,44 (C-1"), 146.75 (C-2").

M£ (70 eV) : m/e = 198 (1 %, M ⁺ ) , 183 (2 %, M-CH ₃ ) , 180 (9 %, M-H ₂ 0), 165 (10 %, I8O-CH ₃ ), 123 (100 %, C ₉ H ₁₅ ) , 109 (41 %) , 107 (42 %, C _β H _u ) . 93 (36 %, C7H9) , 83 (45 %, CeHn), 82 (35 %) , 81 (80 %, C ₆ H ₉ ) , 79 (37 %, C ₆ H ₇ ), 67 (54 %, C ₅ H ₇ ) , 55 (58 %, C ₄ H ₇ ) ,

43 (34 %, C ₃ H ₇ ), 41 (65 %, C ₃ H ₅ ) .

iH-NMR (CDCI ₃ , 200 MHz): δ = 0.64 (q, £ = 12 Hz; 1 H, 6'-H _ax ), 0.87 (d, J = 6.5 Hz; 3 H, 5'-CH ₃ ), 0.91 (d q, £ = 4, 12 Hz; 1 H, 3'-Haχ oder 4'-H _MC ). 1.14 - 1.82 (m; 6 H, übrige Protonen), 1.66 (mc; 3 H, 2"-CH ₃ ), 1.84 - 2.06 (m; 2 H) , 2.17 (mc; 1 H, OH, mit D ₂ 0 austauschbar), 2.37 (mc; 1 H, OH, mit D ₂ 0 austauschbar), 3.56 - 3.76

(m; 2 H, 1-H ₂ oder 3-H ₂ , nach D ₂ 0-Austausch Signal¬ verschärfung) , 3.78 - 4.00 (m; 2 H, 1-H ₂ oder 3-H ₂ , nach D ₂ 0-Austausch Signalverschärfung), 4.78 (s br; 2 H, 1" -H ₂ ) .

1 ³ C-NMR (CDC1 ₃ , 50 MHz) : δ = 18.43 (C-3"), 22.72 (5'-CH ₃ ),

32.65 (C-3'), 32.97 (C-5'), 34.93 (C-4'), 35.96 (C-6'), 39.60 (C-1'), 42.96 (C-2), 49.14 (C-2'), 62.96 und 66.73 (C-3), 111.76 (C-1"), 148.50 (C-2").

M£ (70 eV) : m/e = 212 (0.3 %, M ⁺ , HA), 194 (8 %, M-H ₂ 0) ,

151 (17 %, M-C ₂ H ₅ 0 ₂ ), 137 (67 %, Cι ₀ Hι ₇ ) , 109 (43 %) , 107 (41 %) , 95 (79 %, C ₇ H _n ) , 93 (49 %) , 81 (100 %, C ₆ H ₉ ) , 69 (51 %, C5H9), 67 (51 %, C ₅ H ₇ ) , 55 (51 %, C ₄ H ₇ ) , 41 (60 %, C ₃ H ₅ ) .

^{o α} iH-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ = 0.91 (d, jl = 6 , 5 Hz; 3 H, 5'-CH ₃ ), 0.95 (d q, J. = 3.5, 12 Hz; 1 H, 4' -Hax) , 1.11 (q, J_ =

11.5 Hz; 1 H, 6'-H _ax ), 1.24 - 1.57 (m; 2 H, 3'-H _ax , 5' -H«), 1.65 (mc; 3 H, 2"-CH ₃ ), 1.57 - 1.94 (m; 3 H, 3'-H _βq , 4'-H _βq , 6'H _eq ), 2.05 (d t, £ = 3.0, 11.5 Hz; 1 H, 2'H), 2.13 (t t, il = 3.5, 11.5 Hz; 1 H, l'H) , 3.56 (d, £ = 3.5 Hz; 1 H, 2-H) , 3.73 (s; 6 H, OCH3) , 4.74 (mc; 1 H,

1" -H), 4.79 (m; 1 H, 1' Η) .

1 ³ C-NMR (CDCI3, 50 MHz) : δ = 18.96 (C-3"), 22,54 (5'-CH ₃ ) ,

32.35 (C-3') , 32.73 (C-5'), 34.68 (C-4') , 36.59 (C-6') , 39.88 (C-1') , 48.68 (C-2'), 51.80 und 52.22 (OCH ₃ ) ,

53.22 (C-2) , 112.43 (C-1"), 147.52 (C-2") , 169.03 und 170.11 (C-1 und C-3) .

S. (70 eV) : m/e = 268 (4 %, M ⁺ ) , 250 (1%, M-H ₂ 0) , 237 (3 %, M-CH3O) , 236 (3 %, M-CH3OH), 209 (3 %, M-C ₂ H ₃ 0 ₂ ) ,

208 (7 %, M-C ₂ H ₄ 0 ₂ ) , 137 (19 %, Cι ₀ Hι ₇ ), 136 (100 %, CioHie, McL, HA), 133 (29 %) , 132 (16 %, C ₅ H ₈ 0 ₄ ) , 121 (35 %, C9H13), 107 (41 %, C ₈ H _n ), 94 (14 %, C ₇ H ₁₀ , RDA) , 93 (34 %, C ₇ H ₉ ), 79 (21 %, C ₆ J7) - 59 (10 %, C ₂ H ₃ 0 ₂ ) .