Die Erfindung betrifft Cycloalkylenazole der allgemeinen Formel I

worin

=C W für ein carbocyclisches oder carbopolycyclisches System, das gege¬ benenfalls mindestens einen Alkylsubstituenten trägt,

H H X für die Gruppierung C=C , für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und

Y und Z unabhängig voneinander für eine oder ein Stick¬ stoffatom stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren, ein Verfahren zur Herstellung der Cycloalkylenazole der all¬ gemeinen Formel I, pharmazeutische Präparate die diese Cycloalkylenazole enthalten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

=C W bedeutet dabei vorzugsweise einen Cyclopentyliden-, Cyclohexyli- den-, Cycloheptyliden- oder Adamantylidenrest. Auch ein Cyclobutyliden-, Cyclooctyliden- , Cyclononyliden-, Cyclodecyliden-, Bicyclo[3,3, 1 ]-non-9- yliden-oder Spiro[5,5]undec-3-yliden-rest kommt bevorzugt infrage.

Wenn der Rest =C W Alkylsubstituenten trägt, sind dies in erster Linie ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte C - bis C _c -Alkylreste, ins-

1 b besondere bis 4 geradkettige oder verzweigte C - bis C, -Alkylreste.

H H Für X steht vorzugsweise eine C=C -Brücke oder ein Schwefelatom.

Y und Z werden vor allem so gewählt, daß ein 1-Imidazolyl-, 1,2,3-Tria- zolyl-oder 1 ,2,4-Triazolylring zustande kommt.

Als Salze der Cycloalkylenazole der allgemeinen Formel I sind insbesondere die physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze mit der Malon- säure, der Bernsteinsäure, mit Chlorwasserstoff und Bromwasserstof zu nennen.

Nachstehende Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:

-[1-Cyclohexyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril, Hydrochlori ;

-[1-Cyclopentyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril;

-[1-Cycloheptyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril;

-[2-Adamantyliden-1-(imidazolyl)-methyl3-benzonitril*,

-[1-Cyclohexyliden-1-( 1 ,2,4-triazolyl)-methyl -benzonitril;

-[1-Cyclopentyliden-1-( 1 ,2,4-triazolyl)-methyl3-benzonitril;

-[1-Cycloheptyliden-1-( 1 ,2,4-triazolyl)-methyl3-benzonitril;

-[2-Adamantyliden-1-( 1 ,2, -triazolyl)-methyl3-benzonitril;

-[1-Cyclohexyliden-1-(1 ,2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril;

-[1-Cyclopentyliden-1-{1 ,2,3-triazolyl)-methyl3-benzonitril;

- (Cyclohexyliden-1-ijnidazolylmethyl3-thiophen-2-carbonitril.

C1-(3,3,5,5-Tetramethyl-1-cyclohexyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl]-benzo- nitril;

-[1-Cycloheptyliden-1-(1,2,3-triazol-1-yl)-methyl]-benzon itril;

-t1-Cyclodecyliden-1-(1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril;

-[1-Cycloheptyliden-,1-( 1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril, Hydrochlorid

-[1- -tert.-Butyl-1-cyclohexyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl -benzoni- ril;

-[1-(3 ,4-Dimethyl-1-cyclopentyliden)-1-(1-imidazolyl)-methyl3-benz oni- ril; (Isomerengemisch eis (trans);

-(3 , 5-Dimethyl-1-cyclohexyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl -benzonitril; - (4-Methyl-1-cyclohexyliden)-1- ( 1-imidazolyl(-methyl3-benzonitril; -Cyclononyliden)-1- ( 1-imidazolyl)-methyl -benzonitril; -(Bicyclo[3 ,3,13-non-9-yliden)-1- ( 1-imidazolyl)-methyl -benzonitril; - ( 1 -Imidazolyl)-1- ( spiro[5 , 53undec-3-yliden)-methyl3-benzonitril; -Cyclooctyliden)-1- ( 1-imidazolyl)-methyl3-benzoπitril; - (2,6-Dimethyl-1-cyclohexyliden)-1- ( 1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril; -Cyclohexyliden-1- ( 1-imidazolyl)-methyl -benzonitril; - (2-Adamantyliden)-1- (1,2 ,3-triazol-1-yl)-methyl3-benzonitril; -(2-Adamantyliden)-1-( 1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-benzonitril; - (2-Adamantyliden)-1- ( 1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril, Hydrochlorid; -Cyclobutyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril;

5- Cyclopent liden-{ 1-imidazolyl)-methyl3-thiophen-2-carbonitril

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Inhibitoren der Östrogen- biosynthese (Aromatasehemmer) . Sie sind damit zur Behandlung von Krank¬ heiten geeignet, die durch Ostrogene bedingt oder von Ostrogenen abhängig sind. So sind sie geeignet zur Behandlung von östrogeninduzierten oder -stim ulierten Tumoren, wie zum Beispiel Mammakarzinom oder Prostatahyper- plasie (The Lancet, 1984. 1237-1239).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvoll zur Beeinflussung der Fertilität. So kann eine männliche Infertilität, die aus erhöhten Östrogenspiegeln resultiert, mit den neuen Wirkstoffen behoben werden. Ferner können die Verbindungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigem Alter als Antifertilitätsmittel verwendet werden, um Ovolationen durch Östro- genentzug zu hemmen.

Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer auch zur Behandlung des drohenden Herzinfarktes geeignet, da erhöhte Östrogenspiegel beim Mann einem Herz¬ infarkt vorangehen können (US-Patent 4,289,762).

Bekannte, eine aromatasehemmende Wirkung aufweisende Substanzen sind neben Steroiden auch nichtsteroidale Substanzen, beispielsweise die in den europäischen Patentanmeldungen, EP-A 0165777 bis 0165784 beschriebenen diversen Stickstoffheterocyclen. die in J. Med. Che . 1986, 9., Seiten 1362-1369 beschriebenen substituierten Glutarsaureimide, die in der euro-

päischen Patentanmeldung EP 0165904 beschriebenen' substituierten Imidazo- benzole, die in der europäischen Patentanmeldung EP-A 0236940 beschrie¬ benen substituierten heterocyclisch substituierten Toluolnitrile sowie die aus dem US-Patent US-A- ,728,465 hervorgehenden, einen gegebenenfalls substituierten Phenylring tragenden Imidazo- und 5,6,7,8-Tetrahydroimi- dazo[1 ,5a3pyridine, aus denen insbesondere das 5-(p-Cyanophenyl)5,6,7 ,8- -tetrahydroimidazoCl ,5a3pyridin, Hydrochlorid als stark wirksamer Aroma¬ tasehemmer herausragt (Cancer Res. 48, S. 834-838, 1988).

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zeichnen sich gegenüber den bisher bekannten Verbindungen dadurch aus, daß sie das Enzymsystem der Aromatase stärker und. ugleich selektiver hemmen. Die selektive Wirkung zeigt sich daran, daß andere Enzymsysteme in geringerem Umfang beein¬ trächtigt werden.

Weiterhin zeichnen sich die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung da¬ durch aus, daß sie nicht chinal sind und somit nicht als 1:1 Mischung der unterschiedlich wirkenden Antipoden auftreten können.

Die aromatasehemmende Wirkung der erfindungsgemäBen Substanzen läßt sich sowohl in-vitro (Test a)) als auch in-vivo (Test b)) zeigen. Folgende Substanzen werden stellvertretend untersucht:

Test a)

4-[1-Cyclohexyliden-1-(1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril, Hydrochlorid (A) 4-[1-Cyclohexyliden-1-(1-imidazolyl)-methyl -benzonitril (B) ,

Test b)

Verbindung A, Verbindung B, 4-[1-Cyclopentyliden-1-( 1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril (C) ;

Als Vergleichssubstanz in beiden Tests dient der aus der US-A-4 ,728,645 bekannte Aromatasehemmer 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydrσimidazo- [1 ,5a3pyridin, Hydrochlorid in Form des Race ats (D).

Beschreibung Test a) (Aromatasehem ung in menschlicher Placenta)

Die Fähigkeiten der Verbindungen, das Enzymsystem der Aro atase zu inhi¬ bieren, wird an Mikroso en, erhalten aus Humanplacenta , getestet. Die

3 Freisetzung von Tritium-markiertem Wasser ( H O), das als Reaktionsprodukt bei der Aromatisierung des [1ß- H3- Andostrendions zum Ostron freigesetzt wird, wird nach der Methode von Thompson und Siiteri (J. Biol. Chem. , 249.

5364-72 (1974)) gemessen. Die entsprechenden Hemmwerte (K., Aromatase) werden durch graphische Bestimmung, der Auftragung von 1/v gegen die

Hemmkonzentration, gemäß der Methode von Dixon (Biochem. J. 9 . 760 (1965) bestimmt.

Verbindung Ki. Aromatase

4-OH-Androstendion* 62.0 nmol/1

A 0,19 nmol/1 D 1.2 nmol/1

4-0H-Androstendion* 41,0 nmol/1

B 0,48 nmol/1

*) als Bezugssubstanz

Beschreibung Test b) (Beeinflussung des durch Androstendion induzierten Uteruswachstums bei infantilen Ratten)

Infantile weibliche Ratten erhalten täglich einmal über drei Tage die zu testende Substanz in Kombination mit Androstendion. Eine Gruppe bekommt nur Androstendion und eine weitere nur das Vehikel. Einen Tag nach der letzten Behandlung werden die Tiere durch Dekapitation und Entblutung ge¬ tötet und die Frischgewichte der Uteri (ohne Inhalt) ermittelt. Die Uterusgewichte werden auf mg/IOOg Körpergewicht umgerechnet. Für jede Gruppe werden der Mittelwert und die Standardabweichung errechnet. Die

Signifikanzen der Unterschiede zur Kontrollgruppe (Androstendiongruppe bzw. Vehikelgruppe) werden durch Varianzanalyse geprüft. Es wird außerdem die prozentuale Hemmung des Uteruswachstums bezogen auf die Androstendion¬ gruppe ermittelt. Dabei wird das Uterusgewicht der Vehikelgruppe (Basis¬ wert) von dem entsprechenden Gewicht der Androstendiongruppe abgezogen. Auf den so erhaltenen Wert werden die einzelnen Dosierungsgruppen nach Abzug des Basiswertes bezogen.

Verbindung Dosis Uterusgewicht Hemmung in 7. mg/kg/Tag mg/100g KG*

Kontrolle Vehikel* 61,0 + 16,1

Androstendion ^" (AD) 30 213,6 + 32,4

A + AD 2,0 + 30 100, 1 + 18,8 74

A + AD 0,2 + 30 108.2 + 11 ,9 69

D + AD 0,2 + 30 83,2 + 6,9 86

Kontrolle Vehikel 48.8 + 5,0

Androstendion (AD) 30 183,5 + 22,7

B + AD 2,0 + 30 72,5 + 10,3 82

C + AD 2.0 + 30 69,2 + 5,7 85

D + AD 0,2 + 30 69.9 + 6,6 84

(R) *KG = Körpergewicht * Myr + phys. Kochsalzlösung (1:1)

Im Vergleich zu den strukturell sehr nahe stehenden Verbindungen der EP-A 0236940 weisen die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I am Kohlenstoffatom, an dem sich sowohl der Cyanoaryl- als auch der N-Heteroarylrest befindet, durch die Einführung der Doppelbindung kein Chiralitätszentrum mehr auf. Durch die Aufhebung des Chiralitätszentrums werden Probleme bei der Aufarbeitung und Trennung steroisomerer Verbin¬ dungen vermieden.

Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines wei¬ ten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustande und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindungen 0,0001-10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,001-1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.

Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharma¬ zeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 0,05-50 mg des Wirkstoffes (Aromataseinhibitors) enthalten.

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiolo¬ gisch verträglichen Verdünnungmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lö¬ sungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiergemisches verwendet. Als Beispiele für verwendete Öle sind zu nen¬ nen; Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparates anwenden, die so formuliert sein können, daß eine ver¬ zögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silicone, wie zum Beispiel Silicon¬ kautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Aplikation zum Beispiel in Pflaster eingearbeitet werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Präparate und die Ver¬ wendung der Verbindungen zur Herstellung dieser Präparate zur Behandlung von östrogen-bedingten Krankheiten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Cycloal- kylenazolen der allgemeinen Formel I.

Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II

r t

worin

für ein carbocyclisches oder carbopolycyclisches System steht sowie

X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Überführung der Hydroxygruppe in eine bessere Abgangs¬ gruppe A, entweder durch Erhitzen oder durch Zugabe einer Base, gegebenen¬ falls unter zusätzlichem Erhitzen durch Abspaltung von HÖH oder, falls die Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe A überführt wurde, durch Abspaltung von HA oder daß ein Dihalogenid der allgemeinen Formel III

worin

C W, X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben und U und V

Halogenatome bedeuten, die gleich oder verschieden, vorzugsweise 2 Brom¬ atome, sein können, durch Umsetzung mit einem Heterocyclus der allgemeinen Formel IV

worin

Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Verwendung einer Hilfsbase, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I und diese gegebenenfalls durch Umsetzung mit Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz überführt wird.

Bei der ersten Variante wird vorzugsweise die Hydroxygruppe vor der Ein¬ führung der Doppelbindung in eine Chlorfunktion durch Umsetzung der Hy- droxyverbindung beispielsweise mit Thionylchlorid überführt. Die an¬ schließende Abspaltung von Chlorwasserstoff kann dann einfach durch wei¬ teres Erhitzen im Chlorierungsmittel bewerkstelligt werden. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Einführung der Doppelbindung durch Abspal¬ tung von HÖH oder HA unter Einwirkung einer Base vorzunehmen. Als Base kommen neben anderen beispielsweise mäßig konzentrierte wäßrige Natron¬ lauge oder Triethylamin infrage.

Bei der zweiten Variante erfolgt die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV mit oder ohne Lösemittel, wobei im letzteren Fall die Temperatur zwischen dem Schmelzpunkt der Verbindung IV und 200°C, vorzugsweise zwischen 120° und 170°C liegt. Als Lösemittel kommen beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder Chlorbenzol infrage.

Hilfsbasen können tertiäre Amine wie Triethylamin, Tributylamin, Dimethyl- anilin oder Pyridin sein aber auch Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid oder Alkalialkoholate wie Kalium-tert.- butanolat, die aus der Verbindung der Formel IV ein Alkalisalz erzeugen.

-10-

Überführung der freien Basen der allgemeinen Formel I in die erfindungsge¬ mäßen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze erfolgt durch Um¬ setzung der Base mit der entsprechenden Säure nach Standardvorschriften.

Weitere Einzelheiten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben sich aus den nachfolgenden Synthesebeispielen 1-11, aus denen auch die

Darstellung der jeweiligen Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II zu entnehmen ist. Weitere Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II las¬ sen sich durch analoges Vorgehen unter Verwendung der entsprechend ange¬ paßten Reaktionspartπer herstellen.

Beispiel 1

4-[1-Cyclohexyliden-1-(imidazolyl)-methyl3-benzonitril,Hy drochlorid.

a)4-[1- (Imidazolyl)-methyl3-benzonitril.

23,15 g Imidazol werden in 250 ml N.N-Dimethylformamid unter Kühlung por¬ tionsweise mit 14,8 g Natriumhydrid 60 '/ in. Öl versetzt und 1,5 h bei 25° bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Zu dieser Lösung werden 50 g 4-(Brommethyl)-benzonitril in 2 Portionen unter Eiskühlung zugegeben und 1,5 h bei 25° gerührt. Zur Aufarbeitung werden unter Eiskühlung 100 ml Wasser zugesetzt, 0,25 h gerührt, in 1,5 1 Essigester gegossen, mit Wasser neutral gewaschen, zweimal mit Kochsalz und Wasser gewaschen, über Na¬ triumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Aceton/Di- ethylether kristallisiert. Man erhält 33,6 g 4-[l-(ImidazolyD-methyl]- benzonitril als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 102°.

b) 4-[1-Cyclohexyliden-1-(imidazolyl)-methyl]-benzonitril,Hydro chlorid. 1.83 g 4-[1- ( Imidazolyl)-methyl]-benzonitril werden in 50 ml Tetrahydro- furan gelöst und bei -50° mit 7,3 ml 1,5 molarer Lösung Lithiumdiisopro- pylamid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5 h gerührt, mit 1,05 g Cyclohexa- non 1 h bei -60° nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugege¬ ben, mit Essigester verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen, über Natrium¬ sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 2,7 g rohes 4-t1-Hydroxycyclohex-1-yl-1-(imidazolyl)-methyl3-benzonitril . 1,8 g rohes 4-[1-Hydroxycyclohexyl-1-yl-1-(imidazolyl)-methyl3-benzonitr il werden in 20 ml Thionylchlorid 1 h rückfluxiert. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chro ato- graphiert. Man erhält 304 mg der freien Base vom Schmelzpunkt 128°, die mit Salzsäure ins ölige 4-[1-Cyclohexyliden-1-(imidazolyl)-methyl3-benzo- nitril,Hydrochlorid überführt wird.

Beispiel 2

4-[1-Cyclopentyliden-1-(imidazolyl)-methyl3-benzonitril.

5.0 g 4-[1- (Imidazolyl)-methyl3-benzonitril werden in 150 ml Tetrahydro- furan gelöst und bei -50° mit 20 ml 1,5 molarer Lösung von Lithiumdiiso- propylamid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5 h bei -60° gerührt,

mit 2,5 g Cyclopentanon versetzt, 1 h nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, mit Essigester verdünnt, mit Wasser neutralge¬ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge¬ engt. Man erhält 6,9 g rohes 4-[1-Hydroxycyclopent-1-yl-1 (imidazolyl)- methyl3-benzonitril.

6,9 g rohes 4-[ 1-Hydroxycyclopent-1-yl-1- (imidazolyl)-methyl3-benzonitril werden in 82 ml Thionylchlorid 0,5 h ruckfluxiert. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit 2 normaler Natronlauge versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 3,1 g 4-[1-Cyclopentyliden-1- (imidazolyl)-methyl3-benzonitril als freie Base vom

Schmelzpunkt 108 - 110°.

Beispiel 3

4-[1-Cycloheptyliden-1- (imidazolyl)-methyl -benzonitril.

10 g [ 1- ( Imidazolyl)-methyl3-benzonitril werden in 270 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -50° mit 40 ml 1,5 molarer Lösung von Lithiumdiisopropyl- amid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5 h bei -60° gerührt, mit 6,5 g Cyclo- heptanon versetzt, 1 h nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, mit Essigester verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen, über Na¬ triumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 16 g rohes 4-[1-Hydroxycyclohept-1-yl-1-(imidazolyl)-methyl3-benzonitri l.

10 g rohes 4-1 l-Hydroxycyclohept-l-yl-1-(imidazolyl)-methyl3-benzonitril werden bei 0° in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 10 ml Thionylchlorid 4 h gerührt. Dann wird im ölpumpenvakuum zur Trockne eingeengt, in 100 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 40 ml Triethylamin 18 h bei 25° gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser versetzt, zweimal mit Dichlormethan ex¬ trahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 2,03 g 4-[1-Cycloheptyliden-1-(imidazolyl)-methyl3-benzonitril als ölige freie Base.

Beispiel 4

4-[2-Adamantyliden-1- (imidazolyl)-methyl]-benzonitril

5,0 g 4-t 1- ( Imidazolyl)-methyl3-benzonitril werden in 100 ml Tetrahydro¬ furan gelöst und bei -50° mit 20 ml 1,5 molarer Lösung von Lithiumdiiso- propylamid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5 h bei -60° gerührt, mit 4,3 g 2-Adamantanon versetzt, 1 h nachgerύhrt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser neutral¬ gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum' zur Trockne einge¬ engt. Man erhält 6,66 g rohes 4-[2-Hydroxyadamant-1-yl-1- (imidazolyl) - methyl -benzonitril.

6,66 g rohes 4-[2-Hydroxyadamant-1-yl-1- (imidazolyl)-methyll-benzonitril werden in 50 ml Dichloi'methan bei 0° gelöst und mit 12,7 ml Thionylchlorid 1 h bei 0° gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 24 ml Triethylamin 2 h gerührt, mit Wasser ver¬ dünnt, viermal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 1,55 g 4-[2-Adamantyliden-1- (imidazolyl)-methyl]-benzonitril als freie Base vom Schmelzpunkt 155°.

Beispiel 5

4-[ 1-Cyclohexyliden-1- (1,2 ,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril.

a) 4-[1- ( 1 , 2 ,4-Triazolyl-methyl]-benzonitril.

23,5 g 1 ,2 ,4-Triazol werden in 250 ml N.N-Dimethylformamid unter Kühlung portionsweise mit 14,15 g Natriumhydrid 60 ^* in Öl versetzt und 1 h bei 25° bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Zu dieser Lösung wer¬ den bei 5° 50 g 4- (Brommethyl)-benzonitril in 2 Portionen unter Eiskühlung zugegeben und 2 h bei 25° gerührt. Zur Aufarbeitung werden unter Eisküh¬ lung 200 ml Wasser zugesetzt, 1h gerührt, mit Essigester extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromato¬ graphiert. Man erhält 31,73 g 4-[1-( 1 ,2,4-Triazolyl)-methyl]-benzonitril als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 72 - 73°.

b)4-[1-Cyclohexyliden-1-(1 , 2 ,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril

5 g 4-[1-( 1 ,2, 4-Triazolyl)-methyl]-benzonitril werden in 100 ml Tetra¬ hydrofuran gelöst und bei -50° mit 20 ml 1,5 molarer Lösung von Lithium- diisopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5 h gerührt, mit 2,9 g Cyclohexanon 1 h bei - 70 - nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, mit Essigester extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man er¬ hält 7,24 g rohes 4-[1-Hydroxycyclohex-1-yl-1- ( 1 , 2,4-triazolyl)-methyl]- benzonitril.

7,24 g rohes 4-[ 1-Hydroxycyclohex-1-yl-1- ( 1.2 , 4-triazolyl)-methyl]-benzo- nitril werden in 50 ml Dichlormethan bei 0° gelöst und mit 22,7 ml Thionylchlorid 1 h bei 0° gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne einge¬ engt, in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 30 ml Triethylamin 2 h gerührt, mit Wasser verdünnt, viermal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 1,45 g 4-[1-Cyclohexyliden-1- ( 1 , 2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril als freie Base vom Schmelzpunkt 92 - 93°.

Beispiel 6

4-[1-Cyclopentyliden-1-( 1,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril.

5 g 4-[1- ( 1 ,2,4-Triazolyl)-methyl]-benzonitril werden in 100 ml Tetrahy¬ drofuran gelöst und bei 2O ml 1,5 molarer Lösung von Lithiumdi- isopropylamid in Tetrahydrof-uran versetzt, 0,5 h gerührt, mit 2,4 g Cyclo- pentanon 1 h bei -70° nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, zweimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 7,21 g rohes 4-[1-Hydroxycyclopent-1-yl-1-( 1 , 2,4-triazolyl)-me- thyl]-benzonitril.

7,21 g rohes 4-t1-HydroxVtyclopent-1-yl-1-( 1.2,4-triazolyl)-methyl]-ben- zonitril werden in 50 ml Dichlormethan bei 0° gelöst und mit 24 ml Thionylchlorid 1 h bei 0° gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne ein-

geengt, in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 32 ml Triethylamin 2 h ge¬ rührt, mit Wasser verdünnt, viermal mit Essigester extrahiert, mit Koch¬ salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man er¬ hält 2,1 g 4-[1-Cyclopentyliden-1- ( 1 ,2,4-triazolyl)-methyl]-benzonitril als freie Base vom Schmelzpunkt 72°.

Beispiel 7

4-[1-Cycloheptyliden-1-(1 ,2, -triazolyl)-methyl]-benzonitril.

5 g 4-[1-( 1 ,2, -Triazolyl)-methyl]-benzonitril werden in 100 ml Tetrahy¬ drofuran gelöst und bei -50° mit 19,8 ml 1,5 molarer Lösung von Li- thiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5 h gerührt, mit 3,05 g Cycloheptanon 1 h bei -70° nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, zweimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser neutralge¬ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne ein¬ geengt. Man erhält 7,9 g rohes 4-[1-Hydroxycyclohept-1-yl-1-( 1.2,4-tria- zolyl )-methyl3-benzonitril.

7 g rohes 4-[1-Hydroxycyclohept-1-yl-1-( 1.2.4-triazolyl)-methyl3-benzoni- tril werden in 50 ml Dichlormethan bei 0° gelöst und mit 20 ml Thionyl¬ chlorid 1 h bei 0° gerührt. Dann wird im Ölpumpenvakuum zur Trockne einge¬ engt, in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 30 ml Triethylamin 2 h gerührt, mit Wasser verdünnt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 1,9 g 4-[1-Cycloheptyliden-1-( 1 ,2, -triazolyl)-methyl3-benzonitril als freie Ba¬ se vom Schmelzpunkt 79 - 80°.

Beispiel 8

4-t2-Adamantyliden-1-l 1,2, 4-triazolyl)-methyl3-benzonitril.

5 g 4-[1-( 1 ,2,4-Triazolyl)-methyl3-benzonitril werden in 100 ml Tetrahy¬ drofuran gelöst und bei -50° mit 19,8 ml 1,5 molarer Lösung von Lithium- diisopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5 h gerührt, mit 4,25 g Adamantanon 1 h bei -10° nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, zweimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 9 g rohes 4-[2-Hydroxyadamant-2-yl-1-( 1 ,2,4-triazolyl)methyl]-ben- zonitril.

9 g rohes 4-[2-Hydroxyadamant-2-yl-1- ( 1 ,2, -triazolyl)-methyl3-benzonitril werden in 50 ml Dichlormethan bei 0° gelöst und mit 24 ml Thionylchlorid 1 h bei 0° gerührt. Dann wird im Ölpumpenvakuum zur Trockne eingeengt, in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 32 ml Triethylamin 2 h gerührt, mit Wasser verdünnt, dreimal mit Eifsigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 5,3 g 4-[2-Adamantyliden-1-(1 ,2,4-triazolyl)-methyl3-benzonitril als freie Base vom Schmelzpunkt 130°, die mit Salzsäure ins Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 105° überführt wird.

Beispiel 9

4-[1-Cyclohexyliden-1-( 1 ,2,3-triazolyl)-methyl3-benzonitril.

a)4-Azidomethylbenzonitril.

50 g 4-Brommethylbenzonitril werden in 350 ml 1 ,3-Dimethyl-2-imidazoli- dinon gelöst und bei 25° 2 h mit 32,5 g Natriumazid gerührt. Anschließend wird unter Eiskühlung mit 500 ml Wasser versetzt, zweimal mit Dichlorme¬ than extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 39 g 4-Azidomethylbenzonitril als farblose Flüssigkeit.

b)4-[1-(1,2,3-Triazolyl)-methyl]-benzonitril.

38,9 g 4-Azidomethylbenzonitril werden in 400 ml Toluol mit 42 ml Trime- tylsilylacetylen 5 h bei 120° ruckfluxiert, mit weiteren 21 ml Trimetyl- silylacetylen versetzt und noch einmal 3 h bei 120° ruckfluxiert. Dann wird im Vakuum eingeengt und man erhält 63 g rohes 4-[4-Trimethylsilyl- (1,2,3-triazol-1-yl)-methyl]-benzonitril.

Dieses wird mit einer Mischung von 700 ml Eisessig, 380 ml Wasser sowie 110 ml Tetrahydrofuran 2 h ruckfluxiert. Zur Aufarbeitung wird in Natrium- hydrogencarbonatlösung gegossen, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Man erhält 32,8 g 4-[1-( 1 ,2.3-Triazolyl)-methyll-benzonitril als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 83°.

c)4-[1-Cyclohexyliden-1-(1,2,3-triazolyl)-methyl]-benzoni tril. 5 g 4-[1-{ 1 ,2,3-Triazolyl)-methyl]-benzonitril werden in 100 ml Tetra¬ hydrofuran gelöst und bei -50° mit 20 ml 1,5 molarer Lösung von Lithiumdi- isopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5h gerührt, mit 2,9 g Cyclo- hexanon 1 h bei -70° nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 7,6 g rohes 4-[1-Hydroxycyclohex-1-yl-1-( 1 ,2,3-triazolyl)-methyl]-benzo- nitril.

7,6 g rohes 4-[1-Hydroxycyclohex-1-yl-1-( 1 ,2,3-triazolyl)-methyl]-benzo- nitril werden in 50 ml Dichlormethan bei 0° gelöst und mit 22,7 ml Thionylchlorid 1 h bei 0° gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne einge¬ engt, in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 30 ml Triethylamin 2 h gerührt, mit Wasser verdünnt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser ge¬ waschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 2,6 g 4-[1-Cyclohexyliden-1-( 1 ,2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril als freie Base.

Beispiel 1 0

4-[ 1-Cyclopentyliden-1- ( 1 , 2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril.

5 g 4-[ 1- ( 1 , 2 ,3-Triazolyl)-methyl]-benzonitril werden in 100 ml Tetrahy¬ drofuran gelöst und bei -60° mit 20 ml 1,5 molarer Lösung von Lithiumdi- lsopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt, 0,5 h gerührt, mit 2,4 g Cyclo- pentanon 1 h bei -70° nachgerührt und auf 25° erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 7,1 g rohes 4-[1-Hxdroxycyclopent-1-yl-1- ( 1 , 2,3-triazolyl)-methyl]-benzo- nitril.

7,1 g rohes 4-[1-Hydroxycyclopent-1-yl-1- ( 1 , 2 , 3-triazolyl)-methyl]-benzo- nitril werden in 50 ml Dichlormethan bei 0° gelöst und mit 24 ml Thionyl¬ chlorid 1 h bei 0° gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 32 ml Triethylamin 2 h gerührt, mit Wasser verdünnt, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 2,1 g 4-[ 1-Cyclopenty- liden-1- ( 1 , 2,3-triazolyl)-methyl]-benzonitril als freie Basis vom Schmelz¬ punkt ?°.

Beispiel 11

5-(Cyclohexyliden-1-imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonit ril

a) 1- (5-Brom-2-thienylmethyl)-imidazol.

20 g 5-Bromthiophen-2-carbaldehyd werden mit 4 g Natriumborhydrid in 100 ml 2-Propanol in üblicher Weise zu 20 g 5-Brom-2-thiophenmethanol re¬ duziert. Dieses wird mit 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 25 ml Thionyl¬ chlorid bei 25° 2 h gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum und zweimaligem Nachdestillieren mit Toluol -wird der Rückstand in 15 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer au-s 7,14 g Imidazol und 3,15 Natriumhydrid-Ölsuspen- sion (85Z) in 30 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von Imidazolnatrium zugetropft. Nach 20 h bei 25° wird das Gemisch auf 2 N Salzsäure gegeben und mit Ether extrahiert. Die wässrige Pase wird mit Kaliumcarbonat al-

kalisiert und mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, am Vakuum eingeengt und am Ku¬ gelrohr destilliert. Man erhält 17,3 g 1-(5-Brom-2-thienylmethyl)-imidazol vom Siedepunkt 170° bei 0,03 bar.

b) 5- { 1-Imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril.

10 g 1- (5-Brom-2-thienylmethyl)-imidazol werden mit 10 g Kupfer( I ) cyanid in 150 ml Dimethylformamid 20 h ruckfluxiert. Dann wird das Gemisch auf Wasser gegeben, die Kristalle werden abgesaugt und mit 200 ml 257.igem Ammoniakwasser eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock¬ net, am Vakuum eingeengt und am Kugelrohr destilliert. Man erhält 6,2 g 5- ( Imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril als orange Kristalle vom Schmelzpunkt 73 - 75°.

c) 5- (Cyclohexyliden-1-imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril.

1,8 g 5- ( 1-Imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril werden in 30 ml Tetra¬ hydrofuran bei -50° mit 7,3 ml einer 1,5 molaren Lösung von Lithiumdiiso- propylamid in Tetrahydrofuran versetzt und 0,5 h nachgerührt. Anschließend werden 1,05 g Cyclohexanon bei -70° zugetropft, 1 h bei -70° gerührt und dann langsam auf 25° erwärmt. Zur Aufarbeitung gibt man das Reaktionsge¬ misch auf Wasser, extrahiert mit Essigester, extrahiert die organische Phase mit 2 normaler Salzsäure, stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch, ex¬ trahiert erneut mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält rohes 5-[Hydroxy-( 1-imidazolyl)-me- thyl]-thiophen-2-carbonitril als Schaum. Dieser Schaum wird in 10 ml Di¬ chlormethan bei 0° mit 5 ml Thionylchlorid 1 h gerührt, im Ölpumpenvakuum zur Trockne eingeengt und mit 7 ml Triethylamin 20 h bei 25° gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, in Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Isopropanol chromatographiert. Man erhält 180 mg 5-(Cyclo- hexyliden-1 -imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril als gelbes Öl neben etwas 5-[ ( 1-Cyclohexenyl)-( 1-imidazolyl)-methyl3-thiophen2-carbonitril.

ERSATZBLATT

Beispiel 1 2

5-[Cyclopentyliden- ( 1-imidazolyl)-methyl3-thiophen-2-carbonitril

a. Aus 1,8 g 5-( 1-Imidazolylmethyl)-thiophen-2-carbonitril und 0,93 ml Cyclopentanon erhält man analog Beispiel 11 ein Rohprodukt, das am Kugelrohr bei 230 ^> °/0,03 mbar destilliert wird. Nach Kristallisation aus Ether erhält man aus d _. e/n Destillat 120 mg der Titelverbindung als farb¬ lose Kristalle vom Schmelzpunkt 90-92°C.

b. 1) 5-Cyclopentylidenmethyl-thiophen-2-carbonitril

B g 5-Brommethyl-thiophen-2-carbonitril (hergestellt durch Bromierung von 5,7 g 5-Methyl-thiophen-2-carbonitril und 8.42 g N-Bromsuccinimid in 68 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung und Zusatz von 185 mg Benzoylperoxid) werden in 35 ml Chloroform mit 5,6 g Hexamethylentetra- min 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Das ausgefallene Salz wird abge¬ saugt und in 30 ml Essigsäure und 30 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Extraktion mit Ether, Waschen der Etherphase mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 2,43 g 5-Cyanthiophen-2-aldehyd. Aus 3 g Cyclohexyl-triphenylphosphoniumbromid in 80 ml Ether stellt man durch Zutropfen von 4,5 ml einer 1,5 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan bei Raumtemperatur das entsprechende Phosphoran her, zu dem 1 g 5-Cyanthiophen-2-aldehyd in 45 ml Ether zugetropft werden. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird ein Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristal¬ lisiert. Man erhält 610 mg der Titelverbindung b. 1) vom Schmelzpunkt 98-100°C.

In einem zweiten Verfahren werden 20 g 5-Brommethyl-thiophen-2-carbo- nitril mit 200 ml Triethylphosphit 4 Stunden auf 150°C erwärmt. Danach wird bei 40-60°C/0,06 mbar Triethylphosphit entfernt und der Rückstand bei 130-150°C/ 0,004 mbar am Kugelrohr destilliert. Man erhält so 24 g (5-Cyan-2-thienyl)-methyl-phosphonsäurediethylester. 5 g davon werden mit 1,5 ml Cyclopentanon in 5 ml Tetrahydrofuran zu einer Suspensi n von 581 mg Natriumhydrid/Öl (80Zig) und 116 mg 15-Krone-5 in 5 ml Tetrahydrofuran getropft.

ERSATΣ3LATT

Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird getrocknet und ein¬ gedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 3,0 g 5-Cyclopentylidenmethyl-thiophen-2-carbonitril, identisch mit dem oben beschriebenen Produkt.

2) 3 g 5-Cyclopentylidenmethyl-thiophen-2-carbonitril werden in 30 ml Di¬ chlormethan gelöst und mit 31 ml einer 0,5 molaren Lösung von Brom in Dichlormethan versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt, mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung ge¬ schüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 13 g Imidazol 12 Stunden unter Argon bei 120°C gehalten, dann auf 2 molare Salzsäure gegeben und mit Ether extrahiert. Die Wasserphase wird mit Kaliumcarbonbat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen der Essigesterphase mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man ein Rohprodukt, das über 250 g Kieselgel mit Dichlormethan/Isopropanol (100:0 bis 97:3) chromatographiert wird. Danach wird aus Ether kris¬ tallisiert und man erhält so 70 mg 5-CCyclopentyliden-( 1-imidazolyl)- methyl3-thiophen-2-carbonitril, identisch mit dem unter a. beschrie¬ benen Material.

Analog zu den vorstehenden Vorschriften wurden weitere erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, nämlich:

4[1-(3,3,5,5-Tetramethyl-1-cyclohexyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl]-benzo¬ nitril; Fp.: 111-113°C

4-[ 1-Cycloheptyliden-1- (1,2, 3-triazol-1-yl)-methyl]-benzonitril; Fp.: 91-93°C

4-[1-Cyclodecyliden-1-( 1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril; Öl 4-[1-Cycloheptyliden-1- ( 1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril, Hydrochlorid; Öl

4-[1- (4-tert.-Butyl-1-cyclohexyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl]-benzoni¬ tril; Öl

4-[1-(3,4-Dimethyl-1cϊcyclopentyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl]-benzoni¬ tril; (Isomerengemisch cis/trans); Öl

4-[1- (3,5-Dimethyl-1-cyclohexyliden)-1- ( 1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril; Öl

4-[1-(4-Methyl-1-cyclohexyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril; Fp.:85-87°C

4-[1-Cyclononyliden)-1- ( 1-imidazolyl)-methyl]-benzonitril; Öl 4-[1-(Bicyclo[3 ,3,1 ]-non-9-yliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril; Fp.: 138-139°C »

4-[1-{ 1-ImidazolylJ.-1-(spiro[5,53undec-3-yliden)-methyl3-benzonit ril; Öl 4-[1-Cyclooctylider>)-1-( 1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril; Fp. : 111-112°C 4-[1- (2, 6-Dimethyl-1-cyclohexyliden)-1- ( 1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril; Öl

4-[1-Cyclohexyliden-1-( 1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril; Fp. : 128°C 4-[1-(2-Adamantyliden)-1- ( 1 ,2,3-triazol-1-yl)-methyl3-benzonitril; Fp.:151-153°

4-[1- (2-Adamantyliden)-1-( 1.2,4-triazol-1-yl)-methyl]-benzonitril; Fp.: 105°C

4-[1-(2-Adamantyliden)-1-( 1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril, Hydrochlorid; Schaum 4-[1-Cyclobutyliden)-1-(1-imidazolyl)-methyl3-benzonitril; Fp.: 120-122°C