La présente invention concerne le cis-3-hydroxy-2,2,6-triméthyl-5-cyclo- hexèneméthanol de formule

OH sa préparation et son utilisation dans la synthèse de taxoïdes.

De nombreuses approches de la synthèse de taxoïdes ont été décrites par D.G.I. Kingston et coll., Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 61, Springer-Verlag (1993). II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le produit de formule (I), qui est facilement accessible à partir de l'acétate de géranyle, constitue un intermédiaire de choix pour la synthèse totale de taxoïdes.

Selon la présente invention, le produit de formule (I) peut être obtenu par cyclisation d'un produit de formule générale :

dans laquelle R représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et remplacement du groupement protecteur de la fonction hydroxy du produit obtenu par un atome d'hydrogène.

Plus particulièrement, R représente un radical trialkylsilyle, aryldialkylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel les radicaux alkyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux aryles sont des radicaux phényles éventuellement substitués. De préférence, R représente un radical trialkylsilyle tel que triméthylsilyle.

Généralement, la cyclisation du produit de formule générale (II) s'effectue en présence d'un acide de Lewis en opérant dans un solvant organique inerte. De

préférence, l'acide de Lewis est le chlorure stannique (SnCLj). Comme solvant, il est particulièrement avantageux d'utiliser un hydrocarbure aromatique tel que le toluène.

Généralement, le procédé est mis en oeuvre à une température inférieure à 0°C et de préférence inférieure à -20°C. Il est particulièrement avantageux d'opérer à un température voisine de -50°C de façon à éviter la formation des produits secondaires de formule :

Le produit de formule (Ib) et sa préparation ont été décrits par R. J. Amstrong et L. Weiler, Can. J. Chem., 4, 584 (1986) et par R.M. Coates et L. S. Melvin, J. Org. Chem., 2 L 865 (1970).

Le remplacement du groupement protecteur s'effectue spontanément lors de la mise en oeuvre du procédé.

Le produit de formule générale (II) peut être obtenu en protégeant la fonction hydroxy du cis- ou trans-3,7-diméthyl-6,7-époxy-2-octène-l-ol de formule :

selon les méthodes connues.

Lorsque R représente un radical silylé, il est particulièrement avantageux de faire réagir un halogénure de trialkylsilyle de formule générale :

X-Si (Rχ) ₃ (IN)

dans laquelle X représente un atome d'halogène et les symboles Rj, identiques ou différents, représentent un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un

Me ₂ t . Bu Me ₂ t . Bu

L'exemple suivant illustre la présente invention. EXEMPLE

Une solution de 50,0 g d'acétate de géranyle commercial (254,7 mmoles) dans 1 litre de mélange acétone-eau (6-1 en volumes) est maintenue à -5°C. On ajoute par portions, en 1 heure, 54,5 g de N-bromosuccinimide (305,7 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à -5°C. L'acétone est évaporée sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur carbonate de sodium. Après filtration, la solution est concentrée sous pression réduite.

Le résidu obtenu est mis en solution dans 1 litre de méthanol à une température voisine de 20°C. On ajoute en une seule fois 81 g de carbonate de potassium. La solution est agitée pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 200 cm3 d'eau. La

radical aryle qui est, de préférence, un radical phényle éventuellement sustitue, sur un produit de formule générale (III).

Généralement on opère dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme l'éther éthylique en présence d'une base minérale ou organique. De préférence, on utilise une aminé tertiaire aliphatique comme la triéthylamine. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température comprise entre -20 et 20°C, de préférence voisine de 0°C.

Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par époxydation de l'acétate de géranyle de formule :

OCOCH3

(V)

suivie de la saponification du produit obtenu.

L'époxydation peut être réalisée en faisant réagir une N-halo-succinimide sur l'acétate de géranyle en opérant en milieu hydro-organique tel qu'un mélange acétone-eau à une température voisine de 0°C. L'époxydation peut être également réalisée au moyen d'un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., 52, 7226-7234 (1992).

La saponification est effectuée en présence d'une base minérale telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le carbonate de potassium dans un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone comme le méthanol.

Le produit de formule (I) est particulièrement utile pour préparer le cycle A du noyau taxane en réalisant la succession des étapes suivantes :

solution aqueuse est extraite par 3 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur carbonate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (6-4 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 82 %, le trans-3,7-diméthyl-6,7-époxy-2-octène-l-ol dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3425, 2970, 2925, 2875, 1673, 1450, 1381, 1300 et 1011 cm" ¹ - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,29 et 1,25 (2 s ; 6H : H8 et H10) ; 1,70 (s ;3H :H9) ; 1,60-1,72 (m ; 2H : H5) ; 2,16 (q ; J app. = 6,5 ; 2H : H4) ; 2,70 (t ; J = 6,2 ; 1H :H6) ; 4,13 (d ; J = 6,5 ; 2H : Hl) ; 5,43 (t ; J = 6,5 ; 1H : H2).

A une solution de 20 g du produit obtenu précédemment (117,5 mmoles) dans 600 cm3 d'éther à 0°C, on ajoute 65,4 cm3 de triéthylamine (470,0 mmoles) puis, goutte à goûte, 22,4 cm3 de chlorure de triméthylsilyle (176,2 mmoles). La solution se trouble progressivement et un précipité blanc se forme. On agite pendant 4 heures à une température voisine de 20°C. Après refroidissement au voisinage de 0°C, le mélange réactionnel est filtré sur célite et le précipité est lavé à l'éther glacé. Les phases éthérées sont concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 98 %, le trans-3,7-diméthyl-6,7-époxy-2-octène-l-triméthylsilylox y sous forme d'un liquide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :

- point d'ébullition : 58°C (0,004 kPa)

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 2959, 2926, 2871, 1671, 1456, 1378, 1250 et 1063 cm' ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,11 (s ; 9H : MS3S ; 1,28 et 1,24 (2 s ; 6H : H8 et H 10) ; 1,69 (s ; 3H : H9) ; 1,57-1,72 (m ; 2H :H5) ; 2,13 (q app. ; J app. = 7,0 ; 2H : H4) ; 2,69 (t ; J = 6,2 ; 1H : H6) ; 4,13 (d ; J = 6,5 ; 2H : Hl) ; 5,43 (t ; J ≈ 6,5 ; 1H : H2).

A une solution de 5 g de l'époxyde obtenu précédemment (29,37 mmoles) dans 460 cm3 de toluène anhydre refroidie à 0°C, on ajoute goutte à goutte, en 1 heure, 14, 68 cm3 d'une solution de chorure stannique 1 M dans le dichlorométhane diluée dans 40 cm3 de toluène anhydre. La solution jaunit progressivement. Trente

minutes après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est hydrolyse par addition de 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La solution se décolore. On poursuit l'agitation pendant 20 minutes. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 250 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées par 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur carbonate de sodium. Après filtration et concentration sous pression réduite, le produit obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (1-1 en volumes). On obtient, avec un rendement global de 80 %, deux fractions : - la première fraction (rendement : 20 %) contient le cis-2,2,6-triméthyl-l-hydroxy- méthyl-oxabicyclo[2,2,l]heptane sous forme d'une huile incolore dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3413, 2968, 2872, 1467, 1384, 1196, 1031, 1002 et 984 cm" ¹ - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,07 et 1,13 (2 s ; 6H : H8 et H9) ; 1,37 (s ; 3H : H10) ; 1,35-2,00 (m ; 5H : Hl, H4 et H5) ; 3,54-3,67 ( m ; 2H : H7) ; 3,73 (d ; J = 5,1 ; IH : H3).

- la seconde fraction (rendement : 60 %) contient le mélange des alcools de formule (I) et (la) dont on sépare le produit de formule (I) pur par cristallisation. On obtient ainsi, avec un rendement de 40 % par rapport à l'époxyde de départ, le cis-3-hydroxy- 2,2,6-triméthyl-5-cyclohexèneméthanol sous forme d'un solide blanc dont les crarac- téristiques sont les suivantes :

- point de fusion = 96-97°C - spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3228, 2959, 2912, 2885, 1471, 1450, 1385, 1364, 1079 et 908 cπr ¹

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : :0,95 et 1,10 (2 s ; 6H : H8 et H9) ; 1,75 (s ; 3H ; H10) ; 1,70-1,80 (m ; IH ; Hl) ; 2,00-2,22 ( 2 m ; IH ; H4) ; 2,28-2,52 (2 m ; IH ; H4) ; 3,39 (d ; J = 4,5 ; IH : H3) ; 3,75 (d ; J = 2,6 ; 2H :H7) ; 5,45 (m ; IH : H5).

Le produit de formule (la) [cis-3-hydroxy-2,2-diméthyl-5-méthylènecyclo- hexaneméthanol] se présente sous forme d'un liquide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :

- spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3342, 2934, 2872, 1642, 1449, 1384, 1079, 897 et 732 cm-1

- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (CDCI3 ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : :0,96 et 0,99 (2 s ; 6H : H8 et H9) ; 1,30-2,50 (m ; 5H : Hl, H4 et H5) ; 3,45 (dd ; J = 5,5 et 3,4 . IH : H3) ; 3,68 (partie A du système ABX : J _a b = 11,0 ; Jax = 3,5 ; IH : H7) ; 3,92 (partie B du système ABX : J _a = 11,0 ; J _bx = 7,0 ; IH : H7) ; 4,37 et 4,92 (2 s ; 2H : H10).