Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1 (Opioid- Receptor-Like) -Rezeptors (Meunier et al., Nature 377,1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist und eine hohe Affinität für den ORL1-Rezeptor aufweist.

Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den, K und 8 Opioid-Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit Gi/O-Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377,1995, S. 532-535).

Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intracerebroventricularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Rein- scheid et al., Science 270,1995, S. 792-794). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neuroscience 75,1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,1997, 14854-14858).

Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin wirkt antinociceptiv in verschiedenen Schmerzmodellen, beispielsweise im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116. In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine

antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen, die insofern besonders interessant ist, als dass die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18,1998, S. 9685-9694).

Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394,1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16,1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000,1261-1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u. a. : Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf p-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie ; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen ; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anorektika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.

Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren. Neben diesem spielen gerade im Bereich der Schmerztherapie, aber auch bei anderen der genannten Indikationen, Opioidrezeptoren wie der p-Rezeptor und andere Subtypen eine große Rolle. Entsprechend ist es günstig, wenn die Verbindung auch Wirkung an diesen Opioidrezeptoren zeigen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel I, , worin n=0 - 3, m=0-2, X=O oder S (bei m = 0), RI und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C_g-Alkyl oder C3-g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,

oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H ; C1-8-Alkyl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R3 ausgewählt ist aus C1-8-Alkyl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Cl-4- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R4 ausgewählt ist aus H, Cl-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder- (CH2) o-W- (CH2) p-H mit W = 0, NR7 oder S, und o = 0-3 und p = 0-4 und mit R7 ausgewählt aus H, C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R5, wenn m # 0, ausgewählt ist aus : -(CH2) qR -C (Y)-Z-R12 oder -C(Y)-O-Z-R12,

mit Y = O, CH2 oder S, mit Z = C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder (CH2) q mit q = 0-8 mit R12 ausgewählt aus H ; C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R5, wenn m = 0, ausgewählt ist aus C3 g-Cycloalkyl Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; - (CH2) qR mit q = 0-8 mit R12 ausgewählt aus H ; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den ORL1- Rezeptor, aber auch an andere Opiatrezeptoren.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C12-Alkyl für C1-oder C2-Alkyl, C13-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C14-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C15-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C16-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C17-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, d-io-Aiky) für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, -C9-oder C10- Alkyl und C118-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, -C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C34-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C35-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C36-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C37-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C46-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C56-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und C57-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser

Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste (s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter"mehrfach substituiert"bzw."substituiert"bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC13-Alkyl oder C13-Alkyl aeweils ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 14 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 4-5 ist- CH2-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo [1,2, 5] thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufge- führt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise

F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem Cul-6- Alkyl (gesättigt), einem C1 6-Alkoxy, einem C3 8-Cycloalkoxy, einem Cgg-Cycioaikyi oder einem C2 6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über C1 3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2) 3-6, und der Rest R25 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer

physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1, 2-dihydro1b6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4, 6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz und das Citrat-Salz.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid oder Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1, 2-dihydro1X6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4, 6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier- veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate gilt, dass R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1 8Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste RI und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise

R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1 4Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder die Reste RI und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 4-5 bedeuten, insbesondere R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl oder Ethyl bedeuten.

Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate gilt, dass R3 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Cl-2- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl-Gruppe gebundenem Cs 6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere

R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte, unverzweigte C 2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate gilt, dass R4 ausgewählt ist aus H oder C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5.

Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate gilt, dass vorzugsweise R12 ausgewählt ist aus H ; Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridin, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere

R ausgewählt ist aus H ; Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Ein besonders bevorzugter Gegenstand dieser Erfindung sind Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate der allgemeinen Formel I, , worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, CH3 C2H5 oder CHO, insbesondere 'Ri und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder CH3.

# R3 ausgewählt ist aus Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder am Ring ein-oder mehrfach substituiert, vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus Phenyl unsubstituiert oder am Ring einfach substituiert ; Benzyl oder Phenethyl, Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl,

insbesondere 'Rs ausgewäh ! t ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, o-Fluor-Phenyl, m-Fluor- Phenyl, p-Fluor-Phenyl, o-Chlor-Phenyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o- Brom-Phenyl, m-Brom-Phenyl, p-Brom-Phenyl, o-lod-Phenyl, m-lod-Phenyl, p-lod-Phenyl, o-Amino-Phenyl, m-Amino-Phenyl, p-Amino-Phenyl, o-Methyl- Phenyl, m-Methyl-Phenyl, p-Methyl-Phenyl, o-Methoxy-Phenyl, m-Methoxy- Phenyl, p-Methoxyphenyl, o-Ethyl-Phenyl, m-Ethyl-Phenyl, p-Ethyl-Phenyl, o-Ethoxy-Phenyl, m-Ethoxy-Phenyl, p-Ethoxy-Phenyl, o-Hydroxy-Phenyl, m- Hydroxy-Phenyl oder p-Hydroxy-Phenyl ; Indolyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl.

R4 ausgewählt ist aus H, CH3, C2H5, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl.

Bezüglich dieses besonders bevorzugten Gegenstandes ist es besonderes bevorzugt wenn für die bevorzugten erfindungsgemässen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivaten gilt, dass R5, wenn m 0-0, ausgewählt ist aus : -(CH2)qR12, -C (Y)-Z-R12 oder <BR> <BR> <BR> -C (Y)-O-Z-R<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> mit Y = 0 mit Z = C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder (CH2) q mit q = 0-6.

Bezüglich dieses besonders bevorzugten Gegenstandes ist es besonderes bevorzugt wenn für die bevorzugten erfindungsgemässen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivaten gilt, dass

'Po, wenn m = 0, ausgewählt ist aus- (CH2) qRi2, mit q = 0-6.

Bezüglich dieses besonders bevorzugten Gegenstandes ist es besonderes bevorzugt wenn für die bevorzugten erfindungsgemässen 4-Aminomethyl-1-Aryl- Cyclohexylamin-Derivaten gilt, dass vorzugsweise R ausgewählt ist aus H ; Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R12 ausgewähit ist aus H ; Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. ganz besonders bevorzugt R12 ausgewähit ist aus Phenyl oder Indolyl, jeweils unsubstituiert, ein- oder mehrfach substituiert, wobei unsubstiuiertes Phenyl oder Indolyl oder einfach mit Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder CF3 in para-Stellung substituiertes Phenyl oder mit mit Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor oder CF3 in 5-Position substiuiertes Indolyl erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind.

Darüber hinaus sind ganz besonders bevorzugt 4-substituierte Cyclohexyl-Harnstoff- Derivate aus der Gruppe

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- (3-phenylpropyl) harnstoff Hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl]- harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl]-3- (1 H-indol-3- yl) butyramid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 5- (1 H-Indol-3-yl)-pentansäure [ (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarb- amoyl) methyl] amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6- (1 H-Indol-3-yl) hexansäure [ (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarba-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> moyl)-methyl]-amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) N- [ (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl]-3- (1 H-indol-3- yl) propionamid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2- (2-1 H-indol-3-ylacetylamino)- propionamid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (2-1 H-Indol-3-ylacetylamino)-4-methylpentansäure- (4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl) amid-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl- ethyl]-harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1 H-indol-3-yl) ethyl]- harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl]- harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- (3-phenylpropyl) harn- stoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1- methylethyl]-harnstoff-hydrochlorid (unpolareres und polareres Diastereoisomer)

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (5-fluor-1 H-indol-3- yl) ethyl] harnstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [3- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)- ethyl]-harnstoff (unpolareres und polareres Diastereiosomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- (4-phenyl-propyl) thioharnstoff- citrat (unpolareres und polareres Diastereiosomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) methyl- ethyl] thioharnstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereiosomer) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [3- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)- ethyl]-harnstoff (unpolareres und polareres Diastereiosomer) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl]- thioharnstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1- methylethyl] thioharnstoff-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 2- [3- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol- 3-yl) propionsäure-methylester-citrat (unpolareres und polareres Diastereoisomer) 1- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) ethyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)- ethyl] thioharnstoff-hydrochlorid (unpolareres Diastereoisomer) 1- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) ethyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)- ethyl] thioharnstoff-citrat (polareres Diastereoisomer) Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Cyclohexyl-Harnstoff-Derivat.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdün- nungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Cyclohexyl- Harnstoff-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats appliziert.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem Cyclohexyl-Harnstoff- Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes Cyclohexyl-Harnstoff-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1-Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern-und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol-und/oder Drogen-und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder-abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes Cyclohexyl-Harnstoff-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff- Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels., Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate.

Ein erstes Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I umfasst die Verfahrensschritte a1) für Verbindungen, in denen n= 0 ist, Überführung eines 4-Aminocyclo- hexanons durch Oximbildung und anschließende Reduktion oder durch reduktive Aminierung in das entsprechende 4-Aminocylohexylamin (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (I)), a2) für Verbindungen, in denen n = 1 ist, Umsetzung eines 4-Aminocyclo- hexanons mit dem Umsetzungsprodukt aus Alkoxymethyl-triphenyl- phosphoniumhalogenid und einer starken Base zum 4-Amino- cyclohexancarbaldehyd, und anschließende reduktive Aminierung bzw.

Oximbildung mit nachfolgender Reduktion zum 4-Aminocyclohexylmethylamin (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (III)) ; a3) für Verbindungen, in denen n = 2 ist Umsetzung eines 4-Aminocyclohexanons mit dem Umsetzungsprodukt aus Cyanomethylphosphonsäure-dialkylester und einer starken Base zum a, ß-ungesättigten Nitril, der anschließend zum 4-

Aminocyclohexylethylamin reduziert wird (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (Vil » ; a4) für Verbindungen, in denen n = 3 ist, Umsetzung eines wie unter a2) beschrieben erhaltenen 4-Aminocyclohexancarbaldehyds zur weiteren Kettenverlängerung mit dem Umsetzungsprodukt aus Cyanmethanphosphon- säuredialkylester und einer starken Base zum (x, ß-ungesättigten Nitril, und anschließende Reduktion des entstandenen a, ß-ungesättigten Nitrils zum Amin (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (IX)) ; b) Umsetzung des in Schritt a1), a2) a3) oder a4) gebildeten Amins mit einem aktivierten Kohlesäurenderivat in Gegenwart einer Base zum Carbamidsäureester ; c) Umsetzung des in Schritt b) gebildeten Carbamidsäureesters mit Aminen der Formel R5 NH2 zu Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I mit m=0.

Ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I, in denen m w 0 ist und R5 ausgewählt ist aus-C (Y)-Z-R12 oder-C (Y)-O-Z-R mit Y=O oder S ist dadurch gekennzeichnet, dass ein gemäß dem Verfahren in Anspruch 15, Schritt a1, a2), a3) oder a4) hergestelltes Amin mit einem am Carbonylterminus aktivierten Boc-Aminosäure-Derivat acyliert wird, anschließend die Boc- Schutzgruppe sauer abgespalten wird und nachfolgend die entschützte Aminogruppe mit einem aktivierten Carbonsäurederivat acyliert wird (siehe auch nachfolgendes allgemeines Syntheseschema (V)).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel R5-NH2 mit einem aktivierten Kohlensäurederivat zu einem Carbamidsäureester umgesetzt wird und anschließend die Umsetzung mit einem gemäß Schritt a1, a2), a3) oder a4) von Anspruch 15 erhaltenen Amin zu einem Cyclohexyl-Harnstoff-Derivat der Formel I mit m=0 umgesetzt wird (siehe auch nachfolgende allgemeine Syntheseschemata (II), (IV) und (Vlil)).

Ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I mit mx0 ist dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Schritt a1, a2), a3) oder a4) von Anspruch 15 hergestellte 4-Aminocyclohexylamine gemäß dem nachfolgenden Syntheseschema (Vl) mit am Carboxyl-Terminus aktivierten Aminosäure-Derivaten acyliert werden Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Cyclohexyl-Harnstoff-Derivaten der Formel I, in denen X=O oder S ist und m=0 ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass ein gemäß Schritt a1), a2), a3) oder a4) von Anspruch 15 hergestelltes Amin mit einem Isocyanat der Formel OCN-R5 oder mit einem Isothiocyanat der Formel SCN-R5 zum Cyclohexyl-Harnstoff-Derivat der Formel I umgesetzt wird.

Weitere Einzelheiten werden in der folgenden Beschreibung und den Beispielen ausgeführt, wobei Ri, R2, R3, R4, R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, und Roi und Ro2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer Schutzgruppe oder den für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I für Ri und R2 angegebenen Gruppen : Allgemeines Syntheseschema Cyclohexyl-Harnstoffe (I) : Oximbildung, R dann Reduktion mit z. B. LiA1H4 N-R02 NRo2 HN- Ro2 O== R.. R3 R3 oder reduktive Aminierung Roi 3. PhOC (O) CI, Base HN N-R02 R Ru1 0 Roc 4. R5-NH2 HN N-R02 R H N-- 3 R5 O

Die Herstellung geeigneter 4-Aminocyclohexanone ist aus der Literatur bekannt (Lednicer et al., J. Med. Chem., 23,1980, 424-430 ; WO 0290317).

Ein 4-Aminocyclohexanon kann nach dem Fachmann bekannten Bedingungen, z. B. mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in trockenem Pyridin und abs. Ethanol ins Oxim überführt werden. Dieses kann nach gängigen Reduktionsmethoden, z. B. durch Reduktion mit Devarda-Legierung (Cu, Al, Zn) ; bevorzugt mit Nickel (11) halogenid und Natriumboranat ; oder besonders bevorzugt mit komplexen Hydriden (z. B.

Lithiumalanat) in das Amin umgewandelt werden.

Alternativ kann das Keton nach dem Fachmann bekannten Methoden reduktiv aminiert werden, z. B. mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid.

Die gebildeten 4-Amino-cyclohexylamin-Intermediate werden mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z. B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisen- säure-p-nitrophenylester o. ä. und einer geeigneten Base, z. B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. Carbamidsäureester, werden mit primären Aminen zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.

Alternatives Syntheseschema Cyclohexyl-Harnstoffe (II) : Base

Primäre Amine werden mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z. B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o. ä. und einer geeigneten Base, z. B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. Carbamidsäureester, werden mit den aus Verfahren 1 bekannten 4-Amino-cyclohexylamin-Intermediaten zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.

Allgemeines Syntheseschema Cyclohexymethyl-Harnstoffe (III) : -0 rot Base NRo X = Halogen Ro2 -C : Y\R3 0/ R3 O Rs 2. H+, H2O Oximbildung, Ro1 O dann Reduktion mit z. B. LiAIH4 N R PhO Ci Ro2 oder reduktive Aminierung H2N R3 Base Ro1 v \ NRo2 R5 NH O o2 R3 nu Ph0 Methoxymethyltriphenylphosphoniumhalogenid wird zunächst mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid oder Butyllithium, dann mit einem 4- Aminocyclohexanon umgesetzt und der intermediär gebildete Methylvinylether unter sauren wässrigen Bedingungen, beispielsweise mit Salzsäure oder Schwefelsäure, in den korrespondierenden 4-Aminocyclohexancarbaldehyd überführt. Dieser wird unter dem Fachmann bekannten Bedingungen ins Oxim überführt. Dieses kann nach gängigen Reduktionsmethoden, z. B. durch Reduktion mit Devarda-Legierung (Cu, Al, Zn) ; oder bevorzugt mit Nickel ( halogenid und Natriumboranat ; oder besonders

bevorzugt mit komplexen Hydriden (z. B. Lithiumalanat) in das korrespondierende 4- Aminomethyl-cyclohexylamin umgewandelt werden.

Alternativ kann das Keton nach dem Fachmann bekannten Methoden reduktiv aminiert werden, z. B. mit Ammoniumacetat und Natriumcyanoborhydrid.

Die gebildeten Cyclohexylmethylamin-Intermediate werden mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z. B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o. ä. und einer geeigneten Base, z. B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. Carbamidsäureester, werden mit primären Aminen zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.

Alternatives Syntheseschema Cyclohexylmethyl-Harnstoffe (IV) : o a PhO Cl OPh R5-NH2 ». R5-NH Base Primäre Amine werden mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z. B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o. ä. und einer geeigneten Base, z. B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. Carbamidsäureester, werden mit den aus Verfahren III bekannten 4-Aminomethyl-cyclohexylamin-Intermediaten zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.

Allgemeines Syntheseschema Acylaminosäure Cyclohexylamid-Derivate (V) : R4 O-R Rol Rol N-R02 Ro2 N _ R/, i. n0 n 02 Boc-NH R4 NH R3 H2N n R3 ( R = H, Aktivester H2N O 2. Säure Roi Rol Acylierung n R n R3 4 nu R'-COX R5-NH O

Die 4-Amino-cyclohexyl- (alkyl)-amin-Intermediate (in den Syntheseschemata I, 111 bzw. VII beschrieben) werden mit am Carboxyl-Terminus aktivierten Boc- Aminosäure-Derivaten (Boc = tert.-Butyloxycarbonyl) acyliert, die nach gängigen, literaturbekannten Methoden der Peptidkupplung (Miklos Bodanszky, Agnes Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis ; Springer Verlag Heidelberg 1984) oder mit anderen geeigneten Kupplungsreagentien in situ hergestellt werden.

Alternativ können die Aktivester isoliert und dann in einem nachfolgenden Schritt weiter umgesetzt werden.

Anschließend wird die Boc-Schutzgruppe sauer abgespalten.

Danach wird die entschützte Aminogruppe mit aktivierten Carbonsäure-Derivaten, z. B. Carbonsäure-halogeniden oder-aktivestern acyliert. Letztere werden entweder mit geeigneten Kupplungsreagentien wie z. B. 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid oder literaturbekannten Peptidkupplungsreagentien wie z. B. Diisopropylcarbodiimid/N-Hydroxy-benzotriazol in situ hergestellt oder als separat hergestellte Reaktanden eingesetzt.

Alternatives Syntheseschema Acylaminosäure Cyclohexylamid-Derivate (VI) : R4 O-R Ro G+n N-R02 R5-NH n _ H2 R3 N R = H, Aktivester

Die 4-Amino-cyclohexyl- (alkyl)-amin-Intermediate (in Syntheseschemata i ! ! bzw.

Vil beschrieben) werden mit am Carboxyl-Terminus aktivierten Aminosäure- Derivaten acyliert, die kommerziell erhältlich sind, nach gängigen, literaturbekannten Methoden der Peptidkupplung (Miklos Bodanszky, Agnes Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis ; Springer Verlag Heidelberg 1984) oder mit anderen geeigneten Kupplungsreagentien in situ hergestellt werden. Alternativ können die Aktivester isoliert und dann in einem nachfolgenden Schritt weiter umgesetzt werden. Allgemeines Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexylethylharnstoffen (VH) : EtO R02 pl CN R02 R . 3 Base Rs O-CN, Base R NC Ro2 Ro2 N. R Reduktion Roi N \R3 PHO-CO-CI Roi" X/> X v Base NH2 OqzNH OPh

Ein 4-Aminocyclohexanon (Herstellung nach Literatur wie in Synteseschema I beschrieben) wird z. B. nach Horner mit Cyanomethanphosphonsäure-diethylester zum a, ß-ungesättigten Nitril umgesetzt. Die Reduktion des Nitrils kann entweder zweistufig durch Überführung in das gesättigte Nitril, z. B. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Kohle und anschließende Reduktion zum Amin z. B. mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobalt-oder Nickelchlorid durchgeführt werden. Bevorzugt kann die Reduktion zum gesättigten Amin einstufig

durch Verwendung von z. B. mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobalt-oder Nickelchlorid durchgeführt werden.

Die primäre Aminogruppe der 4-Aminoethyl-cyclohexylamine wird mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z. B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o. ä. und einer geeigneten Base, z. B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. Carbamidsäureester, werden mit primären Aminen zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.

Alternatives Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexylethylharnstoffen (VIII) : PhO-CO-CI R5 R5-NH2 Base-0 y NH Base OPh Ein primäres Amin wird mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z. B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o. ä. und einer geeigneten Base, z. B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. Carbamidsäureester, werden mit einem 4-Aminoethyl- cyclohexylamin (in Syntheseschema VII beschrieben) zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt. Allgemeines Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexylpropylharnstoffen (IX) : Et0 Ro2 , Ro2 EtOPX CN R-N) R3 Ro1 N , R3 O Base zozo CN Ro2 Ro2 1 N R3 Reduktion Rol"N \, R3 PhO-CO-Ci Ro,' Base Base H2N \ J Ph0 PhO H

Ein 4-Aminocyclohexan-carbaldehyd (wie in Syntheseschema 111 beschrieben) wird z. B. nach Horner mit Cyanomethanphosphonsäure-diethylester zum a, ß- ungesättigten Nitril umgesetzt. Die Reduktion des Nitrils kann entweder zweistufig durch Überführung in das gesättigte Nitril, z. B. durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff an Palladium/Kohle und anschließende Reduktion zum Amin z. B. mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobalt-oder Nickelchlorid durchgeführt werden.

Bevorzugt kann die Reduktion zum gesättigten Amin einstufig durch Verwendung

von z. B. Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobalt-oder Nickelchlorid durchgeführt werden.

Die primäre Aminogruppe der 4-Aminopropyl-cyclohexylamine wird mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z. B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o. ä. und einer geeigneten Base, z. B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. Carbamidsäureester, werden mit primären Aminen zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.

Alternatives Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexylpropylharnstoffen (X) : PhO-CO-CI R5 1 R5-NH2'Oqz NH Base OPh Ein primäres Amin wird mit aktivierten Kohlensäure-Derivaten wie z. B. mit Chlorameisensäure-phenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester o. ä. und einer geeigneten Base, z. B. Pyridin oder DMAP umgesetzt. Die erhaltenen Zwischenprodukte, z. B. Carbamidsäureester, werden mit einem 4-Aminopropyl- cyclohexylamin (in Syntheseschaema IX beschrieben) zu den korrespondierenden Harnstoffen umgesetzt.

Alternatives Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexyl- (alkyl)-harnstoffen unter Einsatz von Isocyanaten (XI) :

Die vorstehend beschriebenen Cyclohexyl- (alkyl)-amine können auch in einem Reaktionsschritt mit Isocyanaten carbamoyliert werden. Die Isocyanate sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach literaturbeschriebenen Methoden, z. B. aus Phosgen oder Phosgenäquivalenten und primären Aminen, oder durch Umlagerung aus den korrespondierenden, um ein Kohlenstoff-Atom längeren Carbonsäure-Derivaten (z. B. aus Carbonsäure-aziden nach dem Curtius-Abbau) hergestellt werden.

Allgemeines Syntheseschema für die Herstellung von Cyclohexyl- (alkyl)- thioharnstoffen unter Einsatz von Isothiocyanaten (XII) :

Die vorstehend beschriebenen Cyclohexyl- (alkyl)-amine können auch in einem Reaktionsschritt mit Isothiocyanaten umgesetzt werden. Die Isothiocyanate sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach literaturbeschriebenen Methoden, z. B. aus Thiophosgen oder Thiophosgenäquivalenten und primären Aminen hergestellt werden.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die Angabe"Ether"bedeutet Diethylether,"EE"Ethylacetat und"DCM" Dichlormethan. Die Angabe"Äquivalente"bedeutet Stoffmengenäquivalente,"Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich,"RT"bedeutet Raumtemperatur, "Vol. %" Volumenprozent,"m%"Massenprozent und"M"ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040- 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in VolumenNolumen angegeben.

(3-PHENYLPROPYL) CARBAMINSÄURE-PHENYLESTER Zu einer Lösung von 3-Phenyl-propylamin (2,7 g, 20,0 mmol) in CH2CI2 wurden Chlorameisensäure-phenylester (3,29 g, 21,0 mmol) und Pyridin (1,74 g, 22,0 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz

nacheinander mit H2O, mit 1 M HCI und mit 1M NaOH extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan (1 : 1) in einer Ausbeute von 4,11 g (81 %) als farbloser Feststoff erhalten (Smp 55-56 °C).

1-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-(3-PHENYLPROPYL) HARNSTOFF Zu einer Lösung von (3-Phenylpropyl) carbaminsäure-phenylester (255 mg, 1,0 mmol) in Dioxan wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (unpolareres Diastereomer) (218 mg, 1,0 mmol) gegeben und 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Produkt wurde in einer Ausbeute von 200 mg (53 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von (3-Phenylpropyl) carbaminsäure-phenylester (255 mg, 1,0 mmol) in Dioxan wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (polareres Diastereomer) (218 mg, 1,0 mmol) gegeben und 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das polarere Produkt wurde in einer Ausbeute von 379 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Beispiele 1 und 2 : 1-(4-DIMETHYLAMINo-4-PHENYLCYCLoHEXYL)-3-(3-PHENYLPRoPYL) HARNSToFF HYDROCHLORID Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 1 wurde der unpolarere Harnstoff (200 mg, 0,53 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (101 pl, 0,8 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet.

Das Produkt wurde so in einer Ausbeute von 219 mg (100 %) als farbloser Feststoff gewonnen (Smp. 33-35 °C).

Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 2 wurde der polarere Harnstoff (379 mg, 1,0 mmol) in Ethylmethylketon (5 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 pl, 1,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet.

Das Produkt wurde so in einer Ausbeute von 416 mg (100 %) als farbloser Feststoff gewonnen. Diese Verbindung war hygroskopisch.

[2- (1 H-INDOL-3-YL) ETHYL] CARBAMINSÄURE-PHENYLESTER Zu einer Lösung von Tryptamin (3,2 g, 20,0 mmol) in CH2CI2 wurden Chlor- ameisensäure-phenylester (3,29 g, 21,0 mmol) und Pyridin (1,74 g, 22,0 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz nacheinander mit Wasser, mit 1 M HCI und mit 1 M NaOH extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 5,58 g (100 %) als farbloser Feststoff erhalten (Smp 44-46 °C). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1- (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3- [2- (1 H-INDOL-3-YL) ETHYL] HARNSTOFF Zu einer Lösung von [2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] carbaminsäure-phenylester (280 mg, 1,0 mmol) in Dioxan wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (unpolareres Diastereomer) (218 mg, 1,0 mmol) gegeben und 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 404 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von [2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] carbaminsäure-phenylester (280 mg, 1,0 mmol) in Dioxan wurde 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (polareres Diastereomer) (218 mg, 1,0 mmol) gegeben und 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der

Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 404 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

BEISPIELE 3 UND 4 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-[2-(1 H-l NDOL-3-YL) ETHYL] HARNSTOFF- HYDROCHLORID Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 3 wurde der unpolarere Harnstoff (404 mg, 1, 0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 pl, 1,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet.

Das Hydrochlorid Beispiel 3 wurde so in einer Ausbeute von 440 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 99-101 °C) gewonnen.

Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 4 wurde der polarere Harnstoff (404 mg, 1,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 p1, 1,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 4 wurde so in einer Ausbeute von 440 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 185-187 °C) gewonnen. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> [ (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAMOYLMETHYLCARBAMINSà „URE-TERT- BUTYLESTER Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (unpolareres Diastereomer) (218 mg, 1,0 mmol) in Acetonitril wurde N-tert. Butyloxycarbonyl- glycin-N-hydroxysuccinimidester (272 mg, 1,0 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Acetonitril am Rotations- verdampfer abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 370 mg (99 %) als farbloser Feststoff erhalten.

Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (polareres Diastereomer) (840 mg, 3,85 mmol) in Acetonitril wurde wurde N- tert. Butyloxycarbonyl-glycin-N-hydroxysuccinimidester (1,05 g, 3,85 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Acetonitril abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 1,39 g (97 %) als farbloser Feststoff erhalten.

2-Amino-N- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) acetamid-hydrochlorid Zur Herstellung des unpolareren Hydrochlorids unter gleichzeitiger Abspaltung der Boc-Gruppe wurde das unpolarere Amid (370 mg, 1,0 mmol) in EtOH gelöst und mit 3,3M ethanolischer HCI (763 pl, 2,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Amins wurde in einer Ausbeute von 360 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 162-164 °C) gewonnen.

Zur Herstellung des polareren Hydrochlorids unter gleichzeitiger Abspaltung der Boc- Gruppe wurde das polarere Amid (1,39 g, 3,7 mmol) in EtOH gelöst und mit 3, 3M ethanolischer HCI (2,82 ml, 9,3 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Amins wurde in einer Ausbeute von 1,35 g (100 %) als farbloser Feststoff gewonnen.

N- [ (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAMOYL) METHYL]-3- (1 H-INDOL-3- YL) BUTYRAMID Zu einer Lösung von Indol-3-yl-buttersäure (203 mg, 1,0 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von 2-Amino-N- (4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl) acetamid (276 mg, 1,0 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2- yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1,5 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit

Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 450 mg (98 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von Indol-3-yl-buttersäure (117 mg, 0,57 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von 2-Amino-N- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (159 mg, 0,57 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (239 mg, 0,86 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 265 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Beispiele 5 und 6 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [ (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAMOYL) METHYL]-3- (1 H-INDOL-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> YL) BUTYRAMID-HYDROCHLORID Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 5 wurde das unpolarere Diastereomer von N- [ (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl]-3- (1 H-indol-3- yl) butyramid (450 mg, 0,98 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 pI, 1,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 5 wurde in einer Ausbeute von 300 mg (60 %) als farbloser Feststoff (Smp 134-136 °C) gewonnen.

Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 6 wurde das polarere Diastereomer von N- [ (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl]-3- (1 H-indol-3- yl) butyramid (265 mg, 0,57 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (108 pl, 0,86 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 6 wurde in einer Ausbeute von 225 mg (79 %) als farbloser Feststoff (Smp 148-150 °C) gewonnen.

5- (1 H-Indol-3-yl) pentansäure [ (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)- methyl] amid Zu einer Lösung von Indol-3-yl-pentansäure (217 mg, 1,0 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von 2-Amino-N- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (276 mg, 1,0 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1,5 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 474 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von Indol-3-yl-pentansäure (125 mg, 0,57 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von 2-Amino-N- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (159 mg, 0,57 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (239 mg, 0,86 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 273 mg (100 %) als farbloses 01 erhalten.

Beispiele 7 und 8 : 5- (1 H-INDOL-3-YL)-PENTANSÄURE [ (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARB- AMOYL) METHYL] AMID-HYDROCHLORID Zur Herstellung von Beispiel 7 wurde das unpolarere Diastereomer von 5- (1H-Indol- 3-yl) pentansäure [ ino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)-methyl] amid (474 mg, 1,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 pl, 1,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet.

Das Hydrochlorid Beispiel 7 wurde in einer Ausbeute von 440 mg (86 %) als rosa Feststoff (Smp 45-47 °C) gewonnen.

Zur Herstellung von Beispiel 8 wurde das polarere Diastereomer von 5-(1H-lndol-3- yl) pentansäure [ (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)-methyl] amid (273 mg, 0,57 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (108 pI, 0,86 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet.

Das Hydrochlorid Beispiel 8 wurde in einer Ausbeute von 200 mg (68 %) als rosa Feststoff (Smp 54-56 °C) gewonnen. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>6- (1 H-INDOL-3-YL) HEXANSÄURE [ (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBA-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> MOYL) METHYL] AMID Zu einer Lösung von Indol-3-yl-hexansäure (231 mg, 1,0 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von 2-Amino-N- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (276 mg, 1,0 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4-methyl- morpholinium-chlorid (415 mg, 1,5 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 525 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von Indol-3-yl-hexansäure (133 mg, 0,57 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von 2-Amino-N- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (159 mg, 0,57 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (239 mg, 0,86 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 281 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Beispiele 9 und 10 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6- (1 H-INDOL-3-YL) HEXANSÄURE [ (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAMOYL)- METHYL]-AMID-HYDROCHLORID Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 9 wurde das unpolarere Diastereomer von 6-(1H-lndol-3-yl) hexansäure [ (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl)- methyl] amid (525 mg, 1,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 pl, 1,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 9 wurde in einer Ausbeute von 402 mg (82 %) als rosa Feststoff (Smp 32-34 °C) gewonnen.

Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 10 wurde das polarere Diastereomer von 6- (1 H-Indol-3-yl) hexansäure [ (4-dimethylamino-4-phenyicyclohexylcarbamoyl)- methyl] amid (281 mg, 0,57 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (108 pl, 0,86 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid Beispiel 10 wurde in einer Ausbeute von 300 mg (99 %) als rosa Feststoff (Smp 31-33 °C) gewonnen.

N [ (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLCARBAMOYL) METHYL]-3- (1 H-INDOL-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> YL) PROPIONAMID Zu einer Lösung von Indol-3-yl-propionsäure (189 mg, 1,0 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von 2-Amino-N-(4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (276 mg, 1,0 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (415 mg, 1,5 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 446 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von Indol-3-yl-propionsäure (109 mg, 0,57 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von 2-Amino-N- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)- acetamid (159 mg, 0,57 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4- methylmorpholinium-chlorid (239 mg, 0,86 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Ansatz wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 257 mg (100 %) als farbloses 01 erhalten.

Beispiele 11 und 12 : N- [ (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl]-3- (1 H-indol-3- yl) propionamid-hydrochlorid Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 11 wurde das unpolarere Diastereomer von N- [ (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl]-3- (1H-indol-3- yl) propionamid (446 mg, 1,0 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (190 ul, 1,5 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 11 wurde in einer Ausbeute von 370 mg (77 %) als farbloser Feststoff (Smp von 143-145 °C) gewonnen.

Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 12 wurde das polarere Diastereomer von N- [ (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylcarbamoyl) methyl]-3- (1 H-indol-3- yl) propionamid (257 mg, 0,57 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (108 pl, 0,86 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 12 wurde in einer Ausbeute von 220 mg (79 %) als farbloser Feststoff (Smp 135-137 °C) gewonnen.

N- (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-2- (2-1 H-INDOL-3-YLACETYLAMINO)- PROPIONAMID Zu einer Lösung von N- (Indolyl-3-yl-acetyl)-L-alanin (123 mg, 0,5 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) amin (109 mg, 0,5 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium- chlorid (208 mg, 0,75 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Amid wurde in einer Ausbeute von 110 mg (49 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von N-(lndolyl-3-yl-acetyl)-L-alanin (161 mg, 0,66 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) amin (143 mg, 0,66 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium- chlorid (272 mg, 0,98 mmol). gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das polarere Amid wurde in einer Ausbeute von 297 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Beispiele 13 und 14 : N- (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-2- (2-1 H-INDOL-3-YLACETYLAMINO)- PROPIONAMID-HYDROCHLORID Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 13 wurde das unpolarere Diastereomer von N- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2- (2-1H-indol-3-ylacetylamino)- propionamid (110 mg, 0,25 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (48 pl, 0,38 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 13 wurde in einer Ausbeute von 119 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 98-100 °C) gewonnen.

Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 14 wurde das polarere Diastereomer von N- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-2- (2-1 H-indol-3-ylacetylamino) propionamid (297 mg, 0,66 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (125 pl, 0,99 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 14 wurde in einer Ausbeute von 200 mg (63 %) als farbloser Feststoff (Smp 30-32 °C) gewonnen. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>2- (2-1 H-INDOL-3-YLACETYLAMINO)-4-METHYLPENTANSÄURE- (4-DIMETHYLAMINO-4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> PHENYLCYCLOHEXYL) AMID Zu einer Lösung von N- (3-Indolylacetyl)-L-leucin (144 mg, 0,5 mmol) in MeOH wurde das unpolarere Diastereomer von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) amin (109 mg, 0,5 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium-chlorid (208 mg, 0,75 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 115 mg (47 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von N- (3-Indolylacetyl)-L-leucin (189 mg, 0,66 mmol) in MeOH wurde das polarere Diastereomer von (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) amin (143 mg, 0,66 mmol) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3, 5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium- chlorid (272 mg, 0,98 mmol) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde MeOH abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und anschließend eingedampft.

Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 320 mg (100 %) als farbloses Öl erhalten.

Beispiele 15 und 16 : 2- (2-1 H-INDOL-3-YLACETYLAMINO)-4-METHYLPENTANSÄURE- (4-DIMETHYLAMINO-4- PHENYLCYCLOHEXYL) AMID-HYDROCHLORID Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 15 wurde das unpolarere Derivat von 2- (2-1 H-Indol-3-ylacetylamino)-4-methylpentansäure- (4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl) amid (115 mg, 0,24 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (48 Il, 0,38 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 15 wurde in einer Ausbeute von 123 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Smp 118-120 °C) gewonnen.

Zur Herstellung des Hydrochlorids Beispiel 16 wurde das polarere Derivat von 2- (2- 1 H-Indol-3-ylacetylamino)-4-methylpentansäure- (4-dimethylamino-4- phenylcyclohexyl) amid (320 mg, 0,66 mmol) in Ethylmethylketon gelöst und mit Trimethylchlorsilan (125 pI, 0,99 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Beispiel 16 wurde in einer Ausbeute von 170 mg (50 %) als farbloser Feststoff (Smp 174-176 °C) gewonnen.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl]-thioharnstoff 2- (1 H-Indol-3-yl)-ethylamin (Tryptamin ; 320 mg, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (555 pI, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 pI, 2 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wurde N, N-Dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3- Lösung (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren und konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (50 g) ; Methanol (500 ml)] gereinigt werden. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 185 mg (22 %) als farbloser Schaum erhalten. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-

Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 433 mg (52 %) als farbloser Schaum erhalten.

[2- (1 H-INDOL-3-YL)-1-METHYLETHYL] CARBAMINSÄURE-PHENYLESTER Zu einer Lösung von 2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethylamine (1,0 g, 5,74 mmol) in abs.

DCM (20 ml) wurde Chlorameisensäure-phenylester (760 pI, 6,03 mmol) und Pyridin (510 ul, 6,31 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (2 x 20 ml), mit 1 M HCI (2 x 20 ml) und mit 1M NaOH (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. [2-(1H-lndol-3-yl)-1-methylethyl] carbaminsäure- phenylester wurde in einer Ausbeute von 1,35 g (80 %) als farbloser Feststoff erhalten.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-me- thylethyl] harnstoff Zu einer Lösung von [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (147 mg, 0,5 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde das unpolarere Diastereoisomer von N, N-Dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin (109 mg, 0,5 mmol) gegeben.

Anschließend wurde 6 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Ansatz mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Diastereoisomer von <BR> <BR> <BR> 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methylethyl] harnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel mit Methanol in einer Ausbeute von 125 mg (60 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (147 mg, 0,5 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde das polarere Diastereoisomer von N, N- Dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin (109 mg, 0,5 mmol) gegeben.

Anschließend wurde 6 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Ansatz mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der Ansatz wurde mit 5M

NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 mi) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methylethyl] harnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel mit Methanol in einer Ausbeute von 100 mg (48 %) als farbloses Öl erhalten.

Beispiele 17 und 18 : 1-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3-[2-(1H-INDOL-3-YL)- 1-METHYL- ETHYL] HARNSTOFF-HYDROCHLORID Zur Herstellung von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1- methylethyl] harnstoff-hydrochlorid (Beispiel 17) wurde das unpolarere Diastereoisomervon 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1H-indol-3-yl)-1- methylethyl] harnstoff (125 mg, 0,3 mmol) in Ethylmethylketon (3 mi) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (57 ul, 0,45 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1H-indol-3-yl)-1-methyl- ethyi] harnstoff wurde so in einer Ausbeute von 135 mg (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 154-156 °C gewonnen.

Zur Herstellung des Hydrochlorids (Beispiel 18) wurde das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1H-indol-3-yl)-1-methyl- ethyl] harnstoff (100 mg, 0,24 mmol) in Ethylmethylketon (3 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (46 pl, 0,36 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1H-indol-3-yl)-1-methyl- ethyl] harnstoff wurde so in einer Ausbeute von 108 mg (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 175-177 °C gewonnen.

[2- (5-Fluor-1 H-indol-3-yl) ethyl] carbaminsäure-phenylester Zu einer Lösung von 2- (5-Fluoro-1 H-indol-3-yl)-ethylamine (0,5 g, 2,33 mmol) in abs.

DCM (10 ml) wurde Chlorameisensäure-phenylester (310 pl, 2,45 mmol) und Pyridin

(415 pl, 5,13 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (2 x 20 ml), mit 1 M HCI (2 x 20 ml) und mit 1 M NaOH (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. [2- (5-Fluoro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-carbaminsäure- phenylester wurde in einer Ausbeute von 0,69 g (100 %) als farbloser Feststoff erhalten.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1 H-indol-3- yl) ethyl] harnstoff Zu einer Lösung von [2- (5-Fluoro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (298 mg, 1,0 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde das unpolarere Diastereoisomer von 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (218 mg, 1,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 8 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Ansatz mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1H-indol-3-yl) ethyl] harnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel mit Methanol in einer Ausbeute von 140 mg (33 %) als farbloses Öl erhalten.

Zu einer Lösung von [2- (5-Fluoro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (370 mg, 1,24 mmol) in Dioxan (20 ml) wurde das polarere Diastereoisomer von 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamin (271 mg, 1,24 mmol) gegeben.

Anschließend wurde 8 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Ansatz mit Wasser (10 ml) verdünnt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1 H-indol-3-yl) ethyl] harnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel mit Methanol in einer Ausbeute von 267 mg (51 %) als farbloses Öl erhalten.

Beispiele 19 und 20 : 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1 H-indol-3- yl) ethyl] harnstoff-hydrochlorid Zur Herstellung des Hydrochlorids (Verbindung 19) wurde das unpolarere <BR> <BR> <BR> <BR> Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1 H-indol- 3-yl) ethyl] harnstoff (140 mg, 0,33 mmol) in Ethylmethylketon (3 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (60 pl, 0,45 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1H-indol-3- yl) ethyl] harnstoff wurde so in einer Ausbeute von 152 mg (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 197-199 °C gewonnen.

Zur Herstellung des Hydrochlorids (Verbindung 20) wurde das polarere <BR> <BR> <BR> <BR> Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1 H-indol- 3-yl) ethyl] harnstoff (267 mg, 0,63 mmol) in Ethylmethylketon (5 mi) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (120 pl, 0,95 mmol) versetzt. Der dabei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (5-Fluor-1 H-indol-3- yl) ethyl] harnstoff wurde so in einer Ausbeute von 290 mg (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 219-221 °C gewonnen.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl]- harnstoff Zu einer Lösung von [2- (1 H-lndol-3-yl)-ethy ]-carbaminsäure-phenylester (560,6 mg, 2,0 mmol) in Dioxan (15 mi) wurde das Gemisch von (4-Aminomethyl-1-phenyl- cyclohexyl)-dimethylamin (464,8 mg, 2,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (10 mi) versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Dabei trat eine kleine Menge Feststoff auf. Der Feststoff, der analytisch dem polareren Diastereoisomer von 1- (4-

Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] harnstoff (100 mg, Fp. 204-208 °C, 12 %) entsprach, wurde abfiltriert, mit Diethylether (2 x 2 ml) gewaschen und getrocknet. Die vereinigten EE-Extrakte wurden mit 1 M NaOH (5 ml) gewaschen und mit Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand war das Diastereoisomeren-Gemisch von 1- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (lH-indol-3-yl) ethyl] harnstoff, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50 g) getrennt und gereinigt wurde. Als Eluent wurde Ethanol/EE (1 : 1,1100 ml) eingesetzt. Das unpolarere <BR> <BR> <BR> <BR> Diastereoisomervon 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol- 3-yl) ethyl] harnstoff (264 mg, Fp. 159-163 °C, 32 %) und ein weiterer Teil des polareren Diastereoisomers von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] harnstoff (55 mg, Fp. 202-207 °C, 7 %) wurden so isoliert.

Beispiele 21 und 22 : 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1 H-indol-3-yl) ethyl]- harnstoff-hydrochlorid Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)- 3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] harnstoff (256 mg, 0,6 mmol) wurde in Ethylmethylketon (15 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT 5M isopropanolische Salzsäure (184 pl, 0,92 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei RT war ein Niederschlag ausgefallen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 1,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid (Beispiel 21) des unpolareren Harnstoffes wurde so in einer Ausbeute von 272 mg (99 %) als farbloser Feststoff gewonnen.

Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] harnstoff (128 mg, 0,3 mmol) wurde in abs. Ethanol (15 ml) und Ethylmethylketon (5 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT 5M isopropanolische Salzsäure (92 pl, 0,46 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei RT war kein Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf ca. 2 ml reduziert und mit Diethylether (10 ml) versetzt. Der klebrige Niederschlag wurde mechanisch von der Kolbenwand gelöst. Die Suspension wurde

bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein feiner, heller Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 1,5 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid (Beispiel 22) des polareren Harnstoffes wurde so in einer Ausbeute von 137,2 mg (99 %) als cremefarbener Feststoff gewonnen.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- (3-phenylpropyl) harnstoff Zu einer Lösung von (3-Phenyl-propyl)-carbaminsäure-phenylester (510,6 mg, 2,0 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde das Diastereoisomerengemisch von (4-Aminomethyl- 1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (465,8 mg, 2,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt.

Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten EE-Extrakte wurden mit 1M NaOH (1 x 5 ml) gewaschen und mit Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand war das Diastereoisomerengemisch von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3- (3-phenyl-propyl)-harnstoff, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (60 g) getrennt und gereinigt wurde. Als Eluent wurde Ethanol/EE (1 : 1, 1100 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylmethyl)-3- (3-phenyl-propyl)-harnstoff (310 mg, gelbes Öl, 39 und das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3- (3-phenyl-propyl)-harnstoff (55 mg, Fp. 159-165 °C, 32 %) wurden so isoliert.

Beispiele 23 und 24 : 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- (3-phenylpropyl) harnstoff- hydrochlorid Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)-3- (3-phenyl-propyl)-harnstoff (310 mg, 0,79 mmol) wurde in Aceton (5 ml) und Ethylmethylketon (15 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT Chlortrimethylsilan (150 pl, 1,2 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren war kein

Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf ca. 1 ml reduziert und mit Diethylether (10 ml) versetzt. Danach wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein farbloser Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)- 3- (3-phenyl-propyl)-harnstoff (339 mg, Fp. 85-95 °C, 100 % ; Beispiel 23) wurde als farbloser Feststoff gewonnen.

Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)- 3- (3-phenyl-propyl)-harnstoff (249 mg, 0,63 mmol) wurde in Aceton (7 ml) und Ethylmethylketon (15 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT Chlortrimethylsilan (121 pl, 0,95 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren war kein Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf ca. 0,5 ml reduziert und mit Diethylether (10 ml) versetzt. Danach wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein fast farbloser Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 2,5 mi) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3- (3-phenyl-propyl)-harnstoff (270 mg, Fp. 100-110 °C, 99 % ; Beispiel 24) wurde als graufarbloser Feststoff gewonnen.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1- methylethyl] harnstoff Zu einer Lösung von [2- (1 H-1 ndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (206 mg, 07 mmol) in Dioxan (7 ml) wurde das unpolarere Diastereoisomer von (4- Aminomethyl-1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (162,7 mg, 0,7 mmol) gegeben.

Anschließend wurde 14 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser (15 ml) gegeben, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (30 g) gereinigt. Als Eluent wurde Ethanol/EE (1 : 2,400 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-harnstoff wurde so in

einer Ausbeute von 185 mg (61 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 89-92 °C erhalten.

Zu einer Lösung von [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-carbaminsäure-phenylester (206 mg, 0,7 mmol) in Dioxan (7 ml) wurde das polarere Diastereoisomer von (4- Aminomethyl-1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (162,7 mg, 0,7 mmol) gegeben.

Anschließend wurde 14 h unter Rückfluss gekocht. Bei RT fiel ein Niederschlag aus.

Der Niederschlag wurde abfiltriert, einmal mit kaltem Dioxan (2 ml) und mit Diethylether (3 x 3 ml) gewaschen. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]- harnstoff wurde so in einer Ausbeute von 231 mg (76 %) als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 140-146 °C erhalten.

Beispiele 25 und 26 : 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1- methylethyl] harnstoff-hydrochlorid Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-harnstoff (157 mg, 0,36 mmol) wurde in Ethylmethylketon (6 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT Chlortrimethylsilan (69 pl, 0,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Bei einstündigem Rühren bei RT fiel nur wenig Niederschlag aus. Die Reaktionslösung wurde mit Diethylether (25 ml) versetzt. Danach wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein farbloser Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 2 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]- harnstoff (163 mg, Fp. 150-155 °C, 97 % ; Beispiel 25) wurde so als farbloser Feststoff gewonnen.

Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)- 3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-harnstoff (219 mg, 0,5 mmol) wurde in Ethylmethylketon (40 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei RT Chlortrimethylsilan (95 pl, 0,75 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren war kein

Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf 5 ml reduziert und mit Diethylether (15 mi) versetzt. Danach wurde bei RT 1 h kräftig gerührt. Es bildete sich ein fast farbloser Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-harnstoff (219 mg, Fp. 170-174 °C, 93 % ; Beispiel 26) wurde so als farbloser Feststoff gewonnen.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (5-fluor-1H-indol-3- yt) ethyl] harnstoff Zu einer Lösung von 2- H-indol-3-yl)-ethylamine (297,5 mg, 1,67 mmol) in Dioxan (14 ml) wurde das Diastereoisomerengemisch von (4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylmethyl)-carbaminsäure-phenylester (588,6 mg, 1,67 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 h unter Rückfluss gekocht. Bei RT bildete sich ein farbloser Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dioxan (1 x 1 ml) und mit Diethylether (4 x 2 ml) gewaschen und dann getrocknet. Der erhaltene farblose Feststoff war das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]- harnstoff (220 mg, Fp. 97-101 °C, 30 %). Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand enthielt neben Phenol überwiegend das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3- [2- (5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]- harnstoff. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (60 g) wurde dieses Diastereoisomer gereinigt. Als Eluent wurde Methanol/EE (1 : 1 ; 800 m !) eingesetzt.

Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3- [2- (5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (187 mg, Fp. 70-73 °C) wurde so in einer Ausbeute von 26 % isoliert.

Beispiele 27 und 28 : 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (5-fluor-1 H-indol-3- yl) ethyl] harnstoff-citrat Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- methyl)-3- [2- (5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (187 mg, 0,428 mmol) wurde in abs. Ethanol (3,5 ml) gelöst. Unter Rühren wurde bei ca. 40 °C die Zitronensäure (83 mg, 0,43 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei RT war kein Niederschlag ausgefallen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (20 ml) versetzt und nochmals 1 h bei RT gerührt. Nach kurzer Kühlung wurde der farblose Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Diethylether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylmethyl)-3- [2- (5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff-citrat (214 mg, 80 %, Beispiel 27) war ein farbloser Feststoff.

Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylmethyl)- 3- [2- (5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (208 mg, 0,476 mmol) wurde in abs.

Ethanol (3,5 mi) gelöst. Unter Rühren wurde bei ca. 40 °C die Zitronensäure (92,5 mg, 0.481 mmol) in einer Portion zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei RT war kein Niederschlag ausgefallen. Die Reaktionsmischung wurde auf ca. 1 ml Lösung reduziert und portionsweise mit Diethylether (20 ml) versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde nach 1 h abfiltriert, mit Ether (3 x 3 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexylmethyl)-3- [2- (5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff-citrat (230 mg, 77 %, Beispiel 28) war ein farbloser Feststoff.

Beispiele 29 und 30 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff- citrat Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyi]-thioharnstoff (433 mg, 1,03 mmol) in heißem Ethanol (15 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (435 mg, 2,27 mmol) in Ethanol (2 mi) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thioharnstoff konnte so in einer Ausbeute von 630 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 29, Smp. 165-170 °C) erhalten werden.

Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thioharnstoff (185 mg, 0,44 mmol) in heißem Ethanol (7 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (186 mg, 0,97 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-thioharnstoff konnte so in einer Ausbeute von 269 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 30, Smp. 98-103 °C) erhalten werden.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- (4-phenylpropyl) thioharnstoff Phenylpropylamin (285 pl, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (15 ml) gelöst und mit Triethylamin (555 ul, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 pl, 2 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wurde das Diastereoisomerengemisch von N, N-Dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit

Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren und konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (50 g) ; Methanol (500 ml)] gereinigt werden. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- (3-phenyl-propyl)-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 205 mg (25 %) als farbloser Schaum erhalten. Das unpolarere <BR> <BR> <BR> Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- (3-phenyl-propyl)- thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 410 mg (50 %) als farbloser Schaum erhalten.

Beispiele 31 und 32 : 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- (4-phenyl-propyl) thioharnstoff-citrat Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- (3-phenyl-propyl)-thioharnstoff (410 mg, 1 mmol) in heißem Ethanol (15 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (422 mg, 2,2 mmol) in Ethanol (2 mi) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-3- (3-phenyl-propyl)-thioharnstoff-citrat wurde so in einer Ausbeute von 588 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 31, Schmelzpunkt : 63-67 °C) erhalten.

Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- (3-phenyl-propyl)-thioharnstoff (205 mg, 0,5 mmol) in heißem Ethanol (7 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (211 mg, 1,1 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexyl)-3- (3-phenyl-propyl)-thioharnstoff wurde so in einer Ausbeute von 294 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 32, Schmelzpunkt : 75-80 °C) erhalten.

1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) methyl- ethyl] thioharnstoff 2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethylamin (349 mg, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (555 pl, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 pl, 2 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wurde das Diastereoisomerengemisch von N, N-Dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren und konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (50 g) ; Methanol (500 ml)] gereinigt werden. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1- methyl-ethyl]-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 256 mg (29 %) als farbloser Feststoff erhalten. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 324 mg (37 %) als farbloser Feststoff erhalten.

Beispiel 33 und 34 : 1- (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL)-3- [2- (1 H-INDOL-3-YL) METHYL- ETHYL] THIOHARNSTOFF-CITRAT Zur Herstellung des Citrates wurde der unpolarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-thioharnstoff (324 mg, 0,75 mmol) in heißem Ethanol (10 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (316 mg, 1,65 mmol) in Ethanol (1,5 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-thioharnstoff-citrat konnte so in einer Ausbeute von 467 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 33, Schmelzpunkt : 145-148 °C) erhalten werden.

Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-thioharnstoff (256 mg, 0,59 mmol) in heißem Ethanol (8 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (249 mg, 1,3 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-thioharnstoff-citrat konnte so in einer Ausbeute von 369 mg (100 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 34, Schmelzpunkt : 108-113 °C) erhalten werden.

3-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYL-CYCLOHEXYL)-ACRYLONITRIL Das Diastereoisomeren-Gemisch von 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl- carbaldehyd (518 mg, 2,24 mmol) und Cyanmethanphosphonsäure-diethylester (476,7 g, 2,69 mmol) wurden in DCM (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde unter Kühlung mit Eiswasser bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C in eine Lösung von 40- proz. wässriger NaOH (5 ml) getropft. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz nach 2 h mit Eis (20 g) und DCM (10 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM extrahiert (2 x 5 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (4 x 5 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie [Kieselgel (70 g) Eluent : EE/MeOH 500 ml (10 : 1) und 700 mi (4 : 1) ] gereinigt. Die vier Diastereoisomeren von 3- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-acrylonitril wurden so in einer Gesamtausbeute von 71 % (406 mg) erhalten.

[4- DIMETHYLAMIN 3- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-acrylonitril (400 mg, 1,57 mmol) wurde in Methanol (25 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Nickel (ll) chlorid-hexahydrat (747,6 mg, 3,14 mmol) gegeben. Anschließend wurde unter Kühlung mit Eiswasser NaBH4 (594 mg, 15,7 mmol) in Portionen zugegeben. Unter Entwicklung von Wasserstoff bildete sich ein schwarzer Niederschlag. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h bei 20 °C weitergerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1M Salzsäure (15 ml) versetzt. Der schwarze Niederschlag wurde über Celite abfiltriert und gründlich mit 1 M Salzsäure (3 x 7 ml) gewaschen. Die salzsaure wässrig-

methanolische Lösung wurde auf das halbe Volumen reduziert, um das Methanol zu entfernen. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde zur Entfernung von Neutralstoffen mit Ether (3 x 15 ml) extrahiert. Danach wurde durch Zugabe von 2M NaOH alkalisch gemacht (pH 11). Dabei fiel ein voluminöser Niederschlag aus, der sich auch durch Zugabe von EE nicht auflöste. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (1 x 3 ml) und EE (3 x 5 ml) gewaschen. Die zwei Phasen der klaren Mutterlauge wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EE (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit NaCI-Lösung (2 x 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand war das Gemisch der Diastereoisomeren von [4- (3-Aminopropyl)-1- phenylcyclohexyl] dimethylamin (203 mg, hellgelbes 01, 50 %) [2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] carbaminsäure-phenylester Zu einer Lösung von Tryptamin (3,2 g, 20,0 mmol) in abs. DCM (50 ml) wurden Chlorameisensäure-phenylester (3,29 g, 21,0 mmol) und Pyridin (1,74 g, 22,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Wasser (2 x 20 ml), mit 1 M HCI (2 x 20 ml) und 1 M NaOH (2 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und anschließend eingedampft. [2- (lH-Indol-3-yl) ethyl] carbaminsäure-phenylester wurde in einer Ausbeute von 5,58 g (100 %) als farbloser Feststoff mit einem Smp. von 44-46 °C erhalten.

Beispiele 35 und 36 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [3- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]- harnstoff Zu einer Lösung von [2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] carbaminsäure-phenylester (409 mg, 1,46 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde das Gemisch von [4- (3-Aminopropyl)-1-phenyl- cyclohexyl]-dimethylamin (380 mg, 1,46 mmol) gegeben. Anschließend wurde 12 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde Dioxan abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt. Der Ansatz wurde mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit EE (3 x 20 ml) extrahiert. Die kombinierten EE-Extrakte wurden

mit 1M NaOH (5 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand war das Diastereoisomeren-Gemisch von 1- [3- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]- harnstoff, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (70 g) getrennt und gereinigt wurde. Als Eluent wurde Methanol/EE (3 : 1,1500 ml ; 1 : 1,500 ml ; und 1 : 2,1000 ml) eingesetzt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- [3- (4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3- [2- ( H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (Beispiel 35,95 mg, Fp. 126 °C, 15 %) und das polarere Diastereoisomer von 1- [3- (4-Dimethylamino-4- phenyl-cyclohexyl)-propyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-harnstoff (Beispiel 36,116 mg, Fp. 57 °C, 18 %) wurden so isoliert.

1- (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYLMETHYL)-3- [2- (1 H-INDOL-3- YL) ETHYL] THIOHARNSTOFF Tryptamin (320,4 mg, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (533 ul, 4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf-5 °C gekühit. Dann wurde Thiophosgen (153, 3 ul, 2 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Dabei fiel ein Niederschlag aus. Nach einer Reaktionszeit von 18 h bei RT wurde (4-Aminomethyl- 1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (464,74 mg, 2 mmol) gelöst in Chloroform (5 ml) zugesetzt. Nach 20 h Rühren bei RT war die Reaktionsmischung klar. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren. Diese wurden durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (70 g) ; Eluent : MeOH/EE 1 : 1 (1500 ml)] gereinigt und getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff (266 mg, Fp. 84-87 °C, 31 %) und auch das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff (274 mg, Fp. 92-95 °C, 32 %) waren hellbeige Feststoffe.

Beispiele 37 und 38 : 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl]- thioharnstoff-citrat Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- ( H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff (253 mg, 0,582 mmot) in Ethanol (4 ml) bei RT gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (123 mg, 0,588 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach 2 h wurde der Ansatz mit 20 ml Ether versetzt und 18 h gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether (3 x 2 ml) gewaschen und getrocknet. Das unpolare Diastereo- <BR> <BR> <BR> isomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl]- thioharnstoff-citrat konnte so in einer Ausbeute von 297 mg (Beispiel 37,81 %) als hellgelber Feststoff erhalten werden.

Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff (262 mg, 0,603 mmol) in Ethanol (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (117 mg, 0,608 mmol) in Ethanol (1 mi) versetzt. Es fiel sofort ein voluminöser Niederschlag aus, dessen Struktur sich durch die Zugabe von Ether (20 mi) verbesserte. Nach 20 h Rühren bei RT wurde der entstandene Feststoff abfiltriert.

Das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexy) methyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff-citrat (Beispiel 38,317 mg, 84 %) war ein beiger und hygroskopischer Feststoff. 1-(4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOH EXYLMETHYL)-3-[2-(1 H-IN DOL-3-YL)-1-<BR> <BR> METHYLETHYL] THIOHARNSTOFF

a-Methyltryptamin (261,4 mg, 1,5 mmol) wurde in trockenem Chloroform (15 ml) gelöst und mit Triethylamin (422 pl, 3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf-5 °C gekühlt. Dann wurde Thiophosgen (115 pl, 1,5 mmol) gelöst in Chloroform (10 ml) zugetropft. Dabei fiel ein Niederschlag aus. Nach einer Reaktionszeit von 18 h bei RT wurde (4-Aminomethyl-1-phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (348,55 mg, 1,5 mmol) gelöst in Chloroform (10 ml) zugesetzt. Nach 20 h Rühren bei RT war die Reaktionsmischung klar. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3- Lösung (3 x 5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren. Diese wurden durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (70 g) ; Eluent : MeOH/EE 1 : 5 (1500 ml)] gereinigt und getrennt. Das unpolarere <BR> <BR> <BR> Diastereoisomervon 1-(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3-[2-(1H-indol- 3-yl)-1-methylethyl] thioharnstoff (177 mg, Fp. 99-104 °C, 26 %) und auch das polarere Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methylethyl] thioharnstoff (152 mg, Fp. 93-95 °C, 23 %) waren farblose Feststoffe.

Beispiele 39 und 40 : 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1- methylethyl] thioharnstoff-citrat Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methylethyl]- thioharnstoff (167 mg, 0,37 mmol) in Ethanol (4 ml) bei RT gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (78,7 mg, 0,41 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach 1 h war ein klebriger Niederschlag an der Kolbenwand sichtbar, der mechanisch abgelöst wurde. Dann wurde der Ansatz mit Ether (35 ml) versetzt und 20 h gerührt.

Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether (3 x 3 ml) gewaschen und getrocknet. Das unpolare Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methylethyl] thioharnstoff-citrat wurde so in einer Ausbeute von 206 mg (87 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 39) erhalten.

Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol-3-yl)-1-methylethyl]- thioharnstoff (140 mg, 0,31 mmol) in Ethanol (4 ml) gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (65,9 mg, 0,34 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Es fiel nur wenig Niederschlag aus. Das Gemisch wurde mit deshalb Ether (50 ml) versetzt. Nach 20 h Rühren bei RT wurde der entstandene Feststoff abfiltriert. Das polarere <BR> <BR> <BR> Diastereoisomer von 1- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl)-3- [2- (1 H-indol- 3-yl)-1-methylethyl] thioharnstoff-citrat wurde so in einer Ausbeute von 185,5 mg (93 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 40) erhalten.

2- [3- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol-3- yl) propionsäure-methylester Tryptophan-methylester-Hydrochlorid (382 mg, 1,5 mmol) wurde in trockenem Chloroform (15 ml) gelöst und mit Triethylamin (633 pl, 4,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf-5 °C gekühlt. Dann wurde Thiophosgen (115 ul, 1,5 mmol) gelöst in Chloroform (10 ml) zugetropft. Dabei fiel ein Niederschlag aus. Nach 18 h Rühren bei RT war die Reaktionsmischung klar. Bei RT wurde (4-Aminomethyl-1- phenyl-cyclohexyl)-dimethyl-amin (348,55 mg, 1,5 mmol), gelöst in Chloroform (10

ml), zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 48 h wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 5 ml) und Wasser (5 mi) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren. Diese wurden durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (100 g) ; Eluent : MeOH/EE 1 : 4 (1500 ml) und MeOH/EE 1 : 1 (500 ml)] gereinigt und getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von 2- [3- (4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol-3-yl) propionsäure-methylester (193 mg, Fp. 178-183 °C, 26 %) und auch das polarere Diastereoisomer von 2- [3- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol-3-yl) propionsäure- methylester (157 mg, Fp. 228-234 °C, 21 %) waren hellgelbe Feststoffe.

Beispiele 41 und 42 : 2- [3- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol-3- yl) propionsäure-methylester-citrat Zur Herstellung des Citrates wurde das unpolarere Diastereoisomer von 2- [3- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol-3-yl) propionsäure- methylester (135 mg, 0,274 mmol) in heißem Ethanol (11 ml) gelöst und mit einer Lösung von Citronensäure (57,9 mg, 0,3 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach 4 h war kein Niederschlag sichtbar. Ethanol wurde bis auf 2 ml abdestilliert und langsam mit Ether (30 ml) versetzt. Die Suspension wurde 20 h bei RT gerührt und 2 h im Kühlschrank gekühlt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ether (2 x 1 ml) gewaschen und getrocknet. Das unpolare Diastereoisomer von 2- [3- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol-3-yl) propionsäure- methylester-citrat konnte so in einer Ausbeute von 165 mg (88 %) als gelber Feststoff (Beispiel 41, Fp. 158-163 °C) erhalten werden.

Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 2- [3- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol-3-yl) propionsäure- methylester (156 mg, 0,317 mmol) in heißem Ethanol (50 ml) suspendiert und mit einer Lösung von Citronensäure (66,9 mg, 0,35 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Bei Zugabe der Citronensäure löste sich der polarere Harnstoff sofort auf. Bei RT fiel kein Niederschlag aus. Ethanol wurde bis auf 3 ml abdestilliert und langsam mit Ether (30 ml) versetzt. Die Suspension wurde 20 h bei RT gerührt und 2 h im

Kühlschrank gekühlt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ether (2 x 1 ml) gewaschen und getrocknet. Das polarere Diastereoisomer von 2- [3- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexylmethyl) thioureido]-3- (1 H-indol-3-yl) propionsäure- methylester-citrat wurde so in einer Ausbeute von 207 mg (95 %) als hellgelber Feststoff (Beispiel 42, Fp. 167-172 °C) erhalten.

(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyliden) acetonitril 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon (10,85 g, 50 mmol) und Cyanmethan- phosphonsäure-diethylester (10,65 g, 12 mmol) wurden in DCM (100 ml) gelöst.

Diese Lösung wurde unter Kühlung mit Eiswasser bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 40-proz. wässriger NaOH (50 ml) getropft und 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit Eis (100 g) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit DCM extrahiert (3 x 40 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCI- Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und anschließend eingedampft.

(4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyliden) acetonitril wurde als gelbes Öl in einer Ausbeute von 95 % (11,4 g) erhalten.

[4-(2-Aminoethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyliden) acetonitril (1,16 g, 4,8 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Nickel (II) chlorid-hexahydrat (2,28 g, 9,6 mmol) gegeben. Anschließend wurde unter Rühren und unter Kühlung mit Eiswasser NaBH4 (1,82 g, 48 mmol) in Portionen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h bei RT weitergerührt. Das entstandene schwarze Nickelborid wurde nach Zugabe von 2M Salzsäure (15 ml) abgesaugt und mit 2M Salzsäure (3 x 10 ml) gewaschen. Die salzsaure wässrig-methanolische Lösung wurde auf das halbe Volumen reduziert, um das Methanol zu entfernen. Die zurückgebliebene wässrige Phase wurde zur Entfernung von Neutralstoffen mit Ether (3 x 10 ml) extrahiert. Danach wurde die wässrige Phase durch Zugabe von konz. wässriger Anmmoniaklösung alkalisch gemacht und mit Ether (3 x 20 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (30 ml) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und anschließend eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt

konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (100 g) ; MeOH (1000 ml)] gereinigt werden. Dabei wurden die entstandenen Diastereoisomeren aber nicht getrennt. [4- (2-Aminoethyl)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin wurde in einer Ausbeute von 643 mg (54 %) als farbloses Öl erhalten.

1- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) ethyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)- ethyl] thioharnstoff Tryptamin (320 mg, 2 mmol) wurde in trockenem Chloroform (10 mi) gelöst und mit Triethylamin (555 ut, 4 mmol) versetzt. Zu diesem Gemisch wurde Thiophosgen (153 ut, 2 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 16 h wurde [4- (2-Aminoethyl)- 1-phenylcyclohexyl] dimethylamin (491 mg, 2 mmol) zugesetzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das Produkt war ein Gemisch der erwarteten Diastereoisomeren und konnte durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (100 g) ; MeOH (1000 ml)] gereinigt werden. Das polarere Diastereoisomer von 1- [2- (4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexyl) ethyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 330 mg (36 %) als farbloses Öl erhalten. Das unpolarere <BR> <BR> <BR> Diastereoisomer von 1- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) ethyl]-3- [2- (1 H-indol- 3-yl) ethyl] thioharnstoff wurde in einer Ausbeute von 230 mg (25 %) als farbloses Öl erhalten.

Beispiel 43 : 1- [2- (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL) ETHYL]-3- [2- (1 H-INDOL-3-YL)- ETHYL] THIOHARNSTOFF-HYDROCHLORID Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das unpolarere Diastereoisomer von 1- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) ethyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff (230 mg, 0,5 mmol) in Ethylmethylketon (5 ml) gelöst und mit Trimethylchlorsilan (2,5 ml, 26,8 mmol) versetzt. Der dabei ausgefallene farblose Feststoff wurde nach 2 h abgesaugt, mit Ethylmethylketon (3 x 5 ml) gewaschen und anschließend getrocknet.

Das unpolarere Diastereoisomer von 1- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl)-

ethyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff-hydrochlorid wurde so in einer Ausbeute von 240 mg (99 %) als farbloser Feststoff (Beispiel 43, Smp. 130-138 °C) erhalten.

Beispiel 44 : 1- [2- (4-DIMETHYLAMINO-4-PHENYLCYCLOHEXYL) ETHYL]-3- [2- (1 H-INDOL-3-YL)- ETHYL] THIOHARNSTOFF-CITRAT Zur Herstellung des Citrates wurde das polarere Diastereoisomer von 1- [2- (4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) ethyl]-3- [2- ( H-indol-3-yl) ethyl] thioharnstoff (330 mg, 0,71 mmol) in heißem Ethanol (4 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (137 mg, 0,71 mmol) in Ethanol (1 ml) versetzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 5 °C wurde der Ansatz 4 h stehen gelassen. Da dabei kein Feststoff ausfiel, wurde das Ethanol abdestilliert Das polarere Diastereoisomer von 1- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) ethyl]-3- [2- (1 H-indol-3-yl)- ethyl] thioharnstoff-citrat wurde so in einer Ausbeute von 467 mg (100 %) als farbloser Schaum (Beispiel 44, Schmelzpunkt : 90-95 °C) erhalten.

Messung der ORL1-Bindung Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al.

(Mol. Pharmacol., 51,1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM.

Die Bindungsassays wurden mit je 20 pg Membranprotein je 200 pl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als Ki-Wert oder % Inhibition bei c=1 uM angegeben.

Messung der Bindung an Opiatrezeptoren Analog zu Beispiel 21 wurde nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Messung der Bindung an die p-, b-und K-Opiatrezeptoren (p-, ä-und K-OR) die Bindung der Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I in einem Rezeptor- bindungsassay untersucht. Die Affinität wird in Tabelle 1 als Ki-Wert oder % Inhibition bei c=1 pM angegeben.

Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Maus Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.

Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10,20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt : [(T1-To) l (T2-To)] x 100

Hierbei ist die Zeit To die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit T1 die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit Ta die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung gemäß Tabelle 1.

Tabelle 1 : Beispiel ORL1 Tail Flick Nr. Ki [µM] Ki [µM] (Maus, i. v.) oder Oder EDso [mg/kg] % Hemmung [1 pM] % Hemmung [1 pM] oder % Hemmung (Dosis [mg/kg]) 1 0,0028 0,0006 65% (1) 2 0,1 94% 3 0,0011 0, 0013 4 0,051 99% 5 0,0043 0, 0018 6 53% 0,065 7 0,0027 0, 0011 8 64% 0,053 9 0, 0003 0, 0009 10 0, 01 0, 05 11 0, 0046 0, 001 12 46 % 0,18 13 0, 031 0, 0124 60 % (10) Beispiel ORL1 Tail Flick Nr. Ki [µM] Ki [µM] (Maus, i. v. ) oder Oder ED50 [mg/kg] % Hemmung [1 uM] % Hemmung [1 pM] oder % Hemmung (Dosis [mg/kg]) 14 32% 50% 15 0, 013 0, 0032 69 % (10) 16 43% 71% 17 0, 0015 0, 0008 18 0, 036 0, 024 19 0, 0013 0, 0011 20 0, 034 0, 0077 21 0, 037 0, 011 22 0, 0079 0, 001 23 0, 051 0, 0093 24 0, 012 0, 024 25 0, 018 0, 0061 26 0, 0089 0, 0033 27 0, 043 0, 011 28 0, 0069 0, 0009 29 0, 051 0, 025 30 0, 008 0, 0031 31 0, 0024 0, 012 32 0, 088 0, 159 33 0, 0039 0, 0053 34 0, 036 0, 19

Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivats 38 g eines der erfindungsgemäßen Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate, hier Beispiel 9, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.