In der Literatur sind verschiedene Cyclodepsipeptide mit antiparasitärer Wirkung be- schrieben. Aus der EP 382 173 A2 ist ein Cyclooctadepsipeptid mit der Bezeichnung PF1022 bekannt. Aus den EP 626 376 Al, EP 634 408 Al und EP 718 293 Al sind weitere 24-gliedrige Cyclodepsipeptide bekannt. Deren anthelmintische Wirkung ist nicht in allen Fällen befriedigend.

1. Es wurden neue Cyclooctadepsipeptide der Formel (I) gefunden, in welcher RI für Cyano, C-C-verknüpftes Heterocyclyl oder gegebenenfalls substi- tuiertes Alkenyl, Alkinyl oder Aryl steht und R2 für Wasserstoffoder für den gleichen Rest wie R1 steht. 2. Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)

in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II)

inwelcher XI für Brom, Iod,-O-S02-Rf, Amino oder-N2+ (X3)-steht, worin

Rf für fluoriertes C1-C4-Alkyl steht und X3 für ein Diazoniumsalze stabilisierendes Anion wie beispiels- weise Tetrafluoroborat steht und X2 für Wasserstoff oder fiir den gleichen Rest wie XI steht, mit einem geeigneten die Gruppe R1 abspaltenden Reagenz in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unter C-C-Verknüpfung umsetzt.

3. Die Cyclooctadepsipeptide der Formel (II) in denen XI für Brom, Iod, -OS02Rf-wobei Rf fluoriertes Cl-C4-Alkyl bedeutet, steht, sind neu und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

4. Die neuen Verbindungen der Formel (II) werden erhalten, indem man a) im Fall brom-substituierter Cyclooctadepsipeptide der Formel (11-a) in welcher x2-1 für Wasserstoff oder Brom steht, das als PF1022 bezeichnete Cyclooctadepsipeptid

bromiert oder b) im Fall iodierter Cyclooctadepsipeptide der Formel (11-b)

in welcher X2-2 für Wasserstoff oder Iod steht,

das als PF1022 bezeichnete Cyclooctadepsipeptid iodiert oder c) im Fall Sulfonsäure-cyclooctadepsipeptidester der Formel (11-c)

in welcher Rf für fluoriertes C1-C4-Alkyl steht und X2-3 für Wasserstoff oder fiir-O-S02-Rf steht, hydroxysubstituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (III)

in welcher X3 für Hydroxy oder Wasserstoff steht, mit Sulfonsäureanhydriden oder-halogeniden der Formel (IV) Rf-S02-Y (IV), in welcher Y für-O-S02-Rf F oder Chlor steht, in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt, oder d) im Falle von Sulfonsäure-cyclooctadepsipeptidester der Formel (11-c) diazotierte aminosubstituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (V)

in welcher X4 für-N2+ (X3)-oder Wasserstoff steht, X3 für ein Diazominiumsalz stabilisierendes Anion steht, in Gegenwart einer Sulfonsäure der Formel (VI) HO-SO2-Rf (VI), in welcher Rf die obenangegebene Bedeutung hat, umsetzt.

5. Weiterhin wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) hervorra- gend geeignet sind zur Bekämpfung von Helminthen in Human-und Tierme- dizin.

Die neuen Cyclooctadepsipeptide sind durch die Formeln (I) und (II) allgemein defi- niert.

Die Substituenten X1 und X2 bzw. R I und R2 stehen bevorzugt in para-oder ortho- Position. Besonders bevorzugt ist die para-Position.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in welcher : R1 für Cyano, C5-C8-Cycloalkenyl, C-C-verknüpftes 5-bis 10-gliedriges, gege- benenfalls einfach oder mehrfach ungesättigtes Heterocyclyl mit einem oder mehreren Heteroatomen der Reihe Sauerstoff oder Stickstoff, das gegebenen- falls durch Cl-C4-Alkyl, Benzyl, C1-C4-Alkylcarbonyl oder t-Butoxy- carbonyl substituiert ist, einen Rest der Reihe-C (R3) =CH2,-CH=CR4R5, -CH=C (R6) CO2R7 oder -C#C-8 oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander durch Nitro, Halogen, Cl-C6-Alkyl, C2- C4-Alkenyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C6-Alkoxy, Cl-C4-Halo- genalkoxy, Tetrahydropyranyloxy, Amino, Morpholino, Piperidino, Di- (C1- C4-alkyl) amino, Cl-C3-Alkylcarbonylamino, Cl-C4-Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei R3 für C 1-C4-Alkoxy oder C 1-C4-Alkylcarbonyloxy steht, R4 für Cyano oder C1-C4-Alkyl steht, R5 und R6 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen, R7 für C1-C12-Alkyl, einfach oder mehrfach durch Halogen oder einfach durch Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Dialkylamino oder drei-bis achtgliedriges cyclisches Amino (= C2-C7-Alkylenamino, wobei eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom ersetzt sein kann) substituiertes C2-C 12-Alkyl, für (Tetrahydro)-furfuryl, C3-C6-2-Alkenyl, C3-Cg-Cycloalkyl, gegebe- nenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl oder Benzyl steht und

R8 für C1-Cl2-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C1-Cg-Hydroxyalkyl, C1-C4- 1-Alkoxy-C1-C8-alkyl,Tetrahydropyranyloxy-C1-C4-alkyl, Hydroxy-C3-C8-cycloalkyl,α-C1-C4- C1-Alkylaminocarbonyl-amino-C1-C4-alkyl,Carboxyl-C1-C11-alky , C4-Alkoxycarbonyl-C1-C11-alkyl,Phenoxycarbonyl-C1-C11-alkyl, Tri (C1-C4-alkyl) silyl, C1-C11-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl-Cl-C4-alkyl oder a-Hydroxybenzyl steht.

R2 steht für Wasserstoff oder fiir einen der bei RI angegebenen Reste.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in welcher : R1 für Cyano, C5-C8-Cycloalkenyl, C-C-verknüpftes 5-bis 6-gliedriges, gegebe- nenfalls einfach bis dreifach ungesättigtes Heterocyclyl mit einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff oder Stickstoff, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl, Benzyl, C1-C4-Alkylcarbonyl oder t-Butoxycarbonyl substituierten Stickstoffatomen, einen der Reste-C (R3) =CH2,-CH=CR4R5, -CH=C (R6) Co2R7 oder-C-C-R8 oder für gegebenenfalls einfach bis vier- fach unabhängig voneinander durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, durch Fluor oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder Cl-C4-Alkoxy, Amino, Morpholino, Piperidino, Di- (C1-C4-alkyl) amino, C1-C3-Alkylcarbonyl- amino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei R3 für C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylcarbonyloxy steht, R4 oderC1-C4-Alkylsteht,Cyano

R5 und R6 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen, R7 für C1-C8-Alkyl, n-C9-C12-Alkyl, einfach oder mehrfach durch Fluor substituiertes C2-C6-Alkyl oder n-C7-C12-Alkyl, oder in 2-Position durch Chlor, Brom, Cyano Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Dialkyl- amino oder fünf-bis sechsgliedriges cyclisches Amino (= C4-C5-Al- kylenamino, wobei eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom ersetzt sein kann) substituiertes Ethyl, für (Tetrahydro)-furfuryl, C3-C6-2-Alkenyl, C3-Cg-Cycloalkyl, gege- benenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Phenyl oder Benzyl steht und R8 n-C5-C12-Alkyl,C5-C6-Cycloalkyl,-Hydroxy-C1-C1-C4-Alkyl, C8-alkyl,α-C1-C4-Alkoxy-C1-C8-alkyl, co-Tetrahydropyranyloxy-n-C 1-C4-alkyl, 1-Hydroxy-C3-C6-cycloal- kyl, a-Amino-C1-Cg-alkyl, a-Cl-C4-Alkylaminocarbonylamino- C1-C3-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-n- C1-C11-alkyl, Phenoxycarbonyl-C1-C11-alkyl, Tri (Cl-C4) alkylsilyl, gegebenenfallsC1-C5-Alkylcarbonyl,n-C6-C11-Alkylcarbonyl, durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Phenyl-Cl-C2-alkyl oder a-Hydroxybenzyl steht.

R2 steht für Wasserstoff oder für einen der bei RI angegebenen Reste.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in welcher : Cyano,1-Cyclopentenyl,2-Cyclopentenyl,1-Cyclohexenyl,2-Cyclo he-R1für xenyl, Furyl, Dihydrofuryl, gegebenenfalls durch Methyl, Benzyl, Acetyl, Propionyl oder t-Butoxycarbonyl N-substituiertes 2-oder 3-Pyrrolyl, Pyrro- lin-2-yl, für Dihydropyranyl, 1,3-Dioxinyl, einen der Reste-C (R3) =CH2,

-CH=CR4R5,-CH=C (R6) Co2R7 oder-C--C-R8 oder für gegebenenfalls ein- fach bis dreifach unabhängig voneinander durch Nitro, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Vinyl, 1- Propen-1-yl, 1-Buten-1-yl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isoprop- oxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Tetrahydropyranyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy, Amino, Morpholino, Piperidino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropyl- amino, Diisopropylamino, Acetylamino, Propionylamino, Methoxycarbonyl- amino, Ethoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Carboxy, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-But- oxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl steht, wobei R3 für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Acetyloxy oder Propio- nyloxy steht, R4 für Cyano oder C1-C4-Alkyl steht, R5 und R6 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen, R7 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, neo-Pentyl, n-Pentyl, 2-Ethylbutyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 2- Ethylhexyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluor- ethyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropyl, Heptafluorisopropyl, 2,2,3,3,- 4,4-Hexafluorbutyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hy- droxyethyl, 2-Methoxymethyl, 2-Ethoxymethyl, 2-N, N-Dimethylami- nomethyl, 2-N, N-Diethylaminomethyl, 2-Pyrrolinoethyl, 2-Piperidino- ethyl, 2-Morpholinoethyl, für Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Allyl, 2- Butenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Phenyl oder Benzyl steht und

R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1- Hydroxy-1-methylethyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-1-methylpro- pyl, 1-Hydroxy-2-methylpropyl, 1-Hydroxybutyl, 1-Hydroxy-1,2-di- methylpropyl, 1-Hydroxy-3-methylbutyl, 1-Hydroxypentyl, 2-Ethyl-l- hydroxybutyl, 1-Hydroxy-1,3-dimethylbutyl, 1-Hydroxy-1,2,2-trime- thylpropyl, 1-Hydroxyhexyl, 1-Hydroxy-1,4-dimethylpentyl, 1- Hydroxy-l-isopropyl-2-methylpropyl, 2-Ethyl-1-hydroxy-hexyl, 2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Tetrahydropyranyloxyethyl, 1-Hydroxycyclopro- pyl, 1-Hydroxycyclopentyl, 1-Hydroxycyclohexyl, 1-Aminomethyl, 1- Aminoethyl, l-Amino-l-methylethyl, 1-Amino-1-ethylpropyl, Methylaminocarbonyldimethylmethyl, tert.-Butylaminocarbonyldi- methylmethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Carboxybutyl, Carboxypentyl, Carboxyhexyl, Carboxyheptyl, Carboxyoctyl, Phenoxycarbonylmethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Butyldimethylsilyl, Triisopropylsilyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Iso- butyryl, Isovaleryl, Caproyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Benzyl, Phenethyl oder a-Hydroxybenzyl steht.

R2 steht für Wasserstoff oder für einen der bei RI angegebenen Reste.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in welcher : XI für Brom, Iod, Trifluormethylsulfonyloxy, Nonafluorbutylsulfonyloxy, Amino oder-N2+ (X3)-, worin X3 für Tetrafluoroborat steht ; X2 für die bei XI angegebenen Reste oder für Wasserstoff steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in welcher Xl für Brom, Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy steht und X2 für Wasserstoff oder einen der bei XI angegebenen Reste steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in welcher XI für Iod steht und X2 für Wasserstoff oder Iod steht.

Verwendet man beispielsweise 8- (2-Brombenzyl)-20- (4-brombenzyl)-5, 11,17,23-te- 16,22-tetraaza-cy- clotetracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon und 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :

Verwendet man beispielsweise 23-tetraisobutyl-2,4,10,- 9,- 12,15,18,21,24-octaon (PF7022) als Ausgangsstoff und Brom/7,/-Bis (trifluoracet- oxy)-iodbenzol als Reagenz, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (4a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :

Verwendet man beispielsweise PF1022 als Ausgangsstoff und IodtI, I-Bis (trifluor- acetoxy)-iodbenzol als Reagenz, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsge- mäßen Verfahrens (4b) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :

Verwendet man beispielsweise PF1022E und Perfluorbutylfluorid als Ausgangs- stoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :

Verwendet man beispielsweise 4- (14-Benzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-4,8,10,16,20,- 9,12,15,- 18,21,24-octaon-2-yl-methyl) phenyldiazoniumchlorid und Trifluormethansulfon- säure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Ver- fahrens (4d) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) benötigten Cycloocta- depsipeptide der Formel (II) sind zum Teil neue Verbindungen. Die neuen Verbin- dungen können nach den Verfahren (4a), (4b), (4c) oder (4d) hergestellt werden.

EP-A 634 408 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden For- mel (I), in welcher RI und/oder R2 für Amino stehen, durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitro-substituierten Verbindungen. In Beispiel 14 von EP-A 634 408 ist die Überführung der Aminogruppe in einen OH-Rest durch sogenannte Diazoverkochung beschrieben. Wird die dort beschriebene Reaktion bei niedrigen Temperaturen (-50°C bis +10°C) bevorzugt bei-10°C bis +5°C durchgeführt, können die entsprechenden Diazoniumsalze isoliert werden. Auf diese Weise lassen sich Verbindungen der Formel (II) erhalten in denen XI und/oder X2 für einen Diazo- nium-Rest stehen.

Das zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren (4a) und (4b) benötigte Cyclooctadepsipeptid PF1022 ist aus der EP 382 173 Al bekannt und kann z. B. fer- mentativ hergestellt werden.

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) benötigten Cyclo- octadepsipeptide der Formel (III) sind z. B. als PF1022E und PF1022H aus der JP 06184126 (zitiert in CA 122 : 104043) oder der WO 97/11064 (zitiert in CA

126 : 293615) bekannt oder lassen sich analog zu den dort beschriebenen Verfahren herstellen.

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4d) benötigten diazotier- ten Cyclooctadepsipeptide der Formel (V) lassen sich nach allgemein bekannten Methoden durch Diazotieren der ensprechenden Aminoverbindungen herstellen, wel- che beispielsweise bekannt sind aus der EP 634 408 A1, WO 97/11064 (zitiert in CA 126 : 293615) oder WO 97/02256 (zitiert in CA 126 : 171904) oder auf dort angege- bene Weise erhältlich sind. Hierzu arbeitet man entweder mit anorganischen Nitriten, wie beispielsweise Natriumnitrit in wäßrigen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Tetrafluorborsäure oder mit Salpetrigsäurealkylestern wie z. B. Isoamylnitrit oder Butylnitrit in wasserfreien Medien wie beispielweise Hydro- genchlorid enthaltende Essigsäure.

Als Reagenzien zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) setzt man beispielsweise Verbindungen der Formel (VII) Rl-l-H (VII), in welcher R1-l für einen der bei RI angegebenen dort C-C-verknüpften Heterocyclyl oder gegebenenfalls substituierten Alkenyl-oder Alkinylrest steht, Borverbindungen der Formel (VIII) in welcher

R12 für einen der bei RI angegebenen dort C-C-verknüpften Heterocyclyl-, ge- gebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-oder Arylreste steht, R9 und RIO jeweils für Wasserstoff, Isopropyl oder gemeinsam für Propylen, Cycloocta-1,5-diyl oder o-Phenylen stehen, Zinnverbindungen der Formel (IX) R1-Sn (Rll) 3 (IX), in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und RII flir Methyl, Butyl oder Phenyl steht, oder Zinkcyanid ein.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Die Borverbindungen der Formel (VIII), insbesondere die Boronsäuren sind bekannt und teilweise kommerziell erhältlich, oder nach bekannten Methoden herstellbar [vgl. z. B. Chem. Rev. 45,2457 (1995) ; Pure Appl. Chem. 66, 213 (1994) ; Synlett 1990,221]. Die Zinnverbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen [vgl. z. B. M. Pereyre, J.-P.

Quintard, A. Rahm : Tin In Organic Synthesis, Butterworths, London, 1987 ; Org.

Chem. 54,5064 (1989)].

Als Katalysator zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) verwendet man beispielsweise Verbindungen, insbesondere Komplexverbindungen, von Metal- len der VIII. Nebengruppe des Periodensystems, wie von Palladium oder Nickel, vor-

zugsweise von Palladium. Beispielsweise seien genannt : Bis- (1, 5-cyclooctadien)- nickel (0), Nickel (II)-chlorid, Dichloro-bis (triphenylphosphin) nickel, Nickel (II)- acetylacetonat, Palladium (II)-acetat,-chlorid, Dichloro-bis (triphenylphos- phin) palladium, Dichloro-bis [tri (2-methylphenyl) phosphin] palladium, Diacetonitri- lodichloropalladium, Bis [H-(acetato-KO : KO')] bis [[2-[bis (2-methylphenyl) phosphino- KP] phenyl] methyl-KC] dipalladium, Tris (dibenzylidenaceton) dipalladium, Di (diben- zylidenaceton) palladium, Tetrakis (triphenylphosphin) palladium oder eine der o. g.

Verbindungen in Kombination mit einem freien komplexbildenden Liganden wie beispielsweise Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Trifurylphosphin, Bis (diphenylphoshino) ethan, Bis (diphenylphoshino) propan, Bis (diphenylphoshino)- butan, Diphenylphosphinoferrocen oder Triphenylarsin. Als Nickelkatalysatoren können Nickel (0)-oder Nickel (II)-Verbindungen eingesetzt werden. Die Nickel (II)- Verbindungen können in situ in Gegenwart geeigneter Liganden zu Nickel (0)-Ver- bindungen reduziert werden, z. B. durch Zinkpulver. Bei Kupplungen mit Alkinen verwendet man als Cokatalysator Kupfer-iodid, das bei Umsetzungen mit Zinnver- bindungen ebenfalls nützlich sein kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren (2) wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Reak- tionshilfsmittels durchgeführt. Hierzu sind geeignet : Alkalimetallhalogenide, wie Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Cäsiumfluorid oder Säurebindemittel. Als Säure- bindemittel werden vorzugsweise bei der Reaktion mit Borverbindungen der Formel (VIII) Erdalkalimetall-oder Alkalimetallhydroxide,-acetate,-carbonate oder-hydro- gencarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Barium-oder Ammoniumhy- droxid, Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Ammoniumacetat, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcarbonat, Natriumhydrogen-oder Kaliumhydrogencarbonat, Silber- carbonat, Phosphate wie Trinatrium-oder Trikaliumphosphat, Alkalifluoride, wie beispielsweise Cäsiumfluorid, sowie tertiäre Amine, wie beispielsweise Trimethyl- amin, Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N, N-Dimethylanilin, N, N- Dimethyl-benzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N, N-Di- methylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU). bei der Umsetzung Verbindungen der Formel (II), die

aminosubstituiert sind, werden Alkalinitrite wie beispielsweise Natriumnitrit zur Diazotierung eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren (2) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdün- nungsmittels durchgeführt werden. Bei der Reaktion mit Borverbindungen der For- mel (VIII) kommen Wasser, organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt : aliphatische, alicyclische oder aroma- tische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclo- hexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin ; halogenierte Kohlen- wasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen ; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethyl- ether oder Anisol ; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-oder i-Propanol, n-, iso-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-1,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Di- ethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether ; Wasser. Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II), die (diazotierten) Amine sind, werden wäßrige Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Tetrafluorbor- säure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie beispielsweise Alkohole wie Methanol eingesetzt. Bei den anderen Umsetzungen sind als Verdün- nungsmittel dipolar aprotische Lösungsmittel vorteilhaft. Beispielhaft seien genannt : Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethyl- ether oder Anisol ; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclo- hexanon ; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n-oder i-Butyronitril oder Benzonitril ; Amide, wie Formamid, N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid, N-Methyl- formanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid ; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Amine, die oben als Säurebindemittel angegeben wurden, können bei Einsatz in einem größeren Überschuß gleichzeitig auch als Verdün- nungsmittel dienen.

Das erfindungsgemäße Verfahren (2) kann auch in einem Zweiphasensystem wie bei- spielsweise Methylenchlorid/Wasser, vorzugsweise unter Verwendung eines geeig- neten Phasentransferkatalysators, durchgeführt werden. Als Beispiele für solche Katalysatoren seien genannt : Tetrabutylammoniumiodid,-bromid oder-chlorid, Tri- butylmethylphosphoniumbromid, Trimethyl-C 13/C 15-alkylammoniumchlorid oder -bromid, Dibenzyldimethylammonium-methylsulfat, Dimethyl-C 12/C 14-alkylben- zylammoniumchlorid, 15-Krone-5,18-Krone-6 oder Tris- [2- (2-methoxyethoxy)- ethyl]-amin.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C. Bei einer gegebenenfalls vorgelagerten Diazotierung wird zunächst bei-20°C bis +30°C gearbeitet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4a) wird ein Bromierungs- reagenz benötigt. Hierzu eignet sich beispielsweise Brom in Gegenwart von l, l Bis (trifluoracetoxy)-iodbenzol.

Das erfindungsgemäßen Verfahren (4a) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Ver- dünnungsmittels durchgeführt. Hierzu kommen Wasser, organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt : aliphati- sche, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrol- ether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin ; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlor- benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen ; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t- amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Di- ethylenglykoldimethylether oder Anisol ; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-iso- butylketon oder Cyclohexanon ; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n-oder i-Buty- ronitril oder Benzonitril ; Amide, wie Formamid, N, N-Dimethylformamid, N, N-

Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphos- phorsäuretriamid ; N-Oxide wie N-Methylmorpholin-N-oxid ; Ester wie Methyl-, Ethyl-oder Butylacetat ; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid ; Sulfone, wie Sulfolan ; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-oder i-Propanol, n-, i-, s-oder t-Butanol, Ethan- diol, Propan-1,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethyl- ether, Diethylenglykolmonoethylether ; Wasser.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen-50°C und +50°C, vorzugsweise zwischen-20°C und +30°C.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4a) setzt man pro Mol Pi022 im allgemeinen 0,5 bis 5 Mol Brom ein. Wird bevorzugt die Monobrom- verbindung (X2~1 = H) gewünscht, setzt man 0,5 bis 1,0 Mol, wird bevorzugt die Di- bromverbindung (X2~1 = Br) gewünscht, setzt man 3 bis 5 Mol Brom ein. Pro Mol Brom setzt man dabei im allgemeinen 1,0 bis 1,2 Mol I, I Bis (trifluoracetoxy)-iod- benzol ein.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4b) wird ein Iodierungsrea- genz benötigt. Hierzu eignet sich beispielsweise Iod in Gegenwart von I, I- Bis (trifluoracetoxy)-iodbenzol oder Iod in Gegenwart von Alkalimetalliodat, wie z. B.

Natriumiodat und in Gegenwart einer Protonensäure wie beispielsweise Essigsäure oder Schwefelsäure oder Bis (pyridin) iodonium (I)-tetrafluoroborat in Gegenwart einer Protonensäure wie beispielsweise Trifluormethansulfonsäure oder Hydrogen- tetrafluorborat (J. Org. Chem. 58,2058 (1993)).

Das erfindungsgemäßen Verfahren (4b) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Ver- dünnungsmittels durchgeführt. Hierzu kommen für die Reaktion mit I, I Bis (trifluor- acetoxy)-iodbenzol z. B. alle bei Verfahren (4a) aufgelisteten Lösungsmittel in Be- tracht, für die mit Iodat z. B. Essigsäure und Schwefelsäure.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Einsatz von I, I Bis (trifluoracetoxy)-iodbenzol bei Temperaturen zwischen -50°C und +50°C, vorzugsweise zwischen-20°C und +30°C, bei Einsatz von Iodat bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, vorzugsweise zwischen 20°C und +80°C.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4b) setzt man pro Mol Pi022 im allgemeinen l bis 5 Mol Iod ein. Wird bevorzugt die Monoiodverbin- dung (X2'2 = H) gewünscht, setzt man 1 bis 5 Mol Iod und 2 bis 10 Mol 7,/-Bis (tri- fluoracetoxy)-iodbenzol ein. Wird bevorzugt die Diiodverbindung (X2-2 = I) gewünscht, setzt man 1,5 bis 2 Mol Iod und 0,5 bis 1,5 Mol Iodat ein.

Als Säurebindemittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) kommen in erster Linie organische Basen in Frage. Beispielsweise sein genannt : Ter- tiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N, N-Dimethylanilin, N, N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N, N- Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).

Das Verfahren (4c) wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt. Hierfür kommen organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt : aliphatische, alicyclische oder aroma- tische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclo- hexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin ; halogenierte Kohlen- wasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen ; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethyl- ether oder Anisol ; sowie ein Überschuß organischer Base selber.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen-50°C und +50°C, vorzugsweise zwischen-20°C und+30°C.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) setzt man pro Äquivalent hydroxysubstituiertes Cyclooctadepsipeptid der Formel (III) im allgemeinen 1 bis 10 Mol, bevorzugt 1,2 bis 5 Mol Sulfonsäurederivat (IV), sowie 1 bis 10 Mol, bevor- zugt 1 bis 5 Mol Säurebindemittel ein.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4d) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50°C und 180°C, vorzugsweise zwischen 60°C und 140°C. Gegenenfalls bestrahlt man noch mit einer Lichtquelle, die UV-Strahlung ab- gibt.

Die fluorierte Sulfonsäure der Formel (VI) wird im allgemeinen in einem größeren Überschuß eingesetzt.

Die Umsetzungen der erfindungsgemäßen Verfahren können bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Normaldruck ge- arbeitet. Die Reaktionsdurchführung, Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionspro- dukte erfolgt nach allgemein üblichen, bekannten Methoden. Die Endprodukte wer- den vorzugsweise durch Kristallisation, chromatographische Trennung oder durch Entfernung der flüchtigen Bestandteile, gegebenenfalls im Vakuum, gereinigt (vergl. auch die Herstellungsbeispiele).

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht

bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs-und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathoge- nen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfa- chere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, insbesondere : Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B. : Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoorus spp..

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B. : Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosmsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..

Aus der Unterklasse der Monogenea z. B. : Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

Aus der Unterklasse der Digenea z. B. : Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp.,

Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp..

Aus der Ordnung der Enoplida z. B. : Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp..

Aus der Ordnung des Rhabditia z. B. : Micronema spp., Strongyloides spp..

Aus der Ordnung der Strongylida z. B. : Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..

Aus der Ordnung der Oxyurida z. B. : Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..

Aus der Ordnung der Ascaridia z. B. : Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..

Aus der Ordnung der Spirurida z. B. : Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..

Aus der Ordnung der Filariida z. B. : Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp..

Aus der Gruppe der Gigantohynchida z. B. : Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..

Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hervorragende Wirkung gegen Würmer wie Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematospiroides dubius und Heterakis spumosa.

Zu den Nutz-und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten.

Zu Labor-und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold- hamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube- reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medi- kiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-

on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.

Geeignete Zubereitungen sind : Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verab- reichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körper- höhlen, Aufgußformulierungen, Gele ; Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion ; halbfeste Zubereitungen ; Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist ; feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln ; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.

Injektionslösungen werden intravenös, intramusculär und subcutan verabreicht.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt : Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasser- stoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zu Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt : Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Poly- vinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.

Konservierungsmittel sind : Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben herge- stellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, einge- rieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Waschen) aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrie- ben hergestellt.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen.

Verdickungsmittel sind : Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen ein- gebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösun- gen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt wer- den, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungs- mittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.

Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.

Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten haut- verträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorp- tionsfdrdernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefiigt.

Als Lösungsmittel seien genannt : Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykol- mono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder ali- phatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethyl- acetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfordemde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfat, Ascorbin- säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisol- säure.

Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly- mere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in 01 oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase gelöst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgato- ren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfordernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätser- höhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt : Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflan- zenöle wie Rizinusöl,synthetischeTriglyceridewieCapryl/-Mandelöl, Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglycerid- gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fett- säuren, Mono-und Diglyceride der Cg/C p-Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropy- lenglykol-pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit ge- sättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-Cl 8, Isopropylmyristat, Isopropylpal- mitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-Clg, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch- säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl- alkohol.

Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt : Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt : nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin- monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether ; ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin ; anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl- polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz ; kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt : Viskositätserhöhende und die Emulsion stabi- lisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinyl- pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäurean- hydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der auf- geführten Stoffe.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfdrdernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge- mische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.

Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter- scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger- stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die ge- wünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminium- oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.

Organische Stoffe sind z. B. Zucker-, Zellulose, Nahrungs-und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und-schrote, Stärken.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier-und Gleitmittel wie z. B. Magnesium- stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfdrdernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellu- lose.

Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Sol-

che Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazolthiazol, Benzimid- azolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.

Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%.

Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu ver- abreichen.

Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Zwi- schenprodukte gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor.

Herstellbeispiele Beispiel1 Herstellung des Diiod-Derivates von PF1022 Unter Argon wurde Pi022 (0,95 g ; 1 mmol) in Eisessig (4 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Schwefelsäure (konz. ; 0,44 ml) wurden Natriumiodat (166 mg ; 0,84 mmol) und Iod (406 mg ; 1,60 mmol) zudosiert. Unter starkem Rühren wurde im Ölbad auf 70°C erwärmt. Nach 7 Stunden ließ man abkühlen und gab zur Verdün- nung etwas Chloroform hinzu. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumsulfitlö- sung (30%-ig, aq.) gewaschen. Nach Trennung der Phasen neutralisierte man die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat und extrahierte erneut mit Chloroform. Die ver- einigten organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung (ges., aq.), anschließend mit Natriumchloridlösung (ges., aq.) gewaschen. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde gereinigt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel ; 0x1=5 cm x 50 cm ; Cyclohexan/Ethylacetat = 4+1). Man erhielt 0,9 g (75 % d. Th.) farblosen Feststoff.

Nach semipräp. HPLC (Acetonitril/H2O = 75+25) erhielt man 0,6 g der isomeren Bis-iodbenzyl-Verbindungen.

FAB-MS : m/z (Nominalmasse) : 1223 (M+Na+) ; 1201 (M+H+) Schmp. : 84°C Beispiel 2 Herstellung des Monoiod-Derivates von PF1022

Unter Argon wurde PF1022 (0,96 g ; 1 mmol) in Chloroform (25 ml) gelöst. Bei 0°C wurde 7,/-Bis (trifluoracetoxy)-iodbenzol (=PhIL2) (2,76 g ; 6,44 mmol) und anschlie- ßend Iod (1,10 g ; 4 mmol) zudosiert. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 7 Tagen bei Raumtemperatur goß man die Reaktionslösung in Natriumsulfitlösung (30%-ig, aq.). Die Phasen wurden getrennt.

Nach Trennung der Phasen neutralisierte man die wäßrige Phase mit Natriumcarbo- nat und extrahierte erneut mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen wur- den mit Natriumhydrogencarbonatlösung (ges., aq.), anschließend mit Natriumchlo- ridlösung (ges., aq.) gewaschen. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde gereinigt mittels Säulen- chromatographie (Kieselgel ; 0x1=5 cm x50 cm ; Cyclohexan/Ethylacetat = 4+1).

Man erhielt 0,44 g farblosen Feststoff. Mittels semipräp. HPLC (Acetoni- tril/H20=75+25) isolierte man 0,2 g der isomeren Mono-iodbenzyl-Verbindungen.

FAB-MS : m/z : 1097 (M+Na+) ; 1075 (M+H+) Schmp. : 95°C Beispiel 3 Herstellung des Dibrom-Derivates von PF1022

Unter Argon wurde PF1022 (1,9 g ; 2 mmol) in Chloroform (30 ml) gelöst. Bei 0°C wurde PhIL2 (3,6 g ; 8,4 mmol) zudosiert und anschließend Brom (1,28 g ; 8 mmol) zugetropft. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach fünf Tagen bei Raum- temperatur goß man die Reaktionsmischung in Natriumsulfitlösung (30%-ig aq.). Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert. Zur Neutralisierung versetzte man die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat und extra- hierte erneut mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung (ges., aq.), anschließend mit Natriumchloridlösung (ges., aq.) gewaschen. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Kiesel- gel ; 0 cm x 50 cm ; Ethylacetat/Cyclohexan = 1+4) gereinigt. Man erhielt 1,24 g (62 % d. Th.) der isomeren Bis-brombenzyl-Verbindungen.

FAB-MS m/z : 1127 (M+Na+), 1105 (M+H+) Schmp. : 99°C Beispiel 4 monobrom-DerivatesHerstellungdes von PF1022

Die Reaktion und Aufarbeitung wurde analog Beispiel 3, jedoch in Gegenwart von 1,5 eq Brom und 1,6 eq PhIL2 (s. o.) durchgeführt.

Abtrennung von noch vorhandenem PF1022 durch semipräp. HPLC (Acetonitril/- H20 = 70+30) ergab 0,3 g der isomeren Mono-brombenzyl-Verbindungen.

FAB-MS m/z : 1049 (M+Na+) Schmp. : 136°C Beispiel 5 Herstellung des Monotriflat-Derivates von PF1022

Zu einer Lösung der Monohydroxyverbindung PF1022E (386mg ; 0, 40 mmol) in trockenem Pyridin (2 ml) wurde bei-20°C Trifluormethansulfonsäureanhydrid (79,1 . 1 ; 135,4 mg ; 0,22 mmol) zugetropft. Es wurde auf 0°C erwärmen gelassen und 24 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach DC-Kontrolle wurde in Wasser ge- geben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden und mit 10%-iger Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel ; 0 x I = 5 cm x 50 cm ; Cyclohexan/Ethyl- acetat = 4+1 ; Konditionierung : +1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Es wurden 304,4 mg (73 % d. Th.) 23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexa- methyl-8- (4-trifluormethylsulfonyloxybenzyl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10, 16,22-tetra- azatetracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon erhalten.

ESI-MS : m/z (Nominalmasse) : 1097 (M+H+), 1119 (M+Na+) Beispiel 6 Herstellung des Bis (1-ethoxycarbonylethen-2-yl)-Derivates von PF1022

Unter Argon wurden das Gemisch der isomeren Bis-iodbenzyl-Verbindungen aus Beispiel 1 (0,87 g ; 0,72 mmol) und Acrylsäureethylester (0,36 g ; 3,6 mmol) vorge- legt. Unter Rühren gab man bei Raumtemperatur Tributylamin (0,4 g ; 2,20 mmol) und Palladium (II)-acetat (41 mg ; 25 mol-%) hinzu. Die Reaktion wurde 27 h bei 100°C durchgeführt. Zur Aufarbeitung nahm man in 10ml Chloroform auf. Die organische Phase wurde mit H20 gewaschen und anschließend getrocknet (Magne- siumsulfat). Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie (1. Cyclohexan ; 2. Cyclohexan/Ethylacetat = 3+1 ; 3. Cyclohexan/Ethylacetat = 1+1) ergab 0,5 g Rohprodukt. Mittels semipräparativer HPLC (Acetonitril/H20 = 80+20) wurden 0,14 g zweifach durch 1-Ethoxycarbonylethen-2-yl substituiertes Produkt isoliert.

FAB-MS : m/z : 1167 (M+Na+) Beispiel 7 Reaktion des Diiod-Derivates von PF1022 mit 2-Methylbut-3-in-2-ol

Unter Argon wurden das Gemisch der isomeren Bis-iodbenzyl-Verbindungen aus Beispiel 1 (0,80 g ; 0,67 mmol) und 2-Methylbut-3-in-2-ol (0,22 g ; 2,6 mmol) vor- gelegt. Unter Rühren gab man bei Raumtemperatur Triethylamin (1 ml), Bis (triphe- nylphosphin)-palladiumdichlorid (94 mg ; 20 mol-%) und Kupferiodid (19 mg ; 15 mol-%) hinzu. Die Reaktion wurde 15 h bei 80°C durchgefiihrt. Zur Aufarbeitung nahm man in 10 ml Chloroform auf. Die organische Phase wurde mit Wasser gewa- schen und anschließend getrocknet (Magnesiumsulfat). Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 1+1) ergab 0,5 g Rohprodukt.

Mittels semipräparativer HPLC (Acetonitril/H2O = 70+30) wurden Mono-und Bis- Substitutionsprodukt voneinander getrennt.

B is (3-hydroxy-3-methyl-1-butin-1-yl)-Derivat (7-1) : FAB-MS : m/z : 1135 (M+Na+) Schmp. : 179°C Mono (3-Hydroxy-3-methyl-1-butin-1-yl)-Derivat (7-2) : FAB-MS : m/z : 1053 (M+Na+) Schmp. : 85°C Beispiel 8 Herstellung des Bis (4-methoxyphenyl)-Derivates von PF1022

Unter Argon wurden das Gemisch der isomeren Bis-iodbenzyl-Verbindungen aus Beispiel 1 (0,50 g ; 0,42 mmol) und p-Methoxyphenylboronsäure (0,14 g ; 0,92 mmol) in Toluol (4 ml) gelöst. Unter Rühren gab man bei Raumtemperatur 2M Natriumbi- carbonatlösung (0,6 ml) und Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (100 mg ; 20 mol-%) hinzu. Nach 18 h bei 80°C war mittels qual. HPLC kein Edukt mehr nachweisbar. Zur Aufarbeitung nahm man in 10 ml Chloroform auf. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (Magnesiumsulfat). <BR> <BR> <P>Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 1+1) ergab 0,42 g (85 % d. Th.) Bis-methoxybiphenyl-Verbindung.

FAB-MS : m/z : 1183 (M+Na+) Beispiel 9 Herstellung des Dicyano-Derivates von Pi022

Unter Argon wurden das Gemisch der isomeren Bis-brombenzyl-Verbindungen aus Beispiel 3 (0,87g ; 0,79 mmol) und Zinkcyanid (0,11 g ; 0,9 mmol) in Dimethyl- formamid (5 ml) gelöst. Unter Rühren gab man bei Raumtemperatur Tetra- kis (triphenylphosphin) palladium (0,137g ; 15mol-%) hinzu. Nach 6 h bei 80°C wurde aufgearbeitet. Zur Aufarbeitung wurde mit Toluol verdünnt. Die organische Phase wurde mit Ammoniaklösung gewaschen und anschließend getrocknet (Magne- siumsulfat). Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclo- hexan/Ethylacetat = 2+1) ergab 0,5 g Bis-cyanobenzyl-Verbindung.

FAB-MS : m/z : 1021 (M+Na+) Beispiel10 Herstellung desBis(cyanoethenyl)-Derivates von PF1022

Unter einer Argon-Atmosphäre wurde 8,20-Bis- (4-AminobenzyI)-5, ll, 17,23-tetra- 13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclote- tracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon (979,2 mg ; 1,0 mmol) in Tetrafluorborsäure (653 l ; 5,0 mmol) vorgelegt, Wasser (1,5 ml) zugesetzt und bei 0°C durch Zutrop- fen einer Natriumnitrit-Lösung (141,5 mg ; 2,05 mmol in 0,5 ml entgastem Wasser) diazotiert. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurden Methanol (4 ml), Acrylnitril (163,3 ul ; 212,2mg ; 4,0 mmol) und Palladium (II)-acetat (9 mg) zugegeben und darauf 1-2 h unter Rückfluß gekocht. Nach DC-Kontrolle wurde über Filterhilfsmittel Cellite filtriert, mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum ein- gedampft. Säulenchromatographie (Kieselgel ; 0 xi = 2,5 cm x 32 cm ; Cyclo- hexan/Ethylacetat = 1+1) lieferte 370 mg (35 % d. Th.) 8,20-Bis- [4- (2-cyano- ethenyl) benzyl]-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetra- 9,12,15,18,21,24-octaon.

ESI-MS : m/z (Nominalmasse) : 1053 (M+H+)

Anwendungsbeispiele Beispiel A Anthelmintische Wirksamkeit in der Maus In allen Experimenten wurden männliche Mäuse des Stammes SPF/CFW1,16-18 g Körpergewicht, eingesetzt. 5 Tiere wurden gemeinsam in Makrolong-Ktifigen (Poly- carbonat-) gehalten und erhielten Wassser und"Sniff"'-Ratttenfutter ad libitum.

Mäuse wurden mischinfiziert mit den Nematoden Nematospiroides dubius (= Heligmosomoides polygyrus) und Heterakis spumosa. Das Infektionsmaterial der L3-Larven von N. dubius Würmern aus dem Mäusekolon 35-42 Tage nach Infektion isoliert und bei 27°C 3 Wochen inkubiert. Testsubstanzen (1 g) wurden gelöst oder suspendiert im Emulgator Cremophor EL. 0,5 ml der Lösung oder Suspension wur- den pro 20 g Maus einmal täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen appliziert. Eine Maus erhielt als Dosierung 100 mg/kg. Die Mischinfektion der Maus erfolgte schritt- weise. Sie wurde zuerst oral infiziert mit 90 embryonierten H. spumosa Eiem. 27 Tage später wurden 60-70 filariforme Larven von N. dubius appliziert. Die Behand- lung mit den Substanzen begann am 46. Tag nach Infektion und endete am 49. Tag.

Nach weiteren 8 Tagen wurden die Mäuse mit CO2 abgetötet. und seziert. H. spumosa wurden aus dem Caecum und Kolon isoliert und mikroskopisch ausgezählt.

Aus einem Quetschpräparat des Duodenums wurden die N. dubius Würmer gezählt.

Wenn keine Parasiten in den Präparaten sichtbar waren, ergab dies eine Bewertung von 3.

Bei diesem Test zeigten z. B. die folgenden Verbindungen die angegebene Wirkung : Wirkstoff Dosis Nematospiroides Heterakis Herstellbeispiel Nr. [mg/kg] dubius spumosa 1 100 P. O. 2 100 p. o. 3 7-1 100 P. O. 2

p. o. oral 2 = gute Wirkung (75-95% Reduktion) ; 3 = volle Wirkung (> 95% Reduktion) Beispiel B Anthelmintische Wirksamkeit im Schaf Merino oder Schwarzkopf-Schafe, 25-35 kg Körpergewicht, wurden experimentell infiziert mit 5000 Haemonchus contortus L3-Larven und mit den Testsubstanzen be- handelt am Ende der Präpatenzzeit der Parasiten (3-4 Wochen). Die Testsubstanzen wurden oral appliziert mit Hilfe von Gelatine-Kapseln. Im Fall von Trichostrongylus colubriformis wurde mit 12000 L3-Larven infiziert. Die anthelmintische Wirksam- keit wurde gemessen anhand der Reduktion der mit Kot ausgeschiedenen Eier. Zu diesem Zweck wurde frisch erhaltener Kot entsprechend der gängigen McMaster- Methode aufbereitet und die Eizahl wurde pro Gramm Kot bestimmt. Die Eizahlen wurden in regelmäßigen Intervallen (3-4 Tage) vor und nach der Behandlung über 6- 8 Wochen bestimmt. Eine über 95%-ige Eireduktion wird im Test als 3 bezeichnet.

Bei diesem Test zeigten z. B. die folgenden Verbindungen die angegebene Wirkung : Wirkstoff Haemonchus contortus Trichostrongylus Herstellbeispiel Nr. 0,05 mg/kg p. o. colubriformis 0,25 mg/kg 2 3 3 4 3 7-2 3

p. o. oral 3 = volle Wirkung (>95% Reduktion)