Cyclopentenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische

Verwendung

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft Cyclopenten-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersuchungen und als Arzneimittel. Cyclopentan-Derivate sind in den letzten Jahren intensiv bearbeitet worden, da vom Cyclopentan-System abgeleitete Prostaglandine wie z.B. PGA ₂ , PGB ₂ , PGE , 6-Oxo-PGE _ls PGD ₂ , PGF ₂₀ ;. PGJ ₂ und ihre Analoga unterschiedlichste biologische Wirkungen z.B. auf das Herz-Kreislauf-, ZNS- oder Immun-System besitzen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch die Einführung einer Doppelbindung in Position 9 oder 10 (Prostaglandin-Zählweise) des Prostangerüstes in Kombination mit unterschiedlichsten Strukturmerkmalen in der unteren Kette sowie in Position 11 chemisch und metabolisch stabile Prostaglandin-Analoga erhalten werden, die in der Lage sind, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A ₂ (TXA ₂ ) bzw. PGH ₂ sowie seiner stabilen Analoga wie z.B. U46619 oder U44069 am Rezeptor zu antagonisieren.

Die Verbindungen dieser Erfindung stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen Überschuß an TXA ₂ bzw. PGH ₂ zurückzuführen sind, dar.

Die Erfindung betrifft Cyclopentenderivate der Formel I,

woπn zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c eine Doppelbindung liegt,

COOR ⁴ , wobei R ⁴

Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, Ci- -Alkoxy oder Di-(C ₁ -C ₄ )- alkylamino substituiertes C _r C ₁₀ -Alkyl, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl, C ₇ -C ₁₆ -Aralkyl, durch Y sub¬ stituiertes Phenacyl oder C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR ⁶ mit R ⁶ in der Bedeutung Wasserstoff, Ci-C^-Alkyl, Cj-Cio-Alkanoyl, C ₆ -C ₁₂ -Arylsulfonyl oder Ci-C _j o-Alkansulfonyl sein kann, X -(CH^ _p -, -CH ₂ -O-, oder -CH ₂ -S-,

Z,A unabhängig voneinander eine Direktbindung, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-, oder -CsC-, p 0 bis 5, n,r unabhängig voneinander 0 bis 2, R ² OR ⁵ oder R ⁵ , W eine Direktbindung, eine -[(CH ₂ ) _n -V] _q -Gruppe, eine -(CH ₂ ) _n -V-(CH ₂ ) _q -V-Gruppe, eine freie oder oder funktioneil oder ß-ständig sein kann, q 1 oder 2,

D eine Direktbindung, eine geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte Alkylengruppe oder eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome

H ~(CH ₂ ) _n\ O ^ substituiert sein können, -(CH ₂ ) _n -NH-SO ₂ -, I. Q , ,

^N ^x ^ _H

H H H H H ₀

Λ _{N T} ^N -κ- . _n ^s _s s« γ _N - ^CI H .^ _N - ^S ° ² - .

V H V H H

V ein 0- oder S-Atom,

E eine Direktbindung, -C≡C- oder -CH=CR ⁷ -, wobei R ⁷ Wasserstoff, C _r C ₅ -Alkyl,

Halogen oder Trifluormethyl,

AWDE gemeinsam eine Direktbindung,

AW gemeinsam eine Direktbindung,

DE gemeinsam eine Direktbindung sein können,

C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Y substituiertes

C _r C ₁₀ -Alkyl, m 1 oder 2,

Y ¹ und Y ² gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,

Y Wasserstoff, Halogen, N ₃ , CF ₃ , OR ⁵ , NO ₂ , NH^ CN, COOR ⁵ oder C _r C ₁₀ -Alkyl, R ⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cι-C ₁₀ - Alkyl, C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder C^-C^-Aralkyl sein kann und, falls R ⁴ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen , sowie die α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.

Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten und mono- oder bicyclisch sind. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl.

Als Alkylgruppen R ³ , R ⁴ , R ⁵ , E und Y sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R ³ , R ⁴ , R ⁵ , E und Y können substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C ₁ -C ₄ -Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen, die durch Halogen sub¬ stituiert sein können, Di-(C ₁ -C )-Alkylamine und Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl,

Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R ³ , R ⁴ , R ⁵ , E und Y sind solche mit 1 - 5 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Neopentyl, tert.-Butyl , Chlorethyl, 1- oder 2-Chlorpropyl, Hydroxyethyl, 1- oder 2-Hydroxypropyl zu nennen.

Als Arylgruppen R ⁴ und R ⁵ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1- Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluor¬ methyl-, Carboxyl-, C ₁ -C ₄ -Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C ₁ -C ₄ - Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppen R ⁵ können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoff atomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.

Die unter den Definitionen genannten C ₁ -C ₁₀ -Alkylgruppen sollen geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppen sein, wie sie für die vorstehenden Alkylgruppen bereits genannt wurden.

Die Hydroxygruppen in R ² , Y und W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelte Hydroxygruppe in W α- oder ß-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage. Halogen in den Definitionen für R ⁴ , R ⁵ , E und Y bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Reste "C ₁ -C ₁₀ -Alkanoyl" oder "C ₁ -C ₁₀ -Alkansulfonyl" für R ⁶ entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxyl- gruppe bzw. Sulfonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Gt-C ₄ -Alkanoyl bzw. -Alkansulfonyl.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R ⁴ = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Di- ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin u.s.w.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ die Gruppe COOR ⁴ oder CONHR ⁶ ,

R ² Wasserstoff, Hydroxyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C _r C ₄ -Alkyl,

C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder C ₇ -C ₁₆ -Aralkyl,

R ⁴ Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cy-C^-Aralkyl,

C ₅ -C ₆ -Cycloalkyl oder C _r C ₁₀ -Alkyl

R ⁶ C _j -C-f-Alkanoyl, C ₆ -C ₁₂ -Arylsulfonyl oder Cj-Cy-Alkansulfonyl, p 0 bis 4 n,r unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ die Gruppe COOR ⁴ ,

R ² Wasserstoff, Hydroxyl, Phenyl oder Phenylethyl,

R ⁴ Wasserstoff oder Methyl,

R ⁶ Methansulfonyl, p 0 bis 4 n,r unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten.

Die anmeldungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich, wie nachfolgend näher beschrieben, herstellen:

(V) (I)

mit R ² , R ³ , A, E, X, Z in den oben angegebenen Bedeutungen,

D als gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Alkylen, c CH-

/

R ¹ in der Bedeutung eines -COOR ⁴ -Esters, R ⁸ als Wasserstoff oder Brom, W -CH(OH)-.

B.

(VI) ⁽ 0

mit R ² , R ³ , X, Z, Hai in den oben angegebenen Bedeutungen,

AW, E als Direktbindung

O

D in der Bedeutung -(CH^-NH-SOz-, ^{" ■} l ' N^ '

H H

R ¹ in der Bedeutung eines -COOR ⁴ -Esters.

C.

mit R ² , R ³ , X, Z, Hai in den oben angegebenen Bedeutungen,

AW, E als Direktbindung

H -(CH^ O .

D in der Bedeutung -(CH ₂ ) ₀ -NH-SO ₂ -, J. _Q ° er ^N

N" H

R ¹ in der Bedeutung eines -COOR ⁴ -Esters.

D.

0)

mit R ² , R ³ , n, V, X, Z, Hai in den oben angegebenen Bedeutungen, A, DE als Direktbindung W in der Bedeutung -[(CH^-V]-- R ¹ in der Bedeutung eines -COQR ⁴ -Esters.

E.

mit R ² , R ³ , n, V, W, X, Z, Hai in den oben angegebenen Bedeutungen,

A, DE als Direktbindung

W in der Bedeutung - [(CH ₂ ) _n -V] _n -

R ¹ in der Bedeutung eines -COOR -Esters.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach Anspruch 3 entsprechend den oben be¬ schriebenen Verfahrensalternativen herstellen.

Die Reaktionsbedingungen der Verfahrensstufen sind:

a) II → III (Verfahren A)

Die Oxidation von Verbindungen der Formel II erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z.B. nach dem von Swern, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat bzw. -chlorochromat in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol bei -80°C bis -50°C (Swern) bzw. bis +30°C (bei den übrigen Oxidationen) innerhalb von 10 Minuten bis 8 Stunden.

b) III = V (Verfahren A), c),d) V => I (Verfahren A)

Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Phosphonaten IV sowie die sich anschließende Reduktion bzw. HBr-Eliminierung erfolgen analog den in der DE-OS 2845770 genannten Bedingungen.

e) π => VI (Verfahren B)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel VI erfolgt wie in den dafür genannten Beispielen 38a bis 38c.

f) VI => I (Verfahren B)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VI mit den Verbindungen der Formel VII

oder Vπi erfolgt wie in dem dafür genannten Beispiel 38.

g) IX => I (Verfahren C)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IX zu Verbindungen der Formel I erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei zuvor in D enthaltene C-C-Mehrfachbindungen gegebenenfalls nach den dem Fachmann bekannten Methoden hydriert werden.

h) X =* XI (Verfahren D)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel XI erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei zuvor in D enthaltene C-C-Mehrfachbindungen gegebenenfalls nach den dem Fachmann bekannten Methoden hydriert werden.

i) XI => I (Verfahren D)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XI mit Verbindungen der Formel XII zu

Verbindungen der Formel I erfolgt wie in Beispiel 15 beschrieben.

k) XIII =» I (Verfahren E)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XIII zu Verbindungen der Formel I erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei zuvor in D enthaltene C-C-Mehrfachbindungen gegebenenfalls nach den dem Fachmann bekannten Methoden hydriert werden.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R ² , R ³ und W erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ether- schutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wässrig-saurer Reaktionsbe¬ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z.B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Di- methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutyl-

ammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen und Ester in COOR ⁴ der Cyclopentenderivate wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Barium- carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe CO ₂ R ⁴ für R ¹ bzw. CO ₂ R ⁵ für Y, bei welcher R ⁴ bzw. R ⁵ eine Alkylgruppe mit 1-10-C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (R ⁴ = H bzw. R ⁵ = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasser- stoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxy- verbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe CO ₂ R ⁴ für R ¹ bzw. CO ₂ R ⁵ für Y, bei welcher R ⁴ bzw. R ⁵ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1 -Carboxyverbindungen mit den ent¬ sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B. Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetra¬ hydrofuran, vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.

Die Cyclopentenderivate der Formel I mit R ⁴ bzw. R ⁵ in der Bedeutung eines Wasser- stoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktioneile Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Ver¬ wendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z.B. p-Toluol- sulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.

Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenyl- chlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z.B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z.B. Säurechlorid, Säure¬ anhydrid etc., umsetzt.

Cyclodextrinclathrate werden analog der Vorschrift in WO 87/05294 erhalten.

Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit 11, 98 (1982)" beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt.

Alle stereoisomeren Formen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.

Biologische Wirkung und Anwendungsbereich der neuen TXA _? -Antagonisten: Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA ₂ -Antagonisten der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen durch höhere Selektivität, eine wesentlich längere Wirksamkeit und eine größere Stabilität verglichen mit ähnlichen TXA ₂ -Antagonisten aus.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen¬ schaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Senkung des systemischen Blut¬ drucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösung von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA ₂ -Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei ischämischen Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns wie z.B. der Migräne, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krank¬ heiten, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z.B. der pulmonalen Hypertonie und zur Therapie des Schocks, des Asthmas und der allergischen Rhinitis. Sie können ferner eingesetzt werden, zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschaftstoxikosen.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten können außerdem Anwendung finden zur Verbesserung der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti- proliferative Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Neoplasien. Die neuen TXA ₂ -Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen, Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren

Derivaten und ö-Oxo-PGEj- und 6-Oxo-9-Fluor-Prostaglandin-Derivaten, mit TXA ₂ -

Synthetase-Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und

Rezeptorantagonisten verschiedener Thrombozytenstimulatoren (z.B. ADP, Thrombin,

Collagen, PAF, Adrenalin, Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagonisten, mit

Fibrinolytika und Thrombolytika, z.B. t-PA, Streptokinase, mit Heparin und anderen

Antikoagulanzien, mit Cyclooxygenasehemmern, z.B. Acetylsalicylsäure, mit Hemmstoffen der Lipoxygenasen sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilatatoren wie z.B. Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z.B. ß-Blockern oder mit Diuretika

Verwendung finden.

Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mg/Tag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die

Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen

Formel I und üblicher Hilf s- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkem dienen.

Der Einheitsdosisberich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.

Beispiel 1: 7-[5(S)-(4-Toluolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-hepte nsäuremethyIester:

55 mg (139 μmol) der nach Beispiel la dargestellten Verbindung löst man in 2,5 ml wasserfreiem Toluol, versetzt mit 56 μl wasserfreiem Pyridin, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -60°C und versetzt mit 42 μl Diethylaminoschwefeltrifluorid. Man läßt innerhalb 3,5 Stunden auf 0°C erwärmen, quencht durch Zugabe von 1 ml einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesium¬ sulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromato¬ graphie an 4 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Aceton, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 16 mg (40 μmol, 38%) 7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopentyl] -5(Z)-heptensäure- methylester sowie 20 mg (53 μmol,29%) der Titel Verbindung jeweils als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3050, 3010, 2930, 2860, 1730, 1600, 1440, 1330, 1305, 1160, 1100, 950, 910, 815 und 670 cm" ¹ .

Beispiel la:

7- [( 1 R,2S ,5S)-2- (4-Toluolsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclopentyl] -5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

Die Lösung von 140 mg (280 μmol) der nach Beispiel lb dargestellten Verbindung in 1,5 ml Methanol versetzt man mit 20 mg fein pulverisiertem Kaliumkarbonat und erhitzt 1 Stunde auf 70°C. Nach dem erkalten wird mit gesättigter Zitronensäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 2 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 96 mg (243 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3200, 3270, 2940, 2870, 1735, 1600, 1450, 1330, 1270, 1160, 1110, 1090, 1025, 815 und 665 cm ^"1 .

Beispiel lb:

7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-benzoyloxy-cycl opentyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

Die Lösung von 340 mg (984 μmol) des nach Beispiel lc dargestellten Amins in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 1,52 ml Triethylamin, 483 mg p-Toluol- sulfonsäurechlorid und rührt 1,5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf eine halbkonzentrierte Natriumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesium¬ sulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatogra¬ phie an ca. 70 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethyl- acetat. Isoliert werden 330 mg (660 μmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 2940, 2870, 1730, 1710, 1600, 1450, 1330, 1270, 1160, 1110, 1090, 1025, 905, 815, 710 und 665 cm" ¹ .

Beispiel lc:

7-[(lR,2S,5S)-2-Amino-5-benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-hept ensäuremethylester (A) und 7-[(lR,2S,5S)-2-Trifiuoracetamido-5-benzoyloxy-cyclopentyl]- 5(Z)-heptensäuremethyl- ester (B):

Die nach Beispiel ld gewonnene Lösung versetzt man mit 1,47 ml Trifluoressigsäure und erhitzt 6 Stunden zum Rückfluß. Man läßt 14 Stunden bei 23°C stehen, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an ca. 250 ml feinem Kieselgel mit einem Gradien¬ tensystem aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 2,0 g (5,79 mmol, 43% be¬ zogen auf Edukt in Beispiel le) der Titelverbindung A sowie 1,53 g (3,47 mmol, 26% be¬ zogen auf Edukt in Beispiel le) der Titelverbindung B.

IR (CHC1 ₃ ) von A: 3500-2600, 2950, 2870, 1710, 1670, 1450, 1275, 1190, 1140 und 835 cm" ¹ .

IR (Film) von B: 3320, 2950, 2870, 1740-1690, 1600, 1550, 1450, 1435, 1270, 1210, 1180, 1110, 1070, 1025 und 710 cm ^'1 .

Beispiel ld: 7-[(lR,2S,5S)-2-Azidocarbonyl-5-benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z) -heptensäuremethylester:

Den nach Beispiel le gewonnenen Rückstand löst man in 20 ml Dichlormethan, kühlt auf 3°C, versetzt mit 10 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und der Lösung von 1,04 g Natriumazid in 3,5 ml Wasser. Man rührt 2,5 Stunden, verdünnt mit Dichlormethan, trennt die organische Phase ab und trocknet über frisch geglühtem Magnesiumsulfat. Die nach Filtration erhaltene Lösung wird sofort weiter umgesetzt.

Beispiel le: 7-[(lR,2S,5S)-2-Chlorcarbonyl-5-benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z) -heptensäuremethylester:

Die Lösung von 5,0 g (13,4 mmol) der nach Beispiel lf dargestellten Verbindung in 133 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter Eiskühlung mit 2,13 ml frisch destilliertem Thionylchlorid und läßt 20 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon rühren. Man engt ein und setzt den erhaltenen Rückstand ohne Reinigung weiter um.

Beispiel lf:

7-[(lR,2S,5S)-2-Hydroxycarbonyl-5-benzoyloxy-cyclopentyl] -5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

Die Lösung von 30,2 g (83,9 mmol) des nach Beispiel lg dargestellten Alkohols in 725 ml Aceton kühlt man auf -15°C, versetzt mit 44 ml einer standardisierten Chromschwefel¬ säurelösung (Jones-Reagenz), rührt 3 Stunden bei -10°C und zersetzt überschüssiges Oxidationsmittel durch Zugabe von 13 ml Isopropanol. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organiaschen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 11 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 29,3 g (78,3 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2500, 3060, 2950, 2860, 1740-1690, 1600, 1580, 1450, 1435, 1360, 1310, 1270, 1170, 1110, 1070, 1025 und 710 cm ^'1 .

Beispiel lg: 7-[(lR,2S,5S)-2-Hydroxymethyl-5-benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z) -heptensäuremethylester:

Die Lösung von 57,9 g (96,7 mmol) der nach Beispiel lh dargestellten Verbindung in 124 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 155 ml einer IM Lösung von Tetra- butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 17 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organiaschen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 30,2 g (83,8 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 2940, 2860, 1735, 1710, 1600, 1580, 1360, 1310, 1275, 1170, 1110, 1070, 1025 und715cm" ¹ .

Beispiel lh:

7-[(lR,2S,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-5-ben zoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

Die Lösung von 47,9 g (96,7 mmol) der nach Beispiel li dargestellten Verbindung in 212 ml wasserfreiem Pyridin kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 5°C, versetzt innerhalb 30 Minuten mit 29 ml Benzoylchlorid und rührt 1,5 Stunden bei 23°C. Man gießt auf 600 ml Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organiaschen Extrakte mit 2n Salzsäure, Wasser und gesättigter Natrium¬ chloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittel¬ abzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 57,9 g (96,7 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3040, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1710, 1600, 1450, 1425, 1360, 1310, 1270, 1110, 820, 740 und 705 cm' ¹ .

Beispiel li:

7-[(lR,2S,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-5-hyd roxy-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

Die Lösung von 154 g des nach Beispiel lj dargestellten Rohproduktes in 150 ml Aceton versetzt man mit 33,4 g Kaliumkarbonat, 41,2 g Methyliodid und erwärmt 6 Stunden auf 80°C. Man engt ein, nimmt in 400 ml Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und gesättig¬ ter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat Isoliert werden 47,9 g (96,8 mmol, 88% bezogen auf Edukt in Beispiel lj) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3000, 2940, 2920, 2850, 1735, 1585, 1460, 1425, 1240, 1165, 1110, 1005, 820, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel li: 7-[(lR,2S,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-5-hydrox y-cyclopentyl]-5(Z)-hepten-

saure:

Zu der Emulsion aus 99,7 g Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 256 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran und 600 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man innerhalb einer Stunde portionsweise insgesamt 50g fein pulverisiertes Kalium-tert-butanolat. Man rührt so lange, bis eine klare rote Lösung entsteht, tropft zügig die Lösung von 43,8 g (110 mmol) der nach Beispiel lk dargestellten Verbindung in 130 ml wasserfreiem Tetrahydro¬ furan zu und läßt 2 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon reagieren. Man gießt in Eiswasser, stellt durch Zugabe einer gesättigten Zitronensäure¬ lösung einen pH-Wert von 4-5 ein und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein. Den erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.

Beispiel lk:

(lS,3RS,5R,6S)-3-Hydroxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxyme thyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]- octan:

Die Lösung von 45,8 g (116 mmol) der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindung in 1,4 1 wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, tropft innerhalb einer Stunde 202 ml einer 1,2M Diisobuty uminiumhydridlösung in Toluol zu und rührt 1 Stunde. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch Zugabe von 13 ml Isopropanol zersetzt. Man läßt auf 0°C erwärmen, tropft 100 ml Wasser zu und rührt so lange bei 23°C, bis sich ein feinkörniger Niederschlag gebildet hat. Man saugt ab, wäscht mit Dichlormethan nach und isoliert nach Lösungsmittelabzug 43,8 g (110 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2850, 1590, 1465, 1425, 1390, 1360, 1260, 1110, 1010, 940, 820, 740 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 11: (lS,5R,6S)-3-Oxo-6-(teι .-butyldiphenylsilyloxymetiιyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan:

Die Lösung von 67 g (119 mmol) des nach Beispiel Im dargestellten Tosylates in 1,3 1 Dimethoxyethan versetzt man mit 136 g Natriumiodid, 118 g Zinkstaub, 79 ml Wasser und erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird von ungelösten Rückständen abfiltriert, das Filtrat auf ca. 200 ml eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organiaschen Extrakte wäscht man mit 10%iger

Natriumhydrogensulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 45,8 g (116 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 2950, 2930, 2850, 1775, 1590, 1470, 1425, 1165, 1110, 1005, 820, 740 und 705 cm' ¹ .

Beispiel Im:

(lS,5R,6S,7R)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl) -7-toluolsulfonyloxy-2-oxa- bicyclo[3.3.0]octan:

Die Lösung von 67,3 g (164 mmol) des nach Beispiel In dargestellten Alkohols in 260 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man mit 62,8 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 27 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 50°C. Man engt ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat Isoliert werden 67 g (119 mmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3070, 3030, 2960, 2930, 2860, 1770, 1600, 1470, 1425, 1365, 1190, 1175, 1110, 1040, 980, 960, 895, 875, 820 und 700 cm" ¹ .

Beispiel In:

(lS,5R,6S,7R)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl) -7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0] octan:

Die Lösung von 129 g (251 mmol) (lS,5R,6S,7R)-3-Oxo-6-(tert-butyldiphenylsilyloxy- methyl)-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan in 11 Methanol versetzt man mit 14,9 g Kaliumkarbonat und rührt 3 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, neutralisiert durch vorsichtige Zugabe von 2n Salzsäure, engt ein und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 97 g (236 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2960, 1770, 1590, 1430, 1240, 1170, 1115, 1075, 825,745,705,615und510cm ^'1 .

Beispiel2: 7-[5(S)-(4-Toluolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-hepte nsäure:

Die Lösung von 20 mg (58 μmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 1 ml Methanol versetzt man mit 0,5 ml einer 5%igen Lithiumhydroxidlösung und rührt 1,5 Stunden bei 23°C. Durch Zugabe von gesättigter Zitronensäure wird angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat.. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Isopropanol. Isoliert werden 12 mg (34 μmol, 59%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3270, 3050, 3010, 2930, 2860, 1710, 1600, 1440, 1330, 1305, 1160, 1095, 950, 910, 815, 665, 575 und 550 cm ^"1 .

Beispiel 3: 7-[5(S)-(Benzolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptens äuremethylester:

80 mg (210 μmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (63 μmol, 30%)

7-[5(S)-(Benzolsulfonylamino)-cyclopent- l-enyl]-5(Z)-heptensäuremethylester sowie 26 mg (68 μmol, 32%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 3010, 2930, 2860, 1730, 1450, 1330, 1160, 1095, 755, 720 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 3a:

7-[(lR,2S,5S)-2-Benzolsulfonylamino-5-hydroxy-cyclopentyl ]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

270 mg (556 μmol) der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 212 mg (556 μmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3200, 3260, 3060, 2930, 2850, 1725, 1445, 1320, 1265, 1160, 1090, 1020

und 735 cm' ¹ .

Beispiel 3b:

7-[(lR,2S,5S)-2-Benzolsulfonylamino-5-benzoyloxy-cyclopen tyl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

250 mg (724 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb mit Benzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 270 mg (556 μmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3060, 3000, 2950, 2860, 1730, 1715, 1600, 1585, 1450, 1330, 1315, 1270, 1160, 1110, 990, 1025, 910, 755, 715 und 690 cm ^'1 .

Beispiel 4: 7-[5(S)-(Benzolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptens äure:

23 mg (63 μmol) der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 22 mg (63 μmol, 100%) der Titel¬ verbindung als farbloses öl.

² H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,35-2,4(m, 10H), 2,45-2,55(m, 1H), 2,75-2,9(m, 1H), 4,25(m, 1H), 4,9(s, NH), 5,3-5,55(m, 3H), 7,45-7,6(m, 3H), 7,9(m, 2H).

Beispiel 5: 7-[5(S)-(4-Huorbenzylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-h eptensäuremethylester:

84 mg (210 μmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 26 mg (65 μmol, 31%) 7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Fluorbenzol-sulfonylamino)-5-fluor-cyclop entyl]-5(Z)-heptensäure- methylester sowie 25 mg (66 μmol, 31%) der Titel Verbindung jeweils als farbloses öl. IR (Füm): 3270, 3050, 2930, 2860, 1730, 1600, 1440, 1330, 1225, 1160, 1100, 840, 735 und 670 cm' ¹ .

Beispiel 5a:

7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Fluorbenzolsulfonylarnino)-5-hydroxy-c yclopentyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

240 mg (477 μmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 175 mg (438 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3310, 3060, 3020, 2940, 2860, 1730, 1610, 1595, 1490, 1440, 1325, 1250, 1160, 835, 790, 740 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 5b:

7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Huorbenzolsulfonylamino)-5-benzoyloxy- cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

250 mg (724 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb mit 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 243 mg (483 μmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3060, 3000, 2950, 2870, 1730, 1710, 1590, 1570, 1490, 1450, 1335, 1270, 1165, 1150, 1090, 1025, 910, 715 und 670 cm ^"1 .

Beispiel 6: 7-[5(S)-(4-Huorbenzylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-h eptensäure:

25 mg (66 μmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 22 mg (60 μmol, 91%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,35-2,4(m, 10H), 2,45-2,55(m, 1H), 2,8-2,9(m, 1H), 4,25(m, 1H), 4,98(d, NH), 5,3-5,55(m, 3H), 7,2(m, 2H), 7,9(m, 2H).

Beispiel 7: 7-[5(S)-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-he ptensäuremethylester:

74 mg (171 μmol) der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (44 μmol, 25%)

7-[(lR,2S,5R)-2-(Chinon-8-yl-sulfonylamino)-5-fluor-cyclo pentyl]-5(Z)-heptensäure- methylester sowie 29 mg (70 μmol, 41%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3280, 3010, 2940, 2850, 1730, 1610, 1595, 1560, 1490, 1430, 1330, 1210, 1165,

1140, 1060, 835, 790 und 680 cm ⁴ .

Beispiel 7a: 7-[(lR,2S,5S)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclope ntyl]-5(Z)-heptensäure-

methylester:

339 mg (632 μmol) der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 259 mg (596 μmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3280, 3060, 3000, 2940, 2860, 1730, 1665, 1610, 1595, 1565, 1490, 1435, 1325, 1215, 1165, 1145, 1090, 835 und 790 cm ^'1 .

Beispiel 7b:

7-[(lR,2S,5S)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-benzoyloxy-c yclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

250 mg (724 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb mit Chinon-8-ylsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 339 mg (632 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3060, 2950, 2860, 1730, 1710, 1675, 1600, 1565, 1490, 1450, 1435, 1330, 1270, 1245, 1165, 1145, 1110, 1070, 1045, 1025, 900, 835, 790 und 715 cm" ¹ .

Beispiel 8: 7-[5(S)-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-he ptensäure:

29 mg (70 μmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 24 mg (61 μmol, 87%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3280, 3010, 2940, 2850, 1710, 1610, 1600, 1560, 1490, 1430, 1330, 1210, 1160, 1060, 835, 790 und 680 cm ^"1 .

Beispiel 9: 7-[5(S)-(Benzolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-heptansäure methylester:

109 mg (284 μmol) der nach Beispiel 9a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 34 mg (88 μmol, 31%) 7-[(lR,2S,5R)-2-(Benzolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopentyl]-h eptansäuremethylester sowie 42 mg (115 μmol, 40%) der Titelverbindung jeweils als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3060, 2930, 2850, 1730, 1455, 1325, 1160, 1090, 755, 720 und 690 cm" ¹ .

Beispiel 9a:

7-[(lR,2S,5S)-2-(Benzolsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclopent yI]-5(Z)-heptansäuremethyl- ester:

132 mg (346 μmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung löst man in 5 ml

Ethylacetat, versetzt mit 50 mg Pd/C (5%ig) und hyriert bei 1 atm, bis die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Man filtriert, wäscht nach und engt ein.

Isoliert werden 109 mg (284 μmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3260, 2930, 2850, 1725, 1445, 1320, 1265, 1160, 1095, 1020 und 735 cm ^'1 .

Beispiel 10: 7-[5(S)-(Benzolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-heptansäure :

42 mg (115 μmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 37 mg (105 μmol, 92%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,l-2,3(m, 14H), 2,35(t, 2H), 4,23(m, 1H), 4,5(d, NH), 5,48(d, 1H), 7,45-7,6(m, 3H), 7,9(m, 2H).

Beispiel 11: 7-[5(S)-(4-Fluorbenzylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-hepta nsäuremethylester:

120 mg (299 μmol) der nach Beispiel 11a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 33 mg (82 μmol, 27%) 7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Fluorbenzol-sulfonylamino)-5-fluor-cycIop entyl]-heptansäure- methylester sowie 44 mg (115 μmol, 38%) der Titelverbindung jeweils als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3060, 2930, 2850, 1730, 1590, 1490, 1435, 1330, 1230, 1155, 1095, 840, 735 und 670 cm ^"1 .

Beispiel 11a:

7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-5-hydroxy-cy clopentyl]-5(Z)-heptansäure- methylester:

141 mg (355 μmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung hydriert man in Analogie zu Beispiel 9a und isoliert nach Aufarbeitung 120 mg (300 μmol, 84%) der Titelverbindung

als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 2930, 2850, 1730, 1660, 1600, 1445, 1320, 1260, 1160, 1095, 1020, 925,

840 und 820cm ^'1 .

Beispiel 12: 7-[5(S)-(4-Fluorbenzylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-hepta nsäure:

44 mg (115 μmol) der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 38 mg (103 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^: H-NMR (CDC1 ₃ ): 6= l,18(m, 14H), 2,38(t, 2H), 4,23(m, 1H), 4,52(d, NH), 5,48(d, 1H), 7,2(t, 2H), 7,9(m, 2H).

Beispiel 13: 7-[5(S)-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-heptans äuremethylester:

78 mg (179 μmol) der nach Beispiel 13a dargestellten Vebindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (43 μmol, 24%)

7-[(lR,2S,5R)-2-(Chinon-8-yl-sulfonylamino)-5-fluor-cyclo pentyl]-heptansäuremethylester sowie 24 mg (57 μmol, 32%) der Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.

IR (Film): 3280, 3040, 2930, 2850, 1730, 1610, 1595, 1560, 1490, 1430, 1330, 1165, 1145,

1065, 835, 790 und 680 cm ^"1 .

Beispiel 13a:

7-[(lR,2S,5S)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-hydroxy-cycI opentyl]-5(Z)-heptansäure- methylester:

149 mg (344 μmol) der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung hydriert man in Analogie zu Beispiel 9a und isoliert nach Aufarbeitung 142 mg (327 μmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3520, 3410, 3280, 2940, 2850, 1725, 1665, 1595, 1490, 1455, 1430, 1320, 1160, 1140, 1020, 890, 840, 790, 735 und 675 cm' ¹ .

Beispiel 14: 7-[5(S)-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-cyclopenl-l-enyl]-heptans äure:

74 mg (177 μmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 61 mg (152 μmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0.98-2,2(m, 14H), 2,32(t, 2H), 4,3(m, 1H), 5,43(d, 1H), 6,14(d, NH), 7,56(dd, 1H), 7,65(t, 1H), 8,06(dd, 1H), 8,29(dd, 1H), 8,45(dd, 1H), 9,02(dd, 1H).

Beispiel 15: 7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-benzyloxymethyl-cyclopent-l-enyl]-5(E Z)-heptensäure:

32 mg (102 μmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung versetzt man mit 0,42 ml einer 50%igen KOH-Lösung, 265 μl Benzylchlorid, 4 mg Tetrabutylammoniumhydrogen- sulfat und rührt intensiv 18 Stunden bei 23 °C. Man gießt in Eiswasser, extahiert mehrfach mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und entfernt überschüssiges Benzylchlorid durch Chromatographie an 4 analytischen Dünnschicht¬ platten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Chloroform. Den erhaltenen Rückstand verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 11 mg (28 μmol, 28%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3020, 2920, 2850, 1710, 1600, 1495, 1455, 1405, 1240, 1100, 1070, 1030, 755, 735 und 700 cm' ¹ .

Beispiel 15a: 7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-hydroxymethyl-cyclopent-l-enyl]-5(E Z)-heptensäure:

Die Lösung von 365 mg (660 μmol) der nach Beispiel 15b dargestellten Verbindung in 7,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 1,59 ml einer IM Lösung von Tetra- butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organiaschen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 30 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 165 mg (524 μmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3020, 2920, 2850, 1730, 1450, 1375, 1255, 1150, 965, 760 und 700 cm ^'1 .

Beispiel 15b:

7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-(teπ.-butyldiphenylsilyloxymethyl )-cyclopent-l-enyl]-5(E/Z)- heptensäuremethylester

742 mg (1,30 mmol) der nach Beispiel 15c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 294 mg (532 μmol, 41%) der Titelverbindung sowie 337 mg (588 μmol, 45%) 7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-(tert.-Butyl- diphenylsilyloxymethyl)-3-phenyl-5-fluor-cyclopentyl]-5(E/Z) -heptensäuremethylester als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3030, 2960, 2930, 2860, 1735, 1600, 1590, 1425, 1110, 820, 740 und700 cm ^'1 .

Beispiel 15c:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3 -phenyl-5-hydroxy-cyclopentyl] -5(E/Z)-heptensäuremethylester (A) und 7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyl- oxymethyl)-3-phenyl-5-hydroxy-cyclopentyl]-5(E/Z)-heptensäu remethylester (B):

1,97 g (3,47 mmol) der nach Beispiel 15d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 742 mg (1,30 mmol, 37%) der Titelverbindung A sowie 925 mg (1,62 mmol, 47%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses öl.

IR (Film) vonA: 3600-3200, 3070, 3020, 2950, 2920, 2850, 1735, 1600, 1585, 1450, 1425,

1110, 820,760,740und700cm- ¹ .

IR (Film) von B: 3600-3200, 3060, 3020, 2950, 2920, 2850, 1730, 1600, 1590, 1450, 1425,

1265, 1110, 1060, 820,740und700cm" ¹ .

Beispiel 15d:

7-[(lR,2S,3RS)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3-ρ henyl-5-oxo-cyclopentyl]-5(E Z)- heptensäuremethylester:

Die Lösung von 11,82 g (24,0 mmol) der nach Beispiel 15e dargestellten Verbindung in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 500 mg Cupfer(II)acetat, und kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C. Man gibt 3,04 ml Trimethylchlorsilan und anschließend 12,8 ml einer 3M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether zu. Nach 45 Minuten gießt man in gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über

Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca.200 ml feinem Kieselgel. Als Laufmittel dient ein Gradienten¬ system aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 9,78 g (17,2 mmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3030, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1465, 1450, 1425, 1110, 1055, 820, 780, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 15e:

7-[(lR,2S)-2-(tert.-Butyldiphenylsüyloxymethyl)-5-oxo-cy clopent-3-enyl]-5(E/Z)-hepten- säuremethylester:

Die Lösung von 5,84 g (11,5 mmol) der nach Beispiel 15f dargestellten Verbindung in 52 ml wasserfreiem Pyridin kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 3°C, tropft 2,17 ml Methansulfonsäurechlorid zu und rührt noch 2 Stunden bei 3°C. Man ver¬ setzt mit Eis, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die ver¬ einigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinen Kieselgel. Als Laufmittel dient ein Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 4,93 g (10,0 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3070, 3040, 2950, 2930, 2850, 1735, 1705, 1585, 1425, 1110, 820, 740 und 700 cm' ¹ .

Beispiel 15f:

7-[(lR,2S,3R)-2-(tert.-Butyldiphenylsüyloxymethyl)-3-(te trahydropyran-2-yloxy)-5-oxo- cyclopentyl] -5 (E/Z)-heptensäuremethylester:

11,9 g (20,0 mmol) der nach Beispiel 15g dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lf um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 9,39 g (15,8 mmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3070, 3040, 2940, 2850, 1740, 1590, 1425, 1110, 1075, 1030, 970, 820, 740 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 15g:

7-[(lR,2S,3R,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(E/Z)-heptensäuremethylester:

22,4 g (47,8 mmol) (lS,3RS,5R,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-(tert.-butyl di- phenylsilyloxymethyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol setzt man in Analogie zu Beispiel lj unter Verwendung von KOH-haltigem Kalium- tert-butanolat um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Veresterung mit einer etherischen Lösung von Diazomethan nach chromato¬ graphischer Reinigung an ca. 1,3 1 feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat 21,6 g (36,3 mmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses öl. IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 2940, 2850, 1730, 1595, 1425, 1110, 1075, 1025, 970, 820, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 16:

7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-[2-(4-fluorphenoxy)-ethoxymethyl]- cyclopent-l-enyl]-5(E Z)- heptensäure:

30 mg (95 μmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von 2-Brom-(4-fluorphenoxy)-ethan um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 11 mg (25 μmol, 26%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3080, 3050, 3020, 2920, 2860, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, 1130, 825, 755, 745 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 17:

7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-(3-methylbenzyloxymethyl)-cyclopen t-l-enyl]-5(E/Z)-hepten- säure:

24 mg (76 μmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von 3-Methylbenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 20 mg (49 μmol, 65%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3030, 2920, 2850, 1705, 1605, 1495, 1455, 1360, 1240, 1160, 1110, 1090, 970, 780, 755 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 18: 7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-(4-cyanobenzyloxymethyl)-cyclopent-l- enyl]-5(E/Z)-heptensäure:

25 mg (80 μmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von 4-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 12 mg (29 μmol, 36%) der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (Film): 3600-2400, 3050, 3020, 2930, 2850, 2230, 1705, 1600, 1490, 1455, 1435, 1360,

1290, 1240, 1150, 1110, 1090,970,795,760,700und690cm ^"1 .

Beispiel 19:

7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-(3,5-bis-trifluormethylbenzyloxyme thyl)-cyclopent-l-enyl]-5(E/Z)

-heptensäure:

26 mg (83 μmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 15 unter Verwendung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (44 μmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2930, 2860, 1710, 1625, 1600, 1495, 1455, 1380,

1355, 1280, 1175, 1135,970, 885, 845,755,700und680cm ^'1 .

Beispiel20:

7- [(4RS ,5S )-4-Phenyl-5- ( 1 -naphtylmethoxymethyl)-cyclopent- 1 -en yl]-5(E/Z)-heptensäure :

24 mg (76 μmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von 1-Brommethylnaphtalin um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 16 mg (36 μmol, 48%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 3600-2400, 3050, 3020, 2930, 2850, 1705, 1600, 1455, 1280, 1235, 1165, 1100, 800, 790, 775, 760 und 700 cm- ¹ .

Beispiel 21: 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-benzyloxymethyl-cyclopent-l-enyl]-5(Z )-heptensäure:

43 mg (137 μmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 18 mg (46 μmol, 34%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, 1710, 1600, 1495, 1455, 1410, 1360, 1240, 1205, 1100, 1075, 1025, 755, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 21a: 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-hydroxymethyl-cyclopent-l-enyl]-5(Z)- heptensäure:

2,27 g (4,11 mmol) 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl)-c yclo- pent-l-enyl]-5(Z)-heptensäuremethylester, den man in Analogie zu den Beispielen 15b bis

15g und lj bis In aus (lR,5S,6R,7S)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl)-7- benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan hersteüt, setzt man in Analogie zu Beispiel 15a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,28 g (4,07 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-2400, 3060, 3030, 2920, 2850, 1710, 1605, 1455, 1405, 1240, 1110, 1070, 1030, 755, 735 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 22:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[2-(4-fluorphenoxy)-ethoxymethyl]- cyclopent-l-enyl]-5(Z)- heptensäure:

43 mg (137 μmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von 2-Brom-(4-fluorphenoxy)-ethan um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (34 μmol, 25%) der Titelverbindung als farbloses öl. IR (Film): 3600-2400, 3080, 3050, 3030, 2930, 2870, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, 1130, 830, 760, 745 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 23: 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-(3-methylbenzyloxymethyl)-cyclopent-l -enyl]-5(Z)-heptensäure:

43 mg (137 μmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von 3-Methylbenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 27 mg (67 μmol, 49%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3080, 3030, 2930, 2860, 1710, 1605, 1495, 1455, 1410, 1360, 1240, 1155, 1010, 985, 780, 760 und 700 cm' ¹ .

Beispiel 24: 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-(4-cyanobenzyloxymethyl)-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäure:

43 mg (137 μmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von 4-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 28 mg (67 μmol, 49%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2930, 2850, 2230, 1710, 1610, 1455, 1415, 1360, 1240, 1125, 1110, 820, 760 und 700 cm ^*1 .

Beispiel 25: 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-(3-cyanobenzyloxymethyl)-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäure:

43 mg (137 μmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 unter Verwendung von 3-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 33 mg (79 μmol, 58%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2930, 2850, 2230, 1710, 1600, 1490, 1455, 1435, 1410, 1360, 1240, 1150, 1115, 1090, 795, 760, 700 und 690 cm ^"1 .

Beispiel 26:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[(3RS,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-l CE)-en-6-inyl]-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

Die Lösung von 206 mg (476 μmol) der nach Beispiel 26a dargesteUten Verbindung löst man in 6 ml wasserfreiem Methanol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Aregon auf -40°C und versetzt portionsweise mit insgesamt 105 mg Natriumborhydrid. Man läßt noch 15 Minuten reagieren, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 180 μl Essigsäure, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlomethan. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Fütration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca 30 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Eti ylacetat. Isoliert werden 175 mg (403 μmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3050, 3020, 2960, 2920, 2850, 1735, 1600, 1490, 1450, 1435, 1315, 1240, 1150, 1020, 970, 755 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 26a:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[3-oxo-4S-methyl-non-l(E)-en-6-iny l]-cyclopent-l-enyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

Zu der Auf schlämmung von 36,5 mg Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) in 1,4 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran tropft man bei -10°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Lösung von 205 mg Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-oct-5-inyl)-phosphonat in 1,13 ml Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten. Man troft die Lösung von 273 mg (748 μmol) des nach Beispiel 26b dargestellten Aldehyds in 1,68 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1,5 Stunden bei 5°C. Man versetzt mit Essigsäure, und extrahiert mehrfach mit Diethylether.

Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit verdünnter Natriumhydrogen¬ karbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 30 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 206 mg (476 μmol, 64%) der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (Film): 3060, 3030, 2970, 2930, 1730, 1690, 1665, 1625, 1490, 1450, 1430, 1360, 1170, 1040, 980, 760 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 26b: 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-foπnyl-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-hepten säuremethylester:

Zu der unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C vorgelegten Lösung von 190 μl frisch destilliertem Oxalylchlorid in 3,04 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man die Lösung von 348 μl Dimethylsulfoxid in 1,22 ml Dichlormethan, läßt 15 Minuten reagieren und versetzt anschließend mit der Lösung von 470 mg (1,50 mmol) des nach Beispiel 21a dargestellten Alkohols in 3 ml Dichlormethan. Man läßt 3 Stunden reagieren, versetzt mit 596 μl Triethylamin, gießt in Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat. Den nach Fütration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.

Beispiel 27:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[(3RS,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-l (E)-en-6-inyl]-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäure:

175 mg (403 μmol) der nach Beispiel 26 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 143 mg (340 μmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3080, 3030, 2960, 2930, 2860, 1710, 1600, 1460, 1290, 1270, 1070, 1010, 970, 760 und 700 cm' ¹ .

Beispiel 28:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-pent -l(E)-enyl]-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

279 mg (630 μmol) der nach Beispiel 28a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 26 um und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 239 mg (537 μmol, 85%)

der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-3200, 3050, 3020, 2950, 2930, 2850, 1730, 1600, 1490, 1450, 1260, 1150,

1010,970,755,740und700cm ^"1 .

Beispiel28a:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[(4RS)-3-oxo-4-phenyl-pent-l(E)-en yl]-cyclopent-l-enyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

273 mg (748 μmol) der nach Beispiel 26b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 26a unter Verwendung von Dimethyl-(2-oxo-3-phenyl-butyl)-phosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 279 mg (630 μmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3060, 3020, 2950, 2930, 2850, 1730, 1710, 1690, 1615, 1490, 1450, 1260, 1160, 1070, 1025, 980, 755, 735 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 29:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-pent -l(E)-enyl]-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäure:

239 mg (538 μmol) der nach Beispiel 28 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 175 mg (406 μmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2960, 2930, 2860, 1710, 1670, 1600, 1500, 1450, 1240, 980, 760 und 700 cm .

Beispiel 30:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[3(RS)-hydroxy-oct-l(E)-enyl]-cycl opent-l-enyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

174 mg (426 μmol) der nach Beispiel 30a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 26 um und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 173 mg (421 μmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-3200, 3030, 2920, 2850, 1735, 1455, 1260, 1150, 1025, 970, 740und700 cm ^'1 .

Beispiel 30a:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[3-oxo-oct-l(E)-enyl]-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

245 mg (784 μmol) der nach Beispiel 26b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 26a unter Verwendung von Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 174 mg (426 μmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3030, 2950, 2930, 2850, 1735, 1690, 1670, 1620, 1450, 1430, 1365, 1240, 1160, 1025, 860, 755 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 31:

7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-[3(RS)-hydroxy-oct-l(E)-enyl]-cycl opent-l-enyl]-5(Z)-hepten- säure:

173 mg (421 μmol) der nach Beispiel 30 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 100 mg (252 μmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 2940, 2860, 1710, 1605, 1455, 1410, 1240, 970, 760 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 32:

7- [(4S ,5R)-4-Hydroxy-5- [(E/Z)-diphenylmethoxyiminomethyl] -cyclopent- 1 -enyl] -5 (Z)- heptensäuremethylester:

46 mg (89 μmol) der nach Beispiel 32a dargestellten Verbindung versetzt man mit 2 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) und rührt 18 Stunden bei 23°C. Man engt ein, entfernt restliche Essigsäure durch wiederholte azeotrope Destillation mit Toluol und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an ca. 10 ml feinem Kieselgel. Isoliert werden 33 mg (76 μmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 3010, 2930, 2860, 1735, 1600, 1495, 1455, 1240, 1080, 1030, 1020, 935, 740 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 32a: 7-[(lS,2R,3S,5S)-2-[(E/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-(tet rahydropyran-2-yloxy)-5-

fluor-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester (A) und 7-[(5R,4S)-5-[(E/Z)-Diphenyl- methoxyiminomethyl]-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

252 mg (471 μmol) der nach Beispiel 32b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 72 mg (134 μmol, 28%) der Titelverbindung A sowie 58 mg (112 μmol, 24%) der Titelverbindung B jeweüs als farb¬ loses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1730, 1600, 1455, 1245, 1020, 935, 870, 820, 745 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 32b:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-[CE/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-( tetrahydrop>_'an-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

Die Lösung von 257 mg (493 μmol) der nach Beispiel 32c dargesteüten Verbindung in 10 ml Dichlormethan versetzt man mit der etherischen Lösung von Diazomethan und engt nach beendeter Umsetzung ein. Isoliert werden 262 mg (489 μmol, 99%) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-3200, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1740, 1455, 1440, 1350, 1200, 1130, 1080, 1025, 975, 910, 870, 815, 745 und 705 cm ^"1 .

Beispiel 32c:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-[(Ε/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

569 mg (889 μmol) der nach Beispiel 32d dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 399 mg (765 μmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3070, 3030, 3010, 2940, 270, 1730, 1710, 1605, 1495, 1445, 1345, 1245, 1205, 1185, 1130, 1080, 1020, 975, 920, 870, 810, 745 und 705 cm ^*1 .

Beispiel 32d:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-[(E/Z)-Diphenylmethoxyi_mnomethyl]-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-5- benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

Die farblose Lösung von 300 mg (654 μmol) der nach Beispiel 32e dargestellten Ver¬ bindung in 16 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 120 μl wasserfreiem Pyridin, 176 mg Diphenylmethoxyamin und erhitzt 3,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 50°C. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und reinigt den nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Einengen erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 50 ml Kieselgel mit einem n-Hexan/Ethylacetat-Gemisch. Isoliert werden 268 mg (453 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3380, 3210, 3100, 3010, 2950, 2870, 1735, 1715, 1690, 1600, 1535, 1450, 1360, 1320, 1275, 1115, 1070, 1030, 970, 870, 815, 760, 715 und 695 cm" ¹ .

Beispiel 32e:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-Formyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-b enzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

1,2 g (2,61 mmol) der nach Beispiel 32f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 26b um und isoliert nach Aufarbeitung 1,2 g (2,61 mmol, 100%) der Titelverbin¬ dung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 32f:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-Hydroxymethyl-3-(tetrahydropyran-2-ylo xy)-5-benzoyloxy-cyclo- pentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

2,16 g (3,09 mmol) der nach Beispiel 32g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,2 g (2,61 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3000, 2940, 2860, 1735, 1710, 1600, 1585, 1450, 1355, 1310, 1270, 1110, 1070, 1025, 865, 810 und 710 cm ^"1 .

Beispiel 32g:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5- benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

59,4 g (99,9 mmol) 7-[(lS,2R,3S,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsüyloxymethyl)-3-(te tra- hydropyran-2-yloxy)-5-hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure methylester setzt man in Analogie zu Beispiel lh um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 62,5 g (89,4

mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3070, 3050, 3010, 2950, 2860, 1740, 1715, 1600, 1585, 1450, 1425, 1275, 1110,

1025, 970, 870, 825, 790, 710, 690, 610 und 500 cm ^"1 .

Beispiel 33:

7-[(4S,5R)-4-Hydroxy-5-[(E Z)-diphenylmethoxyiminomethyl]-cyclopent-l-enyl]-5(Z)- heptensäure:

25 mg (58 μmol) der nach Beispiel 32 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19,5 mg (46 μmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3090, 3060, 3030, 3010, 2930, 2860, 1710, 1600, 1495, 1455, 1240, 1080, 1030, 1020, 935, 745 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 34:

7-[(4S,5R)-4-Hydroxy-5-(3-methylbenzyloxymethyl)-cyclopen t-l-enyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

212 mg (478 μmol) der nach Beispiel 34a dargesteUten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 32 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 92 mg (257 μmol, 54%) der Titelver-bindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3010, 2950, 2920, 2860, 1735, 1610, 1590, 1440, 1360, 1245, 1155, 1085, 1035, 780, 740 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 34a:

7-[(lS,2R,3S,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydr opyran-2-yloxy)-5-fluor- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester (A) und 7-[(5R,4S)-5-(3-Methylbenzyloxy- methyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-h eptensäuremethylester (B):

800 mg (1,74 mmol) der nach Beispiel 34b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 201 mg (436 μmol, 25%) der Titelverbindung A sowie 212 mg (480 μmol, 28%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3010, 2940, 2850, 1730, 1610, 1440, 1360, 1250, 1225, 1155, 1095, 870, 815, 780, 745 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 34b:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydr opyran-2-yloxy)-5-hydroxy- cyclopentyl] -5 (Z)-heptensäuremethylester:

1,23 g (2,75 mmol) der nach Beispiel 32f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,18 g (2,56 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (Film): 3600-3300, 3010, 2940, 2860, 1740, 1610, 1595, 1440, 1355, 1250, 1200, 1155, 1115, 1075, 1020, 975, 905, 870, 815, 780, 745 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 35: 7-[(4S,5R)-4-Hydroxy-5-(3-methylbenzyloxymethyl)-cyclopent-l -enyl]-5(Z)-heptensäure:

34 mg (95 μmol) der nach Beispiel 34 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (49 μmol, 52%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2930, 2860, 1710, 1610, 1590, 1455, 1405, 1355, 1240, 1155, 1080, 780, 745 und 695 cm' ¹ .

Beispiel 36: 7-[5R-(3-Methylbenzyloxymethyl)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-hepte nsäuremethylester:

Die Lösung von 61 mg (115 μmol) des nach Beispiel 36a dargestellten Tosylates in 0,9 ml Dimethoxyethan versetzt man mit 89,5 mg Natriumiodid, 77 mg Zinkstaub, 670 μl Wasser und erhitzt 3,5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird von ungelösten Rück¬ ständen abfiltriert, das Filtrat mit Diethylether verdünnt, mit Wasser versetzt und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit 10%iger Natriumhydrogensulfatiösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 20 ml Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 32,9 mg (91 μmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3010, 2950, 2860, 1740, 1610, 1590, 1440, 1360, 1245, 1220, 1160, 1105, 1090, 780, 745 und 695 cm .

Beispiel 36a:

7-[(4S,5R)-4-Toluolsulfonyloxy-5-(3-methylbenzyloxymethyl )-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-hept ensäuremethylester:

Die Lösung von 58,3 mg (154 μmol) des nach Beispiel 34 dargesteUten Alkohols in 1 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man mit 122 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 1,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 55°C. Man engt ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Fütration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 20 ml Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 61 mg (115 μmol, 74%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3010, 2950, 2860, 1735, 1600, 1440, 1360, 1190, 1175, 1095, 990, 885, 840, 815, 785, 695 und 665 cm ^"1 .

Beispiel 37: 7-[5R-(3-Methylbenzyloxymethyl)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-hepte nsäure:

24 mg (67 μmol) der nach Beispiel 36 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21,6 mg (62 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2930, 2860, 1710, 1610, 1590, 1455, 1435, 1360, 1240, 1160, 1105, 1090, 955, 780, 745 und 695 cm- ¹ .

Beispiel 38:

6-[(5S)-(2-Nitrophenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-en yl]-4(Z)-hexensäuremethyl- ester:

Die Lösung von 55 mg (max. 125 μmol) des nach Beispiel 38a dargesteUten Amins in 0,4 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 125 μl Triethylamin, 38 mg 2-Nitro- benzolsulfonsäurechlorid und rührt 0,5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf eine halbkonzentrierte Natriumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und reinigt den nach -Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 2 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Trichlormethan. Isoliert werden

22 mg (54 μmol, 43%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

² H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,6-l,75(m,lH), 2-2,4(m,6H), 2,55-2,8(m,3H), 2,97(dd,lH), 3,2-3,3-

(m,lH), 3,66(s,3H), 5,26(s,lH), 5,32-5,54(m,3H), 7,74(m,2H), 7,87(m,lH), 8,13(m,lH).

Beispiel 38a: 6-[(5S)-(Aminomethyl)-cyclopent-l-enyl]-4(Z)-hexensäuremeth ylester:

Die Lösung von 392 mg (1,57 mmol) der nach Beispiel 38b dargestellten Verbindung in 13 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 495 mg Triphenylphosphin und rührt 17 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23 °C. Anschließend versetzt man mit 2,5 ml Wasser und erhitzt 1 Stunde auf 80°C. Man engt ein, nimmt mit Dichlormethan auf, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Filtration an ca. 100 ml grobem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus Dichlormethan, Methanol und Triethylamin. Isoliert werden 621 mg (max. l,57mmol) noch verunreinigtes Amin, das man ohne zusätzliche Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 38b: 6-[(5S)-(Azidomethyl)-cyclopent-l-enyl]-4(Z)-hexensäuremeth ylester:

Die Lösung von 523 mg (1,82 mmol) des nach Beispiel 38c dargestellten Bromides in 39 ml Dimethylformamid versetzt man mit 502 mg Natriumazid und erwärmt 2,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 60°C. Man gießt in Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 70 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 392 mg (1,57 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 2950, 2930, 2850, 2100, 1735, 1435, 1355, 1265 und 1160 cm ^"1 .

Beispiel 38c:

6- [(5S)-(Brommethyl)-cyclopent- 1 -enyl]-4(Z)-hexensäuremethylester:

Die Lösung von 680 mg (2,78 mmol) der nach Beispiel 38d dargestellten Verbindung B in 20 ml Acetonitril versetzt man mit 1,87 ml CoUidin, 4,62 g Tetrabrommethan, 3,65 g Triphenylphosphin und rühπ 7 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca.

200 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isolieπ werden 682 mg (2,37 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 2950, 2850, 1735, 1440, 1245, 1215 und 1160 cm ^"1 .

Beispiel 38d:

6-[(lR,2S,5R)-2-Hydroxymethyl-5-fluor-cyclopentyl]-4(Z)-h exensäuremethylester (A) und 6-[(5S)-5-hydroxy-cyclopent-l-enyl]-4(Z)-hexensäuremethyles ter (B):

3,69 g des nach Beispiel 38e dargestellten Substanzgemisches setzt man in Analogie zu

Beispiel lg um und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 943 mg (4,20 mmol 40%) der

Titelverbindung B als unpolare Komponente, sowie 758 mg (3,10 mmol, 30%) der

Titelverbindung A als polare Komponente, jeweils als farbloses Öl.

IR (Füm) von A: 3200-3600, 3050, 2950, 2870, 1735, 1435, 1360, 1165, 1040, 945 und 875 cm' ¹ .

IR (Füm) von B: 3200-3600, 3050, 2940, 2850, 1735, 1435, 1360, 1200, 1160 und 1025 cm ^'1 .

Beispiel38e:

6-[(lR,2S,5R)-2-teπ.-Butyldiphenylsüyloxymethyl-5-fluor -cyclopentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester und 6-[(5S)-5-(teπ.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-cyclopent-l-en yl]-4(Z)- hexensäuremethylester:

5,0 g (10,4 mmol) der nach Beispiel 38f dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 3,81 g eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farbloses Öl.

Beispiel 38f:

6-[(lR,2S,5S)-2-teπ.-Butyldiphenylsüyloxymethyl-5-hydro xy-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säuremethylester:

62,6 g (max. 58,3mol) der nach Beispiel 38g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 32b um und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 26,8 g (55,7 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 2950, 2930, 2850, 1735, 1585, 1460, 1425, 1240, 1160, 1110, 1005, 820, 740 und 700 cm .

Beispiel 38g:

6-[(lR,2S,5S)-2-teπ.-Butyldiphenylsüyloxymethyl-5-hydro xy-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säure:

23,1 g (58,3 mmol) der nach Beispiel lk dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lj unter Verwendung von Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid um und isolieπ nach Aufarbeitung 62,6 g der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel 39: 6-[(5S)-(2-Nitrophenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-enyl] -4(Z)-hexensäure:

22 mg (54 μmol) der nach Beispiel 38 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 18 mg (46 μmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^J H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,55-l,68(m,lH), l,9-2,4(m,7H), 2,5-2,8(m,3H), 2,92(m,lH), 3,19- (m,lH), 5,19(dd,lH), 5,25-5,5(m,3H), 7,67(m,2H), 7,79(m,lH), 8,06(m,lH).

Beispiel 40:

6-[(5S)-(4-Fluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-en yl]-4(Z)-hexensäuremethyl- ester:

55 mg (max. 125 μmol) der nach Beispiel 38a dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid um und isoUeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (50 μmol, 40%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,63-l,75(m,lH), l,95-2,4(m,7H), 2,5-2,78(m,3H), 2,88(m,lH), 3,1- (m,lH), 4,79(dd,lH), 5,32-5,5(m,3H), 7,19(m,2H), 7,89(m,2H).

Beispiel 41: 6-[(5S)-(4-Huorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-enyl]- 4(Z)-hexensäure:

19 mg (50 μmol) der nach Beispiel 40 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoHeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (46 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl. ^J H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,5-l,65(m,lH), l,87-2,4(m,7H), 2,45-2,72(m,3H), 2,8(m,lH), 3,02-

(m,lH), 4,78(dd,lH), 5,3-5,44(m,3H), 7,12(m,2H), 7,8(m,2H).

Beispiel 42: 6-[(5S)-(Phenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-enyl]-4(Z)-h exensäuremethylester:

55 mg (max. 125 μmol) der nach Beispiel 38a dargesteUten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von Benzolsulfonsäurechlorid um und isoUeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (52 μmol, 42%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,63-l,75(m,lH), l,95-2,4(m,6H), 2,48-2,75 (m,3H), 2,88(m,lH),

3,12(m,lH), 3,68(s,3H), 4,69(dd,lH), 5,32-5,5(m,3H), 7,48-7,62(m,3H), 7,88(m,2H).

Beispiel 43: 6-[(5S)-(Phenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-enyl]-4(Z)-h exensäure:

19 mg (52 μmol) der nach Beispiel 42 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoUeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (46 μmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,52-l,64(m,lH), l,87-2,7(m,9H), 2,8(m,lH), 3,02(m,lH), 4,72(dd,- 1H), 5,25-5,45(m,3H), 7,4-7,56(m,3H), 7,8(m,2H).

Beispiel 44:

6-[(5S)-(4-Methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-e nyl]-4(Z)-hexensäuremethyl~ ester:

55 mg (max. 125 μmol) der nach Beispiel 38a dargesteUten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 4-Toluolsulfonsäurechlorid um und isoüeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (53 μmol, 42%) der Titelverbindung als farbloses

Öl. ^l H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,66-l,79(m,lH), 2-2,45(m,6H), 2,49-2,8 (m,3H), 2,91(m,lH), 3,12-

(m,lH), 3,68(s,3H), 5,07(dd,lH), 5,35-5,5(m,3H), 7,6(d,lH), 7,7(dd,lH), 7,98(d,lH).

Beispiel 45: 6-[(5S)-(4-Methylphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-enyl ]-4(Z)-hexensäure:

20 mg (53 μmol) der nach Beispiel 44 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu

Beispiel 2 und isoHeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 18 mg (50 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,5-l,63(m,lH), l,86-2,4(m,10H), 2,45-2,7 (m,3H), 2,76(m,lH), 3(m,lH), 3,67(s,3H), 4,67(dd,lH), 5,27-5,42(m,3H), 7,22(d,2H), 7,68(d,2H).

Beispiel 46:

6-[(5S)-(3,4-DicUorphenylsulfonyla_ninomethyl)-cyclopent- l-enyl]-4(Z)-hexensäure- methylester:

55 mg (max. 125 μmol) der nach Beispiel 38a dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid um und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (49 μmol, 39%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,65-l,78(m,lH), 2-2,45(m,7H), 2,48-2,82(m,3H), 2,92(m,lH), 3,12- (m,lH), 5,08(dd,lH), 5,35-5,5(m,3H), 7,6(d,lH), 7,7(dd,2H), 7,98(d,lH).

Beispiel 47: 6-[(5S)-(3,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-e nyl]-4(Z)-hexensäure:

21 mg (75 μmol) der nach Beispiel 46 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoHeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (36 μmol, 48%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,55-l,68(m,lH), l,92-2,4(m,8H), 2,45-2,75(m,3H), 2,82(m,lH), 3,04(m,lH), 4,94(dd,lH), 5,3-5,45(m,3H), 7,53(d,lH), 7,62(dd,lH), 7,9(d,lH).

Beispiel 48:

6-[(5S)-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-en yl]-4(Z)-hexensäuremethyl- ester:

55 mg (max. 125 μmol) der nach Beispiel 38a dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid um und isoHeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 25 mg (63 μmol, 50%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,62-l,74(m,lH), l,96-2,4(m,7H), 2,5-2,77(m,3H), 2,88(m,lH), 3,08(m,lH), 3,67(s,3H), 4,8(dd,lH), 5,35-5,5(m,3H), 7,49(d,2H), 7,82(d,2H).

Beispiel 49: 6-[(5S)-(4-Chlorphenylsulfonylarninomethyl)-cyclopent-l-enyl ]-4(Z)-hexensäure:

25 mg (63 μmol) der nach Beispiel 48 dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoHeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 18 mg (47 μmol, 74%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,58-l,7(m,lH), 1, 95-2,45 (m,7H), 2,53-2,78(m,3H), 2,86(m,lH), 3,08(m,lH), 4,84(dd,lH), 5,35-5,5(m,3H), 7,49(d,2H), 7,8(d,2H).

Beispiel 50:

7-[(5S)-(2,4-Difluo henylsulfonyla_ninomethyl)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptensäu re- methylester:

143 mg (max. 246 μmol) der nach Beispiel 50a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 2,4-Difluorbenzolsulfonsäurechlorid um und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (29 μmol, 12%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200-3350, 3010, 2950, 2850, 1730, 1590, 1490, 1435, 1330, 1235, 1170, 1150, 1095, 840 und 670 cm ⁴ .

Beispiel 50a: 7-[(5S)-(Aminomethyl)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptensäuremet hylester:

Die Lösung von 765 mg (3,07 mmol) der nach Beispiel 50b dargestellten Verbindung in 26 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 969 mg Triphenylphosphin und erwärmt 3,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 50°C. Anschließend versetzt man mit 3,3 ml Wasser und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Man engt ein, nimmt mit Dichlormethan auf, trocknet über Magnesiumsulfat und isoUeπ nach Fütration und Lösungsmittelabzug 1,79 g (max. 3,07 mmol) mit Triphenylphosphin und Triphenylphosphinoxid verunreinigtes Amin, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 50b: 7-[(5S)-(Azidomethyl)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptensäuremet hylester:

Die Lösung von 933 mg (3,09 mmol) des nach Beispiel 50c dargestellten Bromides in 67 ml Dimethylformamid versetzt man mit 853 mg Natriumazid und erwärmt 3 Stunden unter

einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 60°C. Man gießt in Eiswasser, extrahieπ mehrfach mit Diethylether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. IsoUeπ werden 765 mg (2,90 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 2950, 2850, 2100, 1735, 1435, 1355, 1260 und 1160 cm ⁴ .

Beispiel 50c: 7-[(5S)-(Brommethyl)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptensäuremeth ylester:

Die Lösung von 941 mg (3,95 mmol) 7-[(5S)-5-Hydroxy-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester, der in Analogie zu den Beispielen 38d bis 38g und lj unter Verwendung von Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid dargestellt wird, in 29 ml Acetonitril versetzt man mit 2,66 ml ColHdin, 6,56 g Tetrabrommethan, 5,18 g Triphenylphosphin und rühπ 6 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isolieπ werden 933 mg (3,25 mmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 2950, 2850, 1735, 1435, 1245, 1215 und 1160 cm ⁴ .

Beispiel 51: 7-[(5S)-(2,4-Difluorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-e nyl]-5(Z)-heptensäure:

12 mg (30 μmol) der nach Beispiel 50 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 4 mg (10 μmol, 33%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,6-l,75(m,3H), l,95-2,4(m,8H), 2,5-2,8(m,3H), 2,97(m,lH), 3,13- (m,lH), 5,03(dd,lH), 5,37-5,54(m,3H), 6,93-7,05(m,2H), 7,92(m,lH).

Beispiel 52:

7-[(5S)-(3,4-Dimemoxyphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent -l-enyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

144 mg (max. 246 μmol) der nach Beispiel 50a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 3,4-Dimethoxybenzolsulfonsäurechlorid

um und isoUeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (32 μmol, 13%) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,5-l,72(m,3H), l,85-2,5(m,8H), 2,56-2,74(m,2H), 2,86(m,lH), 2,98(m,lH), 3,65(s,3H), 3,83(s,3H), 3,87(s,3H), 4,8(dd,lH), 5,28-5,45(m,3H), 6,86(d,lH), 7,29(d,lH), 7,4(dd,lH)

Beispiel 53: 7-[(5S)-(3,4-Dimemoxyphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäure:

11 mg (34 μmol) der nach Beispiel 52 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu

Beispiel 2 und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 8 mg (19 μmol, 56%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,49-l,7(m,3H), l,87-2,48(m,8H), 2,59-2,73(m,2H), 2,85(m,lH),

2,98(m,lH), 3,85(s,3H), 3,88(s,3H), 4,8(dd,lH), 5,28-5,45(m,3H), 6,87(d,lH), 7,3(d,lH),

7,42(dd,lH)

Beispiel 54:

7-[(5S)-(4-Huorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-eny l]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

143 mg (max. 246 μmol) der nach Beispiel 50a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid um und isoHeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 35 mg (88 μmol, 36%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3010, 2940, 2850, 1730, 1590, 1490, 1435, 1330, 1235, 1175, 1150, 1090, 840 und 670 cm ⁴ .

Beispiel 55:

7- [(5 S )-(4-Fluorphenylsulf onylaminomethyl)-cyclopent- 1 -enyl] -5 (Z)-heptensäure:

28 mg (73 μmol) der nach Beispiel 54 dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoHeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (37 μmol, 50%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,5-l,7(m,3H), l,85-2,52(m,HH), 2,55-2,7(m,2H), 2,85(m,lH), 3(m,lH), 5(m,lH), 5,25-5,45(m,3H), 7,12(m,2H), 7,82(m,2H).

Beispiel 56:

7-[(5S)-(2-Nitrophenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-en yl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

143 mg (max. 246 μmol) der nach Beispiel 50a dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 2-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid um und isoHeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 32 mg (76 μmol, 31%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3090, 3010, 2940, 2850, 1730, 1590, 1540, 1435, 1410, 1360, 1340, 1170, 850, 780, 740, 730 und 655 cm" ¹ .

Beispiel 57: 7-[(5S)-(2-Nitrophenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-enyl] -5(Z)-heptensäure:

32 mg (76 μmol) der nach Beispiel 56 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoüeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (47 μmol, 61%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,6-l,75(m,3H), l,95-2,4(m,7H), 2,53-2,83(m,3H), 2,99(m,lH), 3,24(m,lH), 5,26(dd,lH), 5,33-5,55(m,3H), 7,75(m,2H), 7,87(m,lH),8,12(m,lH).

Beispiel 58:

7-[(5S)-(3,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent- l-enyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

143 mg (max. 246 μmol) der nach Beispiel 50a dargestellten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzolsolfonsäurechlorid um und isolieπ nach Aufarbeitung und Reinigung 34 mg (76 μmol, 31%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200-3350, 3010, 2940, 2850, 1730, 1450, 1370, 1335, 1160, 1030, 820 und 675 cm" ¹ .

Beispiel 59: 7-[(5S)-(3,4-Dichlorphenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-e nyl]-5(Z)-heptensäure:

34 mg (76 μmol) der nach Beispiel 58 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoUeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (44 μmol, 58%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,5-l,72(m,3H), l,88-2,5(m,9H), 2,58-2,73(m,2H), 2,88(m,lH),

3,03(m,lH), 5,02(dd,lH), 5,27-5,45(m,3H), 7,52(d,lH), 7,63(dd,lH), 7,9(d,lH).

Beispiel 60: 7-[(5S)-(Phenylsulfonylarninomethyl)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

143 mg (max. 246 μmol) der nach Beispiel 50a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 38 unter Verwendung von Benzolsulfonsäurechlorid um und isoUeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 31 mg (85 μmol, %) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3200-3350, 3010, 2940, 2850, 1730, 1445, 1325, 1160, 1090, 755, 720 und 690 cm' ¹ .

Beispiel 61: 7-[(5S)-(Phenylsulfonylaminomethyl)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-h eptensäure:

31 mg (85 μmol) der nach Beispiel 60 dargesteUten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoUeπ nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (55 μmol, 65%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,45-l,7(m,3H), l,85-2,5(m,8H), 2,57-2,7(m,2H), 2,83(m,lH), 3,01- (m,lH), 4,83(dd,lH), 5,26-5,45(m,3H), 7,4-7,57(m,3H), 7,8(m,2H).