Cyclopentanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische

Verwendung

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft Cyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für pharmakologische Untersuchungen und als Arzneimittel. Cyclopentan-Derivate sind in den letzten Jahren intensiv bearbeitet worden, da vom Cyclopentan-System abgeleitete Prostaglandine wie z.B. PGA ₂ , PGB ₂ , PGE ₂ , 6-Oxo-PGEi, PGD ₂ , PGF ₂ , PGJ ₂ und ihre Analoga unterschiedlichste biologische Wirkungen z.B. auf das Herz-Kreislauf-, ZNS- oder Immun-System besitzen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch die Einführung eines Fluoratomes oder einer Hydroxygruppe in Position 9 (Prostaglandin-Zählweise) des Prostangerüstes in Kombination mit unterschiedlichsten Strukturmerkmalen in der unteren Kette sowie in Position 11 chemisch und metabolisch stabile Prostaglandin-Analoga erhalten werden, die in der Lage sind, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A ₂ (TXA-^ bzw. PGH ₂ sowie seiner stabilen Analoga wie z.B. U46619 oder U44069 am Rezeptor zu antagonisieren.

Die Verbindungen dieser Erfindung stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen Überschuß an TXA ₂ bzw. PGH ₂ zurückzuführen sind, dar.

Die Erfindung betrifft Cyclopentanderivate der Formel I,

worin

^{θder C00R5} > ^{wobei R5}

Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C C ₄ -Alkoxy oder Di-(C ₁ -C ₄ )- alkylamino substituiertes Ci-C^-Alky!, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl, C ₇ -C ₁₆ -Aralkyl, durch Y sub¬ stituiertes Phenacyl oder C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CONHR ⁷ mit R ⁷ in der Bedeutung Wasserstoff, C _j -C-uj-Alkyl, C ₆ -C ₁₂ -Arylsulfonyl, C _r C ₁₀ -Alkanoyl oder C ₁ -C ₁₀ -Alkansulfonyl sein kann, X -(CH ₂ ) _p -, -CH ₂ -O-, oder -CH ₂ -S-,

Z, A unabhängig voneinander eine Direktbindung, (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-, oder -C≡C-, p 0 bis 5,

R ² Fluor, OH, n, r unabhängig voneinander 0 bis 2, R ³ OR ⁶ oder R ⁶ , W eine Direktbindung, eine -[(CH ₂ ) _n -V] _q -Gruppe, eine -(CH ₂ ) _n -V-(CH ₂ ) _q -V-Gruppe, eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxymethylengruppe,oder eine freie oder funktionell abgewandelte wobei die Hydroxygruppe jeweils α- oder ß-ständig sein kann, q l cier 2,

D eine Direktbindung, eine geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C- Atomen, eine verzweigte gesättigte Alkylengruppe oder eine geradkettige oder verzweigte unge¬ sättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert

sein können, -(CH ₂ ) _n -NH-SO ₂ -,

H H i O O

(CH ₂ ) _n . .N. N. -(CH ₂ ) SO, -(CH ₂ ) x

N ' V ^{n "} N N ^' n ^" N

I Y N ^'

H V H H H H

H H

!

-N _/ , -(CH ₂ ) _n -NH-NH-SO ₂ -, oder CH- - ^' , NT " SO, / Y_

V ein O- oder S-Atom,

E eine Direktbindung, -C≡C- oder -CH=CR ⁸ -, wobei R ⁸ Wasserstoff, C _r C ₅ -Alkyl,

Halogen oder Trifluormethyl,

AWDE gemeinsam eine Direktbindung,

AW gemeinsam eine Direktbindung,

C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Y substituiertes

C _r C ₁₀ -Alkyl m 1 oder 2,

Y _j und Y ₂ gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,

Y Wasserstoff, Halogen, N ₃ , CF ₃ , OR ⁶ , NO ₂ , NH ₂ CN, COOR ⁶ oder C _r C ₁₀ -Alkyl, R ⁶ Wasserstoff, C ₁ -C ₁₀ -Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder C-r- g-Aralkyl sein kann und, falls R ⁵ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen , sowie die α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.

Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten und mono- oder bicyclisch sind. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl.

Als Alkylgruppen R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , E und Y sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 10 C- Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , E und Y können substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, C ₁ -C ₄ -Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen, die durch Halogen sub¬ stituiert sein können, Di-(C ₁ -C ₄ )-Alkylamine und Tri-(C ₁ -C ₄ )-Alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl,

Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , E und Y sind solche mit 1 - 5 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Neopentyl, tert.-Butyl, Chlorethyl, 1- und 2-Chlorpropyl, Hydroxyethyl und 1- und 2-Hydroxypropyl zu nennen. Als Arylgruppen R ⁵ und R ⁶ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1- Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluor¬ methyl-, Carboxyl-, C _j -C -Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C C ₄ - Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppen R ⁵ können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.

Die unter den Definitionen genannten C ₁ -C ₁₀ -Alkylgruppen sollen geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppen sein, wie sie für die vorstehenden Alkylgruppen bereits genannt wurden.

Die Hydroxygruppen in R ² , R ³ , Y und W können funktioneil abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelte Hydroxygruppe in R ² und W α- oder ß-ständig sein kann, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage. Halogen in den Definitionen für R ⁵ , R ⁶ , E und Y bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Die Reste "C ₁ -C ₁₀ -Alkanoyr ^l oder " - o-Alkansulfonyl" für R ⁷ entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxyl- gruppe bzw. Sulfonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C ₁ -C ₄ -Alkanoyl bzw. -Alkansulfonyl.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R ⁵ = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Di- ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin u.s.w.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ die Gruppe COOR ⁵ oder CONHR ⁷ ,

R ³ Wasserstoff, Hydroxyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C ₁ -C ₄ -Alkyl, C ₆ -C ₁₂ -Aryl oder C^-C^-Aralkyl,

R ⁵ Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C---C ₁₆ -Aralkyl, C ₅ -C ₆ -Cycloalkyl oder Cι-C ₁₀ -Alky\

R ⁷ C _r C ₇ -Alkanoyl, C ₆ -C ₁₂ - Arylsulfonyl oder C ₁ -C ₇ -Alkansulfonyl, p 0 bis 4 n,r unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ die Gruppe COOR ⁵ ,

R ³ Wasserstoff, Hydroxyl, Phenyl oder Phenylethyl,

R ⁵ Wasserstoff oder Methyl,

R ⁷ Methansulfonyl, p 0 bis 4 n, r unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten.

Die anmeldungsgemäßen Verbindungen der Formel I lassen sich, wie nachfolgend näher beschrieben, herstellen:

A.

mit R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X, Z in den oben angegebenen Bedeutungen,

Hai als Brom oder Chlor,

A, DE als Direktbindung,

R ¹ in der Bedeutung eines -COOR ⁵ -Esters.

B.

mit R ² , R ³ , R ⁴ , A, E, X, Z in den oben angegebenen Bedeutungen,

D als gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Alkylen,oder

R ¹ in der Bedeutung eines -COOR ⁵ -Esters, R ⁹ als Wasserstoff oder Brom, W -CH(OH)-.

mit R ² , R ³ , R ⁴ , X, Z, Hai in den oben angegebenen Bedeutungen,

AW, E als Direktbindung,

O

- CH,) y

D in der Bedeutung 0 ^* N N ^ ' -(CH ₂ ) ₀ -NH-SO ₂ -,

H H R ¹ in der Bedeutung eines -COOR ⁵ -Esters.

D.

H H (XI) CD h)

mit R ² , R ³ , R ⁴ , X, Z in den oben angegebenen Bedeutungen,

AW, E als Direktbindung,

R ¹ in der Bedeutung eines -COOR ⁵ -Esters,

H H H

H ^~ {CH ₂ O . I

D in der Bedeutung ι Q N ^* > rN N.

N

^" N- H "Υ v ^"

-(CH ₂ ) _n -NH-NH-SO ₂ - .

E.

mit R ² , R ³ , R ⁴ , X, Z, Hai in den oben angegebenen Bedeutungen,

AW, E als Direktbindung,

O

D in der Bedeutung ^"( i ' N N ^ ' -(CH ₂ ) NH-SO ₂ -,

H H R ¹ in der Bedeutung eines -COOR ⁵ -Esters.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach Anspruch 3 entsprechend den oben beschriebenen Verfahrensalternativen herstellen. Die Ausgangsverbindungen der Formel π werden entsprechend den in den Beispielen lg-ln, 24a-24g und 34a-34b angegebenen Vorschriften hergestellt.

Die Reaktionsbedingungen der nachfolgenden Verfahrensstufen sind:

a) II => I (Verfahren A)

In Gegenwart von wässrigen Alkali- oder Erdalkalilösungen und unter Verwendung von Phasentransfer-Katalysatoren (wie z.B. Tetrabutylammoniumhydrogenphosphat oder -sulfat) werden Verbindungen der Formel II bei 20 bis 100°C in 1 bis 16 Std. mit dem Reaktanden HI als organische Phase oder einer Lösung von HI in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umgesetzt, gegebenenfalls, wie in Beispiel 1 beschrieben, ein Fluoratom für R ² eingeführt bzw. eine Hydroxylgruppe, wie in den Beispielen 74 und 74a beschrieben, entfernt.

b) II => IV (Verfahren B)

Die Oxidation von Verbindungen der Formel II erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z.B.

nach dem von Swern, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat bzw. -chlorochromat in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol bei -80°C bis -50°C (Swern) bzw. bis +30°C (bei den übrigen Oxidationen) innerhalb von 10 Minuten bis 8 Stunden.

c) IV ^* - ^*■*■*■ VI (Verfahren B), d) VI = ^■*■* > I (Verfahren B)

Die Umsetzung der Verbindungen IV mit den Phosphonaten V sowie die sich anschließende

Reduktion bzw. HBr-Eliminierung erfolgten analog den in der DE-OS 2845770 genannten

Bedingungen.

e) II = ^■ > Vπ (Verfahren C)

Die Oxidation der Verbindungen der Formel II wird bevorzugt mit Jones-Reagenz oder Pyridiniumchlorochromat nach den dem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Anschließend wird unter üblichen Bedingungen mit Thionylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt, unter Phasentransferkatalyse mit wässriger Natriumazidlösung zur Reaktion gebracht und wie in Beispiel lc beschrieben zu Verbindungen der Formel VIII umgelagert, gegebenenfalls eine C-C-Mehrfachbindung in Z hydriert bzw. ein Fluoratom, wie in Beispiel 1 beschrieben, eingeführt.

f) VII → VIII (Verfahren C)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VII zu Verbindungen der Formel VUI erfolgt wie in Beispiel lc beschrieben.

g) VIII ^■*•* * I (Verfahren C)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit den Verbindungen der Formel IX oder XII erfolgt wie in den dafür genannten Beispielen lb und 78.

h) IV = ^■ * I (Verfahren D)

Die Umsetzung erfolgt in Analogie zu dem in WO 90/02740 (Verfahren C, S. 16) beschriebenen Verfahren.

i) II =* XTV (Verfahren E)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel π zu Verbindungen der Formel XIV erfolgt wie in den Beispielen 78a bis 78c Beschrieben.

k) XIV = ^■ > I (Verfahren E)

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XIV mit den Verbindungen der Formel IX oder XU erfolgt wie in den Beispielen lb und 78 beschrieben.

Die Freisetzung der funktioneil abgewandelten Hydroxygruppen R ² , R ³ , R ⁴ und W erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essig¬ säure, Propionsäure, Zitronensäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyrany lethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wässrig-saurer Reaktionsbe¬ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z.B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Di- methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutyl- ammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen und ester in COOR ⁵ der Cyclopentanderivate wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Barium- carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe CO ₂ R ⁵ für R ¹ bzw. CO ₂ R ⁶ für Y, bei welcher R ⁵ bzw. R ⁶ eine Alkylgruppe mit 1-10-C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten

Methoden. Die Carboxyverbindungen (R ⁵ = H bzw. R ⁶ = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasser- stoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxy- verbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkaiie sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe CO ₂ R ⁵ für R ¹ bzw. CO ₂ R ⁶ für Y, bei welcher R ⁵ bzw. R ⁶ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1 -Carboxyverbindungen mit den ent¬ sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B. Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetra¬ hydrofuran, vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.

Die Cyclopentanderivate der Formel I mit R ⁵ bzw. R ⁶ in der Bedeutung eines Wasser- stoffato es können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Ver¬ wendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z.B. p-Toluol- sulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der

1,2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.

Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenyl- chlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z.B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z.B. Säurechlorid, Säure¬ anhydrid etc., umsetzt.

Cyclodextrinclathrate werden analog der Vorschrift in WO 87/05294 erhalten.

Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit 11., 98 (1982)" beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt.

Alle stereoisomeren Formen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.

Biologische Wirkung und Anwendungsbereich der neuen TXA _? -Antagonisten: Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA ₂ -Antagonisten der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen durch höhere Selektivität, eine wesentlich längere Wirksamkeit und eine größere Stabilität verglichen mit ähnlichen TXA ₂ -Antagonisten aus.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen¬ schaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Senkung des systemischen Blut¬ drucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thrombozytenaktivierung und Auflösung von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA ₂ -Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Alteriosklerose, bei ischämischen Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns wie z.B. der Migräne, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krank¬ heiten, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z.B. der pulmonalen Hypertonie und zur Therapie des Schocks, des Asthmas und der allergischen Rhinitis. Sie können ferner eingesetzt werden, zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschaftstoxikosen.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten können außerdem Anwendung finden zur Verbesserung der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti- proliferative Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Neoplasien. Die neuen TXA ₂ -Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen, Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren

Derivate und 6-Oxo-PGEi- und 6-Oxo-9-Fluor-Prostaglandin-Derivaten, ^• mit TXA ₂ -

Synthetase-Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und

Rezeptorantagonisten verschiedener Thrombozytenstimulatoren (z.B. ADP, Thrombin,

Collagen, PAF, Adrenalin, Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagonisten, mit

Fibrinolytika und Thrombolytika, z.B. t-PA, Streptokinase, mit Heparin und anderen

Antikoagulanzien, mit Cyclooxygenasehemmern, z.B. Acetylsalicylsäure, mit Hemmstoffen der Lipoxy-genasen sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilεtatoren wie z.B. Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z.B. ß-Blockern oder mit Diuretika

Verwendung finden.

Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mg/Tag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag, auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die

Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen

Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

Der Einheitsdosisberich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.

Beispiel 1:

7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopent yl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

55 mg (139 μmol) des nach Beispiel la dargestellten Alkohols löst man in 2,5 ml wasser¬ freiem Toluol, versetzt mit 56 μl wasserfreiem Pyridin, kühlt unter einer Atmosphpre aus trockenem Argon auf -60°C und versetzt mit 42 μl Diethylaminoschwefeltrifluorid. Man läßt innerhalb 3,5 Stunden auf 0°C erwärmen, quencht durch Zugabe von 1 ml einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonatlösung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesium¬ sulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatogra¬ phie an 4 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Aceton, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 20 mg (53 μmol, 38%) 7-[5(S)-(4-Toluolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-hepte nsäuremethylester sowie 16 mg (40 μmol, 29%) der Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.

IR (KBr): 3430, 3310, 3050, 3020, 2940, 2860, 1735, 1600, 1450, 1320, 1240, 1160, 1095, 920, 815, 670, 580 und 550 cm ^"1 .

Beispiel la:

7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclope ntyl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

Die Lösung von 140 mg (280 μmol) der nach Beispiel lb dargestellten Verbindung in 1,5 ml Methanol versetzt man mit 20 mg fein pulverisiertem Kaliumkarbonat und erhitzt 1 Stunde auf 70°C. Nach dem erkalten wird mit gesättigter Zitronensäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 2 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 96 mg (243 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3200, 3270, 2940, 2870, 1735, 1600, 1450, 1330, 1270, 1160, 1110, 1090, 1025, 815 und 665 cm' ¹ .

Beispiel lb: 7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-benzoyloxy-cyclope ntyl]-5(Z)-heptensäure-

methylester:

Die Lösung von 340 mg (984 μmol) des nach Beispiel lc dargestellten Amins in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 1,52 ml Triethylamin, 483 mg p-Toluol- sulfonsäurechlorid und rührt 1,5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf eine halbkonzentrierte Natriumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesium¬ sulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatogra¬ phie an ca. 70 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethyl- acetat. Isoliert werden 330 mg (660 μmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 2940, 2870, 1730, 1710, 1600, 1450, 1330, 1270, 1160, 1110, 1090, 1025, 905, 815, 710 und 665 cm ^"1 .

Beispiel lc:

7-[(lR,2S,5S)-2-Amino-5-benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-hept ensäuremethylester (A) und 7-[(lR,2S,5S)-2-Trifluoracetamido-5-benzoyloxy-cyclopentyl]- 5(Z)-heptensäuremethyl- ester (B):

Die nach Beispiel ld gewonnene Lösung versetzt man mit 1,47 ml Trifluoressigsäure und erhitzt 6 Stunden zum Rückfluß. Man läßt 14 Stunden bei 23°C stehen, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an ca. 250 ml feinem Kieselgel mit einem Gradien¬ tensystem aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 2,0 g (5,79 mmol, 43% be¬ zogen auf Edukt in Beispiel le) der Titelverbindung A sowie 1,53 g (3,47 mmol, 26% be¬ zogen auf Edukt in Beispiel le) der Titelverbindung B.

IR (CHC1 ₃ ) von A: 3500-2600, 2950, 2870, 1710, 1670, 1450, 1275, 1190, 1140 und 835 cm ^-1 .

IR (Film) von B: 3320, 2950, 2870, 1740-1690, 1600, 1550, 1450, 1435, 1270, 1210, 1180, 1110, 1070, 1025 und 710 cm ^"1 .

Beispiel ld: 7-[(lR,2S,5S)-2-Azidocarbonyl-5-benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z) -heptensäuremefhylester:

Den nach Beispiel le gewonnenen Rückstand löst man in 20 ml Dichlormethan, kühlt auf 3°C, versetzt mit 10 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und der Lösung von 1,04 g Natriumazid in 3,5 ml Wasser. Man rührt 2,5 Stunden, verdünnt mit Dichlormethan, trennt die organische Phase ab und trocknet über frisch geglühtem Magnesiumsulfat. Die nach

Filtration erhaltene Lösung wird sofort weiter umgesetzt.

Beispiel le: 7-[(lR,2S,5S)-2-Chlorcarbonyl-5-benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z) -heptensäuremethylester:

Die Lösung von 5,0 g (13,4 mmol) der nach Beispiel lf dargestellten Verbindung in 133 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter Eiskühlung mit 2,13 ml frisch destilliertem Thionylchlorid und läßt 20 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon rühren. Man engt ein und setzt den erhaltenen Rückstand ohne Reinigung weiter um.

Beispiel lf:

7-[(lR,2S,5S)-2-Hydroxycarbonyl-5-benzoyloxy-cyclopentyl] -5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

Die Lösung von 30,2 g (83,9 mmol) des nach Beispiel lg dargestellten Alkohols in 725 ml Aceton kühlt man auf -15°C, versetzt mit 44 ml einer standardisierten Chromschwefel¬ säurelösung (Jones-Reagenz), rührt 3 Stunden bei -10°C und zersetzt überschüssiges Oxidationsmittel durch Zugabe von 13 ml Isopropanol. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organiaschen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 11 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 29,3 g (78,3 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2500, 3060, 2950, 2860, 1740-1690, 1600, 1580, 1450, 1435, 1360, 1310, 1270, 1170, 1110, 1070, 1025 und 710 cm ^'1 .

Beispiel lg: 7-[(lR,2S,5S)-2-Hydroxymethyl-5-benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z) -heptensäuremethylester:

Die Lösung von 57,9 g (96,7 mmol) der nach Beispiel lh dargestellten Verbindung in 124 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 155 ml einer IM Lösung von Tetra- butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 17 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organiaschen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21

groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 30,2 g (83,8 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 2940, 2860, 1735, 1710, 1600, 1580, 1360, 1310, 1275, 1170, 1110, 1070, 1025 und 715 cm" ¹ .

Beispiel lh:

7-[(lR,2S,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-5-ben zoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

Die Lösung von 47,9 g (96,7 mmol) der nach Beispiel li dargestellten Verbindung in 212 ml wasserfreiem Pyridin kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 5°C, versetzt innerhalb 30 Minuten mit 29 ml Benzoylchlorid und rührt 1,5 Stunden bei 23°C. Man gießt auf 600 ml Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organiaschen Extrakte mit 2n Salzsäure, Wasser und gesättigter Natrium¬ chloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittel¬ abzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 57,9 g (96,7 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3040, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1710, 1600, 1450, 1425, 1360, 1310, 1270, 1110, 820, 740 und 705 cm ^'1 .

Beispiel li:

7-[(lR,2S,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-5-hyd roxy-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

Die Lösung von 154 g des nach Beispiel lj dargestellten Rohproduktes in 150 ml Aceton versetzt man mit 33,4 g Kaliumkarbonat, 41,2 g Methyliodid und erwärmt 6 Stunden auf 80°C. Man engt ein, nimmt in 400 ml Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und gesättig¬ ter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 47,9 g (96,8 mmol, 88% bezogen auf Edukt in Beispiel lj) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 3000, 2940, 2920, 2850, 1735, 1585, 1460, 1425, 1240, 1165, 1110, 1005, 820, 740 und 700 cm ^"1 .

Beispiel lj:

7-[(lR,2S,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-5-hyd roxy-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säure:

Zu der Emulsion aus 99,7 g Carboxybutylrriphenylphosphoniumbromid in 256 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran und 600 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man innerhalb einer Stunde portionsweise insgesamt 50g fein pulverisiertes Kalium-tert.-butanolst. Man rührt so lange, bis eine klare rote Lösung entsteht, tropft zügig die Lösung von 43,8 g (110 mmol) der nach Beispiel 1k dargestellten Verbindung in 130 ml wasserfreiem Tetrahydro¬ furan zu und läßt 2 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon reagieren. Man gießt in Eiswasser, stellt durch Zugabe einer gesättigten Zitronensäure¬ lösung einen pH- Wert von 4-5 ein und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein. Den erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.

Beispiel lk:

(lS,3RS,5R,6S)-3-Hydroxy-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxyme thyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]- octan:

Die Lösung von 45,8 g (116 mmol) der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindung in 1,4 1 wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, tropft innerhalb einer Stunde 202 ml einer 1,2M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol zu und rührt 1 Stunde. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch Zugabe von 13 ml Isopropanol zersetzt. Man läßt auf 0°C erwärmen, tropft 100 ml Wasser zu und rührt so lange bei 23°C, bis sich ein feinkörniger Niederschlag gebildet hat. Man saugt ab, wäscht mit Dichlormethan nach und isoliert nach Lösungsmittelabzug 43,8 g (110 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2850, 1590, 1465, 1425, 1390, 1360, 1260, 1110, 1010, 940, 820, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 11: (lS,5R,6S)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl)-2-oxa bicyclo[3.3.0]octan:

Die Lösung von 67 g (119 mmol) des nach Beispiel Im dargestellten Tosylates in 1,3 1 Dimethoxyethan versetzt man mit 136 g Natriumiodid, 118 g Zinkstaub, 79 ml Wasser und erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird von ungelösten Rückständen

abfiltriert, das Filtrat auf ca. 200 ml eingeengt, mit Wasser versetzt und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organiaschen Extrakte wäscht man mit 10%iger Natriumhydrogensulfatiösung, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 45,8 g (116 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 2950, 2930, 2850, 1775, 1590, 1470, 1425, 1165, 1110, 1005, 820, 740 und 705 cm ^"1 .

Beispiel Im:

(lS,5R,6S,7R)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl) -7-toluolsulfonyloxy-2-oxa- bicyclo[3.3.0]octan:

Die Lösung von 67,3 g (164 mmol) des nach Beispiel In dargestellten Alkohols in 260 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man mit 62,8 g p-Toluolsulfonsäurechlorid und rührt 27 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 50°C. Man engt ein, versetzt mit Wasserund extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21 groben Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat Isoliert werden 67 g (119 mmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3070, 3030, 2960, 2930, 2860, 1770, 1600, 1470, 1425, 1365, 1190, 1175, 1110, 1040, 980, 960, 895, 875, 820 und 700 cm ^"1 .

Beispiel In:

(lS,5R,6S,7R)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl) -7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0] octan:

Die Lösung von 129 g (251 mmol) (lS,5R,6S,7R)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxy- methyl)-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan in 11 Methanol versetzt man mit 14,9 g Kaliumkarbonat und rührt 3 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit Wasser, neutralisiert durch vorsichtige Zugabe von 2n Salzsäure, engt ein und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 21

feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat Isoliert werden 97 g (236 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2960, 1770, 1590, 1430, 1240, 1170, 1115, 1075, 825, 745, 705, 615 und 510 cm ⁴ .

Beispiel 2: 7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopentyl] -5(Z)-heptensäure:

Die Lösung von 16 mg (44 μmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 1 ml Methanol versetzt man mit 0,5 ml einer 5%igen Lithiumhydroxidlösung und rührt 1,5 Stunden bei 23°C. Durch Zugabe von gesättigter Zitronensäure wird angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Isopropanol. Isoliert werden 15,7 mg (41 μmol, 93%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. IR (KBr): 3600-2400, 3430, 3310, 3050, 3020, 2950, 2930, 2860, 1715, 1600, 1450, 1320, 1240, 1160, 1095, 920, 815, 670, 580 und 550 cm ⁴ .

Beispiel 3: 7-[(lR,2S,5R)-2-(Benzolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopentyl]-5 (Z)-heptensäuremethylester:

80 mg (210 μmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (63 μmol, 30%) 7-[5(S)-(Benzolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptens äuremethylester sowie 26 mg (68 μmol, 32%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3430, 3310, 3040, 3020, 2950, 2860, 1730, 1600, 1450, 1320, 1240, 1160, 1095, 930, 755, 720 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 3a:

7-[(lR,2S,5S)-2-Benzolsulfonylamino-5-hydroxy-cyclopentyl ]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

270 mg (556 μmol) der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 212 mg (556 μmol, 100%)

der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3260, 3060, 2930, 2850, 1725, 1445, 1320, 1265, 1160, 1090, 1020 und 735 cm ⁴ .

Beispiel 3b:

7-[(lR,2S,5S)-2-Benzolsulfonylamino-5-benzoyloxy-cyclopen tyl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

250 mg (724 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb mit Benzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 270 mg (556 μmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3060, 3000, 2950, 2860, 1730, 1715, 1600, 1585, 1450, 1330, 1315, 1270, 1160, 1110, 990, 1025, 910, 755, 715 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 4: 7-[(lR,2S,5R)-2-(Benzolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopentyl]-5 (Z)-heptensäure:

26 mg (68 μmol) der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23,6 mg (64 μmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,5-2,2(m, 11H), 2,34(t, 2H), 3,3-3,45(m, 1H), 4,7(m, 1H), 5,l(s, NH), 5,2-5,5(m, 2H), 7,45-7,65(m, 3H), 7,9(m, 2H).

Beispiel 5:

7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-5-fluor-cycl opentyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

84 mg (210 μmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 25 mg (66 μmol, 31%) 7- [5 (S )-(4-Fluorbenzylsulfonylamino)-cyclopent- 1 -enyl] -5 (Z)-heptensäuremethylester sowie 26 mg (65 μmol, 31%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3300, 3060, 3020, 2940, 2860, 1735, 1605, 1595, 1490, 1440, 1325, 1250, 1160, 835, 790, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 5a:

7-[( 1R,2S ,5S)-2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclopentyl] -5 (Z)-heptensäure-

methylester:

240 mg (477 μmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 175 mg (438 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3310, 3060, 3020, 2940, 2860, 1730, 1610, 1595, 1490, 1440, 1325, 1250, 1160, 835, 790, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 5b:

7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-5-benzoyloxy -cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

250 mg (724 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb mit 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 243 mg (483 μmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3060, 3000, 2950, 2870, 1730, 1710, 1590, 1570, 1490, 1450, 1335, 1270, 1165, 1150, 1090, 1025, 910, 715 und 670 cm ⁴ .

Beispiel 6:

7- [( 1 R,2S ,5R)-2-(4-Fluorbenzolsulf onylamino)-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

26 mg (65 μmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 22,5 mg (58 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

-1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,5-2,2(m, 11H), 2,35(t, 2H), 3,3-3,45(m, 1H), 4,7(m, 1H), 5,15(s, NH), 5,25-5,5(m, 2H), 7,l-7,3(m, 2H), 7,9(m, 2H).

Beispiel 7:

7-[(lR,2S,5R)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-fluor-cyclop entyl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

74 mg (171 μmol) der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 29 mg (70 μmol, 41%) 7-[5(S)-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-he ptensäuremethylester sowie 19 mg (44 μmol, 25%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3060, 2950, 2860, 1730, 1610, 1595, 1365, 1490, 1435, 1330, 1265, 1160,

1145, 835, 790, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 7a:

7-[(lR,2S,5S)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-hydroxy-cycl opentyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

339 mg (632 μmol) der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 259 mg (596 μmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3280, 3060, 3000, 2940, 2860, 1730, 1665, 1610, 1595, 1565, 1490, 1435, 1325, 1215, 1165, 1145, 1090, 835 und 790 cm ⁴ .

Beispiel 7b:

7-[(lR,2S,5S)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-benzoyloxy-c yclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

250 mg (724 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb mit Chinon-8-ylsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 339 mg (632 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3060, 2950, 2860, 1730, 1710, 1675, 1600, 1565, 1490, 1450, 1435, 1330, 1270, 1245, 1165, 1145, 1110, 1070, 1045, 1025, 900, 835, 790 und 715 cm ⁴ .

Beispiel 8:

7- [( 1R,2S ,5R)-2-(Chinon-8-ylsulf onylamino)-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

19 mg (44 μmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 14 mg (33 μmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3290, 3060, 2950, 2860, 1710, 1610, 1590, 1360, 1490, 1435, 1330, 1265, 1160, 1145, 835, 790, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 9: 7-[(lR,2S,5R)-2-(Benzolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopentyl]-h eptansäuremethylester:

109 mg (284 μmol) der nach Beispiel 18 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (115 μmol, 40%)

7-[5(S)-(Benzolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-heptansäure methylester sowie 34 mg (88 μmol, 31%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3370, 3060, 2930, 2860, 1725, 1440, 1325, 1160, 1090, 1070, 930, 755, 720 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 10: 7-[(lR,2S,5R)-2-(Benzolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopentyl]-h eptansäure:

34 mg (88 μmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 29 mg (78 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

-H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,0-l,35(m, 7H), l,5-2,05(m, 8H), 2,35(t, 2H), 3,3-3,45(m, 1H), 4,7(m, 1H), 4,93(d, NH), 7,45-7,65(m, 3H), 7,88(m, 2H).

Beispiel 11:

7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-5-fluor-cycl opentyl]-heptansäuremethyl- ester:

120 mg (299 μmol) der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 44 mg (115 μmol, 38%) 7-[5(S)-(4-Fluorbenzylsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-hepta nsäuremethylester sowie 33 mg (82 μmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3370, 3070, 2930, 2860, 1730, 1665, 1595, 1490, 1450, 1435, 1330, 1290, 1230, 1160, 1090, 1115, 950, 925, 840 und 820 cm ⁴ .

Beispiel 12: 7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-5-fluor-cyclope ntyl]-heptansäure:

33 mg (82 μmol) der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 31 mg (80 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

-1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,05-l,35(m, 8H), l,5-2,05(m, 7H), 2,35(t, 2H), 3,38(m, 1H), 4,7(m, 1H), 4,95(d, NH), 7,2(t, 2H), 7,9(m, 2H).

Beispiel 13: 7-[(lR,2S,5R)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-fluor-cyclopent yl]-heptansäuremethylester:

78 mg (179 μmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 24 mg ( ~ μmol, 32%) 7-[5(S)-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-cyclopent- l-enyl]-heptansäuremethylester sowie 19 mg (43 μmol, 24%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3060, 2940, 2850, 1730, 1610, 1595, 1565, 1490, 1435, 1330, 1160, 1140, 835, 795, 735 und 680 cm ⁴ .

Beispiel 14: 7-[(lR,2S,5R)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-fluor-cyclopent yl]-heptansäure:

32 mg (73 μmol) der nach Beispiel 13 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 26 mg (62 μmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2500, 3400, 3280, 2920, 2850, 1705, 1600, 1510, 1460, 1290, 1085, 1055, 1030 und 735 cm ⁴ .

Beispiel 15:

7-[(lR,2S,5R)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclope ntyl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

Die Lösung von 241 mg (612 μmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung löst man in 8 ml wasserfreiem Methanol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Aregon auf -30°C und versetzt portionsweise mit insgesamt 69 mg Natriumborhydrid. Man läßt noch 30 Minuten reagieren, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 120 μl Essigsäure, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlomethan. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an 12 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 108 mg (273 μmol, 45%) der Titelverbindung als polarere Komponente, sowie 48 mg (121 μmol, 20%) der Titelverbindung aus Beispiel la als unpolarere Komponente.

IR (Film): 3600-3200, 2950, 2920, 2850, 1730, 1600, 1450, 1325, 1155, 1090, 895, 815, 735 und 670 cm ⁴ .

Beispiel 15a: 7-[(lR,2S)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-oxo-cyclopentyl]-5(Z) -heptensäuremethylester:

245 mg (619 μmol) der nach Beispiel la dargestellten Verbindung oxidiert man in Analogie zu Beispiel lf und isoliert nach Aufarbeitung 241 mg (612 μmol, 99%) der Titelverbindung als blass gelbes Öl.

IR (Film): 3360, 2950, 2920, 2850, 1735, 1600, 1450, 1325, 1155, 1090, 900, 815, 735 und 665 cm ⁴ .

Beispiel 16:

7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopent yl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

108 mg (273 μmol) der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 9 mg (24 μmol, 9%) 7-[5(S)- (4-Toluolsulfonylamino)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptensäurem ethylester sowie 23 mg (60 μmol, 22%) der Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.

IR (Film): 3250, 3010, 2960, 2930, 2870, 1730, 1600, 1450, 1380, 1325, 1305, 1290, 1240, 1160, 1095, 925, 910, 815 und 665 cm ⁴ .

Beispiel 17: 7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-fluor-cyclopentyI] -5(Z)-heptensäure:

30 mg (76 μmol) der nach Beispiel 16 dargestellten Verbindung verseifte man in Analogie zu Beispiel 2 und isolierte nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (37 μmol, 48%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3700-2400, 3260, 3010, 2960, 2930, 2870, 1710, 1600, 1450, 1405, 1380, 1325, 1305, 1290, 1240, 1160, 1095, 925, 910, 815, 665, 620 und 550 cm ⁴ .

Beispiel 18: 7-[(lR,2S,5S)-2-(Benzolsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclopentyl] -heptansäuremethylester:

132 mg (346 μmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung löst man in 5 ml Ethylacetat, versetzt mit 50 mg Pd/C (5%ig) und hyriert bei 1 atm, bis die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Man filtriert, wäscht nach und engt ein. Isoliert werden 109 mg (284 μmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

ER(Film): 3600-3200, 3260, 2930, 2850, 1725, 1445, 1320, 1265, 1160, 1095, 1020und 735 cm ⁴ .

Beispiel 19:

7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-5-hydroxy-cy clopentyl]-heptensäuremethyl ester:

141 mg (355 μmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung hydriert man in Analogie zu Beispiel 18 und isoliert nach Aufarbeitung 120 mg (300 μmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

ER (Film): 3270, 2930, 2850, 1730, 1660, 1600, 1445, 1320, 1260, 1160, 1095, 1020, 925, 840 und 820 cm ⁴ .

Beispiel 20:

7-[(lR,2S,5S)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-hydroxy-cycl opentyl]-heptansäuremethyl- ester:

149 mg (344 μmol) der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung hydriert man in Analogie zu Beispiel 18 und isoliert nach Aufarbeitung 142 mg (327 μmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3520, 3410, 3280, 2940, 2850, 1725, 1665, 1595, 1490, 1455, 1430, 1320, 1160, 1140, 1020, 890, 840, 790, 735 und 675 cm ⁴ .

Beispiel 21: 7-[(lR,2S,5S)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclope ntyl]-heptansäure:

30 mg (69 μmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 25 mg (59 μmol, 86%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl. -NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,0-l,9(m, 16H), 2,32(t, 2H), 3,4(m, 1H), 4,12(m, 1H), 6,27(d, NH), 7,57(dt, 1H), 7,66(t, 1H), 8,06(dd, 1H), 8,3(dd, 1H), 8,43(dd, 1H), 9,03(dd, 1H).

Beispiel 22: 7-[(lR,2S,5S)-2-(4-Toluolsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclopenty l]-5(Z)-heptensäure:

47 mg (119 μmol) der nach Beispiel lb dargestellten Verbindung verseift man in Analogie

zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 41 mg (107 μmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3470, 3260, 3000, 2940, 2870, 1710, 1600, 1445, 1320, 1160, 1095, 910, 810, 670, 570 und 550 cm ⁴ .

Beispiel 23: 7-[(lR,2S,5S)-2-(Chinon-8-ylsulfonylamino)-5-hydroxy-cyclope ntyl]-5(Z)-heptensäu'."e:

19 mg (44 μmol) der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (38 μmol, 85%) der Titel¬ verbindung als wachsartigen Feststoff.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,0-2,35(m, 14H), 3,43(m, 1H), 4,l(m, 1H), 5,15-5,35(m, 2H), 6,47(d, NH), 7,52(dd, 1H), 7,66(t, 1H), 8,04(dd, 1H), 8,27(dd, 1H), 8,43(dd, 1H), 9,03(dd, 1H).

Beispiel 24:

7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-Benzyloxymethyl-3-phenyl-5-fluor-cycl opentyl]-5(E Z)-hepten- säure:

33 mg (99 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung versetzt man mit 0,4 ml einer 50%igen KOH-Lösung, 257 μl Benzylchlorid, 4 mg Tetrabutylammoniumhydrogen- sulfat und rührt intensiv 18 Stunden bei 23 °C. Man gießt in Eiswasser, extahiert mehrfach mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und entfernt überschüssiges Benzylchlorid durch Chromatographie an 4 analytischen Dünnschicht¬ platten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Chloroform. Den erhaltenen Rückstand verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (41 μmol, 42%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2850, 1710, 1600, 1495, 1455, 1360, 1240, 1210, 1100, 970, 755, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 24a:

7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-Hydroxymethyl-3-phenyl-5-fluor-cyclop entyl]-5(E Z)-heptensäure- methylester:

305 mg (532 μmol) der nach Beispiel 24b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie

zu Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 176 mg (526 μmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3030, 2920,2850, 1730, 1450, 1435, 1370, 1150, 1045, 755 und700 cm ⁴ .

Beispiel24b:

7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3 -phenyl-5-fluor-cyclopent'l]-

5(E/Z)-heptensäuremethylester:

742 mg (1,30 mmol) der nach Beispiel 24c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 294 mg (532 μmol, 41%)

7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl )-cyclopent-l-enyl]-5(E Z)- heptensäuremethylester sowie 337 mg (588 μmol, 45%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3070, 3030, 2960, 2930, 2860, 1735, 1600, 1590, 1425, 1110, 820, 740und700 cm ⁴ .

Beispiel24c:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3 -phenyl-5-hydroxy-cyclopentyl] -5(E Z)-heptensäuremethylester (A) und 7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyl- oxymethyl)-3-phenyl-5-hydroxy-cyclopentyl]-5(E Z)-heptensäuremethylester (B):

1,97 g (3,47 mmol) der nach Beispiel 24d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 742 mg (1,30 mmol, 37%) der Titelverbindung A sowie 925 mg (1,62 mmol, 47%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.

IR (Film) vonA: 3600-3200, 3070, 3020, 2950, 2920, 2850, 1735, 1600, 1585, 1450, 1425,

1110, 820,760,740und700cm ⁴ .

IR (Film) vonB: 3600-3200, 3060, 3020, 2950, 2920, 2850, 1730, 1600, 1590, 1450, 1425,

1265, 1110, 1060, 820,740und700cm ⁴ .

Beispiel24d:

7-[(lR,2S,3RS)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3-ph enyl-5-oxo-cyclopentyl]-5(E/Z)- heptensäuremethylester:

Die Lösung von 11,82 g (24,0 mmol) der nach Beispiel 24e dargestellten Verbindung in 120

ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 500 mg Cupfer(II)acetat, und kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C. Man gibt 3,04 ml Trimethylchlorsilan und anschließend 12,8 ml einer 3M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether zu. Nach 45 Minuten gießt man in gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca.200 ml feinem Kieselgel. Als Laufmittel dient ein Gradienten¬ system aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 9,78 g (17,2 mmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3030, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1465, 1450, 1425, 1110, 1055, 820, 780, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 24e:

7-[(lR,2S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-5-oxo-cy clopent-3-enyl]-5(E Z)-hepten- säuremethylester:

Die Lösung von 5,84 g (11,5 mmol) der nach Beispiel 24f dargestellten Verbindung in 52 ml wasserfreiem Pyridin kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 3°C, tropft 2,17 ml Methansulfonsäurechlorid zu und rührt noch 2 Stunden bei 3°C. Man ver¬ setzt mit Eis, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die ver¬ einigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinen Kieselgel. Als Laufmittel dient ein Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 4,93 g (10,0 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3070, 3040, 2950, 2930, 2850, 1735, 1705, 1585, 1425, 1110, 820, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 24f:

7-[(lR,2S,3R)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3-(te trahydropyran-2-yloxy)-5-oxo- cyclopentyl]-5(E Z)-heptensäuremethylester:

11,9 g (20,0 mmol) der nach Beispiel 24g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lf um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 9,39 g (15,8 mmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3040, 2940, 2850, 1740, 1590, 1425, 1110, 1075, 1030, 970, 820, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 24g:

7-[(lR,2S,3R,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(E/Z)-heptensäuremethylester:

22,4 g (47,8 mmol) (lS,3RS,5R,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-(tert.-butyl di- phenylsilyloxymethyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol setzt man in Analogie zu Beispiel lj unter Verwendung von KOH-haltigem Kalium-tert-butanolat um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Veresterung mit einer etherischen Lösung von Diazomethan nach chromato¬ graphischer Reinigung an ca. 1,3 1 feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat 21,6 g (36,3 mmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 2940, 2850, 1730, 1595, 1425, 1110, 1075, 1025, 970, 820, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 25:

7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-(4-Cyanobenzyloxymethyl)-3-phenyl-5-f luor-cyclopentyl]-5(E Z)- heptensäure:

28 mg (84 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 4-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 14 mg (32 μmol, 38%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3015, 1930, 2860, 2230, 1705, 1600, 1455, 1435, 1360, 1290, 1240, 1150, 1110, 1090, 970, 795, 755, 700 und 685 cm ⁴ .

Beispiel 26:

7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-ρhenyl-5 -fluor-cycloρentyl]-5(E Z)- heptensäure:

27 mg (81 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 3-Methylbenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 23 mg (54 μmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2860, 1705, 1600, 1450, 1360, 1245, 1160, 1105, 1090, 970, 780, 755 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 27: 7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyloxymethyl)- 3-phenyl-5-fluor-cyclo-

pentyl]-5(E/Z)-heptensäure:

29 mg (87 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 24 unter Verwendung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 28 mg (51 μmol, 59%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2870, 1710, 1625, 1600, 1455, 1380, 1355, 1280,

1175, 1135,970, 885, 840,760,700und680cm ⁴ .

Beispiel28:

7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-(l-Naphthylmethoxymethyl)-3-phenyl-5- fluor-cyclopentyl]-5(EZ)- heptensäure:

29 mg (87 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 1-Brommethylnaρhtalin um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 26 mg (56 μmol, 65%) der Titel Verbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3010, 2930, 2860, 1705, 1600, 1455, 1240, 1165, 1100, 970, 800, 790, 775, 755 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 29:

7-[(lS,2R,3RS,5S)-2-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethoxymethyl]-3-p henyl-5-fluor-cyclopentyl]-5-

(Z)-heptensäure:

43 mg (129 μmol) der nach Beispiel 29a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von l-Brom-2-(4-fluorphenoxy)-ethan um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12 mg (26 μmol, 20%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3010, 2930, 2870, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, 1130, 100, 1050, 830, 760, 745 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 29a: 7-[(lS,2R,3RS,5S)-2-hydroxymethyl-3-phenyl-5-fluor-cyclopent yl]-5-(Z)-heptensäure:

2,36 g (4,12 mmol) der nach Beispiel 29b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,24 g (3,71 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3200, 3020, 2920, 2850, 1730, 1600, 1450, 1435, 1330, 1150, 1045, 965,

755 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 29b:

7-[(lS,2R,3RS,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3 -phenyl-5-fluor-cyclopentyl]-5-

(Z)-heptensäure:

Ausgehend von (lR,3RS,5S,6R,7S)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-(tert.-butyl diphenyl- silyloxymethyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-ol stellt man in Analogie zu den beschriebenen Beispielen 24b bis 24g 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl)-c yclo- pent-l-enyl]-5(Z)-heptensäuremethylester sowie die Titelverbindung her. Durch Ver¬ wendung von frisch sublimiertem Kalium-tert.-butanolat (vgl. Beispiel 24g) wird bezüglich der Doppelbindung in 5 jeweils nur das Z-Isomere erhalten.

Beispiel 30: 7-[(lS,2R,3RS,5S)-2-Benzyloxymethyl-3-phenyl-5-fluor-cyclo-p entyl]-5(Z)-heptensäure:

46 mg (129 μmol) der nach Beispiel 29a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 25 mg (61 μmol, 47%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3010, 2930, 2860, 1710, 1600, 1495, 1455, 1360, 1240, 1210, 1100, 755, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 31:

7-[(lS,2R,3RS,5S)-2-(4-Cyanobenzyloxymethyl)-3-phenyl-5-f luor-cyclo-pentyl]-5(Z)- heptensäure:

43 mg (129 μmol) der nach Beispiel 29a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 4-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 31 mg (71 μmol, 55%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 3600-2400, 3060, 3030, 2940, 2860, 2230, 1710, 1610, 1450, 1235, 1220, 1130, 1100, 820, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 32:

7-[(lS,2R,3RS,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-phenyl-5- fluor-cyclo-pentyl]-5(Z)- heptensäure:

43 mg (129 μmol) der nach Beispiel 29a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 3-Methylbenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 26 mg (61 μmol, 47%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3010, 2940, 2860, 1710, 1600, 1495, 1455, 1360, 1250, 1160, 1105, 1090, 780, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 33:

7-[(lS,2R,3RS,5S)-2-(3-Cyanobenzyloxymethyl)-3-phenyl-5-f luor-cyclo-pentyl]-5(Z)- heptensäure:

43 mg (129 μmol) der nach Beispiel 29a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 3-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 36 mg (83 μmol, 64%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3010, 2930, 2860, 2230, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435, 1360, 1240, 1150, 1105, 1090, 795, 760, 700 und 685 cm ⁴ .

Beispiel 34:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethoxymethyl]-3-� �henyl-5-fluor-cyclopentyl]-5-

(E Z)-heptensäure:

33 mg (99 μmol) der nach Beispiel 34b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von l-Brom-2-(4-fluorphenoxy)-ethan um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (37 μmol, 37%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3000, 2930, 2870, 2850, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, 1140, 995, 1050, 825, 760, 745 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 34a:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-hydroxymethyl-3-phenyl-5-fluor-cyclop entyl]-5-(E Z)-heptensäure- methylester:

586 mg (1,02 mmol) der nach Beispiel 34b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 335 mg (1,00 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 3000, 2940, 2870, 1735, 1600, 1490, 1450, 1435, 1245, 1175, 1065, 1045, 1030, 945, 865, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 34b:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3 -phenyl-5-fluor-cyclopentyl]-5-

(E/Z)-heptensäuremethylester:

925 mg (1,62 mmol) der nach Beispiel 24c dargestellten polareren Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 98 mg (165 μmol, 10%) 7-[(4RS,5S)-4-Phenyl-5-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl)-c yclopent- 1- enyl]-5(E/Z)-heptensäuremethylester sowie 586 mg (1,04 mmol, 64%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3020, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1585, 1490, 1465, 1450, 1425, 1360, 1110, 1005, 965, 870, 820, 760, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 35: 7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-Benzyloxymethyl-3-phenyl-5-fluor-cyclope ntyl]-5(E/Z)-heptensäure:

31 mg (93 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von Benzylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (34 μmol, 37%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3020, 2930, 2850, 1705, 1600, 1490, 1465, 1100, 1070, 1030, 950, 760, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 36:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyloxymethy l)-3-phenyl-5-fluor-cyclo- pentyl]-5(E Z)-heptensäure:

25 mg (75 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 24 unter Verwendung von 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzylbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 27 mg (49 μmol, 66%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3070, 3030, 2940, 2860, 1710, 1610, 1600, 1360, 1280, 1180, 1140,

700und680cm ⁴ .

Beispiel37: ,

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(l-Naphthylmethoxymethyl)-3-phenyl-5- fluor-cyclopentyl]-5(E/Z)- heptensäure:

23 mg (69 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 1-Brommethylnaphtalin um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 13 mg (28 μmol, 41%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3020, 3000, 2930, 2850, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1220, 1100, 950, 800, 790, 780, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 38:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(4-Cyanobenzyloxymethyl)-3-phenyl-5-f luor-cyclopentyl]-5(E Z)- heptensäure:

20 mg (60 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 4-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 10 mg (24 μmol, 44%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2850, 2220, 1710, 1605, 1505, 1495, 1455, 1415, 1130, 1100, 950, 820, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 39:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-phenyl-5- fluor-cyclopentyl]-5(E/Z)- heptensäure:

20 mg (60 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 3-Methylbenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 16 mg (38 μmol, 63%) der Titel Verbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2850, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435, 1240, 1155, 1100, 1090, 950, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 40:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(3-Cyanobenzyloxymethyl)-3-phenyl-5-f luor-cyclopentyl]-5(E Z)- heptensäure:

20 mg (60 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 3-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 17 mg (39 μmol, 65%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2860, 2230, 1710, 1600, 1585, 1455, 1435, 1355, 1285, 1200, 1150, 1105, 1085, 795, 760, 700 und 685 cm ⁴ .

Beispiel 41:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethoxymethyl]-3-p henyl-5-fluor-cyclopentyl]-5-

(Z)-heptensäure:

43 mg (128 μmol) der nach Beispiel 41a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 4-Fluorphenoxyethylbromid um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 12 mg (26 μmol, 20%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3070, 3030, 2930, 2870, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, 1140, 1100, 1055, 830, 760, 750 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 41a: 7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-hydroxymethyl-3-phenyl-5-fluor-cyclopent yl ]-5-(Z)-heptensäure:

3,63 g (6,34 mmol) der nach Beispiel 41b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,05 g (2,04 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 3000, 2940, 2870, 1735, 1600, 1490, 1450, 1435, 1245, 1220, 1170, 1150, 1070, 1045, 945, 870, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 41b:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-(tert.-ButyldiphenyIsilyloxymethyl)-3 -phenyl-5-fluor-cyclopentyl]-5-

(Z)-heptensäure:

6,15 g (10,8 mmol) 7-[(lS,2R,3RS,5S)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3-ph enyl-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester der im Verlauf der unter Beispiel 29b beschriebenen Synthese in Analogie zu Beispiel 24c gewonnen wird, setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 610 mg (1,1 mmol, 10%) 7-[(4RS,5R)-4-Phenyl-5-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl)-c yclo-pent-l-enyl]-5(Z)-hep- tensäuremethylester sowie 3,63 g (6,34 mmol, 59%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3070, 3020, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1585, 1425, 1110, 820, 760, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 42: 7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-Benzyloxymethyl-3-phenyl-5-fluor-cyclope ntyl]-5(Z)-heptensäure:

43 mg (129 μmol) der nach Beispiel 41a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 24 unter Verwendung von Benzylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (56 μmol, 43%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2940, 2860, 1710, 1600, 1495, 1450, 1100, 760, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 43:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-(4-Cyanobenzyloxymethyl)-3-phenyl-5-f luor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

43 mg (129 μmol) der nach Beispiel 41a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 4-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 21 mg (48 μmol, 37%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2940, 2860, 2230, 1710, 1610, 1455, 1275, 1130, 1100, 820, 780 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 44:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-phenyl-5- fluor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

43 mg (129 μmol) der nach Beispiel 41a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 3-Methylbenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 21 mg (49 μmol, 38%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2850, 1710, 1600, 1455, 1240, 1160, 1100, 950, 780, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 45:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-(3-Cyanobenzyloxymethyl)-3-phenyl-5-f luor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

43 mg (129 μmol) der nach Beispiel 41a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 3-Cyanobenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 41 mg (94 μmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2940, 2860, 2230, 1710, 1600, 1580, 1450, 1430, 1360, 1240, 1150, 1110, 1090, 950, 795, 760, 700 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 46:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(2,4-Bis-trifluormethylbenzyloxymethy l)-3-phenyl-5-fluor-cyclo- pentyl] -5 (E/Z)-heptensäure:

20 mg (60 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 24 unter Verwendung von 2,4-Bis-(trifluoπnethyl)-benzylbromid um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 20 mg (37 μmol, 61%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3030, 3000, 2920, 2850, 1710, 1630, 1600, 1455, 1345, 1275, 1170,

1130, 1055,910, 860, 840,760und700cm ⁴ .

Beispiel47:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(4-Methylbenzyloxymethyl)-3-phenyl-5- fluor-cyclopentyl]-5(EZ)- heptensäure:

20 mg (60 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 4-Methylbenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 15 mg (35 μmol, 59%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3020, 3000, 2920, 2850, 1705, 1600, 1455, 1100, 1085, 1070, 950, 800, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 48:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(2-Naphthylmethoxymethyl)-3-phenyl-5- fluor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure (A) und 7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-(2-Naphthylmethoxymethyl)-3-phenyl-5-flu or -cyclopentyl]-5(E)-heptensäure (B):

20 mg (60 μmol) der nach Beispiel 34a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von 2-Brommethylnaphtalin um und isoliert nach Aufarbei¬ mng und Reinigung 15 mg (33 μmol, 50%) der Titelverbindung A sowie 7 mg (14 μmol, 21%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.

IR (Film) von : 3600-2400, 3060, 3020, 2930, 2850, 1705, 1600, 1490, 1455, 1435, 1410, 1345, 1270, 1240, 1125, 1100, 950, 855, 820, 755 und 700 cm ⁴ .

IR (Film) von B: 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2850, 1705, 1600, 1455, 1435, 1410, 1345, 1125, 1100, 1090, 1070, 970, 950, 855, 815, 755 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 49:

7-[(lR,2S,3RS,5R)-2-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethoxymethyl]-3-p henyl-5-fluor-cyclopentyl]-5-

(E Z)-heptensäure:

31 mg (93 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 24 unter Verwendung von l-Brom-2-(4-fluorphenoxy)-ethan um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (32 μmol, 35%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2930, 2870, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, 1130, 825, 760, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 50:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[(3RS,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-l(E) -en-6-inyl]-3-phenyl-5-fluor- -cycloρentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester (A) und 7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[(3RS,4S)-3- hydroxy-4-methyl-non-l(E)-en-6-inyl]-3-phenyl-5-fluor-cyclop entyl]-5(E)-heptensäure- methylester (B):

41 mg (91 μmol) der nach Beispiel 50a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (46 μmol, 51%) der Titelverbindung A sowie 15 mg (33 μmol, 36%) der Titelverbindung B, jeweils als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 2970, 2930, 2850, 1735, 1600, 1495, 1450, 1240, 1125, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 50a:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[3-oxo-4S-methyl-non-l(E)-en-6-inyl]- 3-phenyl-5-fluor-cyclopen- tyl]-5(E Z)-heptensäuremethylester:

Zu der Aufschlämmung von 8 mg Natriumhydrid-Dispersion (55%ig) in 410 μl wasser¬ freiem Tetrahydrofuran tropft man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Lösung von 45 mg Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-oct-5-inyl)-phosphonat in 330 μl Tetra¬ hydrofuran und rührt 20 Minuten bei 23°C. Man kühlt auf -30°C, troft die Lösung von 70 mg (164 μmol) des nach Beispiel 50b dargestellten Aldehyds in 490 μl Tetrahydrofuran zu und rührt 14 Stunden bei -15°C. Man versetzt mit Essigsäure, und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit verdünnter Natrium¬ hydrogenkarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungs¬ mittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 5 analytischen Dünnschicht-

platten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Diethylether. Isoliert werden 41 mg (91 μmol, 55%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3030, 3000, 2970, 2930, 2870, 1735, 1690, 1665, 1625, 1450, 1435, 1170, 1040, 980, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 50b:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-formyl-3-phenyl-5-fluor-cyclopeni _ι J-5-(E Z)-heptensäuremethyl- ester:

Zu der unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C vorgelegten Lösung von 34 μl frisch destilliertem Oxalylchlorid in 690 μl wasserfreiem Dichlormethan tropft man die Lösung von 63 μl Dimethylsulfoxid in 280 μl Dichlormethan, läßt 15 Minuten reagieren und versetzt anschließend mit der Lösung von 114 mg (341 μmol) des nach Beispiel 34a dargestellten Alkohols in 690 μl Dichlormethan. Man läßt 4 Stunden reagieren, versetzt mit 107 μl Triethylamin, gießt in Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigte organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.

Beispiel 51:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[(3R oder 3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-l(E)-en-6-inyl]-3-phenyl-

5-fluor-cyclopentyl]-5(E)-heptensäure (A) und 7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[(3S oder 3R,4S)-3- hydroxy-4-methyl-non-l(E)-en-6-inyl]-3-phenyl-5-fluor-cyclop entyl]-5(E)-heptensäure- methylester (B):

15 mg (33 μmol) der nach Beispiel 50 dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu

Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 5 mg (11 μmol, 33%) einer unpolareren Komponente, der man die Struktur der Titelverbindung A zuordnete sowie 5,3 mg (12 μmol, 36%) einer polareren Komponente, der man die Struktur der Titelverbindung

B zuordnete jeweils als farbloses Öl.

IR (Film) von A: 3600-2400, 3060, 3030, 2970, 2930, 2850, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435,

1240, 1130, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

IR (Film) von B: 3600-2400, 3060, 3030, 2970, 2930, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435, 1385,

1240, 1070, 1030, 1015, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 52: 7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[(3RS,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-l(E)-en -6-inyl]-3-phenyl-5-fluor-

cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

21 mg (46 μmol) der nach Beispiel 50 dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (39 μmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3080, 3060, 3030, 3000, 2970, 2930, 2870, 1710, 1600, 1495, 1455, 1435, 1405, 1345, 1320, 1240, 1035, 1010, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 53:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[3(RS)-hydroxy-oct-l(E)-enyl]-3-pheny l-5-fluor-cyclo-pentyl]-5(E)- heptensäuremethylester (A) und 7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[3(RS)-hydroxy-oct-l(E)-enyl]-3- phenyl-5-fluor-cyclo-pentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester (B):

61 mg (142 μmol) der nach Beispiel 53a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 47 mg (109 μmol, 77%) der

Titelverbindung A sowie 12 mg (28 μmol, 20%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses

Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3030, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1450, 1435, 1245, 1170,

1070, 1030, 970,755 und700cm ⁴ .

Beispiel 53a:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[3-oxo-oct-l(E)-enyl]-3-phenyl-5-fluo r-cyclo-pentyl]-5(E Z)- heptensäuremethylester:

70 mg (168 μmol) der nach Beispiel 50b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 50a unter Verwendung von Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 61 mg (142 μmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3030, 2950, 2930, 2850, 1730, 1690, 1670, 1625, 1450, 1430, 1165, 1070, 980,

760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 54:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[(3S oder 3R)-3-hydroxy-oct-l(E)-enyl]-3-phenyl-5-fluor-cyclo- pentyl]-5(E)-heptensäure (A) und 7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[(3R oder 3S)-3-hydroxy-oct-l(E)- enyl]-3-phenyl-5-fluor-cyclopentyl]-5(E)-heptensäure (B):

12 mg (27 μmol) der nach Beispiel 53 dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu

Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 5,3 mg (13 μmol, 47%) einer unpolareren Komponente, der man die Struktur der Titelverbindung A zuordnete sowie 4,9 mg (12 μmol, 44%) einer polareren Komponente, der man die Struktur der Titelverbindung

B zuordnete jeweils als farbloses Öl.

IR (Film) von A: 3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2950, 2930, 2860, 1690, 1600, 1495, 1455,

1305, 1260, 1035, 965, 755 und 700 cm ⁴ .

IR (Füm) von B: 3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2950, 2930, 2860, 1700, 1600, 1495, 1455,

1340, 1325, 1260, 1135, 1070, 1015, 965, 755 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 55:

7-[(lR,2S,3RS,5S)-2-[3(RS)-hydroxy-oct-l(E)-enyl]-3-pheny l-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

33 mg (77 μmol) der nach Beispiel 53 dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 17 mg (41 μmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3080, 3060, 3030, 3000, 2950, 2930, 2860, 1710, 1600, 1495, 1465, 1405, 1345, 1240, 1035, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 56:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[(3RS,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-l(E) -en-6-inyl]-3-phenyl-5-fluor- cyclopentyl] -5 (Z)-heptensäuremethylester:

183 mg (404 μmol) der nach Beispiel 56a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 184 mg (404 μmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3030, 2960, 2920, 2870, 1735, 1450, 1435, 1245, 1170, 1145, 1025, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 56a:

7-[(lS ,2R,3RS,5R)-2-[3-oxo-4S-methyl-non- 1 (E)-en-6-inyl]-3-phenyl-5-fluor-cyclo- pentyl] -5 (Z)-heptensäuremethylester :

274 mg (561 μmol) der nach Beispiel 56b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 50a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 183 mg (404 μmol, 72%)

der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3060, 3030, 3000, 2970, 2930, 2870, 1735, 1690, 1670, 1625, 1450, 1430, 1370,

1170, 1040,970,760und700cm ⁴ .

Beispiel56b: 7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-formyl-3-phenyl-5-fluor-cyclopentyl]-5-( Z)-heptensäuremethylester:

500 mg (1,5 mmol) der nach Beispiel 41a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 50b um und isoliert nach Aufarbeitung 500 mg (1,5 mmol, 100%) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 57:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[(3RS,4S)-3-hydroxy-4-methyl-non-l(E) -en-6-inyI]-3-phenyl-5-fluor- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

184 mg (404 μmol) der nach Beispiel 56 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 132 mg (300 μmol, 74%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2970, 2950, 1710, 1600, 1455, 1240, 970, 760und700 cm ⁴ .

Beispiel58:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[3(RS)-hydroxy-oct-l(E)-enyl]-3-pheny l-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

298 mg (695 μmol) der nach Beispiel 58a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 260 mg (603 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1600, 1450, 1435, 1245, 1170, 1070, 1030, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 58a:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[3-oxo-oct-l(E)-enyl]-3-phenyl-5-fluo r-cycloρentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

270 mg (748 μmol) der nach Beispiel 56b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie

zu Beispiel 56a unter Verwendung von Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 298 mg (695 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3030, 2950, 2920, 2850, 1730, 1690, 1670, 1625, 1450, 1430, 1240, 1165, 980, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 59:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[3(RS)-hydroxy-oct-l(E)-enyl]-3-pheny l-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

260 mg (604 μmol) der nach Beispiel 58 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 235 mg (564 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 2960, 2920, 2850, 1710, 1600, 1450, 1270, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 60:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-pent-l( E)-enyl]-3-phenyl-5-fluor- cyclopentyl] -5 (Z)-heptensäuremethylester:

172 mg (372 μmol) der nach Beispiel 60a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 15 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 170 mg (366 μmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 2960, 2940, 1730, 1600, 1495, 1450, 1240, 1020, 970, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 60a:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[3-oxo-4RS-phenyl-pent-l(E)-enyl]-3-p henyl-5-fluor-cyclopentyl]-

5(Z)-heptensäuremethylester:

274 mg (561 μmol) der nach Beispiel 56b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 56a unter Verwendung von Dimethyl-(2-oxo-3-phenyl-butyl)-phosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 172 mg (372 μmol, 66%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3060, 3030, 2950, 2930, 2850, 1735, 1690, 1670, 1625, 1490, 1450, 1430, 1370, 1245, 1165, 1070, 1030, 980, 760 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 61:

7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[(3R oder 3S,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-pent-l(E)-enyl]-3-phenyl-5- fluor-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure (A) und 7-[(lS,2R,3RS,5R)-2-[(3S oder 3R,4RS)-3- hydroxy-4-phenyl-pent-l(E)-enyl]-3-phenyl-5-fluor-cyclopenty l]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester (B):

170 mg (366 μmol) der nach Beispiel 60 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 24 mg (53 μmol, 15%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur der Titelverbindung A zuordnet, sowie 45 mg

(100 μmol, 27%) einer polaren Komponente, der man die Struktur der Titelverbindung B zuordnet, jeweüs als farbloses Öl.

IR (Film) von A: 3600-2400, 3060, 3030, 2960, 2940, 1710, 1600, 1500, 1450, 1240, 1020,

970, 760 und 700 cm ⁴ .

IR (Film) von B: 3600-2400, 3060, 3030, 2960, 2950, 1710, 1600, 1495, 1455, 1240, 1030,

1010,980,760und700cm ⁴ .

Beispiel 62:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-[(E Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3,5-dihydroxy-cyclopentyl]-

5(Z)-heptensäure:

108 mg (207 μmol) der nach Beispiel 62a dargestellten Verbindung versetzt man mit 1,2 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) und rührt 15 Stunden bei 23°C. Man engt ein, entfernt restliche Essigsäure durch wiederholte azeotrope Destillation mit Toluol und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an ca. 20 ml feinem Kieselgel. Isoliert werden 75 mg (171 μmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3700-2400, 3090, 3060, 3030, 3010, 2940, 1710, 1490, 1450, 1245, 1035, 1020, 940, 745 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 62a:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-[(E Z)-Diρhenylmethoxyiminomethyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

1,18 g (1,84 mmol) der nach Beispiel 62b dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 943 mg (1,81 mmol,

98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR(Film): 3600-2400, 3090, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1740, 1710, 1600, 1495, 1450,

1240, 1130, 1115, 1035, 1020,935,920, 870, 815,745 und705 cm ⁴ .

Beispiel 62b:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-[(E Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5 - benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

Die farblose Lösung von 1,0 g (2,18 mmol) der nach Beispiel 62c dargesteUten Verbindung in 16 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 0,4 ml wasserfreiem Pyridin, 588 mg Diphenylmethoxyamin und erhitzt 3,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 50°C. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und reinigt den nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Einengen erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 50 i Kieselgel mit einem n-Hexan/Ethylacetat-Gemisch. Isoliert werden 1,18 g (1,84 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1740, 1715, 1605, 1585, 1495, 1450, 1360, 1275, 1115, 1025, 940, 920, 870, 815, 745, 715 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 62c:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-Formyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-b enzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

9 g (19,5 mmol) der nach Beispiel 62d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 50b um und isoliert nach Aufarbeitung 9 g (19,5 mmol, 100%) der Titelver¬ bindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 62d:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-Hydroxymethyl-3-(tetrahydropyran-2-ylo xy)-5-benzoyloxy-cyclo- pentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

22,4 g (32 mrol) der nach Beispiel 62e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lg uπ, und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 13,7 g (29,7 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 2950, 2870, 1740, 1720, 1605, 1585, 1450, 1370, 1315, 1275, 1245, 1115, 1075, 1030, 870, 810 und715 cm ⁴ .

Beispiel 62e:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5- benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

19,8 g (33,4 mmol) der nach Beispiel 62f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lh um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 22,4 g (32 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 3010, 2940, 2860, 1740, 1720, 1605, 1590, 1455, 1430, 1275, 1115, 1070, 1025, 825, 740 und 710 cm ⁴ .

Beispiel 62f:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsüyloxymethyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

25,8 g (44,4 mmol) der nach Beispiel 62g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel li um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19,9 g (33,4 mmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3050, 3010, 2940, 2860, 1740, 1590, 1430, 1200, 1110, 1075, 1020, 1000, 870, 825, 740 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 62g:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsüyloxymethyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

23,8 g (47,9 mmol) der nach Beispiel 62h dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lj um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 25,8 g (44,4 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3700-2400, 3070, 3050, 2940, 2860, 1710, 1590, 1430, 1390, 1260, 1200, 1110, 1075, 1045, 1020, 995, 880, 825, 740 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 62h:

(lR,3RS,5S,6R,7R)-3-Hydroxy-6-(tert.-butyldiphenylsilylox ymethyl)-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan:

23,8 g (48,1 mmol) der nach Beispiel 62i dargestellten Verbindung setzt man in Analogie

zu Beispiel lk um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23,8 g (47,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2860, 1740, 1590, 1430, 1390, 1375, 1355, 1240, 1110, 1075, 1020, 870, 820, 740 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 62i:

(lR,5S,6R,7R)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl) -7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan:

Die Lösung von 20,7 g (50,4 mmol) der nach Beispiel 62j dargestellten Verbindung in 400 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei 0°C mit 6,83 ml Dihydropyran, 135 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 1,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit einer gesättigten Natriumhydrogenkarbonat¬ lösung, einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel. Isoliert werden 23,8 g (48,1 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 2940, 2860, 1780, 1740, 1590, 1470, 1430, 1390, 1375, 1355, 1245, 1170, 1110, 1075, 1035, 870, 825, 745 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 62j:

(lR,5S,6R,7R)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl) -7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0] octan:

Die Lösung von 1,5 g (2,66 mmol) der nach Beispiel 62k dargesteUten Verbindung in 74 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man mit 3,32 g Kaüumnitrit und erhitzt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 16 Stunden auf 85°C. Man engt ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel. Isoliert werden 700 mg (1,70 mmol, 64%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2960, 1770, 1590, 1430, 1240, 1170, 1115, 1075, 825, 745, 705, 615 und 510 cm ⁴ .

Beispiel 62k:

(lR,5S,6R,7S)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsüyloxymethyl) -7-toluolsulfonyloxy-2-oxa- bicyclo[3.3.0]octan:

2,37 g (5,77 mmol) (lR,5S,6R,7S)-3-Oxo-6-(tert.-butyldiphenylsilyloxymethyl)-7- hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan setzt man in Analogie zu Beispiel Im um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,9 g (5,17 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3070, 3050, 3030, 3000, 2960, 2930, 2860, 1770, 1600, 1425, 1365, 1190,

1175, 1110, 1040, 980,960, 895, 875, 820und700cm ⁴ .

Beispiel 63:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-[(E/Z)-Phenylureidoiminomethyl]-3,5-di hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

99,5 mg (210 μmol) der nach Beispiel 63a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 77 mg (198 μmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3380, 3260, 3010, 2950, 2860, 1710, 1670, 1600, 1590, 1500, 1450, 1240, 750 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 63a:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-[(E/Z)-Phenylureidoiminomethyl]-3-(tet rahydropyran-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

345 mg (583 μmol) der nach Beispiel 63b dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 248 mg (418 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3380, 3220, 3100, 3010,2940, 2870, 1710, 1690, 1590, 1535, 1450, 1320, 1230, 1115, 1030, 1020, 985, 870, 810, 755 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 63b:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-[(E/Z)-Phenylureidoiminomethyl]-3-(ter rahydropyran-2-yloxy)-5- benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

600 mg (1,31 mmol) der nach Beispiel 62c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie

zu Beispiel 62b unter Verwendung von 4-Phenylsemicarbazid um und isoliert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 775 mg (1,31 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3380, 3200, 3100, 2950, 2870, 1715, 1690, 1595, 1535, 1450, 1275, 1225, 1115, 1035, 1025, 980, 870, 815, 760, 715 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 64:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(2-Fluorbenzyloxymethyl)-3,5-dihydroxy -cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säure:

50,6 mg (112 μmol) der nach Beispiel 64a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 34,9 mg (95 μmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2930, 2870, 1710, 1620, 1595, 1495, 1455, 1230, 1110, 1085, 1020, 995 und 760 cm ⁴ .

Beispiel 64a:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(2-Fluorbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-5-hy(hOxy- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

127 mg (224 μmol) der nach Beispiel 64b dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 69 mg (153 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2930, 2870, 1710, 1620, 1590, 1495, 1455, 1235, 1115, 1085, 1020, 995, 870, 810 und 760 cm ⁴ .

Beispiel 64b:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(2-Fluorbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-5-benzoyloxy- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

Die Lösung von 500 mg (1,09 mmol) der nach Beispiel 62d dargesteUten Verbindung in 8,5 ml Toluol versetzt man mit 3,5 ml einer 25%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung, 50 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 1,03 g 2-Fluorbenzylbromid und rührt das 2-Phasen-System 5 Tage bei 23°C. Man verdünnt mit Wasser, steUt durch Zugebe von gesättigter Zitronensäure einen pH-Wert von 5 ein und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca.

100 ml Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 137 mg (241 μmol, 22%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3010, 2950, 2870, 1740, 1720, 1620, 1605, 1590, 1495, 1455, 1365, 1315, 1275, 1115, 1025, 870, 815, 760 und 715 cm ⁴ .

Beispiel 65: 7-[(lS,2R,3R,5R)-2-Benzyloxymethyl-3,5-dihydroxy-cyclopentyl ]-5(Z)-heptensäure:

57,5 mg (133 μmol) der nach Beispiel 65a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 40 mg (115 μmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3700-2400, 3070, 3030, 3010, 2930, 2870, 1710, 1450, 1240, 1100, 1070, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 65a:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-Benzyloxymethyl-3-(tetrahydropyran-2-y loxy)-5-hydroxycyclopentyl]-

5(Z)-heptensäure:

126 mg (229 μmol) der nach Beispiel 65b dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 77 mg (178 μmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1710, 1455, 1365, 1260, 1240, 1200, 1115, 1075, 1020, 995, 870, 810, 740 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 65b:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-Benzyloxymethyl-3-(tetrahydropyran-2-y loxy)-5-benzoyloxy-cyclo- pentyl] -5 (Z)-heptensäuremethylester :

500 mg (1.09 μmol) der nach Beispiel 62d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 64b unter Verwendung von Benzylbromid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 134 mg (243 μmol, 22%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3070, 3030, 3010, 2940, 2860, 1735, 1720, 1605, 1585, 1450, 1365, 1275, 1115, 1075, 1025, 870, 815, 740, 715 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 66: 7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3,5-dihydroxy-c yclopentyl]-5(Z)-hepten-

saure:

36,3 mg (81 μmol) der nach Beispiel 66a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (63 μmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2930, 2870, 1710, 1610, 1410, 1245, 1155, 1085, 885, 785, 745 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 66a:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydr opyran-2-yloxy)-5-hydroxy- cyclopentyl] -5 (Z)-heptensäure:

68,7 mg (122 μmol) der nach Beispiel 66b dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 41,4 mg (93 μmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3600-2400, 3010, 2940, 2870, 1710, 1610, 1455, 1440, 1355, 1200, 1160, 1115, 1075, 1020, 995, 870, 780, 740 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 66b:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(3-Methylenzyloxymethyl)-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-5-benzoyloxy- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

1,3 g (2,82 mmol) der nach Beispiel 62d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 64b unter Verwendung von 3-Methylbenzylbromid um und isoliert nach Aufarbei¬ tung und Reinigung 424 mg (751 μmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3060, 3010, 2940, 2860, 1740, 1720, 1605, 1585, 1450, 1360, 1315, 1275, 1115, 1075, 1025, 780 und 715 cm ⁴ .

Beispiel 67:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(4-Fluorbenzyloxymethyl)-3,5-dihydroxy -cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säure:

66,8 mg (148 μmol) der nach Beispiel 67a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 39,2 mg (107 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-2400, 3010, 2940, 2870, 1710, 1605, 1510, 1225, 1090, 855 und 825 cm ⁴ .

Beispiel 67a:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(4-Fluorbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-5-hydroxy- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

136 mg (238 μmol) der nach Beispiel 67b dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 87,5 mg (194 μmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2940, 2870, 1710, 1605, 1510, 1225, 1115, 1075, 1020, 995, 855 und 825 cm ⁴ .

Beispiel 67b:

7-[(lS,2R,3R,5R)-2-(4-Fluorbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydro pyran-2-yloxy)-5-benzoyloxy- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethyleste r:

500 mg (1,09 mmol) der nach Beispiel 62d dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 64b unter Verwendung von 4-Fluorbenzylbromid um und isoUert nach Auf¬ arbeitung und Reinigung 144 mg (253 μmol, 23%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3070, 3010, 2950, 2870, 1740, 1715, 1605, 1510, 1450, 1365, 1315, 1275, 1225, 1115, 1025, 1000, 825 und 715 cm ⁴ .

Beispiel 68:

7-[(lS,2R,3S,5S)-2-[(E/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-h ydroxy-5-fluor-cyclopentyl]- 5 (Z)-heptensäuremethylester:

72 mg (134 μmol) der nach Beispiel 68 dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 46 mg (101 μmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1730, 1600, 1495, 1455, 1240, 1020, 935, 745 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 68a:

7-[(lS,2R,3S,5S)-2-[(E/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-5- fluor-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester (A) und 7-[(5R,4S)-5-[(E/Z)-Diphenyl- methoxyiminomethyl]-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-l- enyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

252 mg (471 μmol) der nach Beispiel 68b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 72 mg (134 μmol, 28%) der Titelverbindung A sowie 58 mg (112 μmol, 24%) der Titelverbindung B jeweils als farb¬ loses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1730, 1600, 1455, 1245, 1020, 935, 870, 820, 745 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 68b:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-[(E Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5 - hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

Die Lösung von 257 mg (493 μmol) der nach Beispiel 68c dargesteUten Verbindung in 10 ml Dichlormethan versetzt man mit der etherischen Lösung von Diazomethan und engt nach beendeter Umsetzung ein. Isoliert werden 262 mg (489 μmol, 99%) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1740, 1455, 1440, 1350, 1200, 1130, 1080, 1025, 975, 910, 870, 815, 745 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 68c:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-[(E/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

569 mg (889 μmol) der nach Beispiel 68d dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 399 mg (765 μmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3070, 3030, 3010, 2940, 270, 1730, 1710, 1605, 1495, 1445, 1345, 1245, 1205, 1185, 1130, 1080, 1020, 975, 920, 870, 810, 745 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 68d:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-[(E/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-( tetrahydropyran-2-yloxy)-5- benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

300 mg (654 μmol) der nach Beispiel 68e dargestellten V -ndung setzt man in Analogie zu Beispiel 62b um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 268 mg (453 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3380, 3210, 3100, 3010, 2950, 2870, 1735, 1715, 1690, 1600, 1535, 1450, 1360, 1320, 1275, 1115, 1070, 1030,970, 870, 815,760,715 und695 cm ⁴ .

Beispiel 68e:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-Formyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-b enzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

1,2 g (2,61 mmol) der nach Beispiel 68f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 50b um und isoliert nach Aufarbeitung 1,2 g (2,61 mmol, 100%) der Titelverbin¬ dung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 68f:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-Hydroxymethyl-3-(tetrahydropyran-2-ylo xy)-5-benzoyloxy-cyclo- pentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

2,16 g (3,09 mmol) der nach Beispiel 68g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,2 g (2,61 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3060, 3000, 2940, 2860, 1735, 1710, 1600, 1585, 1450, 1355, 1310, 1270, 1110, 1070, 1025, 865, 810 und 710 cm ⁴ .

Beispiel 68g:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5- benzoyloxy-cyclo-pentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

59,4 g (99,9 mmol) der in Analogie zu Beispiel 29b dargestellten Verbindung 7- [(lS,2R,3S,5R)-2-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-3-(tetr ahydropyran-2-yloxy)-5- hydroxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester setzt man in Analogie zu Beispiel lh um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 62,5 g (89,4 mmol, 90%) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 3010, 2950, 2860, 1740, 1715, 1600, 1585, 1450, 1425, 1275, 1110, 1025, 970, 870, 825, 790, 710, 690, 610 und 500 cm ⁴ .

Beispiel 69:

7-[(lS,2R,3S,5S)-2-[(E/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3-h ydroxy-5-fluor-cycloρentyl]-

5(Z)-heptensäure:

46 mg (101 μmol) der nach Beispiel 68 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 29 mg (66 μmol, 65%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1710, 1600, 1495, 1455, 1240, 1020, 935, 745 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 70:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-[(E/Z)-Diphenylmethoxyiminomethyl]-3,5 -dihydroxy-cyclopentyl]-

5(Z)-heptensäure:

128 mg (244 μmol) der nach Beispiel 68c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 84 mg (192 μmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3060, 3030, 3010, 2940, 1710, 1605, 1495, 1450, 1375, 1245, 1045, 1020, 935, 920, 745 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 71:

7-[(lS,2R,3R,5S)-2-[(E Z)-Phenylureidoiminomethyl]-3,5-dihydroxy-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

137,6 mg (271 μmol) der nach Beispiel 71a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 93,8 mg (241 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3370, 3010, 2940, 1730-1680, 1600, 1540, 1450, 1375, 1240, 1115, 1045, 760 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 71a:

7-[(lS,2R,3R,5S)-2-[(E/Z)-Phenylureidoiminomethyl]-3-hydr oxy-5-benzoyloxy-cyclo- pentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

248 mg (419 μmol) der nach Beispiel 71b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 149 mg (294 μmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3380, 3070, 3010, 2950, 2870, 1740-1680, 1600, 1540, 1450, 1360, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1030, 940, 760, 715 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 71b:

7-[(lS,2R,3R,5S)-2-[(E/Z)-Phenylureidoiminomethyl]-3-(tet rahydropyran-2-yloxy)-5- benzoyloxy-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

300 mg (654 μmol) der nach Beispiel 68e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 268 mg (453 μmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3380, 3210, 3100, 3010, 2950, 2860, 1735, 1715, 1690, 1595, 1530, 1450, 1315, 1275, 1115, 1025, 970, 870, 810, 755, 715 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 72:

7-[(lS,2R,3S,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-hydroxy-5- fluor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

201 mg (435 μmol) der nach Beispiel 72a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 89 mg (235 μmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3010, 2940, 2860, 1735, 1610, 1440, 1360, 1250, 1220, 1155, 1100, 1090, 780, 745 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 72a:

7-[(lS,2R,3S,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydr opyran-2-yloxy)-5-fluor- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester (A) und 7-[(5R,4S)-5-(3-Methylbenzyloxy- methyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-h eptensäuremethylester (B):

800 mg (1,74 mmol) der nach Beispiel 72b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 201 mg (436 μmol, 25%) der Titelverbindung A sowie 212 mg (480 μmol, 28%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3200, 3010, 2940, 2850, 1730, 1610, 1440, 1360, 1250, 1225, 1155, 1095, 870, 815, 780, 745 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 72b:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-(tetrahydr opyran-2-yloxy)-5-hydroxy- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

1,23 g (2,75 mmol) der nach Beispiel 68f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 64b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,18 g (2,56 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3300, 3010, 2940, 2860, 1740, 1610, 1595, 1440, 1355, 1250, 1200, 1155, 1115, 1075, 1020, 975, 905, 870, 815, 780, 745 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 73:

7-[(lS,2R,3S,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-hydroxy-5- fluor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

30,7 mg (81 μmol) der nach Beispiel 72 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19,8 mg (54 μmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2930, 2860, 1710, 1610, 1590, 1455, 1440, 1360, 1240, 1155, 1100, 1085, 780, 745 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 74:

7-[(lS,2R,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-5-fluor-cyclope ntyl]-5(Z)-heptensäuremethyl- ester:

76 mg (148 μmol) der nach Beispiel 74a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 11 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 36,4 mg (106 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3010, 2930, 2850, 1730, 1610, 1590, 1455, 1410, 1355, 1240, 1160, 1100, 1090, 780, 755 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 74a:

7-[(lS,2R,3S,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3-toluolsulf onylo xy-5-fluor-cyclopentyl]-

5(Z)-heptensäuremethylester:

58 mg (162 μmol) der nach Beispiel 72 dargestellten \ „rbindung setzt man in Analogie zu Beispiel Im um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 76 mg (148 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3050, 3010, 2950, 2920, 2860, 1735, 1600, 1435, 1360, 1190, 1175, 1095, 975, 945, 885, 815, 780, 745 und 665 cm ⁴ .

Beispiel 75: 7-[(lS,2R,5S)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-5-fluor-cyclopenty l]-5(Z)-heptensäure:

36 mg (106 μmol) der nach Beispiel 74 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 8,6 mg (26 μmol, 25%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2920, 2850, 1705, 1610, 1590, 1455, 1410, 1355, 1240, 1155, 1105, 1085, 780, 755 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 76:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3,5-dihydrox y-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

87,2 mg (189 μmol) der nach Beispiel 72b dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 63,4 mg (168 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3010, 2950, 2930, 2860, 1735, 1610, 1440, 1360, 1245, 1160, 1100, 780, 745 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 77:

7-[(lS,2R,3S,5R)-2-(3-Methylbenzyloxymethyl)-3,5-dihydrox y-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säure:

53 mg (141 μmol) der nach Beispiel 76 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 40 mg (110 μmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-2400, 3010, 2930, 2860, 1710, 1610, 1590, 1455, 1430, 1405, 1355, 1245, 1155, 1100, 780, 745 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 78:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Fluorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor- cyclopentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester:

Die Lösung von 80 mg (max. 136 μmol) des nach Beispiel 78a dargesteUten Amins in 1 ml Dichlormethan versetzt man mit 21 μl 4-Fluorphenylisocyanat und rührt 2,5 Stunden bei

23°C. Man reinigt durch Chromatographie an drei analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 25 mg (66 μmol, 48%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3250-3450, 3050, 2950, 2850, 1730, 1640, 1595, 1555, 1515, 1490, 1430, 1325, 1235, 835, 735 und 705 cm ⁴ .

Beispiel 78a: 6-[(lR,2S,5R)-2-Aminomethyl-5-fluor-cyclopentyl]-4(Z)-hexens äuremethylester:

Die Lösung von 747 mg (2,77 mmol) der nach Beispiel 78b dargesteUten Verbindung in 24 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 874 mg Triphenylphosphin und erwärmt 3,5 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 50°C. Anschüeßend versetzt man mit 3 ml Wasser und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Man engt ein, nimmt mit Dichlormethan auf, trocknet über Magnesiumsulfat und isoliert nach Filtration und Lösungsmittelabzug 1,62 g (max. 2,77 mmol) mit Triphenylphosphin und Triphenylphosphinoxid verunreinigtes Amin, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 78b:

6- [( 1 R,2S ,5R)-2- Azidomethyl-5-fluor-cyclopentyl] -4(Z)-hexensäuremethylester:

Die Lösung von 934 mg (3,04 mmol) des nach Beispiel 78c dargestellten Bromides in 67 ml Dimethylformamid versetzt man mit 839 mg Natriumazid und erwärmt 4 Stunden unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf 60°C. Man gießt in Eiswasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzu^ erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 747 mg (2,77 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 2950, 2870, 2100, 1735, 1435, 1360, 1245 und 1160 cm ⁴ .

Beispiel 78c: 6-[(lR,2S,5R)-2-Brommethyl-5-fluor-cyclopentyl]-4(Z)-hexens� �uremethylester:

Die Lösung von 743 mg (3,04 mmol) des nach Beispiel 78d dargestellten Alkohols in 22 ml Acetonitril versetzt man mit 2,05 ml Collidin, 5,05 g Tetrabrommethan, 4,0 g Triphenylphosphin und rührt 17 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem

Argon. Man engt ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca.

200 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus n-Hexan und

Ethylacetat. Isoliert werden 934 mg (3,04 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR(Film): 2950,2860, 1735, 1435, 1360, 1245, 1220, 1160und950cm ⁴ .

Beispiel78d:

6-[(lR,2S,5R)-2-Hydroxymethyl-5-fluor-cyclopentyl]-4(Z)-h exensäuremethylester (A) und 6-[(5S)-5-hydroxy-cyclopent-l-enyl]-4(Z)-hexensäuremethyles ter (B):

3,69 g des nach Beispiel 78e dargestellten Substanzgemisches setzt man in Analogie zu

Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 943 mg (4,20 mmol 40%) der

Titelverbindung B als unpolare Komponente, sowie 758 mg (3,10 mmol, 30%) der

Titelverbindung A als polare Komponente, jeweils als farbloses Öl.

IR (Film) von A: 3200-3600, 3050, 2950, 2870, 1735, 1435, 1360, 1165, 1040, 945 und 875 cm ⁴ .

IR (Film) von B: 3200-3600, 3050, 2940, 2850, 1735, 1435, 1360, 1200, 1160 und 1025 cm ⁴ .

Beispiel78e:

6-[(lR,2S,5R)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl-5-fluor -cyclopentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester und 6-[(5S)-5-(tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-cyclopent-l-en yl]-4(Z)- hexensäuremethylester:

5,0 g (10,4 mmol) der nach Beispiel 78f dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1 um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 3,81 g eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farbloses Öl.

Beispiel 78f:

6-[(lR,2S,5S)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl-5-hydro xy-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säuremethylester:

62,6 g (max. 58,3mol) der nach Beispiel 78g dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 68b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 26,8 g (55,7 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3200, 3070, 3040, 2950, 2930, 2850, 1735, 1585, 1460, 1425, 1240, 1160,

1110, 1005, 820,740und700cm ⁴ .

Beispiel 78g:

6-[(lR,2S,5S)-2-ter;.-Butyldiphenylsüyloxymethyl-5-hydro xy-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säure:

23,1 g (58,3 mmol) der nach Beispiel lk dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lj unter Verwendung von Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid um und isohert nach Aufarbeitung 62,6 g der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel 79: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Fluorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-4(Z)-hexensäure:

25 mg (66 μmol) der nach Beispiel 78 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isohert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (57 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses öl.

-1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,4-2,4(m,12H), 3,12-3,35(m,2H), 4,74(m,lH), 5,4-5,55(m,2H), 6,92-7,04(m,2H), 28-7,38(m,2H).

Beispiel 80:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Phenylphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor -cyclopentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester:

80 mg (max. 136 μmol) der nach Beispiel 78a dargesteUten Verbindung setzt man in

Analogie zu I*«ispiel 78 unter Verwendung von 4-Phenyl-phenylisocyanat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 25 mg (57 μmol, 42%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 32003450, 3030, 2950, 2860, 1735, 1645, 1590, 1550, 1485, 1310, 1265, 1230,

835, 765, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 81: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Phenylphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cy cIopentyl]-4(Z)-hexensäure:

25 mg (57 μmol) der nach Beispiel 80 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (33 μmol, 58%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

-H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,5-2,4(m,12H), 3,17-3,35(m,2H), 4,78(m,lH), 5,4-5,55(m,2H),

7,22-7,6(m,9H).

Beispiel 82:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Methylphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor -cyclopentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester:

80 mg (max. 136 μmol) der nach Beispiel 78a dargesteUten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel 78 unter Verwendung von 4-Methylphenylisocyanat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 28 mg (74 μmol, 55%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3250-3450, 3050, 2950, 2860, 1730, 1640, 1600, 1555, 1515, 1260, 815,735 und

705 cm ⁴ .

Beispiel 83: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Methylphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cy clopentyl]-4(Z)-hexensäure:

28 mg (74 μmol) der nach Beispiel 82 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu

Beispiel 2 und isoüert nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (39 μmol, 52%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,45-2,4(m,15H), 3,12-3,34(m,2H), 4,76(m,lH), 5,4-5,55(m,2H),

7,06(d,2H), 7,21(d,2H).

Beispiel 84:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(3-Chlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor- cyclopentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester:

80 mg (max. 136 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel 78 unter Verwendung von 3-Chlorphenylisocyanat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 25 mg (63 μmol, 46%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3200-3450, 3040, 2950, 2860, 1730, 1650, 1590, 1550, 1480, 1435, 1420, 1300,

1265, 1230, 1165,775,735,700und680cm ⁴ .

Beispiel 85: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(3-Chlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-4(Z)-hexensäure:

25 mg (63 μmol) der nach Beispiel 84 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isohert nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (26 μmol, 41%) der Titel . .jrbindung als farbloses Öl.

-1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,45-2,4(m,12H), 3,15-3,35(m,2H), 4,76(m,lH), 5,4-5,57(m,2H), 6,9-6,98(m,lH), 7,15-7,24(m,2H), 7,57(s,lH).

Beispiel 86:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-Phenyl-ureidomethyl]-5-fluor-cyclopent yl]-4(Z)-hexensäuremethyl- ester:

80 mg (max. 136 μmol) der nach Beispiel 78a dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 78 unter Verwendung von Phenyüsocyanat um und isoUert nach Aufarbeitung und Reimgung 24 mg (66 μmol, 49%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3200-3450, 3050, 2950, 2860, 1730, 1645, 1595, 1550, 1495, 1435, 1310, 1230, 1170, 750, 735 und 695 cm ⁴ .

Beispiel 87: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-Phenyl-ureidomethyl]-5-fluor-cyclopentyl] -4(Z)-hexensäure:

24 mg (66 μmol) der nach Beispiel 86 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu

Beispiel 2 und isoUert nach Aufarbeitung und Reimgung 16 mg (46 μmol, 70%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,45-2,4(m,12H), 3,12-3,35(m,2H), 4,75(m,lH), 5,4-5,55(m,2H),

6,96(t,lH), 7,2-7,38(m,4H).

Beispiel 88:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fl uor-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säuremethylester:

80 mg (max. 136 μmol) der nach Beispiel 78a dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 78 unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylisocyanat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 26 mg (60 μmol, 44%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500, 3200-3450, 3010, 2950, 2860, 1730, 1650, 1585, 1540, 1470, 1375, 1265, 1230, 1130, 1025, 815, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 89:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fl uor-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säure:

26 mg (60 μmol) der nach Beispiel 88 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isohert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (36 μmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,5-2,4(m,12H), 3,16-3,35(m,2H), 4,75(m,lH), 5,4-5,55(m,2H), 7,21(dd,lH), 7,35(d,lH), 7,71(d,lH).

Beispiel 90:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Nitrophenyl)-ureidomethyl]-5-fluor- cyclopentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester:

100 mg (max. 170 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 78 unter Verwendung von 4-Nitrophenylisocyanat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 32 mg (79 μmol, 46%) der Titelverbindung als gelbes Öl. IR (Film): 3200-3450, 3010, 2950, 2870, 1730, 1700, 1670, 1610, 1600, 1550, 1500, 1330, 1300, 1230, 1175, 1110, 850, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 91: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Nitrophenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-4(Z)-hexensäure:

32 mg (79 μmol) der nach Beispiel 90 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 31 mg (79 μmol, 100%) der Titelverbindung als gelbes Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,5-2,4(m,12H), 3,18-3,35(m,2H), 4,76(m,lH), 5, 4-5,55 (m,2H), 7,58(d,2H), 8,14(d,2H).

Beispiel 92:

6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor- cyclopentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester:

100 mg (max. 170 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 78 unter Verwendung von 4-Chlorphenylisocyanat um und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 38 mg (101 μmol, 59%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (KBr): 3200-3450, 3030, 2960, 2850, 1735, 1650, 1590, 1545, 1470, 1420, 1375, 1265, 1230, 1160, 780, 735 und 700 cm ⁴ .

Beispiel 93: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-4(Z)-hexensäure:

38 mg (101 μmol) der nach Beispiel 92 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 33 mg (86 μmol, 85%) der Titel Verbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,45-2,4(m,12H), 3,15-3,35(m,2H), 4,76(m,lH), 5,4-5,55(m,2H), 7,21(dd,2H), 7,35(dd,2H).

Beispiel 94: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Aminophenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-hexansäure:

Die Lösung von 15 mg (38 mmol) der nach Beispiel 91 dargestellten Verbindung in 1 ml Ethylacetat versetzt man mit 5 mg PaUadium auf Kohle (10%ig) und hydriert bei 1 at Wasserstoff. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird filtriert, eingeengt und der Rückstand an einer analytischen Dünnschichtplatte chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Trichlormethan und Isopropanol. Isoliert werden 13 mg (36 μmol, 94%) der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff.

^! H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-2,0(m,14H), 2,26(t,2H), 3,l-3,3(m,2H), 4,76(m,lH), 6,71(d,2H), 7,08(d,2H).

Beispiel 95: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-hexansäure:

16 mg (44 μmol) der nach Beispiel 93 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (42 μmol, 94%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Η-NMR (Aceton d ₆ ): δ= l,25-l,9(m, 14H), 2,28(t,2H), 2,5-3,5(s,lH), 3,18(m,lH),

3,32(m,lH), 4,77(m,lH), 5,99(t,lH), 7,21(d,2H), 7,5(d,2H), 8,08(s,lH).

Beispiel 96:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(2-NiüOphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säuremethylester:

147 mg (max. 250 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 2-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 54 mg (126 μmol, 50%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Füm): 3200-3400, 3100, 3010, 2950, 2920, 2860, 1730, 1590, 1540, 1435, 1415, 1360, 1165, 1070, 855, 780, 740 und 655 cm ⁴ .

Beispiel 97:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(2-Nitrophenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säure:

54 mg (126 μmol) der nach Beispiel 96 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 48 mg (116 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CD ₃ OD): δ= l,4-2,4(m,12H), 2,99(dd,lH), 3,15(dd,lH), 4,7(m,lH), 5,33-5,5- (m,2H), 7,38-7,48(m,3H), 8,03-8, l(m,lH).

Beispiel 98:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Methylphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5- fluor-cyclopentyl]-4(Z)- hexensäuremethylester:

147 mg (max. 250 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von Tosylchlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 83 mg (209 μmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3200-3400, 3010, 2950, 2870, 1730, 1600, 1435, 1330, 1285, 1160, 1090, 1075, 815 und 665 cm ⁴ .

Beispiel 99:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Methylphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5- fluor-cyclopentyl]-4(Z)- hexensäure:

83 mg (209 μmol) der nach Beispiel 98 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 69 mg (180 μmol, 86%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

IR (Füm): (CD ₃ OD): δ= l,4-l,55(m,lH), l,63-2,38(m,HH), 2,42(s,3H), 2,77(m,lH), 3,92(m,lH), 4,7(m,lH), 5,33-5,5(m,2H), 7,38(d,2H), 7,72(d,2H).

Beispiel 100:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(3,4-Dichlorphenyl)-sulfonylaminomethyl] -5-fluor-cyclopentyl]-4(Z)- hexensäuremethylester:

147 mg (max. 250 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 81 mg (179 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3090, 3010, 2950, 2850, 1730, 1565, 1450, 1380, 1170, 1140, 1095, 1030, 885, 825, 780, 735, 710, 675 und 625 cm ⁴ .

Beispiel 101:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(3,4-Dichlorphenyl)-sulfonylaminomethyl] -5-fluor-cyclopentyl]-4(Z)- hexensäure:

81 mg (179 μmol) der nach Beispiel 100 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 68 mg (155 μmol, 87%) der Titel Verbindung als farbloses Öl.

-1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,4-2,4(m,12H), 2,83(dd,lH), 2,97(dd,lH), 4,7(m,lH), 5,35-5,5- (m,2H), 7,73(m,2H), 7,98(d,lH).

Beispiel 102:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Fluorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säuremethylester:

147 mg (max. 250 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsurfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 56 mg (139 μmol, 56%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3010, 2950, 2860, 1730, 1600, 1490, 1430, 1330, 1235, 1160, 1090, 840 und 670 cm ⁴ .

Beispiel 103:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Fluorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säure:

56 mg (139 μmol) der nach Beispiel 102 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 51 mg (132 μmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,4-2,36(m,12H), 2,8(dd,lH), 2,95(dd,lH), 4,7(m,lH), 5,33-5,5- (m,2H), 7,3(m,2H), 7,9(m,2H).

Beispiel 104:

6-[(lR,2S,5R)-2-[Phenylsulfonylaminomethyl]-5-fluor-cyclo pentyl]-4(Z)-hexensäure- methylester:

147 mg (max. 250 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von Benzolsulf onsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 51 mg (133 μmol, 53%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3060, 3010, 2950,2860, 1730, 1445, 1325, 1160, 1095, 755,720und

690cm ⁴ .

Beispiel 105: 6-[(lR,2S,5R)-2-[Phenylsulfonylaminomethyl]-5-fluor-cyclopen tyl]-4(Z)-hexensäure:

51 mg (133 μmol) der nach Beispiel 104 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 43 mg (116 μmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

-1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,4-2,4(m,12H), 2,78(dd,lH), 2,93(dd,lH), 4,7(m,lH), 5,33-5,5- (m,2H), 7,52-7,65(m,3H), 7,86(m,2H).

Beispiel 106:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Chlorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säuremethylester:

147 mg (max. 250 μmol) der nach Beispiel 78a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid um und isohert nach Aufarbeitung und Reinigung 60 mg (143 μmol, 57%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3090, 3010, 2950, 2870, 1730, 1585, 1470, 1435, 1330, 1160, 1090, 1010, 830, 750 und 620 cm ⁴ .

Beispiel 107:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Chlorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-4(Z)-hexen- säure:

60 mg (143 μmol) der nach Beispiel 106 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 45 mg (111 μmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CD ₃ OD): δ= l,4-2,4(m,12H), 2,8(dd,lH), 2,95(dd,lH), 4,7(m,lH), 5,33-5,5- (m,2H), 7,58(d,2H), 7,82(d,2H).

Beispiel 108:

6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Methylphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5- fluor-cyclopentyl]-hexan- säure:

20 mg (52 μmol) der nach Beispiel 99 dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (52 μmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,9(m,14H), 2,28(t,2H), 2,42(d,3H) 2,76(dd,lH), 2,92(dd,lH), 4,68(m,lH), 7,48(d,2H), 7,72(d,2H).

Beispiel 109: 6-[(lR,2S,5R)-2-[Phenyl-sulfonylaminomethyl]-5-fluor-cyclope ntyl]-hexansäure:

19 mg (51 μmol) der nach Beispiel 105 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (51 μmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,9(m,14H), 2,28(t,2H), 2,77(dd,lH), 2,92(dd,lH), 4,7(m,lH), 7,52-7,66(m,3H), 7,85(m,2H).

Beispiel 110: 6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Chlorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-fluo r-cyclopentyl]-hexansäure:

19 mg (47 μmol) der nach Beispiel 107 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (42 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,9(m,14H), 2,29(t,2H), 2,81(dd,lH), 2,95(dd,lH), 4,72(m,lH), 7,58(d,2H), 7,82(d,2H).

Beispiel 111: 6-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Fluorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-fluo r-cyclopentyl]-hexansäure:

19 mg (49 μmol) der nach Beispiel 103 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (49 μmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,2-l,96(m,14H), 2,28(t,2H), 2,78(dd,lH), 2,93(dd,lH), 4,72- (m,lH), 7,3(m,2H), 7,9(m,2H).

Beispiel 112: 6-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Fluorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-hexansäure:

10 mg (27 μmol) der nach Beispiel 79 dargesteUten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10 mg (27 μmol, 100%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CD ₃ OD): δ= l,25-2,0(m,14H), 2,26(t,2H), 3,l-3,32(m,2H), 4,76(m,lH), 6,97-

(m,2H), 7,31(m,2H).

Beispiel 113:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Chlorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

129 mg (max. 245 μmol) der nach Beispiel 113a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 49 mg (113 μmol, 46%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3010, 2950, 2860, 1730, 1585, 1435, 1330, 1160, 1090, 830, 750, 735, 700 und 620 cm ⁴ .

Beispiel 113a: 7-[(lR,2S,5R)-2-Aminomethyl-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)-hepten säuremethylester:

416 mg (1,47 mmol) der nach Beispiel 113b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 78a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 776 mg (max. 1,47 mmol, ca. 50%ig) der Titel Verbindung als farbloses Öl.

Beispiel 113b:

7- [( 1 R,2S ,5R)-2- Azidomethyl-5-fluor-cyclopentyl] -5 (Z)-heptensäuremethylester:

502 mg (1,56 mmol) der nach . Beispiel 113c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 78b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 416 mg (1,47 μmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 2950, 2870, 2100, 1735, 1435, 1360, 1245 und 1160 cm ⁴ .

Beispiel 113c: 7-[(lR,2S,5R)-2-Brommethyl-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)-heptens äuremethylester:

410 mg (1,59 mmol) der nach Beispiel 113c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 78c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 502 mg (1,56 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Füm): 2950, 2870, 1735, 1435, 1360, 1245, 1225, 1170 und 950 cm ⁴ .

Beispiel 113d:

7-[(lR,2S,5R)-2-Hydroxymethyl-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)-h eptensäuremethylester (A) und 7-[(5S)-5-hydroxy-cyclopent-l-enyl]-5(Z)-heptensäuremethyle ster (B):

3,75 g des nach Beispiel 113e dargestellten Substanzgemisches setzt man in Analogie zu

Beispiel 78d um und isohert nach Aufarbeitung und Reinigung 941 mg (3,95 mmol, 38%) der Titelverbindung B als unpolare Komponente sowie 820 mg (3,17 mmol, 31%) der

Titelverbindung A als polare Komponente, jeweils als farbloses Öl.

IR (Film) von A: 3200-3600, 3050, 2950, 2870, 1735, 1435, 1360, 1165, 1040, 945 und 875 cm ⁴ .

IR (Film) von B: 3200-3600, 3050, 2950, 2860, 1735, 1435, 1360, 1200, 1160 und 1025

Beispiel 113e:

7-[(lR,2S,5R)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxymethyl-5-fluor -cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure- methylester und 7-[(5S)-5-(tert.-Butyldiphenylsüyloxymethyl)-cyclopent-l-en yl]-5(Z)- heptensäuremethylester:

5,08 g (10,3 mmol) der nach Beispiel li dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lg um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 3,75 g eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farbloses Öl.

Beispiel 114:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Chlorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säure:

49 mg (113 μmol) der nach Beispiel 113 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 47 mg (112 μmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,35-2,2(m,12H), 2,38(t,2H), 2,93(t,2H), 4,79(m,lH), 5,35-5,58- (m,3H), 7,48(d,2H), 7,79(d,2H).

Beispiel 115:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Fluorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säuremethylester:

129 mg (max. 245 μmol) der nach Beispiel 113a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid um und isohert nach Aufarbeitung und Reinigung 50 mg (120 μmol, 49%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3060, 3010, 2940, 2860, 1730, 1590, 1490, 1435, 1330, 1235, 1165, 1150, 1090, 840, 735, 700 und670 cm ⁴ .

Beispiel 116:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Fluorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-f luor-cyclopentyl]-5(Z)-hepten- säure:

50 mg (120 μmol) der nach Beispiel 115 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 44 mg (110 μmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,35-2,2(m,12H), 2,38(t,2H), 2,92(t,2H), 4,77(m,lH), 5,35-5,58- (m,3H), 7,2(m,2H), 7,79(m,2H).

Beispiel 117:

7-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

129 mg (max. 245 μmol) der nach Beispiel 113a dargestellten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel 78 unter Verwendung von 4-Chlorphenylisocyanat um und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 60 mg (146 μmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3040, 2950, 2850, 1730, 1650, 1595, 1545, 1470, 1420, 1375, 1260,

1225, 1160,785,735und700cm ⁴ .

Beispiel 118: 7-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-5(Z)-heptensäure:

60 mg (146 μmol) der nach Beispiel 117 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (106 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,38-2,2(m,12H), 2,36(t,2H), 3,2(t,2H), 4,78(m,lH), 5,35-5,48- (m,2H), 5,58(t,lH), 7,15-7,25(m,4H), 7,49(s,lH).

Beispiel 119:

7-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Nitrophenyl)-ureidomethyl]-5-fluor- cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure- methylester:

129 mg (max. 245 μmol) der nach Beispiel 113a dargestellten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel 78 unter Verwendung von 4-Nitrophenylisocyanat um und isoUert nach Aufarbeitung und Reinigung 53 mg (126 μmol, 51%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3200-3400, 3080, 3010, 2950, 2860, 1730, 1700, 1670, 1610, 1600, 1550, 1500,

1325, 1300, 1230, 1175, 1110, 850,735 und700cm ⁴ .

Beispiel 120: 7-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Nitrophenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-5(Z)-heptensäure:

53 mg (126 μmol) der nach Beispiel 119 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 44 mg (105 μmol, 83%) der Titelverbindung als gelbes Öl.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,32-2,15(m,12H), 2,29(t,2H), 3,12(t,2H), 4,72(m,lH), 5,25-5,4- (m,2H), 5,5(t,lH), 7,08-7, 15(m,4H), 7,4(s,lH).

Beispiel 121:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E/Z)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-ureidoiminom ethyl]-5-fluor-cyclopentyl]- 5 (Z)-heptensäuremethylester :

55 mg (max. 199 μmol) der nach Beispiel 121a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62b unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)semicarbazid- Hydrochlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 75 mg (164 μmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3360, 3200, 3100, 2940, 1730, 1690, 1580, 1520, 1470, 1390, 1290, 1220, 1130, 1025, 950, 875, 815, 740 und 690 cm ⁴ .

Beispiel 121a: 7-[(lR,2S,5R)-2-Formyl-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäur emethylester:

410 mg (1,59 mmol) der nach Beispiel 113d dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 50b um und isoliert nach Aufarbeitung 440 mg (max. 1,59 mmol) der Titelverbindung als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel 122:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E/Z)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-ureidoiminom ethyl]-5-fluor-cyclopentyl]-

5(Z)-heptensäure:

38 mg (83 μmol) der nach Beispiel 121 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 28 mg (63 μmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,62-2,5(m,14H), 2,77-2,88(m,0,25H), 4,78(m,lH), 5,2-5,3(m,- 0,25H), 5,42-5,58(m,l,75H), 6,52(d,0,25H), 7,21(d,0,75H), 7,23-7,4(m,2H), 7,72(dd,lH), 8,02(s,0,75H), 8,28(s,0,25H), 9,62(s,0,75H), 10,01 (s,0,25H).

Beispiel 123:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E Z)-3-(4-Chlorphenyl)-ureidoiminomethyl]-5-fluor-cyclopentyl] -5(Z)- heptensäuremethylester:

165 mg (max. 596 μmol) der nach Beispiel 121a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62b unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)semicarbazid-Hydro- chlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 198 mg (467 μmol, 78%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3370, 3200, 3100, 2940, 2870, 1730, 1685, 1590, 1525, 1400, 1310, 1225, 1090, 950, 825 und 740 cm ⁴ .

Beispiel 124:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E/Z)-3-(4-Chlorphenyl)-ureidoiminomethy l]-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)- heptensäure:

60 mg (142 μmol) der nach Beispiel 123 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 50 mg (122 μmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

-1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,62-2,5(m,14H), 2,77-2,88(m,0,25H), 4,76(m,lH), 5,2-5,3(m,- 0,25H), 5,42-5,58(m,l,75H), 6,52(d,0,25H), 7,2(d,0,75H), 7,28(m,2H), 7,43(m,2H), 8,02(s,- 0.75H), 8,24(s,0,25H), 9,64(s,0,75H), 9,98(s,0,25H).

Beispiel 125: 7-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Nitrophenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lopentyl]-heptansäure:

22 mg (56 μmol) der nach Beispiel 120 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoUert nacn Aufarbeitung und Reinigung 18 mg (44 μmol, 79%) der Titelverbindung als gelbes Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,25-2,(m,16H), 2,23(t,2H), 3,12-3,36(m,2H), 4,76(m,lH), 7,58 (d,2H), 8,13(d,2H).

Beispiel 126: 7-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureidomethyl]-5-fluor-cyc lo pentyl]-heptansäure:

20 mg (52 μmol) der nach Beispiel 118 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (50 μmol, 96%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,25-2(m,16H), 2,23(t,2H), 3,12-3,32(m,2H), 4,75(m,lH), 7,21 (d,2H), 7,35(d,2H).

Beispiel 127:

7-[( 1 R,2S ,5R)-2- [(4-Fluorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-fluor- cyclopentyl]-heptansäure:

22 mg (55 μmol) der nach Beispiel 116 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19 mg (47 μmol, 86%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

-1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,l-2,(m,16H), 2,36(t,2H), 2,83-3,08(m,2H), 4,73(m,lH), 5,08(t,lH), 7,2(m,2H), 7,89(m,2H).

Beispiel 128: 7-[(lR,2S,5R)-2-[(4-Chlorphenyl)-sulfonylaminomethyl]-5-fluo r- cyclopentyl]-heptansäure:

23 mg (56 μmol) der nach Beispiel 114 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20 mg (48 μmol, 85%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

^! H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,l-l,95,(m,16H), 2,3(t,2H), 2,76-3,(m,2H), 4,68(m,lH), 5,02(tlH), 7,42(d,2H), 7,73(d,2H).

Beispiel 129:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E/Z)-2-(4-Fluoφhenylsulfonyl)-hydrazon omethyl]-5-fluor-cyclopentyl]-

5(Z)-heptensäuremethylester:

165 mg (max. 596 μmol) der nach Beispiel 121a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 62b unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonylhydrazid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 225 mg (525 μmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3180, 2950, 2860, 1730, 1710, 1590, 1490, 1435, 1365, 1320, 1235, 1170, 1155,

1090, 835 und 670 cm ⁴ .

Beispiel 130:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E Z)-2-(4-Fluorphenylsulfonyl)-hydrazonometh yl]-5-fluor-cyclopentyl]-5(Z)-heptensäure:

60 mg (140 μmol) der nach Beispiel 129 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 52 mg (125 μmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl. *H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= l,54-2,5(m,14H), 4,8(m,lH), 5,22-5,56(m,lH), 7,l-7,23(m,3H).

Beispiel 131:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E Z)-2-(4-Methylρhenylsulfonyl)-hydrazonomethyl]-5-fluor-cycl o- pentyl]-5(Z)-heptensäuremethylester:

55 mg (max. 199 μmol) der nach Beispiel 121a dargestellten Verbindung setzt man in

Analogie zu Beispiel 62b unter Verwendung von 4-Toluolsulfonylhydrazid um und isohert nach Aufarbeitung und Reinigung 78 mg (192 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses

Öl.

IR (Film): 3200, 3000, 2950, 2870, 1730, 1710, 1595, 1435, 1360, 1320, 1160, 1090, 1030,

930, 810, 705 und 670 cm ⁴ .

Beispiel 132:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E Z)-2-(4-Methylphenylsulfonyl)-hydrazonomethyl]-5-fluor-cyclo - pentyl] -5 (Z)-heptensäure:

39 mg (96 μmol) der nach Beispiel 131 dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 2 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 33 mg (84 μmol, 88%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

^• 1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= l,55-2,2(m,12H), 2,32(t,2H), 2,42(s,3H), 4,77(m,lH), 5,23-5,55- (m,2H), 5,69(d,0,lH), 7,13(d,0,9H), 7,3(d,2H), 7,8(d,2H).

Beispiel 133:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E/Z)-2-(4-Fluorphenylsulfonyl)-hydrazon omethyl]-5-fluor-cyclopentyl]- heptansäure:

37 mg (89 μmol) der nach Beispiel 130 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 14 mg (34 μmol, 38%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

-1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,0-l,75(m,15H), 2,08-2,22(m,3H), 4,62(m,lH), 7,04(d,lH), 7,21- (m,2H), 7,82(m,2H)

Beispiel 134:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E Z)-2-(4-Methylphenylsulfonyl)-hydrazonomethyl]-5-fluor-cyclo - pentyl] -heptansäure:

19 mg (49 μmol) der nach Beispiel 132 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 um und isoliert nach Aufarbeimng und Reinigung 9 mg (23 μmol, 47%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

1H-NMR (CD ₃ OD): δ= l,12-l,94(m,16H), 2,16-2,32(m,3H), 2,92(s,3H), 4,7(m,lH), 7,12- (d,lH), 7,37(d,2H), 7,76(d,2H)

Beispiel 135:

7-[(lR,2S,5R)-2-[(E/Z)-3-(4-Chlorphenyl)-ureidoiminomethy l]-5-fluor-cyclopentyl]- heptansäure (A) und 7-[(lR,2S,5R)-2-[3-(4-Chloφhenyl)-ureidoaminomethyl]-5-fluo r- cyclopentylj-heptansäure (B):

20 mg (49 μmol) der nach Beispiel 124 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 94 unter Verwendung von PtO ₂ um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 11 mg (27 μmol, 54%) der Titelverbindung A als unpolare Komponente, sowie 8 mg (19 μmol, 39%) der Titelverbindung B jeweils als wachsartigen Feststoff.

1H-NMR (CD ₃ OD) von A: δ= 1,27-2, 12(m,15H), 2,23(t,2H), 2,43(m,lH), 4,78(m,2H), 7,22(d,lH), 7,27(d,2H), 7,5(d,2H)

^• 1H-NMR (CD ₃ OD) von B: δ= l,25-2(m,16H), 2,26(t,2H), 2,74(dd,lH), 2,95(dd,lH), 4,76(m,lH), 7,27(d,2H), 7,45(d,2H)