Präparate ... ,

Die Erfindung betrifft 2,2;6,6-Diethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 ,17 ~ -carbolactone der allgemeinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate wie in den Patentansprü¬

* chen genannt.

Zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Ödemen, des pri¬ mären Aldosteronismus und anderen durch Aldosteron bedingten endokrinolo- gischen Störungen und als Diurektika werden Substanzen eingesetzt, die die Wirkung von Aldosteron oder Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kali¬ umsalzausscheidung umkehren und dessen bekanntester Vertreter das schon lange als Handelsprodukt angebotene Spironolacton ist. Bei der Behandlung mit Spironolacton treten aber häufig unerwünschte endokrine Nebenwirkungen auf, die durch die antiandrogene und gestagene Aktivität von Spironolac¬ ton hervorgerufen werden. So beobachtet man bei länger andauernder Be¬ handlung von männlichen Patienten mit Spironolacton das Auftreten von Gynäkomastie (Smith, W.G., The Lancet 1962, S. 886; Mann, N. M., JAMA 1963, S. 778; Clark, E., JAMA 1965, S. 157; Greenblatt, D.J., JAMA 1973, S. 82), und Impotenz (Greenblatt, D.J., JAMA 1973, S. 82), was auf die antiandro¬ gene Nebenwirkung dieses Wirkstoffes zurückgeführt wird (Steel an, S.L. et al., Steroids 1963, S. 449; Schane, H.P., J. of Clinical Endocrinology and Metabolism 1978, S. 691).

Die bei Frauen unter der Behandlung mit Spironolacton auftretenden Neben¬ erscheinungen wie .Amenorrhoe und Cyclusunregelmäßigkeiten werden dagegen der gesteigenen Nebenwirkung von Spironolacton angelastet. Beide Neben¬ wirkungen lassen sich sowohl in Tierversuchen als auch in vitro durch den Rezeptorbindungstest mit dem Androgen- bzw. Gestagen-Rezeptor nach¬ weisen. Das dem Spironolacton in seiner Antialdostercradriαrig überlegene Spirorenon bindet auch noch relativ stark an den Gestagen-Rezeptor. Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die dem Spirorenon in der Antialdosteronwirkung überlegen sind, aber eine stark verminderte gestagene Nebenwirkung haben. Aus der deutschen Offenlegungsschrift 3402 329 sind methylen-3-oxo-17__-pregn-4-en-21 ,17-carbolactone bekann , die sowohl eine Aldosteron-antagonistische als auch eine gestagene Wirkung besitzen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine deutliche Steigerung der antimineralcorticoiden Wirkung auf. Die Affinität der neuen Verbindungen zum Gestagen-Rezeptor wird durch den zusätzlichen Cyclopropyl-Ring in 2-Stellung erheblich gesenkt (der Kompetitionsfaktor ist größer als 20) . Die neuen Verbindungen erweisen sich gegenüber Spiro¬ renon bei einer bis zu 50 % besseren Aldosteron-antagonistischen Wirkung und bei einer,bis zu 10 mal geringeren Affinität zum Gestagenrezeptor (gegenüber Dihydrospirorenon, dem aktiven Metaboliten des Spirorenons) als geeignete Antimineralcorticoide.

In der nachfolgenden Tabelle sind die relativen Werte der Antialdosteron- Wirkungsstärke und die Kompetitionsfaktoren im Gestagen-Rezeptor-Test (KG) vom Spirorenon (A) und den erfindungsgemäßen Verbindungen am Beispiel von 2,2;6,6-Diethylen-18-methyl-l5ß,l6ß→iEfi^__a -3- xD-19-irr-l7(_i-pregn-4-en- 21 ,17-carbolacton (B) zusammengestellt.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Ver¬ bindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet und in die ' ^~~ _ ^~ __ ⁽ i- te Applikationsform überführt.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dra¬ gees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.

Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsver ittler, wie zum Beispiel Benzyl- benzoat oder Benzylalkohol , zugesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgem ßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach Anspruch 6.

Zunächst wird das _ -3-Keton mit einer SEkundärβa Base in das entsprechende

35 fc ' -3-Amin überführt.

Als sekundäre Basen sind zum Beispiel Diethylamin, Anilin, Pyrrolidin und Morpholin geeignet.

3 5 Zur Einf hrung der Hydroxymethylgruppen in 2,6-Stellung wird das4 ' -3-

Amin in alkoholischer Lösung mit Formalin behandelt.

Aus der 2,6-DάhydroxymethylVerbindung wird mit einem Alkan- oder Arensul- fonylchlorid in Gegenwart einer tert. Base wie Triethyla in in ^Cl« die entsprechende 2,6-Disulfonyloxyverbindung hergestellt.

Die Methylenierung dieser Verbindung zur 2,2;6,6-Diethylenverbindung er¬ folgt mit Dimethylsulfoxoniummethylid. Hierzu wird das 6-Methylen-Steroid zu einer Suspension von Trimethylsulfoxoniumjodid mit Natriumhydrid in Mi¬ neralöl und Dimethylsulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxonium¬ jodid und Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid gegeben. Die Reaktion ist nach 15 bis 60 Minuten bei 20 - 40 °C beendet.

Be i s p i e l 1

a) Eine Lösung von 3.85 g 18-Methyl - 15ß , 16ß-methylen-3-oxo- 19-nor-17α-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton in 77 ml Methanol wird mit 1.93 ml Pyrrolidin 15 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird der ausgefallene Nieder¬ schlag abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und getrock¬ net. Es werden 3.75 g 18-Methyl-15ß , 15ß-methylen-3-pyrro-

1 idino-19-nor-17α-pregna-3,5-dien-21 , 17-carbolacton erhalten UV: ε- ₇₅ = 23 000.

b) Zu einer Suspension von 3.75 g 18-Methyl-15ß ,16ß-methylen- 3-pyrrol idino-19-nor-17α-pregna-3 ,5-dien-21 , 17-carbolacton in 60 ml Toluol wird innerhalb 30 min bei Raumtemperatur eine Lösung von 3.75 ml 37 %iger Formal inlösung in 60 ml Ethanol zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 30 min wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und es werden 800 mg 2ß ,5ß-Dihydroxymethyl-18-methyl-15ß , 16ß-methylen-3- oxo-19-nor-17 -pregn-4-en-21 , 17-carbolacton als Öl erhalten. UV: ε ₂₄₃ - 13 400.

c) 800 mg 2ß ,6ß-Dihydroxymethyl-18-methy1-15B , 16ß-methylen-3- oxo-19-nor-17α-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton werden in 8 ml Dichlormethan gelöst und im Eisbad abgekühlt. Dann gibt man nacheinander 1.25 ml Triethylamin und 0.475 ml Methansulfon- säurechlorid hinzu, rührt 45 min unter Kühlung, versetzt dann mit 0.225 ml Wasser und rührt weitere 30 min. Die Reaktionslösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser ge¬ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1.1 g 2ß ,6ß-Dimesyloxymethyl-18-methyl-15ß,16ß- methylen-3-oxo-19-nor-17α-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton als Öl erhalten.

d) 3.46 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden mit 573 mg Natrium¬ hydrid (55 %ige Ölsuspension) in 66 ml Dimethylsulfoxid 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden unter Argon 1.1 g 2ß ,6ß-Dimesyloxy-18-methyl-15ß, 16B- ethylen-3-0X0-19-nor-17α-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton gegeben, anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und es werden nach dem Verreiben mit Di isopropylether 200 mg 2 ,2 ;6 ,6-Diethylen-18-methyl- 15ß, 16ß-methylen-3-oxo-19-nor-17α-pregn-4-en-21 , 17-carbo- lacton vom Schmelzpunkt 213.7°C erhalten. UV: ε- ₅₁ = 14 200.

Beispiel 2

a) 5.0 g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21 ,17-carbo- lacton werden in 37.5 ml Methanol mit 2.5 ml Pyrrolidin, wie im Beispiel 1a) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 5.1 g 15ß , 16ß-Methylen-3-pyrrol idino-17α-pregna-3 ,5- dien-21 , 17-carbolacton vom Schmelzpunkt 236-238°C (unter Zersetzung) erhalten.

b) 5.1 g 15ß , 16ß-Methylen-3-pyrrol idino-17α-pregna-3 ,5-dien- 21 , 17-carbolacton werden in 51 ml Benzol und 102 ml Ethanol mit 5.1 ml 37 %iger Formalinlösung , wie im Beispiel 1b) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden nach Chromatographie an Kieselgel 1.02 g 2ß ,6ß-Dihydroxymethyl- 15 , 16ß-methylen-3-oxo-17 -pregn-4-en-21 , 17-carbolacton als Öl erhalten.

UV: ε 242 12 600.

c) 1.02 g 2ß,6ß-Dihydroxymethyl-15ß,16ß-n.ethylen-3-oxo-17α- pregn-4-en-21 , 17-carbolacton werden in 10 ml Pyridin mit 1.4 g p-Toluolsulfonsäurechlorid 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Es werden dann 0.132 ml Wasser zugesetzt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand werden 1.06 g öliges 15ß , 16ß-Methylen-3-oxo-2ß,6ß-ditosyloxy-17α-pregn- 4-en-21 , 17-carbolacton erhalten.

d) 1.04 g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-2ß,6ß-ditosyloxy-17α-pregn- 4-en-21 , 17-carbolacton werden in 50 ml Dimethylsulfoxid mit 2.61 g Trimethylsulfoxoniumiodid und 432 mg Natriumhydrid (55 %ige Ölsuspension ) , wie im Beispiel 1d) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel und Di isopropyletherverreibung werden 245 mg 2,2;6,6-Diethylen-15ß, 16ß-methylen-3-oxo-17 -pregn-4-en-

21 , 17-carbolacton vom Schmelzpunkt 229°C erhalten. UV: ε ₂₅₂ = 13 100.

Beispiel 3

a) Zu einer Lösung von 12.0 g 15ß, 16ß-Methylen-19-nor-3-oxo-

17α-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton in 100 ml Methanol gibt man 6 ml Pyrrolidin und erhitzt 20 min unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 13.2 g 15ß, 16ß-Methylen-19-nor-3-pyrrolidino-17α- pregna-3,5-dien-21 ,17-carbolac on.

b) Zu einer Lösung von 13.0 g 15ß , 16ß-Methylen-19-nor-3-pyrro- 1 idino-17α-pregna-3,5-dien-21 ,17-carbolacton in 200 ml Toluol wird innerhalb 1 h bei Raumtemperatur 20 ml 37 %ige Formal inlösung in 200 ml Ethanol zugetropft. Nach einer Reaktionszeit von 30 min wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2.6 g 2ß,6ß-Di- hydroxymethyl-15ß, 16ß-methylen-3-oxo-19-nor- 17α-pregn-4-en- 21 , 17-carbolacton als Öl.

UV: ε ₂₄₂ = 12 950.

c) Eine Lösung von 2.5 g 2ß ,6ß-Dihydroxymethyl-15ß , 16ß-me- thylen-3-oxo-19-nor-17α-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton in 25 ml abs. Dichlormethan werden unter Eiskühlung mit 4 ml Triethylamin und 1.5 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 30 min nachgerührt. Anschließend versetzt man mit 1 ml Wasser und rührt weitere 30 min. Die Reaktionslösung wird dann mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natrium¬ sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 3.05 g 2ß ,6ß-Dimesyloxymethyl-15ß, 16ß-methylen-3-oxo-19-nor- 17α-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton als Öl.

d) Eine Lösung von 10.5 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 100 ml DMSO wird mit 1.7 g Natriumhydrid (55 %ige Ölsuspension ) versetzt und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung gibt man 3.0 g 2ß,6ß-Dimesyloxymethyl-15ß, 16ß- methylen-3-oxo-19-nor-17α-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton in 25 ml DMSO und rührt 1 h nach. Die Reaktionslösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chroma¬ tographiert. Man erhält 720 mg 2 ,2;6 ,6-Diethylen-15ß , 16ß- methylen-3-oxo-19-nor-17α-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton.

UV: ε ₂₅₂ = 14 750.

Tabelle :

Die Testmodelle werden ausführlich in den DE-OS'en 3227598 und 3402329 be¬ schrieben.