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| CN101125836A | 2008-02-20 | |||
| US6808724B2 | 2004-10-26 |
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| 权 利 要 求 书 1、一种如下式 (I)的化^ 其中 = 为双键， 或者 为!1或0， 为取代的 d_s经基，其中取代基为环烷基， 杂原子环烷基， 芳基或棘 芳基， 籠酸片段或 -Ν¾ 及购无机酸或有机藤成的在药学上可接受的盐， 包括与 RsZ 形成的報盐； 其中 和 可以相同或不同， 分别为氢、 ¾S、 ¾¾S、 基、烯基、 'j*S、 芳基、縫芳基、芳 ¾)¾基、芳基烯基、芳基涯、辦基、三氟甲基、多氟取 腈基、 S青基甲基、醒、籠甲醒、磺難、磺醐錢或芳 、 和 N原子形 结 构， 环鶴为 3- 9元环， 職结构上可以被一个或多个取 代， 包観、 fi¾S、环烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 烷基芳基、 芳基烷基、 芳基烯基、 芳基炔基或杂环基； Z为氟、 氯、溴、碘、对甲苯磺酸酉¾、 甲磺酸酉«、苯磺酸酉«或三氟甲基磺酸酉«; R5为縫、环 Ά羟翻 ¾¾、烯基、涯、芳基、辦基、芳翻 ¾¾、芳基烯基、芳基 氰 繊代甲基、烷 或魏取 无机酸或有机酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢 碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚石薩、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、 ί¾来酸、 D-苹果酸、 L-苹果酸、 DL-苹果酸、 L-乳酸、 D-乳酸、 DL-乳酸、草酸、 甲磺酸、戊酸、油酸、 月桂酸、对甲基苯磺酸、 1-萘磺酸、 2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、 丙二酸、 丁二酸、 富马酸、 乙 續、硫續、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、 甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取 代苯甲酸。 2、根据权利要求 1 的化 ^ ), 其中 ^¾为— Ν¾ 取代的亚甲基或氨基 « t段取 代的亚甲基或 " Re取代的亚甲基或 -SR7取代的亚甲基， 其中 和 可以相同或不同， 分别 为氢、 Ά 烯基、涯、 芳基、縫芳基、 芳 芳基烯基、 芳基涯、辦基、三氟甲基、多氟取 S青基、腈基甲基、難、氨基甲酉綞、磺酉綞、 msa =; 、 和 N原子形 结构， 环 ^¾为 3—9元环， 職结构上可以 被一个或多个取代 «代， 包括氢、 Ά环烷基、烯基、炔基、 芳基、烷基芳基、 芳基 烷基、 芳基烯基、 芳基炔基或杂环基； 其中 和 优选为氢、碳原子数为 1-8的烷基或 环烷基； Re和 为氢、 Ά ¾¾s、 sw¾¾s、烯基、涯、 芳基、縫芳基、 芳基 Ά芳基烯基、芳基 J*S、 m ^三氟甲基、多氟取 腈基、腈基甲基、難、氨 基甲酉雄、磺酉雄、 m^mm . 3、根据权利要求 1 ¾的化 ^ ), tt¾为化^ )式 (π)、式（m)、式（IV)、式（V) 及 1—17 29 16 17 4、一种制备式 (Π)化^ )的方法， 该方& &括如下步骤： 原料为去氢木 内酯， 与 甲醇钠反应， 得甲 «化中间体； 甲 化中间体与二碘甲^ Et2Si或二碘甲^! (Cu)反 应生成化 ^ ll;购碱磁制备得到式（Π)的去氢木#¾内酯衍生物，其中碱鶴为 NaOH、 KOH、 Li 耐反应步骤如下： 5、一种制备式（V)、 (VI)、 (VII)或（VIII)化^ )的方法， 该方法包括如下步 骤： 以式（Π)化^ )为 JSI斗， 与脯氨酸乙酯盐艇或 R3R4NH或 ReOH或 R7SHSi¾制备得 到式（V)、 (VI) 、 (VII)或（VIII)化合物； r¾5¾ (V)、 (VI)、 (VII)或（VIII) 化合物结构 ϊ¾口下： 6、 一种制备去氢木 #¾内酯衍生物盐的方法， 该方& &括如下步骤： JSI斗为式（V)或 (VI) 的去氢木#¾内酯衍生物， 加入到无 有机酸中， 反应制备得到去氢木 内酯衍 生物盐。 7、一种制 ^ )13"16去氢木 内酯衍生物的方法，该方& &括如下步骤：以式 (Π) 化合物为 JSI斗， 与叠氮化钠或 TMSN3a¾制备得到叠氮化物中间体， 然后与炔 β¾制备得化 i ) 13-16； 難磁步骤如下： 8、一种制 ^ ) 17的方法，该方& &括如下步骤：以式 (Π)化^ )为 JSI斗，与 M ND β¾制备得到二甲籠中间体， 然后与酸 Si¾制备得化^ )17; 難 ¾¾步骤如下： 9、权利要求 1-3任一项 的化^ )¾制备治疗癌症的药物或治疗癌症的辅助药物中的 用途，其中癌症为白血病、 LI泉癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、 胃癌、 腿癌、 肾癌、 口脍癌、何杰金淋巴癌、賺癌、麵结肠癌、子官纖、非何^：淋巴癌、 神经 !¾¾瘤、 黑瘤、膀胱癌、 卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。 10、一种用于治疗癌症的药物组 難药物组^ m铺效量的权利要求 1-3任一项 删勺化 和药学上可接受的载体或其雌癌药物。 |
倍半 ft内酯类化^ )小白菊内酯 (ParthenoUde)是从小白菊中提取的化^ )，最初棚来 治疗離感染、 ®¾以及偏 ¾*。近期研魅明， 小白菊内酯可抑制前列腺癌、？LI泉癌、 胃 癌、 白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、 J¾#经管细 »S^S细胞的生长，在动物模型上小白 菊内酯还能治疗紫外线引起的離癌。对其作用 机理研究发现， 小白菊内酯能抑制转录因子 NF-κΒ的'歡活， 其活性可倉注要来源于 p65 NF-KB亚基的 Cys38上的琉基与小白菊内酯发生 了 Michael加成反应， 由于 NF-κΒ是调 中瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制 NF-KB 盼激活有可倉鵜高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细 胞凋亡的敏感性。 &,纽约罗切其搬大学医学 院的 Jordm, C. T.博士及其同事发现小白菊内酯倉 在基杯损伤正常干细胞的情况下，针对 性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细 胞，从而有可能根本 ®制白血病 ftg，小白菊 内酯这 虫特的作用机制， 已弓 I起人们的广泛关注。
去氢木香径内酯也属于倍半 ft内酯类化^，为愈创木烷型倍半 ft内酯类化^， 已 去氢木 #¾内酯具有 中瘤活性，但去氢木#¾内酯不稳定、水溶 '隨。本发明在已有发现的 基础上， 合成了去氢木 #¾内酯的衍生物或其盐， 该衍生物或其盐具有治疗癌症的用途。 发明内容 本发明 ¾ί共了一种去氢木 #¾内酯的衍生物或其盐， 含有效量的式 ( I )去氢木 #¾内 酯衍生物或其 用载体的治疗癌症的药物组 或与其雌癌药物的组^ i，其制备方 法，以 I )去氢木 #¾内酯衍生物或其 ax其药物组^ i¾制备治疗癌鶴物中的应用。 为了实现本发明的 ±¾目的， 本发明 ¾ί共如下的技术方案：
一 一种如下式 (I)的化 ^ ),
或者
为!1或0， 为取代的 d_ s 经基， 其中取代基为环烷基， 杂原子环烷基， 芳基或棘 芳基， 籠酸片段或 -NR 3 R4及购无机酸或有机藤成的在药学上可接 的盐， 包括与 RsZ 形成的報盐。
其中 和 可以相同或不同， 分别为氢、 ¾S、 ¾¾S、 基、烯基、 'j*S、 芳基、縫芳基、芳 ¾)¾基、芳基烯基、芳基涯、辦基、三氟甲基 多氟取 腈基、 S青基甲基、醒、籠甲醒、磺難、磺醐錢或芳 、 和 N原子形 结 构， 环鶴为 3- 9元环， 職结构上可以被一个或多个取 代， 包観、 fi¾S、环烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 烷基芳基、 芳基烷基、 芳基烯基、 芳基炔基或杂环基； Z为氟、 氯、溴、碘、对甲苯磺酸酉¾、 甲磺酸酉«、苯磺酸酉«或三氟甲基磺酸酉« ; R 5 为縫、环
Ά羟翻 ¾¾、烯基、涯、芳基、辦基、芳翻 ¾¾、芳基烯基、芳基 氰 繊代甲基、烷 或魏取 无机酸或有机酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢 碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚石 薩、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、 ί¾来酸、
D-苹果酸、 L-苹果酸、 DL-苹果酸、 L-乳酸、 D-乳酸、 DL-乳酸、草酸、 甲磺酸、戊酸、油酸、 月桂酸、对甲基苯磺酸、 1-萘磺酸、 2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、 丙二酸、 丁二酸、 富马酸、 乙 續、硫續、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、 甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取 代苯甲酸。
其中 R 2 i*¾¾-NR 取代的亚甲基或氨基酸片段取代的亚甲基或" ORe取代的亚甲基或 ■SR 7 取代的亚甲基，其中 和 可以相同或不同，分别为氢、 fi¾S、环 fi¾、 SS¾f¾¾S、 烯基、腦、芳基、縫芳基、芳基 j¾S、芳基烯基、芳基 辦基、三氟鴨、多氟取 搬基、腈基、腈基甲基、 醒、籠甲醒、磺醒、磺醐錢或 基； 、 和 N 原子形 J*iW结构， 环鶴为 3- 9元环， 職结构上可以被一个或多个取權取代， 包機、 ¾¾、环烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 烷基芳基、 芳基烷基、 芳基烯基、 芳基炔基或杂 环基。 其中 和 优选为氢、碳原子数为 1-8的烷基或环烷基。 Re和 R 7 为氢、烷基、环烷 基、 SSW¾¾S、烯基、涯、芳基、縫芳基、芳 ¾)¾基、芳基烯基、芳基 辦基、 三氟甲基、多氟取 腈基、腈基甲基、難、籠甲酉綞、磺酉綞、 m ^mm 基。
如式 (I)化合物 ¾的去氢木#¾内酯衍生物或其盐，鶴为化 式 (π) 、式（m)、 式（IV)、式（V)及 1-17
966C.0/ZT0ZN3/X3d
一种制备式 (π)化^ )的方法， 该方& &括如下步骤： JSI斗为去氢木香经内酯， 与甲醇 钠反应， 得甲 中间体； 甲纏化中间购二碘甲:) ¾Et 2 Zn或二碘甲:) ^Zn (Cu) &¾生 成化^ ) 1; 购碱磁制备得到式（Π)的去氢木#¾内酯衍生物 ， 其中碱鶴为 NaOH、 KOH、 LiOH、 KHMDSo
一种制备式（V)、 (VI) 、 (VII) 、 (VIII)化 勺方法， 该方猶舌如下步骤： JSI斗为式（Π)化^ )与脯氨酸乙酯盐艇或 R3R4NH或 ReOH或 R 7 SH β¾制备得到式（ V )、
-R. (VI)；
一种制备去氢木 #¾内酯衍生物盐的方法，该方& &括如下步骤: JSI斗为式 (VI)或 (VII) 的去氢木#¾内酯衍生物， 加入到无 有机酸中， 反应制备得到去氢木 #¾内酯衍生物盐。
一种制 ^ ) 13-16去氢木 δ内酯衍生物的方法， 该方& &括如下步骤： JSI斗为式 (Π)化^ )与叠氮化钠或 TMSN 3 β¾制备得到叠氮化物中间体， 然后与炔反应制备得化合
Κ = 15 ^COOCHs
OH
一种制 七 17的方法， 该方& &括如下步骤： 权 JSI斗为式（Π)化^ )与 Me2ND
本发明还 ¾ί共了 (I)的去氢木香烃内酯衍生物或其盐治疗癌症用 途， 其中癌症为 白血病、 LI泉癌、前列腺癌、 鼻咽癌、 纏、肺癌、 肝癌、食道癌、 胃癌、 S¾t癌、 肾癌、 口腔癌、何^:淋巴癌、劂泉癌、 BS结肠癌、子官预癌、非何^：淋巴癌、神经 |¾¾瘤、黑 瘤、膀胱癌、 卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还 ¾¾ί共了 (I) 的去氢木 #¾内酯衍生物或其盐作为辅助治疗癌症用途， 其中癌症为白血病、 LI泉癌、前列腺癌、鼻咽癌、 纏、肺癌、肝癌、食道癌、 胃癌、 S腿 癌、 肾癌、 口脍癌、何^:淋巴癌、劂泉癌、麵结肠癌、子 预癌、非何^：淋巴癌、神经 !¾¾瘤、 黑瘤、膀胱癌、 卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还 ¾ί共了一种式 (I)的去氢木香烃内酯衍生物或其盐在制备治疗 癌症的药物中的 用途， 其中癌症鶴为白血病、 LI泉癌、前列腺癌、鼻咽癌、 纏、肺癌、肝癌、食道癌、 胃癌、 JS¾癌、 肾癌、 口脍癌、何^:淋巴癌、胰腺癌、 BS结肠癌、子官预癌、非何^：淋 巴癌、 n m ^ 黑瘤、膀胱癌、 卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还 ¾ί共了一种式 (I)的去氢木香烃内酯衍生物或其盐在制备治疗 癌症的辅助药物 中的用途， 其中癌症为白血病、 g 泉癌、前列腺癌、鼻咽癌、 纏、肺癌、肝癌、食道癌、 胃癌、 jg¾癌、 肾癌、 口脍癌、何^:淋巴癌、胰腺癌、 as结肠癌、子官预癌、非何^：淋 巴癌、 n m ^ 黑瘤、膀胱癌、 卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还 ¾ί共了一种用于治疗癌症的药物组合物， 其中含有有效量的式 (I) 的去氢木香 烃内酯衍生物和药学上可接受的载体或与其 ¾癌药物的组^。
本发明 ¾|供了 ±¾去氢木 内酯衍生物或其盐， 式（Π) 、 (ΠΙ) 、 (IV) 、 (V) 化合物及化^ ) 1—17治疗癌症用途， 其中癌症为白血病、 g 泉癌、前列腺癌、鼻咽癌、 癌、聽、肝癌、食道癌、 胃癌、肠道癌、 肾癌、 口脍癌、何杰金淋巴癌、賺癌、麵结肠 癌、子官预癌、非何¾ ^淋巴癌、 n m ^黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉 瘤。
本发明 ¾|供了 ±¾去氢木 内酯衍生物或其盐， 式（Π) 、 (ΠΙ) 、 (IV) 、 (V) 化合物及化^ ) 1—17作为辅助治疗癌症用途， 其中癌症鶴为白血病、 泉癌、前列腺癌、 鼻咽癌、 纏、聽、肝癌、食道癌、 胃癌、 S腿癌、 肾癌、 口脍癌、何^:淋巴癌、賺 癌、麵结肠癌、子官颈癌、非何¾ ^淋巴癌、 n m ^黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、 甲状腺 癌或卡波西肉瘤。
本发明 ¾|供了一种去氢木#¾内酯衍生物或其盐， 式（Π) 、 (ΠΙ) 、 (IV) 、 (V) 化合物及化^ i 1-17在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中癌症为白血病、 g 泉癌、前列腺 癌、 鼻咽癌、 纏、肺癌、 肝癌、食道癌、 胃癌、 s¾t癌、 肾癌、 口脍癌、何^:淋巴癌、 劂泉癌、雄结肠癌、子官预癌、非何¾ ^淋巴癌、 n m ^黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、 甲 状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明 ¾|供了一种去氢木#¾内酯衍生物或其盐， 式（Π) 、 (ΠΙ) 、 (IV) 、 (V) 化合物及化^ i 1-Π在制备治疗癌症的辅助药物中的用途， 其中癌症为白血病、 g 泉癌、前 列腺癌、鼻咽癌、 聽、聽、肝癌、食道癌、 胃癌、 s腿癌、 肾癌、 口脍癌、何^:淋巴 癌、賺癌、麵结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋 巴癌、神 瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明的去氢木 #¾内酯衍生物或其 a¾†癌症治 显著效果， 癌症为白血病、 LI泉癌、 前列腺癌、鼻咽癌、 纏、聽、肝癌、食道癌、 胃癌、 S腿癌、 肾癌、 口脍癌、何^:淋 巴癌、劂泉癌、 ai¾结肠癌、子官预癌、非何杰金淋巴癌、 n m ^黑瘤、膀胱癌、卵巢 癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。 具^ ¾¾¾ 为了理解本发明， TH以实施例进一步说明本发明， 但不意于限制本发明的傲户范围。 实施例 1:
结构
甲 中间体 S¾ iJ备：
去氢木香烃内酯 （150 mg， 0.65 mmol) , 甲醇钠 （20 mg, 0.37 mmol)的甲醇溶液 在 30 下搅拌 10小时。 TLC检测完成后， 将反应液倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取 四次， 合并乙酸乙酯层， 依次用 5%盐酸， 饱和碳酸氢钠水溶液， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤后浓縮柱层析纯化得到甲氧基化中间体 G36 mg, 80%)。
其中甲醇钠可以为 10 mg -100 mg ; 反应温度为 0 B C-100 B C ; 反应时间为 2小时 -100小时。
¾-ΝΜΚ (400 MHz, CDC1 3 ) δ 5.19 (d,J= 1.6 Hz, IH), 5.03 (d,J= 1.6 Hz, IH), 4.87 (s, IH), 4.76 (s, IH), 3.93 (t, J= 9.2Hz, IH), 3.70 (dd,J= 4.4, 9.8 Hz, IH), 3.63 (dd, J= 3.2, 9.8Hz, IH), 3.37 (s, 3H), 2.90 (m, IH), 2.83 (m, IH), 2.51 (m, 2H), 2.49 (m, IH), 2.44 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.19 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.32 (m, IH); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 175.7, 151.8, 149.9, 111.5, 108.8, 85.3, 68.9, 59.0, 51.7, 47.7, 46.9, 43.9, 37.7, 32.5, 32.4, 30.1.
化合物 1的制备：
方法一：
氮气保护下向反应瓶中依次加入 80 mL 二氯甲烷， 1 M 二乙基锌己烷溶液 （80 mL, 80 mmol) , 冷却到 -10度， 缓慢滴入二碘甲烷 （12.9 mL， 160 mmol) , 滴完后搅 拌 10分钟， 化合物 （2.06 g， 7.86 mmol) 溶于二氯甲烷 （17 mL) 通过注射器加入， 室温搅拌 48小时。 加入饱和氯化铵溶液 （40 mL)， 用乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水洗 涤， 无水硫酸镁干燥， 硅胶柱层析纯化得到化合物 1， 2.1 g ， 收率 92%。
方法二：
在连冷凝管及干燥管的两口瓶中加入 Zn (Cu) (812 mg)及无水乙醚 (4 mL)， 加入 一小粒碘， 搅拌直至碘的颜色消失。 加入甲氧基化中间体 （262 mg, l mmo l)和二碘甲 烷 （0.8 mL， 10 mmol)的乙醚 （2 mL) 溶液， 回流 72小时。 TLC显示反应完全后， 倾出乙醚溶液， 残留的固体用乙醚洗涤 （3 mL) 两次， 合并乙醚层， 分别用饱和氯 化铵水溶液， 水 （10 mL) 洗涤两次， 用无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮， 柱层析纯化得 化合物 1 (206 mg, 71%) o
Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 4.20 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 3.0, 9.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 1.15-1.70 (m, 7H) ; 0.85 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.40 (m, 1H), 0.16-0.36 (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 176.4, 83.9, 69.2, 59.2, 51.5, 47.9, 47.3, 44.3, 36.2, 35.9, 29.0, 27.3, 26.7, 18.5, 12.5, 10.4, 10.0, 8.8; ESI-HRMS m/z: 291.1964 [M+H]。
化合物（II) 的制备：
化合物 1 (0.023 g, 0.080 mmol) 溶于乙腈 （0.52 mL)，加入 4 M NaOH水溶液（0.11 mL) , 回流 5小时， TLC检测完全， 冷却至室温， 慢慢加入 10%盐酸至 pH为 3。 加 入乙酸乙酯 (20 mL) ，用水洗涤两次 （2 X 20 mL),水相再用乙酸乙酯萃取两次（2 x 20 mL) , 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮， 柱层析纯化得到产物为一白色固 体 II (0.019 g , 94%)。
分子式： C 17 H 22 0 2
分子量： 258
性状： 白色无定型粉末
谱图数据：
Ή-NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 6.17 (d, J= 3.2 Hz, IH), 5.45 (d, J= 3.2 Hz, IH), 4.24 (dd, J = 8.8, 10.8 Hz, IH), 2.87 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.95 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, IH), 1.71 (m, 2H), 1.37-1.61 (m, 5H), 0.98 (m, IH), 0.64 (m, IH), 0.49 (m, IH), 0.43 (m, lH), 0.27-0.37 (m, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 169.4, 139.4, 118.5， 82.5 , 51.6, 47.4, 44.2, 34.2, 32.8, 26.4, 26.2, 25.3 , 17.4, 11.1 , 10.7, 10.5, 7.8; ESI-HRMS m/z: 259.1692 [M+H]。
实施例 2
结构式如下式（III) 的制备
二甲胺盐酸盐（245 mg)悬浮于 11 mL二氯甲烷溶液中， 加入碳酸钾 （380 mg) 搅拌半小时，加入化合物 11 (42 mg),回流 4小时， SRffil析（石油醚：乙酸乙酯: =70 : 30) ， 得油状化合物 III， 收率：78 %。
式： C 19 H 29 N0 2
量： 303
性状： 油状液体
谱图数据： i +ni \Lzrwi :z ™ siAraH-isa .8 '8.6 'ε'οι 'ετι 'ε'8ΐ '9'9ε "ZLZ 'S'/ si '/;s£
"ZZV 'ST17 '6'S17 "ZLV '0'IS '0.9S '8.S8 LI §(0¾ 'zHIM 001) ¾IMN D a -(HZ '™) ΠΌ '(HI? '™) εε'ΐ-8Γ0 '(HI '∞) 9V0 '(HI '™) 69Ό '(HI '™) iVl '(HI '™) itl '(HS '™) 8S'I-6£'I '(HI '™) 6 I '(HI '™) Ρ6Ί '(Ηζ '™) 9Γζ-Πτ '(Η£ 's) 08Τ '(Η£ 's) Z 'Z '(HI '™) Z&Z '(HI '™) ςΖ'ί-ΙΖ'ί '(HI '™) Li'i-Ιί'ί '(HI '™) ZVP § (0¾ 'ZHIMOOI?) ¾IMN-H,
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实施例 6
3
化合物 II (51.6 mg)， 1,8-二氮杂二环 [5.4.0] ^一碳 -7-烯（15.2 mg)溶于 0.5 mL乙腈， 加入 37.3 mg苄硫醇，搅拌 24小时，旋干， ¾|¾¾1*)¾屯化得化合物 3 ( 75 mg) H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.13 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.35 (dt, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.89 (ddd, J = 14.0, 10.1, 5.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.83 (dt, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 0.63 (ddd, J = 9.4, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 0.48 - 0.40 (m, 1H), 0.36 (dt, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 0.33 - 0.25 (m, 1H), 0.24 - 0.13 (m, 3H); 13 C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 177.4, 138.6, 129.5, 129.0, 127.6, 84.3, 52.2, 48.0, 47.7, 46.8, 38.1, 36.1, 36.0,30.7, 29.6, 27.8, 27.1, 18.9, 13.0, 11.2, 11.0, 9.3. 实施例 7
取化合物 11 (51.6 0¾)溶于1 0^甲醇， 加入 321 mg苄胺， 搅拌 24小时， 旋干， 硅胶 ffi!W 化得中间体 （76 mg)， 将其溶于 5 mL甲醇， 加入 21 mg甲基磺酸， 搅拌十 分钟后旋干得到化合物 4 (97 mg)„
Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (d, J = 38.9 Hz, 5H), 4.41 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.17 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 17.1 , 7.0 Hz, 2H), 1.45 (d, J =35.5 Hz, 3H), 1.30 (dt, J=28.7, 13.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J=4.0 Hz ; 1H), 0.62 (s, 1H), 0.48 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 0.41 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 0.30 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 0.21 (s, 2H); 13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 178.38, 132.13, 131.14, 130.72, 130.28, 86.43, 52.59, 52.52, 48.62, 46.81, 46.39, 44.39, 39.60, 36.78, 36.68, 29.12, 28.21, 27.69, 19.31, 13.06, 11.09, 10.81,9.44.
实施例 8
化合物 11(103 溶于甲醇2 加入 366 mg氨基乙醇， 搅拌 24小时， 硅胶柱层析 纯化得胺加成中间体 118 mg, 溶于 5mL甲醇， 加入甲基磺酸 35.6 mg, 搅拌十分钟 后旋干得到化合物 5 (153 mg)。
'HNMR (400 MHz, D 2 0) δ 4.60 (t,J= 10.1 Hz, 1H), 3.85 (t,J= 5.0 Hz, 2H), 3.41 -3.31 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (q,J= 8.8 Hz, 2H), 2.03 (t,J= 9.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.67 (dd, J= 11.8,7.7 Hz, 1H), 1.59- 1.37 (m, 5H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 3H), 0.38 - 0.25 (m, 3H), 0.24- 0.19 (m, 1H);
13 C NMR (100 MHz, D 2 0) δ 178.39, 85.67, 56.28, 50.62, 49.68, 46.96, 45.74, 45.67, 43.11, 38.58, 35.95, 35.62, 27.66, 27.22, 26.69, 18.27, 12.28, 10.14, 9.49, 8.72.
实施例 9
取化合物 II(103mg)， 二甲胺盐酸盐 (489 mg)溶于 20 mL二氯甲烷， 加入 1.66 g碳酸 钾， 回流 6小时， 过滤， 旋干， 硅胶柱层析得到化合物 III (HO mg 取 49mg化合物 III溶于 1 mL甲醇，加入 20.9 mg二氯乙酸，搅拌 10分钟，旋干得化合物 6 (69 mg)„ Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.91 (s, IH), 4.41 (t, J = 10.1 Hz, IH), 3.37 (dd, J = 13.3, 9.2 Hz, IH), 3.22 (dd, J = 13.3, 4.0 Hz, IH), 2.98 - 2.91 (m, IH), 2.85 (s, 6H), 2.35 (dd, J = 17.4, 9.1 Hz, IH), 2.25 - 2.14 (m, IH), 2.08 - 2.00 (m, IH), 1.98 - 1.88 (m, IH), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 3H), 1.40 - 1.22 (m, 2H), 0.85 (dt, J= 9.6, 4.8 Hz, IH), 0.63 (ddd, J = 9.3, 5.4, 3.9 Hz, IH), 0.52 - 0.46 (m, IH), 0.45 - 0.39 (m, IH), 0.35 - 0.29 (m, 2H), 0.21 (td, J = 9.5, 5.2 Hz, 2H); 13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ 178.45, 170.46, 86.32, 70.47, 57.60, 52.72, 48.77, 47.52, 44.52, 43.69, 36.93, 36.85, 29.11, 28.36, 27.85, 19.45, 13.22, 11.23, 10.93, 9.58.
实施例 10
取化合物 II (50.0 mg)， 溶于 l mL无水甲醇， 加入 0.27 mL哌啶， 反应过夜， 浓縮， SRffilW 化得胺加成中间体化合物 50 mg, 将其溶于 10 mL甲醇， 按等当量加入 甲磺酸， 旋干， 得化合物 7 (63 mg)。 'H NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 0.13-0.18 (m, 2H), 0.24-0.30 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, IH), 0.41-0.45 (m, IH), 0.55-0.59 (m,lH), 0.76-0.81 (m,lH), 0.92 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.19-1.66 (m, 9H), 1.81-1.92 (m, 3H), 1.96-2.01 (m, IH), 2.12-2.18 (m, IH), 2.26-2.31 (m, IH), 2.61 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 3H), 3.18-3.36 (m, 3H), 3.53 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 10.1 Hz, IH); 13 C NMR (CD 3 OD, 100 MHz) δ 9.4, 10.8, 11.1, 13.1, 19.3, 21.4, 27.7, 28.2, 28.9, 29.5, 32.4, 32.4, 36.7, 36.8, 39.7, 43.1, 47.7, 52.4, 54.2, 55.4, 56.6, 86.0, 178.
实施例 11
8
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将化合物 II ( 50 mg, 0.195 mmol)溶于无水甲醇（5 mL)， 加入吡咯烷（208 mg, 2.93 mmol) ，室温搅拌过夜。 硅胶柱层析法分离纯化得到产物 (52 mg,0.16 mmol), 将产物 溶于无水甲醇 （5 mL) , 加入甲基磺酸 （15.2 mg,0.16 mmol) , 将甲醇旋干得化合物 10 (57.2 mg)„
Ή NMR (400 MHz, D 2 0) δ 4.44 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.52 (dt, J = 24.8, 8.8 Hz, 5H), 1.33 - 1.15 (m, 2H), 0.87 - 0.71 (m, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 1H), 0.46 - 0.08 (m, 6H); 13 C NMR (100 MHz, D 2 0) δ 178.08, 85.50, 55.92, 54.06, 52.97, 50.74, 46.95, 45.81, 43.22, 38.44, 35.58, 35.18, 27.47, 26.99, 26.50, 22.66, 22.54, 18.10, 12.03, 10.04, 9.54, 8.43.
实施例 14
合成方法：
将化合物 II ( lOO mg, 0.39 mmol)溶于无水甲醇（2 mL)， 加入 N-甲基乙醇胺（438 mg, 5.85 mmol) , 室温搅拌过夜。 硅胶柱层析法分离纯化得到产物 (100 mg, 0.30 mmol), 将产物溶于二氯甲烷（5 mL)， 加入甲基磺酸（28.8 mg, 0.30 mmol) , 将二氯 甲烷旋干得化合物 11 (128.8 mg)。
Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.36 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (s, J = 2.8 Hz, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.57 (m, J = 29.9, 18.2 Hz, 5H), 1.31 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 1H), 0.78 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 0.54 - 0.06 (m, 6H).
实施例 15
化合物 12的合成方法： 将化合物 II (50 mg, 0.195 mmol)溶于无水甲醇（2mL)，加入 N-甲基丁胺（254 mg, 2.93 mmol),室温搅拌过夜。硅胶柱层析法分离纯化得 到胺加成中间体 (50 mg, 0.14 mmol), 将其溶于二氯甲烷（5mL)， 加入甲基磺酸（ 13.9 mg, 0.14 mmol), 将二氯甲 烷旋干得化合物 12 (63.9 mg)。
Ή NMR (400 MHz, D 2 0) δ 4.60 (s, 1Η), 3.59 - 3.07 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.32 (dd, J= 18.0, 8.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.76- 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.48 (d,J=8.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.24 (m ; 5H), 0.91 (t,J= 7.4 Hz, 3H), 0.83 - 0.76 (m, 1H), 0.57 - 0.49 (m, 1H), 0.45 (ddd, J= 17.8, 8.7, 4.7 Hz, 2H), 0.38 - 0.24 (m, 3H), 0.23 - 0.17 (m, 1H).
实施例 16
在 50 mL圆底烧瓶中加入叠氮化三甲基硅烷（575 mg， 5.0 mmol)和醋酸（300 mg, 5.0 mmol),室温搅拌 20分钟后，向该反应液中加入化合物 11(258 mg, 1.0 mmol) 和催化量三乙胺（20.2 mg， 0.2 mmol), 升温至 60°C搅拌直至反应完全（TLC检测）。 把反应混合液倾入适量冰水中， 用乙酸乙酯 （50mLx3)萃取， 接着依次用饱和碳酸 氢钠溶液 （20 mLx3) 和饱和食盐水 （20 mLx3) 分别洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤 浓縮后得叠氮化中间体。
取叠氮化中间体 （0.25 mmol), 抗坏血酸钠 （10 mg， 0.05 mmol), 五水硫酸铜 (12 mg, 0.05 mmol)于预先干燥的反应瓶中， 抽真空， 充氮气并封口。 再加入混合 溶剂 （叔丁醇： 水 =1: 1) 5 mL, 5-己炔 -1-醇 (49 mg, 0.5 mmol), 室温搅拌直至原 'ui) i7g'i - Ζ9Ί '(HI '∞) Ζ9Ί - 691 '(Ηζ '™) iL'l - 68' ΐ '(HI '™) Ζ6Ί - ίΟ'Ζ '(HI ¾i LS 'L.L\ =/"PP) ίΓΖ '(HI ' Z H VP 'S'6 = 'IP) 89T '(HI ' Z H O'OI =f 9ΓΡ '(Ηζ '™) 09 - L'P '(HI 'ZH LO'S '(HI 'ZH ί'ίί =f 'P) § ( ε ΐθαθ 'zHIM 001?) ¾IMN H,
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966£L0/Zl0Z l3/13d 4H), 1.47 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.35 (dd, J = 20.3, 10.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.49 - 0.36 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 1H), 0.25 (m, 3H).
实施例 17
化合物 17的合成方法：
取化合物 II (167 mg),氘代二甲胺盐酸盐 (530 mg)溶于 15 mL二氯甲烷，加入 1.8 g碳酸钾， 搅拌 24小时， 过滤， 旋干， 过柱得到二甲胺基中间体（150 mg)， 取 49 mg 中间体， 将其溶于 10 mL 甲醇， 加入 18.7 mg富马酸， 搅拌 10分钟， 旋干得化合物
Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.70 (s, 2Η), 4.46 (dd, J= 18.9, 8.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 2.95 (d, J = 14.0 Hz, 6H), 2.38 (dd, J = 17.4, 9.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.67 (ddd, J = 18.7, 11.2, 5.0 Hz, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 3H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 0.88 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 0.66 (ddd, J = 9.3, 5.4, 3.8 Hz, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 1H), 0.45 (dt, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 0.36 (dt, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 0.29 - 0.20 (m, 2H); 13 C NMR (101 MHz, MeOD) δ 178.31, 171.09, 136.26, 86.31, 57.22, 52.69, 48.74, 47.41, 44.23, 36.90, 36.82, 30.84, 29.03, 28.35, 27.83, 19.43, 13.21, 11.20, 10.90, 9.56.
鎌例 18: 去 fi*截内舰雄生 lgg*盐的麵作用
将各种癌细胞配成 2xl0 5 /mL细脱悬液， 加入 24孔板圆底细胞培辦反内， 分别加入去氢 木香烃内酯衍生物或其盐， 每一测 ¾«度5孔， 置 37 。C、 5%C(¾饱和湿度 *ί牛下培养 18小 时，用 ΜΊ 法在麵关检测仪 570 nm波长测得吸爐 (A)值，體出本发明化 ^M«¾S 细胞的抑制作用。
表 1 去氢木香径内酯及其衍生物对各种癌细胞的抑 制活性 (IC 50 , μΜ)
966£L0/Zl0Z l3/13d
£L0/Zl0Z l3/13d
966C.0/ZT0ZN3/X3d 09-TH 霸
966C .0/ZT0ZN3/X3d HL-60/A 46.4
K562 34.3
MCF-7 37.7
CNE-1 54.5
CNE-2 46.2
Dul45 43.6
HT-29 57.9
A549 64.4
HepG-2 66.7
Ec9706 64.3
SGC7901 34.5
SW1116 56.4
A498 55.6
ASPC-1 54.7
HT-29 63.9
HeLa 49.2
GL15 47.4
B16F1 58.6
T24 56.6
SKOV3 45.7
SW579 54.6
PC-3 57.2
其中 HL-60、 HL-60/A, K562、 MCF-7, CNE-1、 CNE-2, Dul45、 HT-29, A549、 HepG-2, Ec9706、 SGC790 SW1116, A498、 ASPC- HT-29, HeLa, GL15、 B16F T24、 SKOV3、 SW579、 PC-3分别表示急性白血病细胞株、 耐阿霉素急性白血病细胞株、 慢性白血病细胞株、 g 泉癌细胞株、人高分化鼻咽癌细胞株、 人低分化鼻咽癌细胞株、前列腺癌细胞株、 Mmm 胞株、 肺癌细胞株、 肝癌细胞株、 i t癌细胞株、 胃癌细胞株、 结肠癌细胞株、 肾癌细胞株、 劂泉癌细胞株、 结肠癌细胞株、 子宫预癌细胞株、 ΛΚ 母细 细胞株、 黑素瘤细胞株、膀 胱癌细胞株、 卵巢癌细胞株、 甲状腺癌细胞株、 前列腺癌细胞株。
活性测试结果表明， 筛选的化^ »对 式细胞显示出抑制活性。 因此测试化^ i具有用 于治疗癌症用途。 鎌例 19: m
实施例制备的化^ ) (n)、 （ΙΠ)、 （IV)、 （V)及化^ U-17用少量的 DMSO溶解后， 按常规加 用水， 精滤， 灌封灭菌制 J¾ffi植。
实施例 20: 片剂
实施例制备的化^ ) (Π)、 （ΙΠ)、 （IV) 、 (V)及化合物 1-17与!!離剂按照重量比为 5:1的比例加入嚇剂， 制粒压片， 得片剂。
实施例 21: 胶囊
实施例制备的化^ ) (Π)、 （ΙΠ)、 （IV) 、 (V)及化合物 1-17与!!離剂按照重量比为 5:1的比例加入 剂， 制 J¾R囊。
本发明的化合物、 用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述 。本领域技术人员可以 借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺餅辆节 来实现相应的其它目的，其相关改变都没有 脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对 于本领職术人员来说题而易见的，者敞视为 包括在本发明的范围之内。