| WO1980000152A1 | 1980-02-07 |
| EP0005828A1 | 1979-12-12 | |||
| EP0025111A1 | 1981-03-18 | |||
| GB1211029A | 1970-11-04 | |||
| GB1129072A | 1968-10-02 |
| 1. | Die Verbindungen der Forπel I, worin entweder A) R bedeutet: a) eine Gruppe BCOR , worin B für eine Gruppe i) , ii) oder iii) steht, wobei die Gruppen i) , ii) und iii) folgende Bedeutungen worin V und W Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatcmen oder Halogen mit einer Ord OMPI nungszahl von 9 bis 35 mono oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl steht) ii) NN — /N worin R. Wasserstoff ode. Alkyl mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatonen bedeutet', iii) N(CH2)nK worin n für. |
| 2. | bis 4 steht, *k R die oben für R. angegebene Bedeutung besitzt und Rg die oben für R. angegebene Bedeutung besitzt und R Phenylalkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Diphenyl¬ alkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Phenylringe der zwei letztgenannten Reste gegebenen falls mono oder gleich oder verschieden disubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35. eine Gruppe K N R , worin \ / m R f r C0R oder R steht, worin m n p • R die oben für R, angegebene Bedeutung besitzt und n h R die oben für R, angegebene Bedeutung besitzt oder P n durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlensto fatonen oder Halogen πit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 gleich oder verschieden di¬ substituiertes Phenyl bedeutet, OMPI ° Hydroxy und R Wasserstoff bedeuten, oder B) R eine Gruppe i'), ii1) oder iii') bedeutet, wobei die Gruppen i'), ii') und iii') folgende Bedeutung be¬ sitzen: worin Y und Y' für eine einfache Bindung oder Methylen stehen und OMPI bis R Wasserstoff, Alkyl nit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatcnen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeuten, R für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatoπen. Carbanoyl oder Cyano steht und R Wasserstoff oder Kethyl bedeutet, oder C) R. eine Gruppe i1') oder ii'') bedeutet, wobei die Gruppen i1') und ii1') folgende Bedeutungen besitzen: worin R entweder für Methoxy oder Chlor steht, R„ Cyano bedeutet und R für Wasserstoff steht, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2Stεllung der 3Aι∑_inopropoxySe tenkette in veresterter Form vorliegt, in freier Form oder in Salzform. |
| 3. | 2 Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 de¬ finierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass es die Stufe der zweckmässigen 3Amino2oxypropylierung von entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R_ und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be¬ sitzen, oder deren Vorprodukten, beinhaltet. |
| 4. | Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II, BAD ORIGI } worin und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be¬ sitzen und R für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit einem priπären oder sekundären Aπin eine 2Aminol hydroxyethylgruppe ergibt, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III, H R. III worin R die in Anspruch 1 angegebene Eedeutung besitzt, umsetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 3Stellung der 3AπinopropoxySeitenkette zweckmässig verestert, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Salzfom gewinnt. |
| 5. | Arzneiπittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten. |
| 6. | Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbin¬ dungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch ver¬ träglichen Säureacditionssalze zur Behandlung von der Herz¬ insuffizienz, von Herzrhythmusstörungen, von Krankheits¬ zuständen, die mit einer Lähmung der Dammmotilität einher gehen, von Koronarerkrankungen, von Zuständen, die πit einer sympathischen Ueberstinulation einhergehen, von der Hyper¬ tonie, von Myokardin arkt, von der Migräne, von Glaukoma und Thyreotoxikose. |
| 7. | Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen, in freier Form oder in Fort ihrer physiologisch vertr g liehen Salze, zur Verwendung als Arzneiπittel. OMPI. |
Die Erfindung bezieh t si ch auf neue 3-A_-__inoρropoxyε~-l-Deri%'ate .
Die Erfindung betriff t die Verbindungen der Forcel I ,
vorm entweder
A) bedeutet: a) eine Gruppe -E-CO-R , worin
B für eine Gruppe i) , ii) oder iii) steht, vobei die Gruppen i) , ii) und iii) folgende Bedeutungen besitzen:
OMPI
i) worin
V und V Wasserstoff bedeuten oder zusaτ____en eine zusätzliche Bindung darstellen, R.- für Wassers off, Alkyl cit 1 bis 4 Kohlen¬ stoffatcnεn, Phenyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatocen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlens offatoπen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 EOIIO- oder gleich oder verschieden diεubstituiertes
10 Phenyl steht; sserstoff oder bis 4 Kohlen¬ bedeutet)
iii) - -(CH-) -N- worin I 2 n |
15 n für 2 bis 4 steht,
R die oben für R. angegebene
Bedeutung besitzt und die oben für R. angegebene
Bedeutung besitzt und
20 Phenylalkyl cit 7 bis 11 Kohlenstoffator.ea oder Diphenyl- alkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatcuen bedeutet, wobei die Fhenylringe der zwei letztgenannten Reste gegebenen¬ falls Eono- oder gleich oder verschieden disubstituiert sind durch Alkyl reit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aikoxy
25 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatocen oder Halogen cit einer Ordnungszahl von.9 bis 35.
GEM* OMPI
b) eine Gruppe m worin
R für -COR oder -R steht, worin c n p
R die oben für R, angegebene Bedeutung besitzt n h und
R die oben für P angegebene Bedeutung besitzt P h oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlens toffatocen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstc-ffatoreπ oder Halogen πit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 gleich oder verschieden cisubstituiertes Phenyl bedeutet,
R- Hydroxy und
Wasserstoff bedeuten, oder B) F., eine Gruppe i'), ii') oder iii 1 ) bedeutet, wobei die Gruppen i'), ii') und iii') folgende Bedeutung besitzen:
BAD ORIGINAL
worin
Y und Y ' für eine einfache Eindung oder Methylen stehen und a i bis ? Wasserstoff, Alkyl πit 1 bis 4 Kchleπstoff- atoπen, Alkoxy πit 1 bis 4 Kohlens offatoπen oder Halogen πit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeuten,
R für Wasserstoff, Methyl, Hydroxyπethyl, Carboxyl,
Alkoxycarbonyl πit 2 bis 5 Kohlenstoffatcπen, Carbaπoyl oder Cyano steht und Wasserstoff oder Kethyl bedeutet,
oder
C) eine Gruppe i' 1 ) oder ii'') bedeutet, wobei die
Gruppen i 1 ') und ii 1 ') folgende Bedeutungen besitzen:
k worin R entweder für Hethoxy oder Cnlor steht Cyano bedeutet und
R für Wasserstoff steht,
BAD ORIGINAL OMPI
und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3- Aminopropoxy-Sei enkette in veresterter Fern vorliegt.
Es sei hierin verr.erkt, dass der Einfachheit halber die er— findungsgeπässen Verbindungen in Bezug auf die in Forπel I ersichtliche tautoπere Form definiert sind, z.E. falls R Hydroxy bedeutet. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautoπeren Forcen der Verbindungen, z.B., falls R Hydroxy bedeutet, auch auf die Oxindolforπ.
Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind diejenigen Deri¬ vate, die unter physiologischen Bedingungen zu entsprechen¬ den Verbindungen gespalten werden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aπinopropoxy-Seitenkette aufweisen.
Eine Gruppe von erfindungsgeπässen Verbindungen stellen die Verbindungen der Forπel I dar, in denen R , R und R die oben unter A) und B) definierte Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Deri¬ vate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aπino- propoxy-Seitenkette in veresterter Forπ vorliegt, zusaeren mit den Verbindungen der Forπel I, in denen R , R und R die oben unter C) definierte Eedeutung besitzen.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgeπässen Verbindungen be¬ steht aus den Verbindungen der Forπel I, in denen R, , R und
1 2
R die oben unter A) angegebene Eedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aπinopropoxy-
BAO ORIGINAL
Seitenkette in veresterter Forπ vorliegt.
Eine weitere Gruppe von erfinduπgsgenassen Verbindungen be¬ steht aus den Verbindungen der Forπel I, in denen die oben unter E)i') angegebene Bedeutung besitzen und R u-ä R die oben unter E) angegebene Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aπinopropcxy- Seitenkette in veresterter Form vorliegt.
Eine weitere Gruppe von erfindur.gsgeπässen Verbindungen be- steht aus den Verbindungen der Forπel I, in denen die oben unter B)ii') angegebene Bedeutung besitzt und R und R die oben unter E) angegebene Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aπinopropoxy- Seitenkette in veresterter Forπ vorliegt.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemessen Verbindungen be¬ steht aus den Verbindungen der Forπel I, in denen R_. die oben unter B)iii') angegebene Bedeutung besitzt und und die oben unter B) angegebene Bedeutung besitzen, und deren physio- logisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, i denen die Hj'droxygruppe in 2-Stellung der 3-Aεinopropoxy-Seitenkette in veresterter Forπ vorliegt.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgeπäεsen Verbindungen be¬ steht aus den Verbindungen der Forπel I, in denen , R_ und R die oben unter C) angegebene Bedeutung besitzen.
Eine Gruppe von Derivaten in veresterter Forπ der Verbindungen der Formel I besteht z.B. aus den Verbindungen der Forπel E,
worin
R. , R , R obige Bedeutung besitzen, und R, für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatcπen, Cyclcalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatoπen, Phenyl, Phenylalkyl πit 7 bis 12 Kohlenstoffatoπen, in Phenylring durch Alkyl πit 1 bis 4 Kohlenstoffatoπen πonosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl πit 7 bis 12 Kohlenstoffatcmen, in Phenylring durch Kalogen πit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl πit " 7 bis 12 Kohlenstoffatoπen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoπen πono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder ver- schieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatoπen steht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxy¬ gruppe in 2-Stellung der 3-Aπinopropoxy-Seitenkette in un- veresterter Form vorliegt.
Ein πonosubstituierter Phenylring als Substituent oder Bestand¬ teil eines Substituenten ist vorzugsweise in para-Stellung sub¬ stituiert. Ein disubs ituierter Phenylring ist vorzugsweise in metaπ- und para-Stellung substituiert. Ein trisubstituierter Phenylring ist vorzugsweise in r.eta--, neta- und para-Stel¬ lung substituiert. Ein Phenylring ist vorzugsweise unsubsti- tuiert, mono- oder disubstituiert. Ein substituierter
Phenylring ist vorzugsweise durch identische Reste substi¬ tuiert.
Alkyl und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbe¬ sondere 1 Kohlenstoffatoπ(e) . Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Bron, insbesondere Chlor. Phenylalkyl enthalt vor¬ zugsweise 7 bis 9, insbesondere 7 Kohlenstoffatoπe. Dipheπyl- alkyl enthält vorzugsweise 13 bis 15 Kohlenstoffatoπe, ins- besondere 13 Kohlenstoffatoπe. Alkoxy arbonyl enthält vor¬ zugsweise 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatcπe. Falls es mehr als 3 Kohlenstoffatoπe enthält, ist es verzugsweise in o-Stellung verzweigt, wie in Isopropoxycarbonyl.
R besitzt vorzugsweise die oben unter A)b), E) oder C) ange- gebene Bedeutung. R._ bedeutet vorzugsweise Hydroxy oder Cyano. R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. B bedeutet vorzugsweise eine wie oben definierte Gruppe i). V und W bedeuten vorzugs¬ weise Wasserstoff. R. und/oder Rg bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl. R. und/oder R bedeuten vorzugswei .;se Wasserstoff, n bedeutet vorzugsweise 2. R und/oder R be¬ ll n deuten vorzugsweise Diphenylalkyl. R bedeutet vorzugsweise m
-R . R bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder substi- P P
OMPI
tuiertes Phenylalkyl oder Diphenylalkyl , insbesondere unsub- stituiertes oder substituiertes Diphenylalkyl. Falls R eine Gruppe i'), ii') oder iii') bedeutet, steht es vorzugsweise für eine Gruppe i') oder ii'). Y und/oder Y' bedeutet vor-
-c zugswei•se Methylen. R a bi•s Rj bedeuten vorzugsweise Wasser¬ stoff, Alkcxy oder Kalogen. Falls R. eine Gruppe i 1 ') oder ii' 1 ) bedeutet, steht es vorzugsweise für eine Gruppe ii''). Falls e h eine Gruppe ii') bedeutet, ist der R ' und R tragende e f Phenylring vorzugsweise in 4-Stellur_g des R und R tragenden
10 Phenylringes gebunden. Falls R eine Gruppe iii') bedeutet, ist der Kaphthalinring vorzugsweise in 1-Stellung πit Y' ge¬ bunden.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgenässen Verbir.cungen be¬ steht aus den Verbindungen der Formel 1s,
5 worin entweder
A' ) eine Gruppe - " " *? / - ~r R ρ s bedeutet , worin
R Diphenylalkyl πit 13 bis 17 Kohlens tof f atoπen bedeutet, wobei die Fhenylringe gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubsti tuiert
sind durch Alkoxy πit 1 bis 4 Kohlenstoffatoπen oder Kalogen πit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und
R für Hydroxy steht,
oder f .
worin Y und Y* obige Bedeutung besitzen und
für Cyano steht,
oder
C 1 ) R eine wie oben definierte Gruppe i'') oder ii' 1 ) be¬ deutet und s für Cyano steht.
Kan gelangt zu den erfindungsgenässen Verbindungen, indem man ein Verfahren verwendet, das die Stufe der zweckπassigen 3-Amino-2-oxypropylieruπg von entsprechenden Verbindungen der Formel IV,
OMFI * . WIPO
worin R und R obige Bedeutung besitzen, oder deren Vorpro¬ dukten, beinhaltet.
Die erfindungsgenässe Verfahrensstufe kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Aπino-2-oxypropoxyaryl-Verbin- düngen bekannten Bedingungen erfolgen.
Die Wahl der an besten geeigneten Variante sollte selbstver¬ ständlich unter Berücksichtigung der Reaktivitäten der vorhan¬ denen Substi uenten erfolgen.
Vorzugsweise verwendet man eher die Verbindungen der Formel IV als deren Vorprodukte.
Vorprodukte der Verbindungen der Formel IV sind Verbindungen, die in Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden können, z.B. durch entsprechende Acylierung oder Schutzgruppenabspaltung. Falls . Alkoxycarbonyl bedeutet, stellen Vorprodukte z.B. entsprechende Verbindungen dar, in denen R Carboxyl bedeutet.
Die erfindungsgenasse Verfahrensstufe kann daher in πehr als einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Man kann z.B. eine Verbindung der Formel IV in geschützter Form unsetzen, oder einen 3-Aπino-2-oxypropylrest in geschützter Forπ einführen, und danach, nachdem die 3-Aπino-2-oxypropylierung erfolgt ist, die allf llige(n) Schutzgruppe(n) abspalten.
Benzyl, Methyl oder Tetrahydropyranyl, vorzugsweise Benzyl, stellen Eeispiele von Schutzgruppeπ dar.
Gemäss einer Aus führungs form der erfindungsgenässen Verf ahrens¬ stufe wird die 3-Amino-2-oxyprcpylierung in zwei Hauptarbeits¬ gängen durchgeführt.
In einem ers ten Kauptarbei tsgang wird eine Gruppe -CH -R _ , worin R _ für eine Gruppe s teh t, die durch Umse tzung πi t einem primären oder sekundären Aπin eine 2-Aπino- 1- hydrox ethyl- gruppe ergibt, durch O-Alkylierung in Verbindungen der Formel IV eingeführt , wobei entsprechende Verbindungen der Fcmεl II
worin R_, und R obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.
In einem zweiten Kauptarbeitsgang werden die Verbindungen der Formel II mit entsprechenden Verbindungen der Formel III
H
worin R. obige Bedeutung besitzt, umgesetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 3-S tellung der 3-A____inopropoxy-Seiter_kette zweckπäss ig veres tert.
O PI
Der Kauptarbeitsgang der O-Alkylierung kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger Ether bekannten Bedingungen erfolgen. Die Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise in anionischer Form eingesetzt.
• Der Kauptarbeitsgang der Aninierung kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Anir_o-2-hycrcxyprcpoxyaryl-
Verbind ngen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe R verwendet man beispielsweise die Gruppe -CK-CH oder ein
0 Derivat dieser Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel -CK-CH ^ L , worin L für Chlor, Brom oder eine Gruppe I 2 OH
R -SO -0- steht, worin R Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl y 2 y bedeutet. L steht insbesondere für Chlor. Man verfährt vor¬ zugsweise in Ethanol oder in einem geeigneten Aether, wie Dioxan. Gegebenenfalls arbeitet man in einem Ueberschuss des Amins als Lösungsmittel. Zweckmässig wird die Umsetzung in der Schπelze durchgeführt. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20 bis etwa 200°C, zweckmässig arbeitet man bei Rückflussten- peratur, falls ein Lδsungsπ ttel vorliegt.
Die allfällige Veresterung der Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aπinopropoxy-Seitenkette kann analog zu für die Herstellung analoger Ester von 3- ____ino-2-hydroxyprcpoxyaryl-Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden, nötigenfalls unter selektiven Bedingungen, falls andere reaktionsf hige Gruppen, z.B. Aπino, vorliegen.
Die erfindungsgenässen Verbindungen können in freier Form, d.h.
r
normalerweise als Base, oder in Salzfom, z.B. in Säureaddi ions- salzfom, vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Fort lassen sich in bekannter Weise Salze, z.B. Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Malon- oder Fuπarsäure gewinnen und ungekehrt.
In den erfindungsgenässen Verbindungen ist das Kohlenstoffatoπ in z.B. 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette asyr_πetrisch_ sie können daher in Form von Racεπaten oder der entsprechenden Enantioneren auftreten. Bevorzugt sind diejenigen Enantioneren, i de-en die S-Konfiguration an asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatcm der 3-Aπincpropcxy-Seirenkette besteht. Die Enantioneren der erfindungsgenässen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, ∑.E. durch Verwendung der entsprechenden Enantioneren der Aus angsverBindungen, oder durch fraktionierte Kristallisation von Salzen der Raceπaten πit optisch aktiven Säuren.
Die Verbindungen der Formel IVd,
worin
R , Z, n und Y obige Bedeutung besitzen und mit der Ausnahme von Cycloalkylalkyl die oben für angege¬ bene Eedeutung besitzt,
O PI
und die entsprechenden Verbindungen in geschützter Fora, z.B. die Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in der Form einer Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Methoxygruppe geschützt ist, dürften neu sein. Sie sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tempera urangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
OMPI
Beispiel 1: 4- [3- _4- (Diphenylr.ethyl)-l-piperazinyl]-2-bydroxy propoxy3-lK-inccl-2(3K)-on
2 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-lR-indol-2(3K)-on und 2,5 g l-(Di- ρhenylmethyl)piperazin werden in 50 ml Dioxan gelöst, danach erhitzt man das Gemisch 17 Stunden unter Rückfluss. Man ver¬ dampft das Lösungsπittel unter Vakuum, löst das erhaltene gelbe Oel in Ethanol und fügt Ether zu bis zur beginnenden Kristallisation. Man erhält die Titelverbindung (Snp. 162- 164° - aus Ethylacetat).
Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von den entsprechen¬ den Verbindungen der Formel II, in denen R -CK-CK bedeutet,
X 0 L durch Umsetzung mit den entsprechenden Verbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:
OMPI
- 15 -
Die erfindungsgenässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakoeynaπische Eigenschafter. aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
5 Sie weisen eine kardiotone Wirkung auf. Dies geht aus Standard- Tests hervor. So bewirken sie am πit unal narkotisierten nor- motonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,2 bis etwa 2 mg/kg i. und von etwa 0,02 bis etwa 2 πg/kg i.d. eine Zunahme der Kon- traktionskraf des Linksventrikels.
10 So wurden z.B. für die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und
6 Zunahmen von 41, 25, 38 bzw. 11 % bei einer Dosis von 2 ng/kg i.v. festgestellt.
Die Verbindungen können daher als Kardiotonika z.B. zur Behand¬ lung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
15 Eevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der
Beispiele 1, 2, 3 und 6, insbesondere der Beispiele 1 und 3.
Für oben genannte Anwendung als Kardictonika variiert die zu ver¬ wendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz,
allgemeinen ungefähr 0,25 bis 250 πg neben festen oder flüssi¬ gen Trägersubstanzen.
Sie zeigen auch antiarrhythmische Wirkung. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie eine Verlängerung der funktionellen P.efra tärzeit im linken Meerschweinchenvorhof
-6 -4 bei Eadkonzentrationen von etwa 10 bis 10 M (N. Reuter und
E. Heeg, Arch.Pharmakol. 268 .1971] 323-333).
Sie können daher als Antiarrhythmika z.B. zur Behandlung von Eerzrhythmusstörungen wie der supraventikulären Tachykardie eingesezt werden.
Sie zeigen ausserdem α— drenozeptoren-blockierende Wirk_.u_σ. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So hemmen sie die α-Adrenozeptoren bei isolierten Spiralstreifen der Vena femoralis von Hunden (E. Müller-Schweinitzer und E. Stürmer, Br.J. Phamacol. [1974] 51_ 441-446) bei Backonzentrationen von etwa 10~ 7 bis 10~ 5 K.
Sie können daher als o—Adrenozeptorenblccker z.B. zur Pro¬ phylaxe und Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darπmotilität einhergehen, z.B. von paralytischen Heus, verwendet werden.
Sie weisen auch ß- adrenozeptoren-blockierende Wirkung auf.l?!es geht aus Standard-Tests hervor. So hemmen sie in isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchenvorhof den positiv-chrono ropen
OMPI
. Isoprenalin-Effekt (A. Bertholet et al . , Postzrad.Med . J. f lQRn
£7 [Suppl 1] 9-17) bei Badkonzentratioπen vnn tn-ua in" 9 bis 10 °
Sie können daher als ß-Adrenozeptorenblocker u.a. zur Pro¬ phylaxe und Therapie von Koronarerkranku gen, wie Angina pectoris, von Zuständen, die mit einer sympathischen Ueber— Stimulation einhergehen, wie z.B. nervösen Herzbeschwerden, von der Hypertonie, vom Myokardinfarkt, zur Intervallbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukome und Thyreotoxikose eingesetzt werden.
Für die oben genannte antiarrhythmische und α— und ß-adreno— zeptorenblockierende Anwendung varriiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. In allge¬ meinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täg- liehen Dosis von ungefähr 0,001 bis 100 mg pro kg Körperge¬ wicht erreicht, die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardforπ erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagεsdosis in Bereich von ungefähr 0,1 bis 1000 mg . geeignete Dosierungsforπen für z.B. orale Verab- reichung enthalten im allgemeinen ungefähr 0,025 bis 500 mg der erfindungsgenässen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind diejenigen Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Seiterikette die (S)-Konfiguration aufweist, ß-blockierend aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.
OMPI WIPO
Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung der Kerzinsuffizienz.
Die Verbindungen in freier Forπ oder in Forπ ihrer physiolo¬ gisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsfom verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneinittel , die die erfindungsgenässen Verbindungen enthalten, sowie die Her¬ stellung dieser Arzneinittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebr uch liehen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
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