DERIVATE VON BENZOSULFONAMIDEN ALS HEMMER DES ENZYM CYCLOOXYGENASE II

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Benzolsulfonsäuren mit antiinflammatorischer Wir¬ kung.

Prostaglandine spielen eine entscheidende Rolle in Entzündungsprozessen und die Hemmung der Prostaglandinbildung, speziell der Bildung von PGG ₂ , PGH ₂ und PGE ₂ ist die gemeinsame Eigenschaft von antiinflarnmatorisch wirkenden Verbindungen. Die bekannten nicht steriodalen antiinflammatorischen Wirkstoffe (NSAIDs), die bei Entzündungsprozessen Prostaglandin- induzierten Schmerz und Schwellungen reduzieren, beeinflussen auch Prostaglandin-regulierte Prozesse, die nicht mit Entzündungsprozessen einhergehen. Daher verursachen die meisten bekannten NSAIDs in höheren Dosen unerwünschte Nebenwirkungen, oft sogar lebensbedro¬ hende Geschwüre, insbesondere Magengeschwüre, Magenblutungen und dergleichen. Dadurch wird das therapeutische Potential dieser Verbindungen entscheidend eingeschränkt.

Die meisten bekannten NSAIDs hemmen die Bildung von Prostaglandinen durch Hemmung von Enzymen im menschlichen Arachidonsäure-Stoffwechsel, insbesondere durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Ein erst vor kurzem entdecktes Enzym des menschlichen Arachidonsäure-Stofrwechsels ist das Enzym Cyclooxygenase II (COX-2). (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89, 7384, 1992). COX-2 wird durch Cvtokine oder Endotoxine induziert. Die Ent¬ deckung dieses induzierbaren Enzyms, das in Entzündungsprozessen eine entscheidende Rolle spielt, eröffnet die Möglichkeit selektiv wirksame Verbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung zu suchen, die den Entzündungsprozeß wirksamer hemmen ohne andere Prostaglandin-regulierte Prozesse zu beeinflussen und dabei weniger und weniger schwere Ne- benwirkungen aufweisen.

Aus WO 94/13635 sind 5-Methylsulfonamid-l-indanone bekannt, die das Enzym Cyclooxyge¬ nase II hemmen und daher bei der Behandlung von Entzündungsprozessen eingesetzt werden können. Das Potential und die Nebenwirkungen dieser Verbindungen sind bisher noch nicht zur Gänze abgeklärt. Ferner sind diese bekannten Verbindungen schlecht löslich und weisen daher entscheidende Nachteile bei der Formulierung und Anwendung auf. Es besteht daher nach wie vor der Bedarf an neuen Cyclooxygenase Il-selektiven Verbindungen, die durch ihr Wirk- und

Nebenwirkungsprofil sicher und effizient in der Anwendung bei der Behandlung von entzündli¬ chen Prozessen sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung neuer nichtsteroidaler Ent- zündungshemmer (NSAIDs), die selektiv Cyclooxygenase II (COX-2) hemmen, und daher we¬ niger und weniger schwere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen.

Diese Aufgabe konnte unerwarteterweise durch die Bereitstellung von neuen Derivaten von Benzolsulfonsäuren gelöst werden. Diese neuen Verbindungen weisen durch ihre selektive Wirkung auf das Enzym Cyclooxygenase II ausgezeichnete antiinflammatorische, analgetische, antipyretrische und antiallergische Wirkung auf, ohne jedoch die äußerst unerwünschten Ne¬ benwirkungen bekannter Antiinflammatorika aufzuweisen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel I

R,

A

O O \

B

/

R; ^' N

H in der

A Sauerstoff, Schwefel oder NH,

Ri einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, CF ₃ oder Alkoxy sub¬ stituierter Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest B eine Gruppe der Formel II a oder II b

H a Il b

R ₂ und R ₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest, einen Aralkyl- Aryl- oder Heteroarylrest oder einen Rest (CH ₂ ) _n -X, oder

R ₂ und R ₃ gemeinsam mit dem N- Atom einen drei bis siebengliedrigen, gesättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen N, 0, oder

S. der gegebenenfalls durch Oxo, einen Alkyl-, Alkylaryl- oder Arylrest oder einen Rest

(CH ₂ ) _n -X substituiert sein kann,

R ₂ ^" Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest. einen Aralkyl- Aryl- oder He¬ teroarylrest oder einen Rest (CH ₂ ) _n -X, wobei

X Halogen, N0 ₂ , -OR ₄ , -COR ₄ , -C0 ₂ R ₄ , - 0C0 ₂ R ₄ , -CN, -CONRjORs, -CONR ₄ R5, -

SR4, -S(0)R4, -S(0) ₂ R ₄ , -NR ₄ R5, -NHC(0)R4, -NHS(0) ₂ R ₄

Z -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH=CH-, -CH=CH-CH ₂ -, -CH ₂ -CO-, -CO-

CH _2- , -NHCO-, - -CONH-, -NHCH _2- , -CH ₂ NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH ₂ -CH ₂ -NH-, -CH=CH-, >N-R ₃ , >C=0, >S(0) _m ,

R ₄ und R ₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl, n eine ganze Zahl von 0 bis 6,

R^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 C- Atomen, der gegebenen¬ falls durch Halogen oder Alkoxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann, oder CF ₃ und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeuten, mit der Bedingung, daß A nicht O bedeutet, wenn R CF ₃ bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

A bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH.

R] bedeutet einen Cycloalkylrest, beispielsweise einen Cyclohexyl- oder einen Cyclopentylrest, einen Arylrest, beispielsweise einen Phenylrest, oder Heteroarylrest, beispielsweise einen Furyl- , Thienyl-, TTiiazolyl-, Imidazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazolylrest. Diese Reste können gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen, beispielsweise Cl, F, Br, oder durch CF ₃ oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, iso-

97/03953 PCΪ7EP96/02954

Propyl, Butyl, iso-Butyl oder tertiär-Butyl oder Alkoxy mit 1 - 4 C- Atomen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert sein.

R ₂ und R ₃ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen. beispielsweise Methyl-, einen Ethyl-, einen Propyl-, einen iso- Propyl, einen Butyl.- einen iso-Butyl-, einen tertiär-Butyl-, einen Pentyl-, einen iso-Pentyl-, einen Hexyl- oder einen iso-Hexylrest, einen Rest CF ₃ oder C ₂ F ₅ einen Aralkylrest mit 1- 4 C- Atomen in der Alkylkette, beispielsweise einen Benzylrest. einen Ethylphenylrest, einen Aryl¬ rest, beispielsweise einen Phenylrest oder einen Heteroarylrest. beipielsweise einen Pyridylrest, einen Pyridazinylrest, einen Thienylrest, einen Thiazoylrest oder einen Isothiazolylrest.

R ₂ und R ₃ können ferner unabhängig voneinander einen Rest -(CH ₂ ) _n -X, bedeuten, wobei X Halogen, -N0 ₂ , -OR ₄ , -COR ₄ , -C0 ₂ R ₄ , - 0C0 ₂ R ₄ . -CN, -CONR ₄ OR ₅ , -CONR ₄ R5, -SR4, - S(0)R ₄ , -S(0) ₂ R ₄ , -NR ₄ R ₅ , -NHC(0)R ₄ , -NHS(0) ₂ R,, und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist. Beispiele für solche Reste sind Halogenalkylreste, beispielsweise Chlormethyl, Chlorethyl, der Rest -CN, Nitroalkylreste, beispielsweise Nitromethyl-, Nitro-ethyl, oder Cyanoalkylreste, bei¬ spielsweise Cyanomethyl, Cyanopropyl, Cyanohexyl, ein Hydroxyrest oder Hydroxyalkylreste, beispielsweise Hydroxmethyl, Hydroxethyl, Hydroxypropyl Bishydroxymethyl-methyl. Weite¬ re Beispiele sind Alkoxyreste wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy. Pentoxy, die Reste Methyloxy-ethyl. Ethyloxy-methyl, Carbonsäurereste wie Ethoxycarbonyl,- Methoxycarbonyl, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyrylreste und deren Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-ester, Carbamoylreste, Oxycarbonyloxyreste, beispielsweise der Ethoxycarbonyloxyrest, Carboxi- midsäurereste, Thiocarboxyreste und dergleichen.

Z-bedeutet -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH ₂ -CH=CH-, -CH=CH-CH ₂ -, -CH ₂ -CO-, - CO-CH _2- , -NHCO-, - -CONH-, -NHCH _2- , -CH ₂ NH-, -N=CH-, -NHCH-, -CH ₂ -CH ₂ -NH-, - CH=CH-, >N-R ₃ , >C=0, >S(0) _m , wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.

R ₂ ' bedeutet Wasserstoff, einen gegebenenfalls polyfluorierten Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen, beispielsweise Methyl-, einen Ethyl-, einen Propyl-, einen iso- Propyl, einen Butyl,- einen iso- Butyl-, einen tertiär-Butyl-, einen Pentyl-, einen iso-Pentyl-, einen Hexyl- oder einen iso- Hexylrest. einen Rest CF ₃ oder C ₂ F ₅ einen Aralkylrest mit 1- 4 C- Atomen in der Alkylkette,

beispielsweise einen Benzylrest, einen Ethylphenylrest, einen Arylrest, beispielsweise einen Phenylrest oder einen Heteroarylrest, beipielsweise einen Pyridylrest, einen Pyridazinylrest, einen Thienylrest, einen Thiazoylrest oder einen Isothiazolylrest.

R ₂ ' kann femer einen Rest -(CH ₂ ) _n -X, bedeuten, wobei X Halogen, -N0 ₂ , -OR ₄ , -COR ₄ , - C0 ₂ Rj, - OC0 ₂ R ₄ . -CN, -CONR ₄ θR ₅ , -CONR ₄ R ₅ , -SR ₄ , -S(0)R ₄ , -S(0) ₂ R4, -NR4R5, - NHC(0)R,, -NHS(0) ₂ R ₄ , und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist

R ₄ und R ₅ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, Aralkyl mit 1 - 4 C-Atomen in der Alkylkette, beispielsweise Benzyl, Ethylphenyl oder Aryl, bei- spielsweise Phenyl.

Weiters können R ₂ und R ₃ gemeinsam mit dem N- Atom einen drei- bis siebengliedrigen, ge¬ sättigten, teilweise oder vollständig ungesättigten Heterocyclus mit einem oder mehreren He¬ teroatomen N, O, oder S, bilden, der gegebenenfalls durch Oxo, einen Alkyl-, Alkylaryl- oder Arylrest oder einen Rest (CH ₂ ) _n -X, wobei X Halogen, N0 ₂ , -OR ₄ , -COR ₄ , -C0 ₂ R ₄ , - OC0 ₂ R ₄ , -CN, -CONR4OR ₅ , -CONR ₄ R ₅ , -SR,, -S(0)R ₄ , -S(0) ₂ R ₄ , -NR ₄ R ₅ ,, -NHC(0)R ₄ , -NHS(0) ₂ R4, und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet, substituiert sein kann.

Beispiele für solche Ringe sind der Morpholylrest, der Aziridinylrest, der Azetidinylrest, der Pyridylrest, der Pyrazolylrest, der Thiazolylrest und dergleichen.

Rβ bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl oder tertiär-Butyl. Diese Reste können ge¬ gebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen, beispielsweise Cl, F, oder Br, oder Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy und dergleichen substituiert sein.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen, in denen B eine Gruppe der Formel II a bedeutet kön,nen hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III

&

mit einer Verbindun der Formel IV

HNR ₂ R ₃ IV

oder deren Salz umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines unter Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -10°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungs- oder Verdünnungsmittels, vorzugsweise -10° C bis Raumtemperatur.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können beispielsweise nach folgendem Reaktions¬ schema oder durch andere dem Fachmann geläufige Methoden hergestellt werden.

Schema 1

Weiters können die Verbindungen der Formel I, in denen B eine Gruppe Ila bedeutet nach fol- gendem Reaktionsschem hergestellt werden:

ϊ

4-Chlorthiophenol

g

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen B eine Gruppe der Formel II b können herge- stellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V

mit einem Säurehalogenid des Schwefels, beispielsweise Sulfurylchlorid umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines unter Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Aluminiumchlorid. Die Reakti¬ onstemperatur beträgt etwa -10°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungs- oder Verdün¬ nungsmittels, vorzugsweise -10° C bis Raumtemperatur.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise nach folgendem Reaktions¬ schema oder durch andere dem Fachmann geläufige Methoden hergestellt werden.

l

Triphenylphosphin

Schema 2

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen B eine Gruppe der Formel Ilb bedeutet können alternativ auf folgendem Weg hergestellt werden:

Die auf die oben beschriebene Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I sind saure oder basische Verbindungen und können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen

Basen bzw Sauren in ihre pharmazeutisch vertraglichen Salze überfuhrt werden. Die Salzbil¬ dung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Losungsmittel, wie beispielsweise Wasser. Aceton. Acetonitril. Benzol. Di¬ methylformamid. Dimethylsulfoxid. Chloroform. Dioxan. Methanol. Ethanol. Hexanol, Ethy¬ lacetat oder in einem aliphatischen Ether. beispielsweise Diethylether. oder Mischungen solcher Losungsmittel lost, eine zumindest äquivalente Menge der gewünschten Base oder Saure zu¬ setzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das ausgefallene Salz abfiltnert. lyophilisiert oder das Losungsmittel im Vakuum abdestilliert Gegebenenfalls kön¬ nen die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden

Pharmazeutisch vertragliche Salze sind solche mit anorganischen Sauren, wie beispielsweise Salzsaure. Bromwasserstoffsaure. Schwefelsaure. Phosphorsaure oder Salpetersaure, oder mit organischen Sauren wie Zitronensaure. Weinsaure. Maleinsäure. Fumarsäure, Bemsteinsaure. Apfelsaure. Methansulfonsäure. Aminosulfonsaure, Essigsaure. Benzoesäure und dgl Pharmazeutisch vertragliche Salze sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- oder Er¬ dalkalimetallsalze, wie Narium-. Kalium-. Magnesium- oder Calciumsalze. Andere pharmazeu¬ tische Salze sind beispielsweise leicht kristallisierende Ammoniumsalze Diese leiten sich von Ammoniak oder organischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Tri-nieder-(alkyl, cykloalkyl oder hydroxyalkyl)-aminen. Niederalkylendiaminen oder Hydroxy- oder Aryl- niederalkylammoniumbasen. z.B. Methylamin. Diethylamin. Triethylamin, Ethylendiamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan. Benzyltrimethylammonium-hydroxid und dergleichen ab

Die neuen Verbindungen sind gut loslich und weisen durch ihre selektive Wirkung auf das En¬ zym Cyclooxygenase II ausgezeichnete antiinflammatorische. analgetische. antipyretrische und antiallergische Wirkung auf. ohne jedoch die äußerst unerwünschten Nebenwirkungen bekann¬ ter Antiinflammatorika aufzuweisen

Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaft können die neuen Verbindungen allein oder in Verbindung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitung als Heilmit- tei zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die durch Inhibierung der Cyclooxygenase II verhindert, behandelt oder geheilt werden können, eingesetzt werden

AO

Diese Störungen oder Krankheiten umfassen Schmerz. Fieber und Entzündungen verschieden¬ ster Art beispielsweise, rheumatisches Fieber. Symptome die mit Gπppe. gπppalen oder ande¬ ren viralen Infekten emhergehen. Kopf- und Gliederschmerzen. Zahnschmerzen. Verstauchun¬ gen. Distorsionen. Neuralgien. Muskelentzundungen. Gelenksentzundungen. Gelenkshautent- zundungen. Arthntis. rheumatoide Arthntis. sonstige rheumatische Entzundungsformen dege¬ nerative Erscheinungen, beispielsweise Ostheoarthπtis. Gicht. Gelenksversteifung. Spondylitis. Schleimbeutelentzundungen. Verbrennungen und Verletzungen

Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Präparate, welche die erfindungs- gemäßen Verbindungen der Formel I oder ihre Salze allein oder gemischt mit anderen thera¬ peutisch wertvollen Wirkstoffen, sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Tragerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Kapseln, welche eine Einheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Hilfsstoffen und Verdünnungsmitteln wie Maisstarke, Calcmmcarbonat. Dicalciumphosphat. Alginsaure. Lactose. Magnesiumstearat, Pnmogel oder Talkum enthalten, oral appliziert werden Die Tabletten werden in herkömmli¬ cher Weise durch Granulieren der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartgelatmekapseln geeigneter Große hergestellt Eine weitere Applikationsform der erfindungsgemaßen Verbindungen smd Suppositonen, die Hilfsstoffe. wie Bienenwachsderivate. Polyeth} lenglykol oder Polyethvlenglykoldenvate. Li- nol- oder Linolensaureester. zusammen mit einer Einheitsdosierung der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden können

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können auch parenteral. beispielsweise durch intramus¬ kuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, appliziert werden Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen waßngen Losung verwendet, welche andere geloste Stoffe, wie tonische Mittel. Mittel zur Einstellung des pH-Wertes. Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten können Die Verbindungen können destilliertem Wasser zugesetzt wer- den und der pH-Wert kann unter Verwendung von beispielsweise Citronensaure. Milchsaure oder Salzsaure auf 3 bis 6 eingestellt werden Ausreichend geloste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlosung, können zugesetzt werden, um die Losung isotonisch einzustellen Außerdem kon-

ΛΛ nen Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoate. und Stabilisatoren, wie EDTA. zugesetzt werden um eine ausreichende Haltbarkeit und Stabilität der Losung sicherzustellen Die so er¬ haltene Losung kann dann sterilisiert werden und in sterile Ampullen geeigneter Große, sodaß sie das gewünschte Losungsvolumen enthalten, gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Ver- bindungen können auch durch Infusion einer wie oben beschriebenen parenteralen Formulie¬ rung appliziert werden

Femer können die erfindungsgemaßen Verbindungen für die topische oder transdermale Appli¬ kation mit geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoffen, Emulgatoren. Tensiden und /oder Verdün- nungsmitteln. z.B. Vaseline, Olivenöl. Erdnußöl. Sesamöl. Sojaöl. Wasser. Glykole. Cetylste- arylester, Triglyceride. Cetaceum. Miglyol u. dgl. zu Salben, Cremes. Gelen oder Pflastern oder beispielsweise mit Talkum zu Puder formuliert w erden

Für die orale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert einer erfindungsgemäßen Verbindung im Bereich von 0.01 bis 1000 mg pro Tag für einen typi¬ schen erwachsenen Patienten von 70 kg liegt. Daher können Tabletten oder Kapseln üblicher¬ weise 0.003 bis 300 mg an aktiver Verbindung, beispielsweise 0.1 bis 50 mg. für die orale Applikation bis zu dreimal am Tag enthalten. Bei parenteraler Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0.01 bis 1000 mg pro 70 kg und Tag. zum Beispiel etwa 5 mg. liegen.

A I.

Beispiel 1 : 3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsä ureamid

O

(a) 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-nitrobenzol

2-Chlomitrobenzol (20.0 g, 126.94 mmol) wurde in Xylol (400 ml) gelöst und 2,4- Dichlorphenol (22.7 g, 139.0 mmol) wurde zugegeben. Anschließend wurde Kaliumcarbonat (19.2 g, 139.0 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 10 h unter Rückfluß erhitzt. Nach weiterer Zugabe von 2,4-Dichlorphenol (6.8 g, 41.7 mmol) und Kaliumcarbonat (5.8 g, 42.0 mmol) wurde noch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der feste Rückstand abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Etha¬ nol umkristallisiert. Ausbeute: 26.2 g = 72.7 %

13

C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 150.01, 149.81, 140.81, 134.28, 130.86, 130.77, 128.38, 126.99, 126.02, 123.73, 121.79, 119.22

(b) 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-anilin

2-(2 _: 4-Dichloφhenoxy)-nitrobenzol (10.0 g, 35.2 mmol) wurde in Dioxan ( 100 ml) gelöst und eine Suspension von Raney Nickel in Wasser (20 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 6 h bei 3.5 bis 4.0 bar hydriert. Danach wurde filtriert und vom Lösungsmittel befreit.

Ausbeute: 8.9 g = 100 %

¹³ C (100MHz , CDC1 ₃ ) δ 151.79, 142.68, 138.29, 130.31, 128.24, 127.91, 125.45, 125.04, 1 19.46. 1 18.89. 118.78. 1 16.68

(c) 2-(2,4-Dichlθφhenoxy)-N-methylsulfonylanilid

2-(2,4-Dichloφhenoxy)-anilin (8.9 g, 35.02 mmol) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und Triethylamin (14.7 g, 145 mmol) wurde bei 0°C zugegeben. Bei dieser Temperatur wurde

Methansulfonsäurechlorid (4.0 g, 35.02 mmol) zugetropft. Nach 1 h bei 0°C wurde noch eimal

Methansulfonsäurechlorid (4.0 g, 35.02 mmol) zugetropft und eine weitere h gerührt. Die Mi- schung wurde auf gesättigte NaHC0 ₃ Lösung gegossen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde noch 2 x mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgS0 ₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rück¬ stand in Dioxan (100 ml) und Methanol (100 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. 2N Natronlauge in Wasser (100 ml, 200 mmol) wurde zugetropft und die Lösung wurde 30 min. bei 0°gerührt. Die Mischung wurde mit KHS0 ₄ angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Es wurde über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol um¬ kristallisiert.

Ausbeute: 9.28 g = 80 % ¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 149.68, 147.24, 130.88, 130.78, 128.51, 127.30, 126.98, 125.86, 124.44, 122.40, 122.19, 116.09 ,39.73

(d) 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu rechlorid

Λk

Chlorsulfonsäure (0.80 ml, 12.0 mmol) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst und auf 0°C ge¬ kühlt. Eine Lösung von 2-(2,4-Dichloφhenoxy)-N-methylsulfonylanilide (1.0 g, 3.01 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde zugetropft und die Lösung 30 min. bei 0°C und 2 h bei Raumtempe¬ ratur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde mit Chloroform extrahiert, über MgS0 ₄ ge¬ trocknet und abrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Dichlormethan / Petrolether - Kieselgel). Ausbeute: 0.50 g = 38.8 %

13

C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 147.79, 145.65, 139.20, 133.80, 132.84, 131.51, 129.21, 127.39, 123.43. 118.26. 112.98, 40.85

(e) 3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsä ureamid

Eine Mischung von Dioxan (20 ml) und konz. Salmiak (20 ml) wurde auf 0°C gekühlt und eine

Lösung von 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonyl-aminobenzolsulfonsä urechlorid (0.49 g, 1.14 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde zugetropft. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C gerührt und anschließend mit konz. HCl angesäuert. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, über MgS0 ₄ ge¬ trocknet und abrotiert. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 0.37 g = 80% ¹³ C (100MHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.96, 147.96, 141.03, 131.42, 130.40, 129.60, 129.21, 126.33, 123.97. 123.03. 121.57. 1 14.05. 40.99

Beispiel 2: 6-(2,4-Dichloφhenoxy)-5-methylsulfonylamino-2H-l,2-benzothi azolidin-l,l-dioxid

45 ^"

(a) 4-(2,4-Dichloφhenoxy)-3-nitrobenzaIdehyd

4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (47.12 g, 253.92 mmol) wurde in Xylol (400 ml) gelöst und 2,4- Dichloφhenol (45.32 g, 278.03 mmol) wurde zugegeben. Anschließend wurde Kaliumcarbonat (38.40 g, 277.84 mmol) zugesetzt und die resultierende Mischung 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der feste Rückstand abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in CH ₂ C1 ₂ gelöst, mehrmals mit IN NaOH extrahiert und über MgS0 ₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde im Vakuum getrocknet. Das Pro¬ dukt konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt werden. Ausbeute: 74.5 g = 94%

¹³ C (100MHz ,CDC1 ₃ ) δ 188.39, 154.42, 148.22, 140.21, 134.28, 132.51, 131.30, 131.19, 128.92, 127.74, 127.72, 123.51, 117.80

(b) 2-(2.4-Dichl _θ φhenoxy)-5-hydroxymethylanilin

4-(2,4-Dichloφhenoxy)-3-nitrobenzaldehyd (15.0 g, 48.06 mmol) wurde in Dioxan (150ml) gelöst und eine Suspension von Raney Nickel in Wasser (10.0 g) wurde zugegeben. Die Mi¬ schung wurde bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme bei 3.5 bis 4.0 bar hydriert. Danach wurde filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 13.5 g = 99 %

13 C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 151.69, 142.15, 138.29, 130.34, 128.38, 127.94, 125.09, 119.30, 119.01. 117.26. 115.23. 64.91

(c) 2-(2,4-Dichloφhenoxy)-5-hydroxymethyl-N-methylsulfonylanili d

2-(2,4-Dichlθφhenoxy)-5-hydroxymethylanilin (6.36 g, 22.38 mmol) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst und bei -20°C wurde Methansulfonsäurechlorid (2.86 g, 25.0 mmol) zugetropft. Die Mischung kam über Nacht auf Raumtemperatur, anschließend wαirde das Lösungsmittel abro¬ tiert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit IN HCl extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und nach dem Abdampfen des Lösungs¬ mittels wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (CHCl ₃ /MeOH 19/1, Kieselgel). Ausbeute: 5.60 g = 69%

13

C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 149.68, 146.49, 137.49, 130.92, 130.86, 128.52, 127.23, 126.92, 124.33. 122.10. 120.86, 116.16. 64.43, 39.87

(d) 2-(2,4-Dichloφhenoxy)-5-acetoxymethyl-4-nitro-N-methylsulfo nylanilid

CH, ^'

2-(2,4-Dichloφhenoxy)-5-hydroxymethyl-N-methylsulfonylan ilid (1.00 g, 2.76 mmol) wurde bei 1 10°C in Eisessig (10ml) gelöst und 65% HN0 ₃ (0.21 ml, 3.0 mmol) langsam zugetropft. Es wurde 2 h auf 1 10°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde CHC1 ₃ (100 ml) zugegeben und mit NaHC0 ₃ -Lösung extrahiert. Die organische Phase wαirde über MgS0 ₄ getrocknet und das Lö¬ sungsmittel abrotiert. Der Rückstand wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute : 1.11 g = 96%

^I3 C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 170.40, 147.99, 144.96, 142.35, 132.70, 132.43, 131.42, 129.64, 129.13, 127.42, 123.43, 117.81, 111.75, 62.67, 40.59, 20.71

(e) 2-(2,4-Dichlθφhenoxy)-5-hydroxymethyl-4-nitro-N-methylsulf onylaniIid

^' 2-(2,4-Dichloφhenoxy)-5-acetoxymethyl-4-nitro-N-methylsulfo nylanilid (1.05 g, 2.49 mmol) wurde bei 0°C in Dioxan (20 ml), MeOH (20 ml) und Wasser (20 ml) gelöst und 2N NaOH (15 ml, 30 mmol) wurde zugegeben. Es wurde 3 h bei 0°C gerührt, mit IN HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wαirde chromatographisch gereinigt (CHCl ₃ /MeOH 19/1, Kieselgel). Ausbeute : 0.88 g = 87%

At

^,3 C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 150.10, 145.06, 141.71, 136.05. 134.31 , 130.42, 129.52, 129.14, 125.95, 122.46. 120.54. 1 13.50, 59.91, 40.98

(f) 4-Amino-2-(2,4-dichloφhenoxy)-5-hydroxymethyl-N-methylsulfo nylanilid

2-(2,4-Dichloφhenoxy)-5-hydroxymethyl-4-nitro-N-methylsu lfonylanilid (0.88 g, 2.16 mmol) wurde in Dioxan (50 ml) gelöst und eine Suspension von Raney Nickel in Wasser (1.0 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Beendigung der Wasserstoffaufhahme bei 3.5 bis 4.0 bar hydriert. Danach wurde filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (CHCl ₃ /MeOH 19/1, Kieselgel). Ausbeute: 0.70 g = 86%

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 150.31, 149.71, 146.23, 130.85, 130.71, 128.50, 128.05, 126.92, 122.08, 120.65, 115.85, 103.15, 63.53, 39.30

(g) 6-(2,4-Dichloφhenoxy)-5-methylsulfonylamino-2H-l,2-benzothi azolidin-l,l-dioxid

4-Amino-2-(2,4-dichlθφhenoxy)-5-hydroxymethyl-N-methyls ulfonylanilid (0.70 g, 1.86 mmol) wurde bei 0°C in 8M Tetrafluoroborwasserstoffsäure (15 ml) suspendiert und eine Lö¬ sung von NaN0 ₂ (0.14 g, 2.0 mmol) in Wasser (1 ml) zugegeben. Es wurde 30 min gerührt und bei 0°C die Suspension in eine Mischung von ges. CuCl ₂ Lösung in Wasser (10 ml) und ges. S0 ₂ Lösung in HOAc (50 ml) zugegeben . Nach 30 min bei dieser Temperatur wurde noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert.

Der Rückstand wurde in Dioxan (2 ml) gelöst und in eine Mischung von Dioxan (20 ml) und konz. Salmiak (20 ml) zugetropft. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C gerührt und anschließend mit konz. HCl angesäuert. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, über MgS0 ₄ getrocknet und abro¬ tiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 9/1)

Ausbeute: 0.24g = 32%

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 148.31, 147.37, 142.82, 133.96, 132.37, 131.29, 131.19. 129.01

127.49. 123.53. 112.91. 109.41. 78.52. 40.29

Beispiel 3:

8-(2,4-Dichloφhenoxy)-7-methylsulfonylamino-3,4,5-dihydr o-2-H-l,2-benzothiazepin-l,l- dioxid

(a) 4-(2,4-Dichloφhenoxy)-3-nitrobenzaldehyd wurde wie in Beispiel 2 a) beschrieben herge¬ stellt

(b) 4-(2,4-Dichloφhenoxy)-3-nitro-E-zimtsäure methylester

Trimethylphosphonoacetat (19.60 g, 107.62 mmol) wαirde in THF (250 ml) gelöst und bei - 70°C wurde n-BuLi (67.0 ml, 107.2 mmol) zugetropft und 15 min gerührt. Eine Lösung von 4- (2,4-Dichloφhenoxy)-3-nitrobenzaldehyd (29.0 g, 92.9 mmol) in THF (200 ml) wurde zuge¬ tropft und lh bei -70°C gerührt. Danach wurde auf Phosphatpuffer (pH 7, 400 ml) gegossen,

10 mit CH ₂ C1 ₂ extraliiert, über MgS0 ₄ getrocknet und abrotiert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 31.3 g = 92%

^,3 C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 165.56, 150.98, 149.15, 141.17, 133.19, 131.60, 131.01 , 130.23, 128.63, 127.36, 125.20, 122.64, 1 19.98, 118.76, 51.93

(c) 4-(2,4-Dichlθφhenoxy)-3-arnino-phenylpropionsäure methylester

4-(2,4-Dichloφhenoxy)-3-nitro-E-zimtsäure methylester (31.30 g, 85.01 mmol) wurde in Diox- an (60 ml) gelöst und eine Suspension von Raney Nickel in Wasser (31.0 g) wurde zugegeben.

Die Mischung wurde bis zur Beendigung der Wasserstoffaufhahme bei 3.5 bis 4.0 bar hydriert.

Danach wurde filtriert und vom Lösungsmittel befreit.

Ausbeute: 29.9 g = 99.9 %

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 173.30, 151.92, 141.05, 138.22, 137.99, 130.26, 128.07, 127.87, 124.85, 119.64, 118.48, 116.51, 51.59, 35.65, 30.47

(d) 4-(2,4-Dichloφhenoxy)-3-methylsulfonylamino-phenylpropions� �ure methylester Die Synthese wurde analog zu Beispiel 2 (c) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 8/3, Kieselgel). ¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 172.94, 149.90, 145.54, 137.17, 130.83, 130.57, 128.44, 127.30, 126.78, 125.60, 122.08, 121.83, 116.35, 51.66, 39.70, 35.52, 30.32

(e) 4-(2,4-Dichloφhenoxy)-3-methylsulfonylamino-6-nitro-phenylp ropionsäure methylester Die Synthese wαirde analog zu Beispiel 2 (d) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra- phisch gereinigt (CH ₂ C1 ₂ , Kieselgel).

2 \

¹³ C ( 100MHz, CDC1 ₃ ) δ 172.63, 148.33, 144.38, 143.93, 132.80, 132.24, 132.04, 131.26, 129.00. 127.31. 123.19. 121.48: 11 1.99. 51.79. 40.52. 34.33. 28.56

(f) l-[4-(2,4-Dichlθφhenoxy)-3-methylsulfonylamino-6-amino-phe nyl]-3-propanol

4-(2,4-Dichlθφhenoxy)-3-methylsulfonylamino-6-nitro-phe nylpropionsäure methylester (11.3 g, 24.4 mmol) wurde in THF (200 ml) gelöst und auf 0°C gelöst. LiAlH ₄ (4.0 g, 105.3 mmol) wurde portionsweise zugegeben und die Mischung kam über Nacht auf Raumtemperatur. Es wurde angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, über MgS0 ₄ getrocknet und abrotiert. Da nur die Esterfunktion reduziert worden war, wαirde der Rückstand noch wie in Beispiel 2(f) hydriert und chromatographisch gereinigt (CH ₂ Cl ₂ /MeOH 9/1, Kieselgel). Ausbeute: 5.84 g = 52% ¹³ C (100MHz ,DMSO-d ₆ ) δ 151.46, 150.22, 146.71, 130.66, 129.80, 128.72, 127.85, 125.26,

121.67. 121.36. 114.83. 103.19. 60.28. 40.17. 31.66. 26.16

g) 8-(2,4-Dichlθφhenoxy)-7-methylsulfonylamino-3,4,5-dihydro- 2-H-l,2-benzothiazepin-l,l- dioxid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 2 (g) durchgeführt. Der Rückstand nach der Amidierung wurde noch einmal in Toluol aufgenommen und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab- dampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (CH ₂ Cl ₂ ,Kieselgel)

¹³ C (100MHz ,CDC1 ₃ ) δ 148.83, 145.24, 142.86, 135.40, 131.69, 131.13, 130.00, 128.82, 127.11, 122.78, 122.13, 113.52, 67.55, 40.24, 31.71, 29.17

21

Beispiel 4: 6-(Phenoxy)-5-methylsulfonylamino-2H-l,2-benzothiazolidin-l, l-dioxid

a) 4-Phenoxy-3-nitrobenzaldehyd

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 2 (a) durchgeführt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert.

b) 2-Phenoxy-5-hydroxymethylanilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 2 (b) durchgeführt,

c) 5-Hydroxymethyl-2-phenoxy-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 2 ( c) durchgeführt.

d) 5-Hydroxymethyl-4-nitro-2-phenoxy-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 2 (d) und 2 (e) durchgeführt.

e)4-Amino-5-hydroxymethyl-2-phenoxy-N-methylsulfonylanili d)

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 2 (f) durchgeführt.

f) 6-(Phenoxy)-5-methylsulfonylamino-2H-l,2-benzothiazolidin-l, l-dioxid Die Synthese wurde analog zu Beispiel 2 (g) durchgeführt. ¹³ C (100MHz , CDC1 ₃ ) δ 159.63, 147.85, 143.17. 134.67, 133.77, 130.64, 129.46,

124.41,120.68, 113.95, 75.20, 41.04

Beispiel 5:

3-(2,4-Difluoφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfona mid

O

(a) 2-(2,4-Difluoφhenoxy)-nitrobenzol

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Zur Reinigung wurde mit

CH ₂ Cl ₂ /Petrolether 1/9 über Kieselgel chromatographiert.

^r 'C ( 100MHz. CDCl ₃ ) δ 160 87. 160 77. 158 41. 158 31 155 40. 155 27. 152 88 152 76 150 71 140 37. 138 59. 138 56 138 51. 138 48. 134 18. 125 92. 123 17. 123 05. 122 96. 117 93. 11 1 95. 1 1 1 91. 1 11 72. 1 1 1 68. 106 05. 105 84. 105 78. 105 57

(b) 2-(2.4-Dιfluoφhenox} )-anιlιn

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt

Η (400MHz. CDC1 ₃ ) δ 159 52. 159 42 157 09. 156 98. 154 88. 154 76 152 38. 152 26.

144 06. 140 73. 140 70 140 62. 140 58. 137 71. 124 60. 120 90. 120 88. 120 81. 120 79.

1 18 66. 1 17 55. 116 48. 11 1 22. 11 1 18. 1 1 1 00. 110 95. 105 55, 105 33. 105 28. 105 06

(c) 2-(2.4-Dιfluoφhenoxy)-N-methylsulfon\ lanihd

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt Das Produkt wurde ohne Reinigung für die weitere Synthese eingesetzt

¹³ C (100MHz. CDC1 ₃ ) δ 160 82. 160 72. 158 36, 158 22. 155 58. 155 47, 153 08. 152 96. 148 18. 138 52, 138 48. 138 40. 138 36. 129 72, 126 80. 125 81. 124 01, 123 37. 123 36. 123 28. 123 26, 122 27, 114 92. 111 97. 1 11 93, 111 74. 111 70. 106 12. 105 91, 105 86. 105 64. 39 45

(d) 3-(2.4-Dιfluoφhenoxy)-4-methylsulfonylamιnobenzolsulfonam ιd Chlorsulfonsaure (3.6 ml. 53 6 mmol) wurde m Chloroform (40 ml) gelost und auf 0°C ge¬ kühlt Eine Losung von 2-(2.4-Difluoφhenoxy)-N-methylsulfonyl-anιhd (4 02 g. 13 4 mmol) in Chloroform (20 ml) wurde zugetropft und die Losung 30 mm bei 0°C und 2 h bei Raum- temeratur gerührt Danach wurde Phosphoφentachlond (11 g. 53 6 mmol) zugegeben und 2 h nachgeruhrt Das nicht umgesetzte Phosphoφentachlond wurde abfiltnert und das Filtrat wurde mit Eiswasser extrahiert, über MgS0 ₄ getrocknet und abrotiert Der Ruckstand (7 1 g) wurde m Dioxan (70 ml) gelost und bei 10°C Ammomak eingeleitet Nach 1 5 h wurde Ethy lacetat (100 ml) und mit IN HCl extrahiert Die organische Phase wαirde über MgS0 ₄ getrocknet und abro¬ tiert Der Ruckstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel. CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 19/1) Ausbeute 3.9 g= 57% ¹³ C (100MHz, DMSO-d ₆ ) δ 160 21. 160 10. 157 78. 157 67, 155 08, 154 95, 152 59. 152 46.148 84, 141 02, 138 51, 138 47. 138 40, 138 36. 130 79, 123 90, 123 84. 121 15, 112 87, 112 67, 112 64, 112 45, 112 41, 106 35. 106 13, 106 07, 105 85, 40 88

IS

Beispiel 6: 3-(2,4-Difluorthiophenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon amid

O

(a) 2-(2,4-Difluorthiophenoxy)-nitrobenzol

Die Synthese wαirde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Zur Reinigung wurde aus Petrole¬ ther kristallisiert.

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 166.16, 166.05, 165.06, 164.93, 163.63, 163.52, 162.54, 162.42, 145.18, 139.01, 139.00, 138.91, 137.22, 133.69, 127.38, 126.05, 125.44, 114.06, 114.02,

113.87, 1 13.83, 113.27, 113.23, 113.05, 1 13.01, 105.78, 105.52, 105.26

(b) 2-(2,4-Difluorthiophenoxy)-anilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt. ¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 162.90, 162.80, 161.15, 161.03, 160.44, 160.33, 158.70, 158.58,

148.88, 137.31, 131.35, 130.37, 130.34, 130.28, 130.25, 118.92, 115.46, 113.22, 112.04, 112.01, 111.83, 111.79, 104.46, 104.02, 103.95,

(c) 2-(2,4-Difluorthiophenoxy)-N-methylsulfonylanilid Die Synthese wαirde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Das Produkt wαirde ohne Reinigung für die weitere Synthese eingesetzt.

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 164.25, 164.13, 162.42, 162.30, 161.75, 161.62, 160.42, 160.30, 138.63, 136.09, 133.27, 133.16, 131.09, 125.37, 119.82, 112.62, 112.59, 112.41, 112.37, 105.27. 105.01. 104.75. 39.70

(d) 3-(2,4-Difluorthiophenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon amid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt. Der Rückstand wαirde aus Ethanol umkristallisiert.

¹³ C (100MHz, DMSO-d ₆ ) δ 164.61, 164.50, 163.22, 163.09, 162.13, 162.01, 160.75, 160.62, 142.33. 138.26, 136.95, 136.86, 132.32, 126.95, 126.38, 125.97, 125.30, 115.18, 115.14, 1 15.00, 1 14.96, 1 13.50. 1 13.47, 1 13.29, 1 13.25, 105.86, 105.59, 105.33, 41.33

Beispiel 7:

3-(2,4-Dichlorthiophenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsul fonamid

O

(a) 2-(2,4-Dichlorthiophenoxy)-nitrobenzol

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Zur Reinigung wurde aus Petrole¬ ther kristallisiert.

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 145.45, 139.39, 138.85, 136.44, 134.88, 134.54, 130.59, 129.22, 128.72, 128.42, 126.94, 126.14

(b) 2-(2,4-Dichlorthiophenoxy)-anilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt.

^I3 C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 149.19, 137.84, 134.88, 131.98, 131.58, 131.16, 129.26, 127.45, 127.23, 119.09, 115.54, 112.13

(c) 2-(2,4-Dichlorthiophenoxy)-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Der Rückstand wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (CH ₂ C1 ₂ /Kieselgel). ¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 139.70, 137.54, 133.33, 132.93, 132.15, 129.89, 128.53, 127.88, 125.50, 119.63, 119.55, 39,88

1Ψ

(d) 3-(2,4-Dichlorthiophenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon amid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt. Der Rückstand wαirde aus

CH ₂ Cl ₂ /MeOH 24/1 kristallisiert.

¹³ C (100MHz, DMSO-d ₆ ) δ 141.78, 141.06, 134.07, 132.82, 132.10, 131.04, 129.72, 128.58,

127.26. 127.25. 124.93. 41.26

Beispiel 8: 3-(2-Chlor-4-fluorthiophenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzol-s ulfonamid

O

(a) 2-(2-Chlor-4-fluorthiophenoxy)-nitrobenzol

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Zur Reinigung wurde aus Diethyle¬ ther kristallisiert.

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 165.10, 162.56, 145.17, 141.60, 141.49, 139.54, 139.45, 137.08, 133.68. 127.49. 126.04. 125.89. 125.85. 125.44. 1 18.74. 1 18.49. 115.87. 1 15.65

(b) 2-(2-Chlor-4-fluorthiophenoxy)-anilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt.

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 161.79, 159.33, 149.11, 137.72, 131.77, 131.36, 131.33, 127.91, 127.83, 1 19.04, 117.20, 116.94, 115.50, 114.79, 114.58, 112.90

(c) 2-(2-Chlor-4-fluorthiophenoxy)-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. ¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 162.71, 160.22, 155.57, 139.30, 136.99, 133.91, 133.80, 131.74, 130.12, 130.03, 129.74, 129.70, 125.50, 120.88, 119.77, 117.90, 117.65, 115.30, 115.08, 39.82

1 %

(d) 3-(2-Chlor-4-fluorthιophenox\ )-4-methylsulfonylamιnobenzolsulfonamιd

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt

^I3 C (lOOMHz. DMSO-d ₆ ) δ 163 76. 161 27. 143 05. 137 92. 137 81. 137 28. 137 19. 135 07.

129 49. 126 94. 124 45. 118 46. 1 18 21. 116 34. 1 16 12. 41 27

Beispiel 9

3-(2.4-Dibromphenoxy)-4-methylsulfonylamιnobenzolsulfona mid

O

(a) 2-(2.4-Dibromphenoxy)-nitrobenzol

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt Zur Reinigung wurde aus

CH ₂ Cl ₂ /Petroleteher 1/1 5 knstallisiert

^I3 C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 15184. 14960. 14105. 13646. 13433. 13199. 12603. 12388.

12182.11960.11809, 11594

(b) 2-(2.4-Dibromphenoxy)-anihn

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt

¹³ C (lOOMHz. CDC1 ₃ ) δ 153 42. 142 48. 138 37. 135 84. 131 53. 125 61. 1 19 83. 118 89. 118 81. 116 73. 115 48. 1 14 01

(c) 2-(2.4-Dibromphenoxy)-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt Der Ruckstand wαirde chromatogra¬ phisch gereinigt (CH ₂ C1 ₂ /Kieselgel) und anschließend aus Ethanol umkristallisiert ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 151 42. 146.96, 136 49. 132 12. 127 44, 125 84, 124.59. 122 31. 122 15. 118 60. 118 16. 116 43. 116 05. 39 81

(d) 3-(2.4-Dibromphenoxy)-4-methylsulfonylammobenzolsulfonamιd

2.3

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt. Das Produkt wurde chro¬ matographisch gereinigt (Kieselgel;CH ₂ Cl ₂ /MeOH 50/1).

^I3 C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 151.67, 147.90, 141.03, 135.77. 132.68, 131.47, 123.99, 123.24, 121.57. 1 17.54. 116.01. 1 14.20. 41.05

Beispiel 10: 3-(Cyclohexyloxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

O

(a) 2-(Cyclohexyloxy)-nitrobenzol

Cyclohexanol (5 ml, 47 mmol) und NaH (2.0 g, 50 mmol) wurden in Dioxan (80 ml) 1 h auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wαirde eine Lösung von l-Fluor-2- nitrobenzol (7.0 g, 49.6 mmol) in Dioxan (20 ml) zugesetzt und über Nacht bei Raumtempera¬ tur gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegossen und mit CH ₂ C1 ₂ extrahiert. Es wurde über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand chromatographisch gereinigt (CH ₂ Cl ₂ /Petrolether 6/4) Ausbeute: 3,9 g = 37% ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 150.96, 141.05, 133.29, 125.18, 119.73, 116.00, 66.85, 31.05, 25.20,

22.87

(b) 2-(Cyclohexyloxy)-anilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt.

¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 145.22, 137.62, 121.23, 118.28, 115.41, 114.12, 76.09, 32.13, 25.74,

23.84

(c) 2-(Cyclohexyloxy)-N-methylsulfonylanilid

36

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 147.59, 126.93, 125.45, 121.21, 121.10, 1 13.06, 76.63, 39.07, 31.92.

25.40, 23.87

(d) 3-(Cyclohexyloxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

Chlorsulfonsaure (0.15 ml, 2.26 mmol) wurde in Chloroform (6 ml) gelöst und auf -25°C ge¬ kühlt. Bei dieser Temperatur wurde langsam eine Lösung von 2-(Cyclohexyloxy)-N- methylsulfonylanilid (0.50 g, 1.85 mmol) in Chloroform (5 ml) zugetropft. Nach 1 h bei -25°C wurde noch einmal Chlorsulfonsaure (0.15 ml, 2.26 mmol) zugetropft und eine weitere Stunde nachgerührt. Anschließend wurde Phosphoφentachlorid (0.9 g, 4.5 mmol) zugesetzt und weite¬ re 2 h bei -20°C gerührt. Es wurde auf Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Die Amidierung zum Sulfonamid wurde wie in Beispiel 1 (e) beschrieben durchgeführt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 4/6). Ausbeute: 0.28 g = 43 %

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 152.94, 135.78, 126.47, 124.53, 123.47, 1 13.29, 75.89, 40.59, 31.04. 25.17, 23.22

Beispiel 11: 3-(2-Chlor-4-bromphenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzol-sulfon säure- N-ethyl-amid

(a) 2~(2-Chlor-4-bromphenoxy)-nitrobenzol

Die Svnthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt Das Produkt konnte ohne Reinigung weiter eingesetzt w erden

^I3 C (lOOMHz CDC1 ₃ ) δ 150 59. 149 68. 140 91. 134 30. 133 66. 131 32 127 22 126 03. 123 81. 122 07. 1 19 37. 117 87

(b) 2-(2-Chlor-4-brompheno\y)-anιlιn Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt

¹³ C (lOOMHz. CDC1 ₃ ) δ 152 34 142 52. 138 31. 133 08. 130 85. 125 53. 125 30. 119 60. 119 22. 118 81. 1 16 71, 1 15 20

(c) 2-(2-Chlor-4-bromphenoxy)-N-methylsulfonylanihd

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt Das Produkt konnte ohne Reinigung weiterverarbeitet werden

¹³ C (lOOMHz CDC1 ₃ ) δ 150 21. 147 07. 133 71. 131 45. 127 34. 127 24. 125 84. 124 52. 122 48. 122 31, 117 94, 116 17. 39 73

(d) 3-(2-Chlor-4-bromphenoxy)-4-methylsulfonylamιnobenzolsulfon saure N-ethylamιd

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt Das Produkt wαirde chro¬ matographisch gereinigt (Kieselgel. CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 8/2) ¹³ C (lOOMHz. DMSO-d ₆ ) δ 150 35. 147 72. 137 18, 133 13. 132 14. 132 04. 126 55. 123 58. 123 35. 122 62. 1 17 34. 114 62. 41 00 37 57. 14 73

Beispiel 12 3-(2-Brom-4-chlθφhenoxy)-4-methylsulfonylammobenzol-sulfon saure N-ethvl-amιd

(a) 2-(2-Brom-4-chloφhenoxy)-mtrobenzol

31

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Das Produkt konnte ohne Reinigung weiter eingesetzt werden.

^I3 C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 151.27, 149.74, 140.90, 134.28, 133.72, 130.91, 129.04, 126.02, 123.77. 121.51. 1 19.43. 115.64

(b) 2-(2-Brom-4-chloφhenoxy)-anilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt.

¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) 152.88, 142.63, 138.34, 133.13, 128.59, 128.45, 125.52, 119.69,

1 18.80, 118.51. 116.71, 113.66

(c) 2-(2-Brom-4-chloφhenoxy)-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Das Produkt konnte ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.

¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 150.87, 147.07, 133.74, 130.98, 129.17, 127.39, 125.82, 124.53, 122.28. 121.80. 116.32. 115.72. 39.80

(d) 3-(2-Brom-4-chlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon säure N-ethylamid Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt. Das Produkt wurde chro¬ matographisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 8/2) ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 151.07, 147.92, 137.16, 133.20, 131.87, 129.81, 123.62, 123.02, 122.47, 120.20. 115.74. 1 14.48. 41.07, 37.57. 14.75

Beispiel 13: 3-(3-Aminosulfonyl-5-chlorthienyl-2-thio)-4-methylsulfonylam ino-benzolsulfonamid

O

(a) 2-(Thienyl-2-thio)-nitrobenzol

23

Die S\nthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel/Petrolether/Ethylacetat 4/6)

¹³ C (lOOMHz. CDC1 ₃ ) δ 144 90.139 91. 138 40. 133 77. 133 38. 128 76. 128 71. 127 62. 125 64. 125 32

(b) 2-(5-Chlorthιenyl-2-thιo)-nitrobenzol

2-(Thιenyl-2-thio)-nitrobenzol (7 77 g. 32 7 mmol) wurde in MeCN (50 ml) gelost und unter Stickstoff auf 60°C erwärmt N-Chlorsuccinimid (4 65 g. 35 0 mmol) wurde rasch zugegeben und 1 h unter Ruckfluß erhitzt Das Losungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Ruck- stand in CH ₂ C1 ₂ gelost. 2 mal mit 4N NaOH extrahiert und über MgS04 getrocknet Das Lo¬ sungmittel wurde abgedampft und der Ruckstand ohne weitere Reinigung eingesetzt Ausbeute 8 56g=85%

¹³ C (lOOMHz. CDC1 ₃ ) 144 94. 139 02, 138 37, 136 37. 133 96, 127 91. 127 53. 127 50, 125 76. 125 71

(c) 2-(5-Chlorthienyl-2-thio)-anilm

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt Das Produkt wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet

¹³ C (lOOMHz. CDC1 ₃ ) δ 147 42, 135 11, 131 40, 130 98. 130.75, 129 30. 126 61. 118.92, 115 65. 115.16

(d) 2-(5-Chlorthienyl-2-thio)-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel. CH ₂ C1 ₂ ) ¹³ C (lOOMHz. CDC1 ₃ ) δ 136 86. 133 66. 133 60. 130 51. 130.31. 127.09. 126 14, 125 79.125 36. 120 98. 39 79

(e) 3-(3-Aminosulfonyl-5-chlorthienyl-2-mio)-4-methylsulfonylami nobenzol-sulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und (e) durchgeführt Das Produkt wurde durch Kristallisation aus CH ₂ C1 ₂ gereinigt

¹³ C (lOOMHz. DMSO-d ₆ ) δ 141 92. 141 66. 141.07, 136.04. 131.89, 128 62. 128.21. 127.91. 127 38. 124 45, 41 09

3>k

Beispiel 14: 3-(3,5-Dichlorthienyl-2-thio)-4-methylsulfonylaminobenzol-su lfonamid

O

(a) 2-(Thienyl-2-thio)-nitrobenzol

Die Synthese wαirde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel/Petrolether/Ethylacetat 4/6)

^I3 C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 144.90,139.91, 138.40, 133.77, 133.38, 128.76, 128.71, 127.62, 125.64, 125.32

(b) 2-(3,5-Dichlorthienyl-2-thio)-nitrobenzol

2-(Thienyl-2-thio)-nitrobenzol (1.00 g, 3.68 mmol) wurde in MeCN (20 ml) gelöst und unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. N-Chlorsuccinimid (4.91 g, 36.8 mmol) wurde rasch zugegeben und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rück¬ stand in CH ₂ C1 ₂ gelöst, 4 mal mit 4N NaOH extrahiert und über MgS0 ₄ getrocknet. Das Lö¬ sungmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus CH ₂ C1 ₂ kristallisiert Ausbeute: 1.06 g = 94% ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) 144.98, 136.73, 135.48, 134.60, 134.21, 128.18, 127.10, 126.08, 126.04, 121.93

(c) 2-(3,5-Dichlorthienyl-2-thio)-anilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt. Das Produkt wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet. ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 147.85, 135.90, 131.23, 130.82, 128.18, 126.93, 126.58, 118.88, 116.17. 115.67

25

(d) 2-(3,5-Dichlorthienyl-2-thio)-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Das Produkt wurde aus Petrole- thcr/Ethylacetat kristallisiert.

^I3 C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 137.43, 134.58, 133.16, 130.95, 130.09, 127.37, 125.68, 124.89, 124.40, 120.67, 39.86

(e) 2-(3,5-Dichlorthienyl-2-thio)-N-methylsulfonylaminobenzolsul fonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und (e) durchgeführt. Das Produkt wαirde durch Kristallisation aus Aceton/CH ₂ Cl ₂ gereinigt. ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 143.02, 137.26, 134.27, 133.14, 132.42, 128.84, 127.45, 125.29, 125.20, 122.67, 41.26

Beispiel 15: 3-(2,4-Dimethyl-6-aminosulfonylphenoxy)-4-methylsulfonyl-ami nobenzol-sulfon-amid

O

(a) 2-(2,4-Dimethylphenoxy)-nitrobenzol

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Zur Reinigung wurde chromatogra¬ phiert (Kieselgel:CH ₂ Cl ₂ /Petroleteher 7/3). ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 151.61, 150.62, 140.85, 135.00, 133.94, 132.43, 129.84, 127.94, 125.72, 121.77, 120.05, 117.86, 20.74, 15.87

(b) 2-(2,4-Dimethylphenoxy)-anilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt. ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 152.49, 144.77, 137.58, 132.88, 132.01, 128.72, 127.53, 123.47, 118.63. 118.06, 117.40. 116.09. 20.64. 16.01

(c) 2-(2,4-Dimethylphenoxy)-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 150.79, 148.31, 134.77, 132.45, 129.51, 128.02, 126.91, 125.62, 123.01, 121.51, 119.73, 1 15.51, 39.43, 20.72, 15.96

(d) 3-(2,4-Dimethyl-6-aminosulfonylphenoxy)-4-methylsulfonylamin o-benzolsul-fonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt. Das Produkt wurde chro¬ matographisch gereinigt (Kieselgel ;CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 3/2). ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 150.26, 148.71, 141.40, 141.03, 135.54, 134.06, 132.55, 130.87, 123.83, 120.79, 119.00, 112.97, 40.91, 19.16, 15.63

Beispiel 16:

3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thio)-4-methylsulfonylam ino-benzolsulfonamid

O

(a) 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thio)-nitrobenzol

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Zur Reinigung wurde chromatogra¬ phiert (Kieselgel: CH ₂ C1 ₂ ). ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 170.57, 160.37, 146.09, 134.13, 133.29, 129.55, 127.37, 125.80, 16.08

(b) 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thio)-anilin Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt. ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 168.84, 165.95, 149.03, 136.98, 132.74, 118.96, 115.99, 113.04, 15.65

o-l-

(c) 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thio)-N-methylsulfonylanili d

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Der Rückstand wαirde aus CH ₂ C1 ₂ umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 167.04, 164.39, 140.04, 136.97, 132.86, 125.52, 120.86, 119.96, 40.12, 15.76

(d) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thio)-4-methylsulfonylamino benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt. Das Produkt wurde aus CH ₂ C1 ₂ kristallisiert. ^I3 C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 167.62, 164.43, 141.82, 141.45, 132.62, 128.54, 126.14, 124.93, 40.94, 15.49

Beispiel 17: 3-(4-Chloφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

O

(a) 3-Chlorsulfanilamid

Sulfanilamid (50.0 g; 290.34 mmol) wαirde in MeCN (500 ml) gelöst und auf 60°C erwärmt. N- Chlorsuccinimid (40.06 g; 300 mmol) wurde rasch zugegeben und es wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abrotiert, der Rückstand in Ethylacetat gelöst und 2 mal mit 4N Ammoniak-Lösung extrahiert. Die organische Phase wαirde mit Was¬ ser gewaschen, über MgS0 ₄ getrocknet und eingedampft. Es wurde aus Ethylacetat umkristal¬ lisiert. Ausbeute: 45 g = 75 %

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 147.87, 131.46, 127.22, 125.91, 115.84, 114.27

(b) 3-Chlor-4-nitrobenzolsulfonamid

3-Chlorsulfanilamid (2.27 g. 1 1 mmol) wurde in einer Mischung aus Eisessig (50 ml) und 35%igem Wasserstoffperoxid (18 ml) gelöst und auf 70°C erwärmt. Nach 3 h wurde der kri¬ stalline Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt. Zur Vernichtung der überschüssigen Peroxide wurde Eisen(II)sulfat zugegeben und nach dem Abfiltrieren das Lö- sungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über MgS0 ₄ getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.35 g = 52 % ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.26, 148.45, 128.72, 126.91, 125.98, 125.91

(c) 3-(4-Chloφhenylthio)-4-nitro-benzolsulfonamid

3-Chlor-4-nitrobenzolsulfonamid (1.08 g: 4.53 mmol), 4-Chlorthiophenol (0.66 g; 4.53 mmol) und K ₂ C0 ₃ (0.64 g; 4.60 mmol) wurden in Dioxan (30 ml) 3 h unter Rückfluß erwärmt. Da¬ nach wurde mit CH ₂ C1 ₂ verdünnt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wαirde über MgS0 ₄ getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde aus Petrolether/Ethylacetat umkristallisiert.

Ausbeute: 1.0 g = 64%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 148.57, 146.43, 138.07, 137.08, 135.76, 130.70, 128.74, 127.27,

125.43, 123.52

(d) 4-Amino-3-(4-chloφhenylthio)-benzolsulfonamid

3-(4-Chloφhenylthio)-4-nitro-benzolsulfonamid (0.50 g, 1.45 mmol), NH ₄ C1 (0.16 g; 2.90 mmol) und Fe-Pulver (0.40 g; 7.25 mmol) wurden in EtOH (10 ml)/Wasser (5 ml) suspendiert und 30 min unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wαirde filtriert, abrotiert und der Rückstand in CH ₂ C1 ₂ aufgenommen. Es wurde mit Wasser gewaschen, über MgS0 ₄ getrocknet und einge- dampft. Der Rückstand wurde roh weiter eingesetzt. Ausbeute: 0.43 g = 94%

^I3 C (lOOMHz, CDCl ₃ )d 152.17, 136.12, 133.59, 132.24, 130.75, 129.86, 129.38, 128.37, 114.69, 114.09

(e) 3-(4-Chloφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

4-Amino-3-(4-chloφhenylthio)-benzolsulfonamid (0.43 g: 1.37 mmol) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst und bei 0°C wurde Methansulfonsäurechlorid (4.7 g; 41.0 mmol) zugetropft. Die

Losung kam über Nacht auf Raumtemperatur, wurde auf Wasser gegossen und mit CH ₂ C1 ₂ extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abrotiert und der Rückstand in Dioxan (10 ml)/ 2N wäss¬ riger NaOH (10 ml) gerührt. Nach dem Ansäuern mit 2N HCl wurde mit Ethylacetat extrahiert, über MgS0 ₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH ₂ C1 ₂ umkristallisiert. Ausbeute: 0.28 g = 52%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 141.50, 140.23, 133.03, 132.82, 132.73, 129.79, 129.78, 129.46, 126.16, 123.90, 41.03

Beispiel 18: 3-(N-Methylimidazolyl-2-thio)-4-methylsulfonylamino-benzol-s ulfonamid

(a) 3-(N-Methylimidazolyl-2-thio)-4-nitro-benzolsulfonamid

Die Synthese wαirde analog zu Beispiel 17 (c) durchgeführt. Das Produkt wurde aus CH ₂ C1 ₂ umkristallisiert. ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 148.98, 145.94, 137.18, 133.80, 130:95, 127.69, 126.47, 124.49, 123.95, 33.64

(b) 3-(N-Methylimidazolyl-2-thio)-4-amino-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (d) durchgeführt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 152.15, 136.60, 132.13, 131.33, 128.99, 128.01, 124.84, 114.40, 112.40, 33.66

(c) 3-(N-Memylimidazolyl-2-thio)-4-methylsulfonylamino-benzolsul fonamid Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (e) durchgeführt. Das Produkt wαirde aus CH ₂ C1 ₂ /MeOH umkristallisiert.

kO

^U C (lOOMHz DMSO-d ₆ ) δ 14172. 13905. 13574. 131 13. 12985. 12715. 12579. 12570. 12548 4119 3363

Beispiel 19

3-(C>clohexylthιo)-4-methylsulfonylamιnobenzolsulfon amιd

O

(a) 3-(Cyclohexylthιo)-4-nιtro-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (c) durchgeführt Das Produkt wurde aus Diisopro- pylether umkπstallisiert

¹³ C (lOOMHz. DMSO-d ₆ ) δ 148 82, 148 10. 135 04. 126 68. 126 12. 122 87. 44 15. 32 07.

25 30. 25 18

(b) 3-(Cyclohexylthιo)-4-amιno-benzolsulfbnarnid Die Synthese wαirde analog zu Beispiel 17 (d) durchgeführt Das Produkt wurde aus Diisopro¬ pylether umkπstallisiert ¹³ C (lOOMHz. CDC1 ₃ ) δ 152 79. 135 75. 130 02. 128 49, 116 79. 113 84. 47 70. 33 61. 26 01,

25 61

(c) 3-(C\ clohe\ylthιo)-4-meth\ lsulfonylammo-benzolsulfonamιd Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (e) durchgeführt

¹³ C (lOOMHz CDC1 ₃₎ δ 143 35. 137 04. 134 83. 128 44. 123 18. 116 86. 49 57 40 49. 33 41. 25 91. 25 35

Beispiel 20 3-(5-Trifluoromemylpyπdyl-2-thio)-4-methylsulfonylamino-ben zol-sulfonamid

kΛ

(a) 2-(5-Trifluormethylpyridyl-2-thio)-nitrobenzol

Die Synthese wαirde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Zur Reinigung wurde der Rückstand mit Petrolether ausgerührt.

¹³ C (100MHz, CDC1 ₃ ) δ 161.90, 146.99, 146.96, 146.92, 146.88, 144.82, 135.05, 134.08,

134.05, 134.02. 133.99. 133.05. 129.14. 127.87. 125.37. 124.68. 124.38. 123.69. 122.00

(b) 2-(5-Trifluormethylpyridyl-2-thio)-anilin

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt. ¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 165.60, 149.24, 146.54, 146.49, 146.45, 146.40, 137.71, 133.60, 133.60, 133.57, 133.54, 133.50, 132.31, 129.26, 125.03, 122.90, 122.57, 122.32, 122.24, 1 19.35, 119.13, 115.69, 118.54, 1 11.41

(c) 2-(5-Trifluormethylpyridyl-2-thio)-N-methylsulfonylanilid Die Synthese wαirde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Der Rückstand wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel; CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 19/1) .

^I3 C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 163.03, 163.02, 146.90, 146.86, 146.81, 146.77, 140.46, 137.76, 134.17, 134.13, 134.10, 134.07, 132.53, 125.59, 124.68, 124.56, 124.23, 123.90, 123.57, 121.02. 120.87. 1 19.29. 40.02

(d) 3-(5-Trifluormethylpyridyl-2-thio)-4-methylsulfonylaminobenz olsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt.

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 165.38, 146.27, 140.11, 137.79, 134.32, 131.63, 126.93, 125.67,

123.65. 121.88. 121.56. 120.80. 40.68

Beispiel 21:

kl

3-(4-Methoxyphenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon amid

0

(a) 3-(4-Methoxyphenylthio)-4-nitro-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (c) durchgeführt. Das Produkt wurde aus CH ₂ C1 ₂ umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 161.28, 148.48, 145.73, 140.12, 137.54, 127.21, 124.78, 122.89, 119.37, 1 16.31, 55.61

(b) 3 -(4-Methoxyphenylthio)-4-amino-benzolsulfonamid Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (d) durchgeführt. Das Produkt wurde aus CH ₂ Cl ₂ /Petrolether umkristallisiert.

^,3 C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 158.66, 152.24, 133.68, 131.23, 130.91, 128.14, 125.36, 115.16, 114.44, 113.92, 55.37

(c) 3-(4-Methoxyphenylthio)-4-methylsulfonylamino-benzolsulfonam id

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (e) durchgeführt. Das Produkt wαirde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /MeOH 50/1) ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 160.20, 142.05, 137.43, 135.63, 135.20, 126.53, 126.00, 124.48,

121.77, 115.82, 55.49, 41.44

Beispiel 22: 3-(4-Methoxyphenylamino)-4-methylsulfonylamino-benzolsulfona mid

Ul

(a) 3-(4-Methoxyphenylamino)-4-nitro-benzolsulfonamid

Natriumhydrid (1.69 g; 42.26 mmol) wurde in absolutem DMF suspendiert und bei 0°C wurde eine Lösung von p-Anisidin (5.20 g; 42.26 mmol) zugetropft. Nach 30 min wαirde 3- Chlorsulfanilamid (1.00 g; 4.23 mmol) zugegeben und bei 40°C für 30 min gerührt. Die Mi¬ schung wurde auf Wasser gegossen, mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mit Ethy¬ lacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet . Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel; CH ₂ C1 ₂ ).

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 157.83, 150.90, 137.80, 131.44, 130.66, 128.86, 125.82, 124.33, 115.13, 111.50, 55.56

(b) 3-(4-Methoxyphenylamino)-4-amino-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (b) durchgeführt. Das Produkt wαirde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieseigel; CH ₂ C1 ₂ ). ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 154.36, 137.89, 137.22, 137.01, 120.11, 119.70, 119.60, 118.96, 117.04, 114.91, 55.72

(c) 3-(4-Methoxyphenylamino)-4-methylsulfonylamino-benzolsulfona mid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (e) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra- phisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /MeOH 10/1)

^I3 C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 154.99, 145.93, 134.76, 131.77, 130.93, 123.31, 122.21, 1 14.83, 114.07, 113.30. 55.37. 40.64

Beispiel 23: 3-(2,4-Dimethylphenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonami d

<* ^

(a) 3-(2,4-Dimethylphenoxy)-4-nitro-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (c) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel:CH ₂ Cl ₂ /MeOH 25/1). ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 150.41, 149.51, 149.01, 141.41, 135.57, 132.68, 129.34, 128.59, 126.70, 120.50, 119.75, 114.22, 20.46, 15.43

(b) 3-(2,4-Dimethylphenoxy)-4-amino-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (d) durchgeführt. Das Produkt wurde aus CH ₂ C1 ₂ umkristallisiert.

^I3 C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 151.64, 142.65, 133.16, 132.14, 130.59, 128.76, 127.85, 121.80, 118.94, 113.72, 113.55, 20.39. 15.74

(c) 3-(2,4-Dimethylphenoxy)-4-methylsulfonylamino-benzolsulfonam id Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (e) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ C1?/Ethylacetat 9/1)

^I3 C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 150.32, 149.63, 141.03, 134.57, 132.37, 130.39, 129.70, 128.30, 123.98. 120.54. 119.98. 112.30. 40.95. 20.47. 15.73

Beispiel 24: 3-(Pyridyl-3-oxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

kS

(a) 2-(Pyridyl-3-oxy)-nitrobenzol

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (a) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel, Ethylacetat/Petrolether 1 : 1) ^I3 C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) (152.91, 149.41, 145.48, 141.08, 134.48, 125.93, 125.59, 124.47, 124.31, 121.14.

(b) 2-(Pyridyl-3-oxy)-anilin

Zu einer stark gerührten Suspension bestehend aus Rh/C und 2-(Pyridyl-3-oxy)nitrobenzol in THF (25 mL), wurde N ₂ H ₄ ^' H ₂ 0 langsam bei 0 °C zugetropft. Die Reaktionslösung ließ man langsam über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der so entstandene Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufge¬ nommen und mit verdünnter Salzsäure (3 x 50 ml, pH 2) gewaschen. Die wäßrige Lösung wur¬ de neutralisiert (NaHC0 ₃ ) und mit CH ₂ C1 ₂ (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde über MgS0 ₄ getrocknet und anschließend eingedampft. Das erhaltene Öl wαirde aus Ethylacetat umkristallisiert Ausbeute: 5.60 g = 64%

¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) (154.06, 143.83, 142.20, 140.20, 138.89, 125.66, 124.01, 123.58, 120.16, 1 18.76, 116.72.

(c) 2-(Pyridyl-3-oxy)-N-methylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /MeOH 10: 1)

¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) (152.66, 146.54, 145.51, 141.26, 128.44, 125.72, 125.67, 125.09, 124.37, 121.71, 118.09, 39.84.

(d) 3-(Pyridyl-3-oxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

hC

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und 1 (e) durchgeführt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether digeriert und aus Ethanol umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) (152.50, 147.68, 145.42, 141.42, 140.90, 132.30, 126.37, 124.92, 123.68, 121.97, 115.81, 40.94

Beispiel 25: 3-(2-Chloφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

O

(a) 3-(2-Chloφhenylthio)-4-nitro-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (c) durchgeführt. Das Produkt wurde aus Petrole- ther/CH ₂ Cl ₂ umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 148.74, 146.51, 138.38, 137.96, 136.51, 133.00, 131.19, 129.24, 128.43, 127.50, 124.99, 123.75

(b) 3-(2-Chlθφhenylthio)-4-amino-benzolsulfonamid Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (d) durchgeführt. Das Produkt wurde aus CH ₂ C1 ₂ umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 153.62, 135.57, 134.97, 131.54, 130.27, 129.79, 129.52, 127.90, 126.92, 126.22, 1 14.42, 108.95

(c) 3-(2-Chloφhenylthio)-4-methylsulfonylamino-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (e) durchgeführt. Das Produkt wαirde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /MeOH 19/1) und aus CHC1 ₃ umkristallisiert. ^I3 C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 141.48, 141.08, 133.36, 133.28, 131.23, 130.80, 130.28, 129.17,

128.45. 127.60, 126.99. 124.62. 41.22

Beispiel 26:

kϊ

3-(4-Bromphenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonami d

O

⁰

(a) 3-(4-Bromphenylthio)-4-nitro-benzolsulfonamid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (c) durchgeführt. Das Produkt wurde aus Petrole- ther/CH ₂ Cl ₂ umkristallisiert.

^I3 C (100MHz, DMSO-d ₆ ) δ 148.56, 146.50, 137.85, 137.19, 133.62, 129.27, 127.26, 125.50, 124.49, 123.56

(b) 3-(4-Bromphenylthio)- 4-amino-benzolsulfonamid Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (d) durchgeführt.

¹³ C (lOOMHz, CDCl ₃ )d 153.16, 135.54, 135.18, 132.08, 131.34, 129.20, 128.72, 118.83, 114.28, 110.70

(c) 3-(4-Bromphenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid Die Synthese wurde analog zu Beispiel 17 (e) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt (Kieselgel ,Petrolether/Ethylacetat 1/1).

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 141.75, 139.98, 133.44, 132.79, 132.75, 130.11, 130.05, 126.41, 125.04, 121.25, 41.21

Beispiel 27:

3-(4-Trifluoromethoxyphenylthio)-4-methylsulfonylaminoben zol-sulfonamid

ue>

¹³ C (100MHz , DMSO-d ₆ ) δ 141.70, 141.53, 141.06, 132.48, 128.91 , 127.72, 127.42, 127.10, 126.47, 126.40, 126.36, 124.38, 41.10

Beispiel 28: 3-(Fury]-2-thio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

^{M ?}

Beispiel 29: 3-(3-Chloφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

O

(a) 3-(3-Chloφhenylthio)-4-nitro-benzolsulfonamid

M

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 14 (c ) durchgeführt. Das Produkt wurde aus Petrole- ther/CH ₂ Cl ₂ umkristallisiert.

¹³ C (100MHz , DMSO-d ₆ ) δ 148.58, 146.62, 137.58, 134.73, 134.37, 133.85, 132.22, 132.12, 130.70, 127.23, 125.74, 123.70

(b) 3-(3-Chloφhenylthio)-4-amino-benzolsulfonamid

^< A

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 14 (d) durchgeführt. Das Produkt wurde aus CHC1 ₃ umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz , DMSO-d ₆ ) δ 153.32, 138.54, 135.44, 133.87, 131.36, 130.92, 129.43, 125.83, 125.71, 125.16, 114.33, 110.09

(c) 3-(3-Chloφhenylthio)-4-methylsulfonylamino-benzolsulfonamid

^< M

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 14 (e) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatogra¬ phisch gereinigt ( Kieselgel , CH ₂ Cl ₂ /MeOH 19/1).

¹³ C (lOOMHz , DMSO-d ₆ ) δ 141.62, 140.60, 136.64, 134.16, 131.42, 131.05, 129.46, 128.80, 128.74, 127.72, 126.93, 124.73, 41.19

Beispiel 30: 3-(2,4,6-Trichloφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzol-sul fonamid

SO

13, C (100MHz , DMSO-d ₆ ) δ 143.01 , 141.54, 137.05, 136.34, 134.17, 129.56, 129.34, 128.76, 127.84, 126.39, 124.43, 123.00, 41.49

Beispiel 31 : 3-(4-Trifluoromethylphenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzol- sulfonamid

Beispiel 32: 3-(Phenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

O

Beispiel 33: 3-(2-Brom-4-chlθφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsul f-onamid

Beispiel 34: 3-(2,5-Dichloφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfona mid

0

¹³ C (lOOMHz . DMSO-J ₆ ) d 141 76. 141 64. 136 21. 132 70. 131 96. 131 60. 131 28. 129 08. 128 54. 127 85. 125 95. 124 81. 41 29

Beispiel 35 3-(2.3-Dichloφhenylthio)-4-metrrylsulfom laminobenzolsulfonamid

O

¹³ C (100MHz , DMSO-d ₆ ) δ 142.07, 141.49, 137.28, 132.70, 132.57, 129.74, 128.99, 128 65, 128.02, 127.84, 125.37, 124.24, 41.19

Beispiel 36

3-(2.4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons aure N-methylamid

3-(2.4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon saure N-methyl-amid (HN-56203) 3-(2.4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsaur echloπd (0 56 g. 1 3 mmol) wurde in Dioxan (15 ml) gelost und bei 0°C zu einer Losung von Methylamin Hydrochlorid (1 18 g. 17 mmol) in IN wässriger NaOH (15 ml. 15 mmol) und Dioxan (20 ml) zugetropft Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt, mit IN HCl angesäuert und mit Ethylacetat extra¬ hiert Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Losungsmit¬ tel wurde abrotiert Der Ruckstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 9/1) Ausbeute 0 25 g = 45 %

¹³ C (lOOMHz, CDC1 ₃ ) δ 148 35. 146.21, 134 97, 132 03. 131.28, 131.16, 128.98, 127.15. 123.15, 123.12, 119.56, 113.81. 40.45, 29.18

Beispiel 37:

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äure N,N-dimethyl-amid

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äurechlorid (1.12 g, 2.6 mmol) wurde in Dioxan (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Dimethylamin Hydrochlorid (1.10 g, 13.4 mmol) in IN wässriger NaOH (13 ml, 13 mmol) und Dioxan (13 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt, mit IN HCl angesäuert und mit Ethylacetat extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmit- tei wurde abrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Petrole- ther/Ethylacetat 6/4). Ausbeute: 0.27g=24% ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 150.02, 147.24, 133.01, 130.81, 130.42, 129.53, 129.18, 126.03,

123.74. 123.17. 122.57. 115.72. 41.03. 37.59

Beispiel 38:

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äure azetidinium-amid

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu rechlorid (0.51 g, 1.2 mmol) wurde in Dioxan (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Azetidinium Tetrafluoroborat

(1.48 g, 10.2 mmol) in IN wässriger NaOH ( 10 ml, 10 mmol) und Dioxan (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt, mit IN HCl angesäuert und mit Ethylacetat extra¬ hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmit¬ tel wurde abrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 9/1). Ausbeute: 0.18 g = 33%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.94, 147.28, 133.32, 130.49, 129.70, 129.58, 129.26, 126.15, 124.39, 122.87, 122.86, 1 16.02, 50.94, 41.08, 14.87

Beispiel 39: 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu re N-ethylamid

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äurechlorid (1.64 g, 3.8 mmol) wαirde in Dioxan (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Ethylamin Hydrochlorid (2.51 g, 30.8 mmol) in IN wässriger NaOH (30 ml, 30 mmol) und Dioxan (30 ml) zugetropft. Die

Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt, mit IN HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel,

CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 10/0.5). Ausbeute: 0.46 g = 28%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.88, 147.82, 137.13, 131.96, 130.44, 129.66, 129.24, 126.31,

123.58, 123.03, 122.58, 114.53, 41.00, 37.57, 14.73

Beispiel 40:

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äure N,N-diethyl-amid

*<r

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äurechlorid (1.08 g, 2.50 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Diethylamin (0.30 ml, 2.51 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die Mischung wαirde 1 h bei 0°C gerührt, mit IN HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der Rückstand wurde chromatogra¬ phisch gereinigt Kieselgel, CH ₂ C1 ₂ ). Ausbeute: 0.22 g = 19%

13

C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.98, 147.50, 136.21, 132.37, 130.43, 129.63, 129.21, 126.15, 123.56, 122.86. 122.72. 114.90. 41.77. 41.02. 14.02

Beispiel 41:

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äure moφholinamid

3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon säurechlorid (1.36 g, 3.2 mmol) wurde in Dioxan (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Moφholin (2.25 ml, 25.6 mmol) in IN wässriger NaOH (26 ml,26 mmol) und Dioxan (20 ml) zugetropft. Die Mischung wαirde 1 h bei 0°C gerührt, mit IN HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinig-

5ζ

ten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 9/1). Ausbeute: 0.93 g = 60%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 150.02, 147.15, 133.44, 130.43, 129.51, 129.31, 129.18, 126.23, 125.98. 123.95. 123.02. 122.51. 1 16.78. 1 15.83. 65.41. 45.83. 41.03

Beispiel 42: 3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsä ure hydroxyarnid

O

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu rechlorid (0.17 g, 0.40 mmol) wurde in Dioxan (3 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Hydroxylamin Hydrochlorid (0.28 g, 4.0 mmol) und Natriumcarbonat (0.43 g, 4.0 mmol) in Wasser (5 ml) und Dioxan (2 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt, mit cone. HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Chloroform/MeOH 9/1). Ausbeute: 0.1 g = 62% ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.92, 147.35, 133.60, 132.91, 130.40, 129.60, 129.20, 126.25,

124.41. 122.99. 122.90. 116.22. 41.09

Beispiel 43: 3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsä ure O- methylhydroxyamid

SG

0

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äurechlorid (1.1 g, 2.55 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von O-Methylhydroxylamin Hy¬ drochlorid (0.3 g.3.6 mmol) und DMAP (0.44 g, 3.6 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt und dann abrotiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Chloroform/MeOH 50/1). Ausbeute: 0.28 g = 25%

^,3 C (l OOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.89, 147.25, 133.47, 133.06, 130.42, 129.64, 129.20, 126.24, 124.42. 122.85. 122.71, 116.00. 64.44, 41.11

Beispiel 44: 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu re N,0-dimethyl- hydroxyamid

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu rechlorid (1.1 g, 2.55 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von N,0-Dimethvlhydroxylamin Hydrochlorid (0.34 g, 3.5 mmol) und DMAP (0.44 g, 3.6 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt und dann abrotiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ C1 ₂ ). Ausbeute: 0.43 g = 37%

5?

13 C ( 100MHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.94, 146.71, 134.37, 130.45, 129.64, 129.18, 126.97, 126.10, 125.77. 122.77. 122.20. 1 17.43. 63.36. 41.12. 38.97

Beispiel 45:

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äure N-benzylamid

3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-meth}'lsulfonylaminobenzolsulfo nsäurechlorid (1.08 g, 2.51 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Benzylamin (0.35 ml, 3.2 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt und dann abro¬ tiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CHCl ₃ /MeOH 19/1). Ausbeute: 0.18 g = 15% ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.94,147.70, 137.38, 137.26, 132.04, 130.41, 129.55,129.19, 128.30, 127.71, 127.28, 126.23, 123.52, 122.87, 122.67, 114.71, 46.23, 40.92

Beispiel 46: 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu re -(4-methoxy- phenyl)amid

3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon säurechlorid (1.08 g, 2.51 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von p-Anisidin (0.46 g, 3.7 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann abrotiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und chromato ^' graphisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ C1 ₂ /Ethylacetat 19/1). Ausbeute: 0.37 g = 29%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 156.96, 149.63, 147.53, 135.54, 132.26, 130.44, 129.82, 129.77, 129.13, 126.41, 124.11, 123.12, 123.07, 122.72, 114.57, 114.42, 55.31, 41.03

Beispiel 47: 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu re-(2-pyridyl)- amid

3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsä urechlorid (1.08 g, 2.51 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 2-Aminopyridin (0.30 g, 3.2 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann abro¬ tiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Chlorofoim/MeOH 19/1).

Ausbeute 0 22 g = 18%

¹³ C (lOOMHz DMSO-d ₆ ) (155 91. 150 50. 148 60. 146 84. 141 94. 139 86. 130 21. 129 08.

128 95. 127 90. 126 19. 125 43, 123 47, 121 39. 114 14. 1 12 17. 111 81. 40 66

Beispiei 48 3-(2.4-Dιchlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsa ure -(3-pyridyl)-

3-(2.4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons aurechlorid (1 08 g, 2 51 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelost und bei 0°C zu einer Losung von3-Aminopyridin (0 30 g. 3 2 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft Die Mischung wαirde 1 h bei 0°C gerührt und dann abro¬ tiert Der Ruckstand wαirde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel. Chloroform/MeOH 19/1) Ausbeute 0 18 g = 15% ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) (149 43. 147 65. 145 75. 142 35. 134 92. 134 17, 132 57. 130 56, 130 03. 129 30. 128 21. 126 52, 124 12. 123 39. 122 90. 122 70. 114 05. 41 07

Beispiel 49 [3-(2.4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminophenylsulfamoy l] -ß-alanin

eo

3-(2.4-Dichloφhenoxy)-4-methvlsulfonylaminobenzolsulfons äurechlorid (2.28 g, 5.3 mmol) wurde in Dioxan (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von b-Alanin (3.77 g, 42.4 mmol) in IN wässriger NaOH (42 ml, 42 mmol) und Dioxan (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde

3 h bei 0°C gerührt, mit cone. HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abrotiert.

Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat/HOAc

1/1/0.1).

Ausbeute: 0.52 g = 20%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 172.25, 150.01, 147.65, 136.43, 132.52, 130.41, 129.48, 129.18, 126.14, 123.38, 122.81, 122.78, 114.83, 40.97, 38.62, 34.20

Beispiel 50: 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäu re -2-hydroxy- ethvlamid

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äurechlorid (1.1 g, 2.5 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Ethanolamin (0.20 g, 3.3 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann abro¬ tiert. Der Rückstand wαirde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Chloroform/MeOH 19/1). Ausbeute: 0.28 g = 24%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 149.97, 147.71, 137.12, 130.41, 129.53, 129.20, 126.19, 123.55, 123.52, 122.83, 122.66, 114.77, 59.95, 45.11, 41.01

Beispiel 51:

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsuIfonsäu re bis(hydroxymethyl)methylamid

3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfons äurechlorid (1.8 g, 2.51 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Bis(hydroxymethyl)methylamin (0.44 g,4.8 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C gerührt und dann abrotiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Chloroform/MeOH 19/1). Ausbeute: 0.35 g = 29% ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 150.17, 147.50, 138.39, 132.09, 130.34, 129.29, 129.10, 126.02, 123.25. 122.75. 122.51. 1 15.22. 60.36. 57.07. 40.94

Beispiel 52: 4[-3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminophenylsulfamo yl-]-E-zimtsäure

3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon säurechlorid (1.1 g, 2.55 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 4-Aminozimtsäure Hydro¬ chlorid (0.65 g, 43.3 mmol) und DMAP (0.44 g, 3.6 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetropft. Die

Mischung wurde 7 h bei 0°C gerührt und dann abrotiert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat/HOAc 1/1/0.1). Ausbeute: 0.43 g = 30%

¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 167.68, 149.54, 147.56, 143.23, 139.25, 130.47, 130.33, 130.07, 129.89. 129.42. 129.21. 126.45. 123.19. 122.96. 122.71. 120.18. 1 18.42. 1 14.28. 113.74. 41.10

Beispiel 53: 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminophenylsulfonsäu re N- methylsulfonylamid

Methansulfonsäureamid (1.2 g, 12.5 mmol) wurde in abs. THF(50 ml) gelöst und TMEDA

(7.55 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde auf -50°C gekühlt und BuLi (7.8 ml, 12.5 mmol) zugesetzt. Es wurde 15. min. bei dieser Temperatur gerührt dann eine Lösung von 3-(2,4-

Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonsäurech lorid (0.5 g, 1.25 mmol) in THF (5 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 4 h bei -40°C gerührt und durch Zugabe von Essigsäure gequencht. Die Mischung wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert . Die vereinig¬ ten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der Rückstand wαirde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CHCl ₃ /MeOH 18/3). Ausbeute: 0.18 g = 29% ¹³ C (lOOMHz, DMSO-d ₆ ) δ 150.59, 147.38, 144.52, 130.19, 129.82, 128.93, 128.80, 125.72, 124.30. 122.50. 121.96. 115.67. 42.92. 40.84

Beispiel 54: 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminophenylsulfonsäu re N-formylamid

^

Formamid (0.5 ml, 12.5 mmol) wurde in abs. THF (50 ml) gelöst und TMEDA (7.55 ml) wur¬ de zugesetzt. Die Lösung wurde auf -50°C gekühlt und BuLi (7.8 ml, 12.5 mmol) zugesetzt. Es wurde 15 min. bei dieser Temperatur gerührt dann eine Lösung von 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4- methylsulfonylaminobenzolsulfonsäurechlorid (0.5 g, 1.25 mmol) in THF (5 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 5 h bei -40°C gerührt und durch Zugabe von Essigsäure gequencht. Die Mischung wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 ₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde abrotiert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CHCl ₃ /MeOH 9/2). Ausbeute: 0.04 g = 7%

¹³ C (lOOMHz, MeOH-d ₄ ) δ 166.05, 150.96, 149.39, 139.60, 133.78, 132.83, 132.16, 130.45, 128.84. 125.06. 123.82. 123.57. 1 15.15. 41.10

Beispiel 55: 3-(2,4-Dichloφhenoxy)-4-methylsulfonylaminophenylsulfonsäu re N-(N'-formyl)- hvdrazid

3-(2,4-Dichlθφhenoxy)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon säurechlorid (1.1 g, 2.5 mmol) wurde in CH ₂ C1 ₂ (5 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von Formylhydrazin (0.18 g, 3.0 mmol) in Pyridin (20 ml) zugetrόpft. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann abro-

tu

tiert Der Ruckstand wurde im Vakuum getrocknet und chromatographisch gereinigt (Kieselgel.

Chloroform/McOH 19/1)

Ausbeute 0 73 g = 64%

¹³ C (lOOMHz. DMSO-d ₆ ) δ 166 84, 159 45. 150 27. 150 15. 147 20. 146 95. 134 81. 133 25.

130 32. 129 27. 129 07. 125 82. 124 43. 124 19. 124 01. 123 03. 122 89. 122 33. 122 14.

116 68. 116 35. 40 95. 40 88

Beispiel 56 3-(3.4-Dιchloφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon amιd

Beispiel 57 3-(3.4-Dichlθφhenylthιo)-4-methylsulfonylamιnobenzolsulf onamιd

Beispiel 58 3-(2.4-Dιmethylphenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfo namιd

Beispiel 59 3-(2-Chlor-4-methylphenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsu lfonamιd o

Beispiel 60 3-(2-Methyl-4-chlθφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzols ulfonamid

QS

Beispiel 61 : 3-(2-Chlor-4-trifluormethylphenylthio)-4-methylsulfonylamino -benzolsulfonamid

Beispiel 62: 3-(2,6-Dichlθφhenylthio)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon amid

Beispiel 63: 3-(2,4-Dichlθφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfo namid

Beispiel 64: 3-(4-Chloφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

Beispiel 65: 3-(2,4,6-Trichlθφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsu lfonamid

Beispiel 66: 3-(2-Chloφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

GG

W

Beispiel 67: 3-(3-Chloφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

A

Beispiel 68: 3-(2,6-Dichloφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfon amid

Beispiel 69: 3-(2-Chlor-4-methoxyphenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzol sulfonamid

Beispiel 70: 3-(2-Fluor-4-chloφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsu lfonamid

Beispiel 71: 3-(4-Bromphenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

&

Beispiel 72: 3-(4-Fluoφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzölsulfonami d

Gϊ

Beispiel 73 : 3-(3-Fluoφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

Beispiel 74: 3-(2-Fluoφhenylamino)-4-methylsulfonylaminobenzolsulfonamid

Beispiel 75: 3-(2,4-Dichloφhenylthio)-4-trifluormethylsulfonylaminobenzo lsulfonamid

3-(2,4-Dichloφhenylthio)-4-amino-benzolsulfonamid (1.00g,2.86mmol) wαirde in CH ₂ C1 ₂ (50ml) gelöst und Triethylamin (4.00ml,28.6mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und Trifluormethansulfonylchlorid (2.42ml,22.9mmol) wαirde zugetropft. Die Re¬ aktionslösung wurde 30 min bei 0°C und anschließend 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit IN HCl hvdrolisiert, mit CH ₂ C1 ₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgS0 ₄ getrocknet. Das Produkt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH ₂ Cl ₂ /MeOH 15/1).

Ausbeute: 0.15g=l l%

^{1 133} CC ((llOOOOMMHHzz ,, CCDDCC1l ₃ )d 151.39, 136.07, 134.56, 133.88, 131.84, 131.62, 130.06, 129.51,

129.31. 127.58. 127.55. 126.20. 122.89. 119.58. 114.70. 111.42

Beispiel 76: [3-(2,4-Dichlθφhenylthio)-4-trifluormethylsulfonylaminoben zolsulfonamid] Na¬ triumsalz

GS o

Beispiel 77: 3-(2,4-Dichloφhenylthio)-4-trichlormethylsulfonylaminobenzo lsulfonamid

Beispiel 78:: 3-(2,4-Dichloφhenylthio)-4-isopropylsulfonylaminobenzolsulf onamid

Beispiel 79: 3-(2,4-Dichlθφhenylthio)-4-ethylsulfonylaminobenzolsulfona mid

(a) 2-(2,4-Dichloφhenyltlύo)-N-ethylsulfonylanilid

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (c ) durchgeführt. Das Produkt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel. CH ₂ C1 ₂ ). ¹³ C (lOOMHz . CDCl ₃ )d 139.98. 137.64. 133.48. 132.73. 132.15. 129.77, 128.35. 127.88. 125.18, 118.99, 118.87, 46.73, 8.12

(b) 3-(2,4-Dichloφhenylthio)-4-ethylsulfonylaminobenzolsulfonam id

£3

Die Synthese wurde analog zu Beispiel 1 (d) und (e) durchgeführt. Das Produkt wurde aus CH ₂ C1 ₂ /MeOH umkristallisiert.

¹³ C (lOOMHz , DMSO-4,)d 141.78, 141.11, 134.04, 132.89. 132.81, 132.03, 131.06. 129.71, 128.58. 127.23. 127.12, 125.20. 47.70, 8.11

Beispiel 80: 3-(2,4-Dichloφhenylthio)-4-propylsulfonylaminobenzolsulfona mid

Beispiel 81 :: 3-(2,4-Dichloφhenylthio)-4-(2-chlorethylsulfonylamino)benzo lsulfonamid

Beispiel A Humaner COX-2 Test

Zellen einer humanen monocvtoiden Zeil-Linie werden mit LPS stimuliert (Brutschrank bei

37°C. 5% C02 angereicherte Atmosphäre und annähernd 100% Luftfeuchtigkeit), um COX-2 zu induzieren. Danach wird das Kulturmedium (RPMI 1640 angereichert mit 10% FCS, 2 mM Glutamin, 10 000 U/ml Penicillin, 10 ng/ml Streptomycin und 1 mM Pyruvat) erneuert und potentielle Hemmstoffe der Cyclooxygenase-2, gelöst in Kulturmedium oder in Phosphat ge- pufferte Saline oder in irgendeinem anderen Zellkultur-verträglichen Lösungsmittel, hinzuge¬ fügt und eine halbe Stunde wie oben beschrieben inkubiert. Arachidonsäure wird hmzupipettiert

und 15 Minuten weiter inkubiert. Der Kulturüberstand der Zellen wird abgehoben und auf sei¬ nen Gehalt an Produkten des Cycloox3'genasestoffwechsels (z.B. Prostaglandin E2, Prostaglandin Fι _a , Thromboxan B2) hin mittels ELISA gemessen.

Beispiel B:

Humaner COX 1- Test

Die Hemmung der Arachidonsäure-induzierten Aggregation von gewaschenen humanen Thrombozyten wurde als Testsystem für eine Abschätzung der Hemmung der Cyclooxygenase I verwendet. Die Testsubstanzen wurden einer Thrombozytensuspension bei 37°C zwei Minuten vor Zugabe der Arachidonsäure (10 μM Endkonzentration) zugesetzt und der Aggregationsver¬ lauf mittels Aggregometer registriert. Mit Hilfe einer Konzentrations-Wirkungskurve wurde die Konzentration der Testsubstanz bestimmt, bei der 50% Aggregation gemessen wurden (IC50).

Die Ergebnisse der beiden Tests, sowie die daraus ermittelte Selektivität ist in Tabelle 1 ange¬ geben.

Tabelle 1

Verbindung COX I COX II COX I/COX II

IC50 μM IC50 μM

1 >50 0,10 >500

4 >45 0,11 >450

6 52 0,2 260

7 27 0,027 1000

8 11 0,15 73

17 60 0,17 353

19 >60 0,54 > 110

25 >35 0,17 > 196

26 >70 0,27 >253