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Title:
DERIVATIVES OF HETEROARYL-ALKYLCARBAMATES, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME AS FAAH ENZYME INHIBITORS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2005/090292
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a compound having general formula (I), wherein: A is selected from among one or more X, Y and/or Z groups; X represents an optionally-substituted methylene group; Y represents a C2-alkenylene, optionally substituted, or a C2-alkynylene; Z represents a C3-7 cycloalkyl group; n represents an integer varying between 1 and 7; R1 represents an optionally-substituted heteroaryl or naphthalenyl type group; and R7 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group; R8 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl-C1-3 alkylene group. The inventive compound takes the form of a base, an acid addition salt, a hydrate or a solvate. Said compounds have an inhibitory activity on the FAAH enzyme.

Inventors:
Abouabdellah, Ahmed (2 rue des Eglantiers, Thiais, Thiais, F-94320, FR)
Bartsch-li, Régine (14 rue Pierre Bonnard, Fontenay-aux-Roses, Fontenay-aux-Roses, F-92260, FR)
Hoornaert, Christian (49 avenue Aristide Briand, Antony, Antony, F-92160, FR)
Ravet, Antoine (157 boulevard Voltaire, Paris, Paris, F-75011, FR)
Application Number:
PCT/FR2005/000451
Publication Date:
September 29, 2005
Filing Date:
February 25, 2005
Export Citation:
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Assignee:
Sanofi-aventis (174 avenue de France, Paris, Paris, F-75013, FR)
Abouabdellah, Ahmed (2 rue des Eglantiers, Thiais, Thiais, F-94320, FR)
Bartsch-li, Régine (14 rue Pierre Bonnard, Fontenay-aux-Roses, Fontenay-aux-Roses, F-92260, FR)
Hoornaert, Christian (49 avenue Aristide Briand, Antony, Antony, F-92160, FR)
Ravet, Antoine (157 boulevard Voltaire, Paris, Paris, F-75011, FR)
International Classes:
C07C271/10; C07C271/12; C07D209/08; C07D213/40; C07D213/54; C07D215/04; C07D215/12; C07D215/227; C07D217/12; C07D217/14; C07D231/12; C07D233/54; C07D235/06; C07D235/14; C07D237/08; C07D239/26; C07D239/42; C07D261/14; C07D263/32; C07D273/02; C07D413/04; C07D471/04; C07D215/22; (IPC1-7): C07C271/10; C07D215/04; C07D237/08; C07D233/54; C07D235/14; C07D263/32; C07D471/04
Domestic Patent References:
WO1999026584A21999-06-03
WO2004067498A22004-08-12
WO2004020430A22004-03-11
WO2002087569A12002-11-07
Foreign References:
US3876661A1975-04-08
US3054794A1962-09-18
US2866734A1958-12-30
Other References:
TARZIA G ET AL: "Design, synthesis, and structure-activity relationships of alkylcarbamic acid aryl esters, a new class of Fatty Acid Amide Hydrolase inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, US, vol. 46, no. 12, 2003, pages 2352 - 2360, XP002257137
GRAZIA CASCIO M ET AL: "A structure-activity relationship study on N-arachidonoyl-amino acids as possible endogenous inhibitors of fatty acid amide hydrolase", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC. ORLANDO, FL, US, vol. 314, no. 1, 30 January 2004 (2004-01-30), pages 192 - 196, XP004483580, ISSN: 0006-291X
SHAPIRO S L ET AL: "Aminoalkylamides and Oxazolidinediones", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, US, vol. 81, no. 12, 1959, pages 3083 - 3088, XP002285705, ISSN: 0002-7863
Attorney, Agent or Firm:
Monain, Patrice (sanofi-aventis, 174 avenue de France, Paris, F-75013, FR)
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Claims:
Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I ) 9 Fr XAI A χJ\ /N. Rf^ ^N O >T Ro 1 H II (D dans laquelle A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ci_6alkyle, C3_7cycloalkyle ou C3_7cycloalkyl—C13alkylène ; Y représente soit un groupe C2alcènylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Cα6alkyle, C3_7cycloalkyle ou C3_7cycloalkylC1_3alkylène ; soit un groupe C2alcynylène ; Z représente un groupe de formule : H2)P (CHQq m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; Ri représente un groupe R2 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3 et/ou R4 ; R2 représente un groupe choisi parmi un pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, pyrrolyle, furanyle, thiènyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, naphtalènyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquino linyle, 2oxo3,4dihydroquinolinyle, loxo3,4 dihydroisoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiènyle, dihydrobenzothiènyle, indolyle, ±ndolinyle, indazolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxadiazolyle, benzothiadiazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiènopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle ; R.3 représente un groupe choisi parmi les atomes d'halogènes, les groupes cyano, nitro, Ci_6alkyle, C37cycloalkyle, Ci_6 alcoxy, hydroxyle, C16thioalkyle, C1 6fluoroalkyle, C16fluoroalcoxy/ Cχ6fluorothioalkyle, NR5R.6, NR5COR6, NR5CO2Re, NR5SO2R6/ COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, 0(C13alkylène)0 et phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R4 représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, phényloxy, benzyloxy, naphtalènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle ; le ou les groupes R4 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre ; R5 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6alkyle, ou forment avec le ou les atomes qui les portent un cycle choisi parmi un cycle azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine ou pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci_6alkyle ou benzyle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6alkyle ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C16~alkyle, C3 7cycloalkyle, C37cycloalkyleC13alkylène ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y ; X représente un groupe méthylène; Y représente un groupe C2alcynylène ; n représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; Ri représente un groupe R2 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3 et/ou R4 ; R2 représente un groupe choisi parmi un pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinol±nyle, dihydroisoquinolinyle, 2oxo3,4 dihydroquinolinyle, indolyle, benzimidazolyle, pyrrolopyridinyle ; R3 représente un groupe choisi parmi les atomes d'halogènes, les groupes C16alkyle,. C3_7cycloalkyle, C16alcoxy, NR5R6 et phényle ; R4 représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphtalènyle, pyridinyle ; le ou les groupes R4 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre ; R5 et Rε représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe C16alkyle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6alkyle ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C16alkyle, C37cycloalkyle, C37cycloalkyleC1_3alkylène ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : R2 représente un groupe choisi parmi un pyridinyle, pyrimidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : R7 représente un atome d'hydrogène ; RQ représente un atome d'hydrogène ou un groupe C16alkylé ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat .
5. Procédé de préparation d'/un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant l'étape consistant à transformer le carbamateester de formule générale (IV) O fr .OR (IV) R; jAo O dans laquelle A, n, Ri et R7 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 et R représente un groupe méthyle ou éthyle, par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale RsNH2 dans laquelle Re est tel que défini dans la formule (I) selon la revendication 1. β.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant l'étape O Rr rΛO (VII) O R7 consistant à transformer le dérivé oxazolidinedione de formule générale (VII) dans laquelle A, n, Ri et R7 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale RsNH2 dans laquelle Rs est tel que défini dans la formule (I) selon la revendication 1.
7. Composé répondant à la formule générale (IV), 9 fr .OR (IV) R1; H OII dans laquelle A, n, Ri et R7 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1 et R représente un groupe méthyle ou éthyle, les composés suivants étant exclus : 2[({[2(5hydroxylHindol3yl)ethyl]amino}carbonyl) oxylpropanoate d'éthyle ; 2[({[2[5(phenylmethoxy)lHindol3yl]ethyl}amino) carbonyl]oxy]propanoate d'éthyle.
8. Composé répondant à la formule générale (VII), O j Jf RiT^N O (VII) O R7 dans laquelle A, n, Ri et R7 sont tels que définis dans la formule (I) selon la revendication 1, les composés suivants étant exclus : iodure de 2[2(2,4dioxo3oxazolidinyl)éthyl]1 méthylpyridinium ; iodure de 2[2(2,4dioxo3oxazolidinyl)éthyl]5éthyll méthylpyridinium ; iodure de 4[2(2,4dioxo3oxazolidinyl)éthyl]1 méthylpyridinium ; chlorhydrate de 5méthyl3[2(4pyridinyl)éthyl]2,A oxazolidinedione; chlorhydrate de 5méthyl3[2(2pyridinyl)éthyl]2,A oxazolidinedione/ 3(5imidazo[1,2a]pyridin5ylpentyl)2,A oxazolidinedione; 3[2(5méthyl4thiazolyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 3[2(lHpyrrol2yl)éthyl]2,4—oxazolidinedione; 3[2(2thiènyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 3[3(2thiènyl)propyl]2,4oxazolidinedione; 3[4(2thiènyl)butyl]2,4oxazolidinedione; 5méthyl3[2(2thiènyl)éthyl]—2,4oxazolidinedione; 5éthyl3[2(2thiènyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 3[2(3thiènyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 3[2(5méthyl2thiènyl)éthyl]—2,4oxazolidinedione; 3[2(5acétyl2thiènyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 3[2(5bromo2thiènyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 5[2(2,4dioxo3oxazolidinyl)éthyl]2 thiophènecarboxaldéhyde; 3[3(lindolinyl)propyl]2,4oxazolidinedione; 3[3(lindolinyl)propyl]5méth.yl2,4oxazolidinedione; 3[2(2pyridinyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 3[2(5éthyl2pyridinyl)éthyl] 5méthyl2,4 oxazolidinedione; 5éthyl3[2(5éthyl2pyridinyl)éthyl]2,4 oxazolidinedione; 3[2(5éthyl2pyridinyl)éthyl] 5isopropyl2,4 oxazolidinedione/ 3[2(4pyridinyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 5éthyl3[2(4pyridinyl)éthyl]—2,4oxazolidinedione; 5éthyl3[2(2pyridinyl)éthyl]—2,4oxazolidinedione; 5isopropyl3[2(4pyridinyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 5isopropyl3[2(2pyridinyl)éthyl]2,4oxazolidinedione; 3[2(5éthyl2pyridinyl)éthyl]2,4oxazolidinedione.
9. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une pathologie dans laquelle les cannabinoïdes endogènes et/ ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués. 12 . Utilisation d' un composé de formule ( I ) selon l' une quelconque des revendications 1 à 4 , à l' état de base, de sel, d' hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable , pour la préparation d' un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs aiguës ou chroniques , les vertiges , les vomissements , les nausées, les troubles du comportement alimentaire, les pathologies neurologiques et psychiatriques , les maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques , l ' épilepsie, les troubles du sommeil , les . maladies cardiovasculaires , l ' ischémie rénale , les cancers , les désordres du système immunitaire, les maladies allergiques , les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes , les maladies inflammatoires, l' ostéoporose, les affections oculaires, les affections pulmonaires , les maladies gastrointestinales ou l' incontinence urinaire .
Description:
DERIVESD'HETEROARYL-ALKYLCARBAMATES,LEURPREPARATIONETLEUR APPLICATIONCOMMEINHIBITEURSDEL1ENZYMEFAAH

L'invention a pour objet des dérivés d'aryl- et d'hétéroaryl- alkylcarbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique.

On connaît déjà des dérivés de phénylalkylcarbamates et de dioxane-2-alkylcarbamates, décrits respectivement dans les documents FR2850377 A et WO2004/020430 A2, inhibiteurs de l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) . Il existe toujours une nécessité de trouver et de développer des produits inhibiteurs de l'enzyme FAAH. Les composés de l'invention répondent à ce but.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (D : '

O R7

R^r-r JR-N- -0 y R0 O (D dans laquelle A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-e-alkyle, C3-7-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1-3-alkylène ; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-e-alkyle, C3-7-cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1-3-alkylène ; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe de formule : (CK2Jq m représente un nombre entier allant de ZL à 5 ; p et q représentent des nombres entiers «et sont déf inis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; n représente un nombre entier allant de IL à 7 ; Ri représente un groupe R2 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3 et/ou R4 ; R2 représente un groupe choisi parmi un pyridinyle , pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, trriazinyle, pyrrolyle, furanyle , thiènyle , imidazolyle , oxaε olyle , thiazolyle , pyrazolyle , isoxazolyle , isothiazoly^le , oxadiazolyle , thiadiazolyle , triazolyle , tétrazoly le , naphtalènyle , quinolinyle , tétrahydroquinolinyle , isoquinolinyle , tétrahydroisoquinolinyle , 2-oxo-3, 4-dihydr- oquinolinyle , 1-oxo- 3 , 4 -dihydroisoquinolinyle , quinazoliny]_ e Λ quinoxalinyle Λ phthalazinyle , cinnolinyle , naphthyridin^yle , benzofuranyle , dihydrobenzofuranyle , benzothiènyle , di_hydrobenzothiènyle , indolyle Λ indolinyle , indazolyle , isoindolyle , benzimidazolyle , benzoxazolyle , benzisoxazolyle Λ benzothiazolyle , benzisothiazolyle, benzotriazolyle , benzoxadiazolyle , benzothiadiazolyle , pyrrolopyridinyle , furopyridinyle , thiènopyridinyle , imidazopyridinyle , oxazolopyridinyle , thiazolopyridinyle , pyrazolopyridinyle , isoxazolopyridinyle , isothiazolopyridinyl^ ; R3 représente un groupe choisi parmi les atomes d'^halogènes , les groupes cyano , nitro , C1-6-alkyle , C3- 7 -cycloalkyle , C1-6- alcoxy, hydroxyle , C1-6-thioalkyle, C1-6-fluoroalkyle , C1-6-fluoroalcoxyΛ C1-6-fluorothioalkyle , NR5R6, NR5COR6, NR5CO2Re, NR5SO2R6, COR5 , CO2R5, CONR5R6, SO2R5 , SO2NR5R6, -0- (C1-3-alkylène) -0 et phényle , le gro upe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d' halogène ; R4 représente un groupe choisi parmi les groupes phényle , phényloxy, benzyloxy, naphtalènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle ; le ou les groupes R4 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l' un de l' autre ; Rs et RQ représentent indépendamment l' un cLe l' autre un atome d' hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle, ou forment avec le ou les atomes qui les portent un cycle choisi parmi un cycle azétidine, pyrrolidine, pipéridine , morpholine, thiomorpholine, azépine ou pipérazine , ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-6-a.lkyle ou benzyle ; R7 représente un atome d' hydrogène ou un giroupe C1-6-alkyle ; Rs représente un atome d' hydrogène ou un gro upe C1-6-alkyle, C3- 7-cycloalkyle , C3-7 -cycloalkyle-C1-3-alkylène .

Dans le cadre de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent donc comporter plusieurs groupes A identiques ou différents entre eux.

Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y ; X représente un groupe méthylène; Y représente un groupe C2-alcynylène ; n représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; Ri représente un groupe R2 éventuellement smbstitué par un ou plusieurs groupes R3 et/ou R4 ; R2 représente un groupe choisi parmi un pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, imidazolyle, oxazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, dihydroisoquinoILinyle, 2-oxo-3,4- dihydroquinolinyle, indolyle, benzimidazolyle, pyrrolopyridinyle ; R3 représente un groupe choisi parmi les atomes d'halogènes, plus particulièrement les atomes de chlore et de fluor, les groupes Ci_6-alkyle, plus particulièrement méthyle, C3-7- cycloalkyle, plus particulièrement cyclopropyle, Ci_6-alcoxy, plus particulièrement méthoxy, NR5R6, et phényle ; R4 représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, naphtalènyle, pyridinyle ; le ou les groupes R4 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre ; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe C1-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Gi-6-alkyle ; Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-C1_3-alkylène.

Parmi les composés de formule générale (I), un second sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : A, X, Y, Z, m, p, q, n, Ri, R3, R4, R5, R6, R7, Rs sont tels que définis dans la formule générale (I) ou dans le premier sous- groupe tel que défini ci-dessus, et R2 représente un groupe choisi parmi un pyridinyle, pyrimidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle.

Parmi les composés de formule générale (I), un troisième sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : A, X, Y, Z, m, p, q, n, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 sont tels que définis dans la formule générale (I) ou dans les sous-groupes tels que définis ci-dessus ; R7 représente un atome d'hydrogène ; Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle.

Parmi les composés des sous-groupes définis ci-dessus, les composés suivants peuvent être cités : - [(5-phénylpyridin-2-yl)méthyl]carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(5~phénylpyridin-2-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(β-phénylpyridin-3-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(2-phénylpyrimidin-5-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(5-ρhénylpyrimidin-2-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-[6-(4-chlorophényl)-pyrimidin-4-yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-[6-(4-chlorophényl)-2-méthyl-pyrimidin-4- yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2~oxoéthyle - 2-[6-(4-chlorophényl)-2-(diméthylamino)-pyrimidin-4- yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - (2-isoquinolin-7-yléthyl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(2-phényl-l,3-oxazol-4-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-[5-(4-chlorophényl)-isoxazol-3-yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - (3-pyridin-2-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-pyridin-3-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-pyridin-4-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-pyrimidin-5-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyl.e - 3-[6-(4-chlorophényl)-pyrimidin-4-yl]propylcarbamate de 2 (méthylamino)-2-oxoéthyle - 3-[6-(4-chlorophényl)-2-méthyl-pyrimidin-4- yl]propylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 3-[6-(4-chlorophényl)-2-(diméthylamino)-pyrimidin-4- yl]propylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - (3-quinolin-2-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-quinolin-4-ylproρyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-isoquinolin-l-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-isoquinolin-4-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - 3-[5-(4-chloroρhényl)-isoxazol-3-yl]propylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 3-[3-(4-chloroρhényl)-isoxazol-5-yl]propylcarbamate de 2- amino-2-oxoéthyle - 3-[3-(4-chlorophényl)-isoxazol-5-yl]propylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 3-[3-(4-phényl-phényl)-isoxazol-5-yl)propylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 3-[3-(naphtalèn-2-yl)-isoxazol-5-yl]propylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - (4-pyridin-2-ylbutyl)carbamate de 2-amino~2-oxoéthyle - (4-pyridin-3-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-pyridin-4-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-pyrimidin-5-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - 4-[6-(4-chlorophényl)-pyrimidin-4-yl]butylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[6-(4-chlorophényl)-2-méthyl-ρyrimidin-4~ yl]butylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[6-(4-chlorophényl)-2-cyclopropyl-pyrimidin-4- yl]butylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[6-(4-chlorophényl)-2-(diméthylamino)-pyrimidin-4- yl]butylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - (4-quinolin-2-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-quinolin-4-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-isoquinolin-l-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-isoquinolin-4-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - 4-[5-(4-chlorophényl)-isoxazol-3-yl]butylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(4-chlorophényl)-isoxazol-5-yl]butylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(4-phényl-phényl)-isoxazol-5-yl]butylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(naphtalèn-2-yl)-isoxazol-5-yl]butylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - (5-pyridin-2-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-pyridin-4-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-pyrimidin-5-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-quinolin-2-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-quinolin-4-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-isoquinolin-l-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-isoquinolin-4-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-naphthalèn-l-ylprop-2-yn-l-yl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-naphthalèn-l-ylprop-2-yn-l-yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - (5-naphthalèn-l-ylpent-4-yn-l-yl)carbamate de 2-am±no-2-oxoéthyle - (5-naphthalèn-l-ylpent-4-yn-l-yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle

- [5-(4-fluoro-naphthalèn-l-yl)pent-4-yn-l-yl]carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - [3-(pyridin-3-yl)-isoxazol-5-ylpropyl]carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - [3-(4-méthoxynaphtalèn-l-yl)-isoxazol-5-ylpropyl]carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle.

Parmi les composés de formule générale (I), une sous-famille de composés est constituée des composés répondant à la formule générale (I') :

O R,

Rr Λo^ R_ O (I') dans laquelle A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-Çi_3-alkylène ; Y représente soit un groupe C2~alcènylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-e-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1-3-alkylène ; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe de formule :

(CHQq m représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; p et q représentent des nombres entiers et sont définis tels que p+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; n représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; Ri représente un groupe R2 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3 et/ou R4 ; R2 représente un groupe choisi parmi un pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle , pyrrolyle , furanyle, thiènyle , imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle , pyrazolyle , isoxazolyle, isothiazolyle , oxadiazolyle , thiadiazolyle , triazolyle , tétrazolyle , naphtalènyle , quinolinyle , tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquino- linyle r 2-oxo-3 , 4-dihydroquinolinyle , l-oxo-3, 4- dihydroisoquinolinyle, quinazolinyle , quinoxalinyle , phthalazinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle; benzo furanyle, dihydrobenzofuranyle , benzothiènyle, dihydrobenzothiènyle , indolyle, indolinyle, indazolyle , isoindolyle , benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle , benzo thiazolyle, ben z is o thiazolyle , benzo triazolyle, beriZOXadiaZolyle , benzothiadiazolyle , pyrrolopyridinyle , f ur opyr idinyle , thiènopyridinyle , imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle , pyrazolopyr idinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle ; R3 représente un groupe choisi parmi les atomes d'halogènes ou les groupes cyano, nitro, C1-6-alkyle, C1-6-alcoxy, hydroxyle, C1-6-thioalkyle, Ci_6-fluoroalkyle, C1-6-fluoroalcoxy, Ci_6-fluorothioalkyle, NR5R6, NR5COR5, NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, -0-(C1-3-alkylène)-0 ; R4 représente un groupe choisi parmi les groupes phényle, phényloxy, benzyloxy, naphtalènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle ; le ou les groupes R4 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre ; R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle, ou forment avec le ou les atomes qui les portent un cycle choisi parmi un cycle azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine ou pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-6-alkyle ou benzyle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle ; Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle, C3- 7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1-3-alkylène.

Parmi les composés de formule générale (I'), un premier sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y ; X représente un groupe méthylène; Y représente un groupe C2-alcynylène ; n représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; Ri représente un groupe R2 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes phényle, plus particulièrement par un phényle ; R2 représente un groupe choisi parmi un pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, imidazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, naphtalènyle, . quinolinyle, isoquinolinyle, dihydroisoquinolinyle, 2-oxo-3,4-dihydroquinolinyle, indolyle, benzimidazolyle, pyrrolopyridinyle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle, C3- 7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-Cα_3-alkylène.

Parmi les composés de formule générale (I'), un second sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : A, n et Ri sont tels que définis dans le premier sous-groupe défini ci-dessus ; R7 représente un atome d'hydrogène ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle.

Parmi les composés de formule générale (I'), les composés suivants peuvent être cités : - [(5-phénylpyridin-2-yl)méthyl]carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(5-phénylpyridin-2-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(6-phénylpyridin-3-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(β-phénylpyridazin-3-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(2-phénylpyrimidin-5-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(5-phénylpyrimidin-2-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - (2-isoquinolin-7-yléthyl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(4-phényl-lH-imidazol-l-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(2-phényl-l,3-oxazol-4-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 2-(5-phényl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)éthylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - (3-pyridin-2-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-pyridin-3-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-pyridin-4-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-pyrimidin-5-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-quinolin-2-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-quinolin-4-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-isoquinolin-l-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (3-isoquinolin-4-ylpropyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - 3-(4-phényl-lH-imidazol-l-yl)propylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 3-(lH-benzimidazol-l-yl)propylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - (4-pyridin-2-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-pyridin-3-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-pyridin-4-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-pyrimidin-5-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-quinolin-2-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-quinolin-4-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-isoquinolin-l-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (4-isoquinolin-4-ylbutyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - 4-(lff-benzimidazol-1-yl)butylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-(liï-indol-l-yl)butylcarbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - 4-(lH-indol-1-yl)butylcarbamate de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle - 4-(l#-pyrrolo[2,3-Jb]pyridin-l-yl)butylcarbamate de 2- amino-2-oxoéthyle - 4-(liî-pyrrolo[2,3-jb]pyridin-l-yl)butylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-(3,4-dihydroisoquinolin-2(IH)-yl)butylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-(2-oxo-3/4-dihydroquinolin-l(2H)-yl)butylcarbamate de 2- amino-2-oxoéthyle - 4-(2-oxo-3,4-dihydroquinolin-l(2H)-yl)butylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - (5-pyridin-2-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-pyridin-4-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-pyrimidin-5-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-quinolin-2-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-quinolin-4-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-isoquinolin-l-ylρentyl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-isoquinolin-4-ylpentyl)carbamate de 2-amino-2~oxoéthyle - (3-naphthalèn-l-ylprop-2-yn-l-yl)carbamate de 2-amino~2-oxoéthyle - (3-naphthalèn-l-ylprop-2-yn-l-yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - (5-naphthalèn-l-ylpent-4-yn-l-yl)carbamate de 2-amino-2-oxoéthyle - (5-naphthalèn-l-ylpent-4-yn-l-yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle.

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d/associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par : Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe C1-6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, ±sopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle ; - alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 a 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3_7-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ; - alcènylène, un groupe aliphatique à 2 carbones, insaturé divalent, plus particulièrement un éthylène ; C2-alcynylène, un groupe -C≡C- ; alcoxy, un groupe -0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; - thioalkyle, un groupe -S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - fluoroalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; fluorothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui suivent.

Schéma 1

Ri-[AIn* NH,

(H)

R,

< ,OR (Hl)

Ri-[A]n^A0iγ0R (I) H O R8NH,

(IV)

Une première méthode (schéma 1) d'obtention des composés de formule générale (I), consiste à faire réagir une aminé de formule générale (II), dans laquelle Ri, A et n sont tels que définis dans la formule générale (I), avec un carbonate de formule générale (III) dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R7 est tel que défini dans la formule générale (I) et R représente un groupe méthyle ou éthyle. Le carbamate-ester de formule générale (IV) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale RaNH2 où R8 est tel que défini dans la formule générale (I) . La réaction d'aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le mettianoI ou l'éthanol, ou un mélange de solvants tels que le méthanol et le tétrahydrofurane.

Une autre méthode (schéma 2) d'obtention des composés de formule générale (I), consiste à faire réagir un dérivé de formule générale (V) dans laquelle Ri, n et A sont tels que définis dans la formule générale (I) et W représente un groupement hydroxy, mésylate, tosylate, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une oxazolidine-dione de structure générale (VI) dans laquelle R7 est tel que défini dans la formule générale (I) pour fournir le dérivé oxazolidine-dione de structure générale (VII) . Dans le cas où W représente un groupement hydroxy, la réaction peut être conduite suivant les conditions de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28), par exemple, par action de l'azodicarboxylate de diéthyle ou diisopropyle en présence de triphénylphosphine. Dans le cas où W représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, ou un groupement mésylate ou tosylate, la réaction peut être conduite en présence d'une base telle que la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine, l'hydrure de sodium ou le tert-butoxyde de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 00C et 800C. Le dérivé oxazolidine—dione de formule générale (VII) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale RsNH2 où R8 est tel que défini dans la formule générale (I) . Schéma 2

(V)

(Vl)

O R7

p

R-M∏-NΛ (I) R8NH2

(VII)

Les composés de formule générale (I), (IV) et (VII), dans laquelle Ri représente un groupe de type aryle-aryle, aryle- hétéroaryle, hétéroaryle-aryle ou hétéroaryle-hétéroaryle, peuvent être également préparés par réaction des composés de formule générale (I), (IV) ou (VII) correspondants, pour lesquels R2 est substitué par un atome de chlore, de brome, d'iode ou par un groupement triflate dans la position où le groupe R4 doit être introduit, avec un dérivé d'acide aryl- ou hétéroaryl-boronique suivant les conditions de réaction de Suzuki (Chem. Rev. 1995, _9_5, 2457-2483) ou avec un dérivé d'aryl- ou d'hétéroaryl-tri-alkylstannane suivant les conditions de réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524) .

Les carbonates de formule générale (III) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d ' un alcool de formule générale HOCHR5COOR où R représente un groupe méthyle ou éthyle avec le chloroformiate de phényle ou de 4-n±trophényle, en présence d' une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine .

Les composés de formule générale ( II ) , (V) et (VI ) ainsi que les aminés de formule générale R8NH2, quand leur mode de préparation n' est pas décrit , sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature , ou peuvent être préparés selon différentes méthodes décrites dans la littérature ou connues de l ' homme du métier .

Les composés de formule générale (IV) dans laquelle n, A, Ri et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) et R représente un groupe méthyle ou éthyle sont nouveaux et font également partie de l'invention, les composés suivants étant exclus : - 2-[({[2-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)ethyl]amino}carbonyl)- oxy]propanoate d'éthyle ; - 2-[({[2-[5-(phenylmethoxy)-lH-indol-3-yl]ethyl}amino)- carbonyl]oxy]propanoate d'éthyle. Les composés de formule générale (IV) sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) .

Les composés de formule générale (VII) dans laquelle n, A, Ri et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), sont nouveaux et font également partie de l'invention, les composés suivants étant exclus : - iodure de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)éthyl]-1- méthylpyridinium ; - iodure de 2-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)éthyl]-5-éthyl-l- méthylpyridinium ; - iodure de 4-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)éthyl]-1- méthylpyridinium ; - chlorhydrate de 5-méthyl-3-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-2,4- oxazolidinedione/ - chlorhydrate de 5-méthyl~3-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-2,4- oxazolidinedione; - 3-(5-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylpentyl)-2,A- oxazolidinedione; - 3-[2-(5-méthyl-4-thiazolyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 3-[2-(lH-pyrrol-2-yl)éthyl]-2,4~oxazolidinedione; - 3-[2-(2-thiènyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 3-[3-(2-thiènyl)propyl]-2,4-oxazolidinedione; - 3-[4-(2-thiènyl)butyl]-2,4-oxazolidinedione; - 5-méthyl-3-[2-(2-thiènyl)éthyl]~2,4-oxazolidinedione; - 5-éthyl-3-[2-(2-thiènyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 3-[2-(3-thiènyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 3-[2-(5-méthyl-2-thiènyl)éthyl]~2,4-oxazolidinedione; - 3-[2-(5-acétyl-2-thiènyl)éthyl]~2,4-oxazolidinedione; - 3-[2-(5-bromo-2-thiènyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 5-[2-(2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)éthyl]-2- thiophènecarboxaldéhyde; - 3-[3-(l-indolinyl)propyl]-2,4-oxazolidinedione; - 3-[3-(l-indolinyl)propyl]-5-méthyl-2,4-oxazolidinedione; - 3-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 3-[2-(5-éthyl-2-pyridinyl)éthyl]-5-méthyl-2,4- oxazolidinedione; - 5-éthyl-3-[2-(5-éthyl-2-pyridinyl)éthyl]-2,4- oxazolidinedione; - 3-[2-(5-éthyl-2-pyridinyl)éthyl]-5-isopropyl-2f4- oxazolidinedione; - 3-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 5-éthyl-3-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 5-éthyl-3-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 5-isopropyl-3-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 5-isopropyl-3-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione; - 3-[2-(5-éthyl-2-pyridinyl)éthyl]-2,4-oxazolidinedione. Les composés de formule générale (VII) sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) .

Un 'sous-groupe de composés de formule générale (VII) est constitué des composés pour lesquels : n, A, Ri et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) à la condition que : - quand R2 est un groupe pyrrolyle, imidazo[1,2-a]pyridinyle ou indolinyle alors R2 est substitué par un ou plusieurs groupes R3 et/ou R4 ; - quand R2 est un groupe pyridinyle, alors R2 est substitué par un ou plusieurs groupes R3 et/ou R4 où R3 est différent d'un méthyle ou d'un éthyle ; - quand R2 est un groupe thiènyle, alors R2 est substitué par un ou plusieurs groupes R3 et/00 R4 où R3 est différent d'un brome, d'un méthyle ou d'un groupe CHO ou COCH3 ; - quand R2 est un groupe thiazolyle substitué par un groupe R3, alors R3 est différent d'un méthyle.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres I.R. et R.M.N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confir¬ ment les structures et les puretés des composés obtenus. PF(0C) représente le point de fusion en degrés- Celsius. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau ci-après.

Exemple 1 (composé n° 3) 2-(6-phénylpyridin-3-yl)éthylcarbamate de 2-méthylamino)-2- oxoéthyle

I

1 . 1 . 2- ( β-phénylpyridin-3-yl ) éthylcarbamate de phénylméthyle A une solution de 4,5 g (25,60 mmoles) d'éthènylcarbamate de phénylméthyle (Org. Proc. Res. & Develop. ; 2002, 6, 74-77) dans 25 ml de tétrahydrofurane, refroidie à environ - 100C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 3,12 g (12,80 mmoles) de 9-borabicyclo[3.3.1]nonyle (BBN) dans 100 ml de tétrahydrofurane tout en maintenant la température du milieu réactionnel inférieur à -1O0C. On poursuit l'agitation à -100C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 4 heures. On ajoute 18 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (3N) et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute ensuite 4,0 g (17,1 mmoles) de 5-3Dromo-2-phénylpyridine et 2,12 g (2,6 mmoles) de PdCl2(dppf) .CH2Cl2 (dppf : 1,1'- bis(diphénylphosphino)-ferrocène) . On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel par un bain d'eau glacée puis on additionne goutte à goutte 40 ml d'un mélange 2/1 d'une solution tampon (pH=7) et d' eau oxygénée à 30 %. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. On sépare la phase aqueuse puis on l'extrait trois fois avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques et on les lave successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 2,9 g de produit sous forme de solide blanc. PF (0C) : 1180C

1 . 2 . 2- ( 6-phénylpyridin-3-yl) éthanamine A une solution de 1, 8 g (5, 42 mmoles) de 2- ( δ-phénylpyridin-S- yl ) éthylcarbamate de phénylméthyle, préparé à l ' étape 1 . 1 . , dans 50 ml de dichlorométhane, refroidie à environ O 0C, on aj oute goutte à goutte 9 ml d' acide bromhydrique à 33% dans l ' acide acétique . On poursuit l ' agitation à température ambiante pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 0,86 g de produit sous forme d'huile utilisé tel quel dans l'étape suivante.

1.3. ({[2-(6-phénylpyridin-3-yl)éthyl]aminojcarbonyl)- oxyacétate d'éthyle On chauffe à 600C pendant 12 heures, une solution de 0,85 g (4,29 mmoles) de 2-(6-phénylpyridin-3-yl)éth.anamine, préparé à l'étape 1.2., et de 1,25 g (5,58 mmoles) de [(phényloxycarbonyl)oxy]acétate d'éthyle (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) dans 40 ml de toluène. On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexahe. On obtient ainsi 1,06 g de produit sous forrme d'huile.

1.4. 2-(6-phénylpyridin-3-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 1,0 g (3,06 mmoles) de ({[2-(6- phénylpyridin-3-yl)éthyl]amino}carbonyl)oxyacétate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.3., dans 6 ml de méthanol, on ajoute 4,6 ml (9,17 mmoles) d'une solution de méth.ylamine (2M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitat±on à température ambiante pendant 4 heures. Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On l'

obtient un solide blanc que on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,510 g de produit sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 314 PF(0C) : 130-1320C RMN1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,85 (d, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,55 (q, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 5,05 (large s, IH) ; 6,10 (large s, IH) ; 7,50 (m, 3H) ; 7,70 (m, 2H) ; 8,0 (d, 2H) ; 8,60 (s, IH) .

Exemple 2 (composé n° 56) 4-(lH-indol-l-yl)butylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle

O H NAO""YNCH3 H O

2.1. 1-(4-bromobutyl)-lH-indole A une solution de 2 g (17,07 mmoles) de lH-indole et de 1,15 ml (51,22 mmoles) de 1,4-dibromobutane dans 80 ml de diméthylformamide, refroidie par un bain d'eau glacée, on ajoute par petites portions 0,96 g (17,07 mmoles) d'hydroxyde de sodium. On enlève le bain et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 15 heures. Après concentration sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec de l'acétate d1éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium.et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par ch_romatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 1/99 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 3 g de produit sous forme d'huile jaune.

2.2. 3-[4-(lH-indol-1-yl)butyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione On porte au reflux pendant 14 heures, sous atmosphère inerte, une solution de 3 g (11,90 mmoles) de 1-(4-bromobutyl)-lH-indoler préparé à l'étape 2.1., de 2,41 g (23,80 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-dione (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544) et de 2,74 g (23,80 mmoles) de 1,1,3,3- tétrarαéthylguanidine, dans 30 ml de tétrahydrofurane. On concentre sous pression réduite. On reprend le részLdu par de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase a(gueuse, on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies ax/ec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 10/90 puis 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 2 g de produit sous forme de solide blanc.

2.3. 4-(lH-indol-l-yl)butyΙLcarbamate de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle On procède comme décrit dans l'exemple 1 (étape 1.4.) . A partir de 0,90 g (3,31 mmoles) de 3-[4-(lH-indol-l-yl)b-utyl]- 1,3-oxazolidine-2,4-dione, obtenu à l'étape 2.2., et de 5 ml (9,93 mmoles) d'une solutLon de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélangea 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 0,70 çj de produit sous forme de solide blanc amorphe. LC-MS : M+H ≈ 304 PF(0C) : 64-670C RMN1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,50 (m, 2H) ; 1,90 (m, 2H) ; 2, 80 (d, 3H) ; 3,20 (q, 2H) ; 4,20 (t, 2H) ; 4,55 (s, 2H) ; 5,95 (large s, IH) ; 6,10 (large s, IH) ; 6,50 (d, IH) ; 7,20 (m, 3H) ; 7,40 (d, IH) ; 7,70 (d, IH) - Exemple 3 (composé n° 71 ) (5-naphtalèn-l-ylpent-4-yn-l-yl) carbamate de 2-amino-2- oxoéthyle

3 . 1 . 5-naphtalèn-l-ylpent-4-yn-l— ol Sous atmosphère d' argon, on aj oute goutte à goutte une solution de 0 , 59 g ( 7 mmoles ) de 4-pentyn-l-ol dans 3 ml d' acétonitrile à une suspension de 1 , 78 g ( 7 mmoles ) de L - iodonaphtalène, de 1 , 48 ml (10, 5 mmoles ) de triéthylamine, de 0 , 066 g ( 0 , 35 mmole) d' iodure cuivreux et de 0 , 147 g (0 , 2 1 mmole) de dichlorure de di (triphénylphosphine) palladium (Ph3P) 2PdCl2 dans 4 ml d' acétoni-fcrile . On agite 3 heures à température ambiante puis on aj oute 4 g de silice et on évapore à sec . On purifie le produit par chromatographie su x gel de silice en éluant par un mélange 80/20 puis 60/40 de cyclohexane et d' acétate d' éthylLe pour obtenir 1 , 22 g de produit sous forme d' huile j aune .

3.2. méthanesulfonate de 5-naphtalèn-l-ylpent-4-yn-l-yle A une solution de 1,2 g (5,71 mmoLes) de 5-naphtalèn-l-ylpent— 4-yn-l-ol obtenu à l'étape 3.1, et de 1,6 ml (11,4 mmoles) de triéthylamine dans 12 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,85 g (7,42 mmoles) de chlorure de mé"thanesulfonyle dans 5 ml de dichlorométhane. On agite 1 heure à 00C puis 2 heures à température ambiante. On ajoute emsuite 25 ml d'eau et 75 ml de dichlorométhane. On décante la phase organique, on la lave par 25 ml d'eau puis par 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à sec pour obtenir 1^68 g de produit sous forme d'huile orange, utilisé directement dans l'étape suivante. 3.3. 3-(5-naphtalèn-l-ylpent-4-yn-l-yl)-1,3-oxazolidine-2,4- dione. On dissout 1,64 g (5,70 mrαoles) de méthanesuifonate de 5- naphtalèn-l-ylpent-4-yn-l-yle obtenu à l'étape 3.2, et 0,72 g (7,1 inraoles) de 1,3-oxazolidine-2,4-dione dans 9 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 1,3 g (11,4 mmoles) de 1,1,3,3-tétraméthylguanidine en solution dans 3 ml de tétrahydrofurane. On chauffe à reflux pendant une nuit. On ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle et 6 g de silice. On évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 90/10 puis 80/20 et 70/30 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,33 g de produit sous forme de solide blanc. PF(0C) : 99-1010C

3.4. (5-naphtalèn-l-ylpent-4-yn-l-yl)carbamate de 2-amino-2- oxoéthyle On dissout 0,75 g (2,56 mmoles) de 3-(5-naphtalèn-l-ylpent-4- yn-l-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione obtenu à l'étape 3.3, dans 18 ml d'une solution 7M d'ammoniac (126 mmoles) dans le méthanol. On laisse une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 3 g de silice et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 96/4 et 94/6 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 0,59 g de produit sous forme de cristaux blancs. LC-MS : M+H = 311 PF(0C) : 105-108°C RMN1H (CDCl3) δ (ppm) : 8,33 (d, IH); 7,85 (m, 2H); 7,70-7,40 (m, 4H); 5,90 (m large, IH); 5,50 (m large IH); 5,20 (m large IH); 4,55 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 1,95 (m, 2H) . Exemple 4 (composé n° 29) (3- [ 3- ( 4-chlorophényl) isoxazol-5-yl] propyIL) carbamate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle

U ∏ NΛO^N'CH3

4.1. 3-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]prropan-l-ol On ajoute goutte à goutte 1,6 ml (11,5 mmoles) de triéthylamine à une solution de 1,18 ml (12 ,6 mmoles) de pent- 4-yn-l-ol et de 2,0 g (10,5 mmoles) de chlorure de 4-chloro-N- hydroxybenzenecarboximidoyle(J.Med.Chem.1998,41,4556-4566) dans 30 ml de dichlorométhane refroidie par un bain de glace. On laisse réagir une nuit à température ambiante. On ajoute 50 ml de dichlorométhane et 70 ml d'eau. 0_n sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite lavées par 2 fois 70 ml d'eau puis par 70 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de cyclotiexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,3 g (5,47 mmoles ) de produit sous forme de solide blanc. PF(0C) : 60-620C

4.2. 3-{3-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]ρropyl}-l,3- oxazolidine-2,4-dione A une solution de 1,30 g (5,47 mmoles) de 3-[3-(4- chlorophényl)isoxazol-5-yl]propan-l-ol, p-tréparé à l'étape 4.1., et de 0,9 ml (7,11 mmoles) de triéth^/lamine dans 70 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain d_e glace, on ajoute goutte à goutte 0,5 ml (6,0 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle. On agite ensuite 2 heurres à température ambiante. On ajoute 70 ml d'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse par 2 fois 70 ml de dichlorométhane . Les phases organiques sont ensuite lavées par 100 ml d'eau et 100 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. On redissout le résidu dans 60 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 0,9 g (8,9 mmoles) de 1,3-oxazolidine-2,4-dione et 1,1 ml (8,7 mmoles) de 1,1,3,3-tétraméthylguanidine. On chauffe à 650C pendant une nuit. On reprend dans un mélange de 100 ml d'eau et de 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 80 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques par 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de -sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 90,5/0,5 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 1,0 g (3,1 mmoles) de produit sous forme de solide blanc.

4.3. {3-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]propyl}carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle On dissout 0,6 g (1,87 mmoles) de 3-{3-[3-(4- chlorophényl)isoxazol-5-yl]proρyl}-l,3-oxazolidine-2,4-dio ne, préparé à l'étape 4.2., dans un mélange de 8 ml de tétrahydrofurane et de 15 ml de méthanol. On ajoute 2,8 ml d'une solution 2M de méthylamine (5,6 mmoles) dans le tétrahydrofurane. On laisse réagir une nuit à température ambiante puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 95/5 et 90/10 de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol pour obtenir 0,49 g (1,4 mmoles) de cristaux blancs. LC-MS : M+H = 352 PF(0C) : 158-16O0C RMN1H (CDCl3) δ (ppm) : 7,75 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6,35 (s, IH) ; 6,10 (large s, IH) ; 5,00 (large s, IH) ; 4,60 (s, 2H) ; 3 , 35 (m, 2H) ; 2 , 85 (m+d, 5H) -; 2 , 05 (m, 2H ) .

Exemple 5 (composé n° 20) (3- [ 6- ( 4-chlorophényl ) pyrimidin-4-yl] propyl) carbama_te de 2- 5 (méthylamino) -2-oxoéthyle

H NΛO^trN CH3

5 . 1 . 1- ( 4-chlorophényl ) -6- (tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy) hex- 2-yn-l-ol A une solution de 13,25 g (78,8 mmoles) de 2-(pent--4-yn-l- yloxy)tétrahydro-2iï-pyrane dans 130 inL de tétrahydrofurane anhydre refroidie à -780C sous argon, on ajoute goutte à goutte 61,5 ml d'une solution de n-butyllithium 1,6 M (98,4 mmoles) dans l'hexane. On poursuit l'agitation pendant 1 heure à -780C puis on ajoute goutte à goutte une soILution de 12,18 g (86,6 mmoles) de 4-chlorobenzaldéhyde dans 410 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à -78°C puis on réchauffe la solution à 0°C et on la verse sur sur 300 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorurre d'ammonium. On extrait par 450 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 50 ml d'eau puis 50 ml cl'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résicLu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un- mélange 70/30 de n-hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir- 16,64 g (53,88 mmoles) de produit sous forme d'huile incolore.

• - 5.2. 1-(4-chlorophényl)-6-(tétrahydro-2iï-pyran-2-ylo:xy)hex- 2-yn-l-one On ajoute goutte à goutte une solution de 16,60 g (53,7 mmoles) de 1-(4-chlorophényl)-6-(tétrahydro-2iï—pyran-2- yloxy)hex-2-yn-l-ol, préparé à l'étape 5.1., à une smspension de 93 g (1,07 moles) de dioxyde de manganèse dans 5O0 ml de dichlorométhane refroidie par un bain de glace. On poursuit l'agitation pendant 1,5 heure puis on filtre sur célite et on rince par du dichlorométhane. On évapore les filtrats pour obtenir 16,3 g (53,1 mmoles) de produit sous forme d'huile jaunâtre.

5.3. 4-(4-chlorophényl)-6-[3-(tétrahydro-2iî-pγran-2- yloxy)propyl]pyrimidine On agite à 4O0C pendant 5 heures un mélange de 3,60 g (11, 73 mmoles) de 1-(4-chlorophényl)-6-(tétrahydro-2lï-pyran-;2- yloxy)hex-2-yn-l-one, préparé à l'étape 5.2., de 9,45 g (1H7 mmoles) de chlorhydrate de formamidine et de 25 g (234 mmole_s) de carbonate de sodium en suspension dans 108 ml d'acétonitrile et 0,1 ml d'eau. On reprend ensuite par 600 rnl d'eau et 400 ml d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. On décante la phase organique, on la lave par 200 rnL d'eau et 200 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 70/30 de n-hexane et d'acétate d'éthylLe pour obtenir 3,22 g (9,67 mmoles) de produit sous forme d'huile jaunâtre.

5.4. 3-[6-(4-chlorophényl)pyrimidin-4-yl]proρan-l-ol On dissout 3,22 g (9,67 mmoles) de 4-(4-chlorophényl)-6-[3- (tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]pyrimidine, préparé à l'étape 5.3., dans 32 ml de méthanol et on ajoute 16 ml d'urte solution .d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite 1,5 heures à température ambiante puis on ajoute par portic»n 150 ml d'une solution aqueuse à demi-saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On extrait par 350 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 50 ml d'eau et 50 m.1 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sécke sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir 2,33 g (9,36 mmoles) de produit sous forme de solide blanc. PF(0C) : 75-760C 5.5. 3-{3-[6-(4-chlorophényl)pyrimidin-4-yl]propyl}-l,3- oxazolidine-2,4-dione A une solution de 0,111 g (0,44 immoles) de 3-[6-(4- chlorophényl)pyrimidin-4-yl]propan-l-ol, préparé à l'étape 5.4., de 0,077 g (0,76 mmoles) de 1,3-oxazolidine-2,4-dione et de 0,235 g (0,89 mmoles) de triphénylphosphine dans 4 ml de tétrahydrofurane, refroidie par un bain de glace, on ajoute 0,4 ml d'une solution à 40% de azodicarboxylate de diéthyle (0,9 mmoles) dans le toluène. On agite ensuite pendant une nuit à température ambiante. On reprend par un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,117 g (0,35 mmoles) de produit sous forme solide.

5.6. {3-[6-(4-chlorophényl)pyrimidin-4-yl]propyl}carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle On redissout 0,113 g (0,34 mmoles) de 3-{3-[6-(4- chlorophényl)pyrimidin-4-yl]propyl}-l,3-oxazolidine-2,4-dio ne, préparé à l'étape 5.5., dans un mélange de 4 ml d'éthanol, 1 ml de méthanol et 1 ml de dichlorométhane. On ajoute 2 ml d'une solution 8M de méthylamine (16 mmoles) dans l'éthanol. On agite pendant 2 heures à température ambiante puis on évapore. On reprend le résidu solide par du diéthyléther pour obtenir 0,127 g (0,34 mmoles) de produit sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 363 PF(0C) : 147-149°C RMN1H (CDCl3) δ (ppm) : 9,15 (s, IH) ; 8,05 (d, 2H) ; 7,65 (s, IH) ; 7,55 (d, 2H) ; 6,15 (large s, IH) ; 5,30 (large s, IH) ; 4,55 (s, 2H) ; 3,35 (m, 2H) ; 2,85 (m+d, 5H) ; 2,10 (m, 2H) .

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : - tous les composés sont sous forme de base libre, - i-propyl, n-butyle et t-butyle représentent respectivement - des groupes isopropyle, butyle linéaire et tertiobutyle.

Tableau 1

OII Ψr

1 H II ~Ro

(D

PF 0C n° Ri [A]n R7 Rs (M+H) 1. 5-phénylpyridin-2-yl CH2 H CH3 136-138 2. 5-phénylpyridin-2-yl (CH2)2 H CH3 (314) 3. 6-phénylpyridin-3-yl (CH2)2 H CH3 130-132 4. 6-phénylpyridazin-3-yl (CH2)2 H CH3 159-161 5. 2-phénylpyrimidin-5-yl (CH2)2 H CH3 125-127 6. 5-phénylpyrimidin-2-yl (CH2)2 H CH3 150-152 7. 6-(4-CI-phényQ^pyrimidin-4-yl (CH2)2 H CH3 139-141 8. 6-(4-CI-phényl)-2-méthyl- (CH2)2 H CH3 140-142 pyrimidin-4-yl 9. 6-(4-CI-phényl)-2-(diméthylamino)- (CH2)2 H CH3 131-133 pyrimidin-4-yl 10. isoquinolin-7-yl (CH2)2 H CH3 134-136 11. 4-phénylimidazol-1 -yl (CHz)2 H CH3 111-113 12. 2-phényloxazol-4-yl (CHz)2 H CH3 94-98 13. 5-(4-CI-phényl)-isoxazol-3-yl (CH2)2 H CH3 150-152 14. 3-(4-CI-phényl)-1-méthyl-1 H- (CHz)2 H CH3 125-127 pyrazol-5-yl 15. 5-phényl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl (CH2)2 H CH3 131-135 16. pyridin-2-yl (CH2)3 H H 114-115 17. pyridin-3-yl (CH2)3 H H 105-107 18. pyridin-4-yl (CH2)3 H H 161-162 19. pyrimidin-5-yl (CHz)3 H H 119-121 20. 6-(4-CI-phényl)-pyrimidin-4-yl (CH2)3 H CH3 147-149 21. 6-(4-CI-phényl)-2-méthyl- (CHz)3 H CH3 (377) pyrimidin-4-yl 22. 6-(4-CI-phényl)-2-(diméthylamino)- (CH2)3 H CH3 150-152 pyrimidin-4-yl PF 0C n° Ri [A]n Rr R8 (M+H) 23. quinolin-2-yl (CH2)3 H H 117-119 24. quinoIin-4-yl (CH2)3 H H 150-152 25. isoquinolin-1-yl (CH2)3 H H 123-124 26. isoquinolin-4-yl (CH2)3 H H 154-156 27. 5-(4-CI-phényl)-isoxazol-3-yl (CH2)3 H CH3 138-140 28. 3-(4-Cl-phényl)-isoxazol~5-yl (CH2)S H H 176-178 29. 3-(4-CI-phényl)-isoxazol-5-yl (CH2)3 H CH3 158-160 30. 3-(4-phényl-phényl)-isoxazol-5-yl (CH2)S H CH3 198-200 31. 3-(naphtalèn-2-yl)-isoxazol-5-yl (CH2)S H CH3 143-145 32. 3-(4-CI-phényl)1-méthyl-1 H- (CH2)S H CH3 (365) pyrazol-5-yl 33. 4-phényl-imidazol-1-yl (CH2)S H CH3 96-98 34. benzimidazol-1-yl (CH2)S H CH3 154-156 35. pyridin-2-yl (CH2)4 H H 141-143 36. pyridin-3-yl (CHs)4 H H 131-133 37. jDyridin-4-yl (CH2)4 H H 124-126 38. pyrimidin-5-yl (CH2)4 H H 139-141 39. 6-(4-CI-phényl)-pyrimidin-4-yl (CHa)4 H CH3 101-103 40. 6-(4-CI-phényl)-2-méthyl- (CH2)4 H CH3 118-120 pyrimidin-4-yl 41. 6-(4-CI-phényl)-2-cyclopropyl- (CHa)4 H CH3 118-120 pyrimidin-4-yl 4.2. 6-(4-CI-phényl)-2-(diméthylamino)- (CHz)4 H CH3 120-122 pyrimidin-4-yl 43. quinolin-2-yl (CHa)4 H H 131-133 44. quinolin-4-yl (CHa)4 H H (302) 45. isoquinolin-1-yl (CH2)4 H H 119-121 46. isoquinolin-4-yl (CHa)4 H H 154-156 47. 5-(4-CI-phényl)-isoxazol-3-yl (CHa)4 H CH3 130-132 48. 3-(4-CI-phényI)-isoxazol-5-yl (CHa)4 H CH3 138-140 49. 3-(4-phényl-phényl)-isoxazol-5-yl (CHa)4 H CH3 193-195 50. 3-(naphtalèn-2-yl)-isoxazol-5-yl (CHa)4 H CH3 158-160 51. 3-(4-CI-phényl)1 -méthyl-1 H- (CHa)4 H CH3 144-146 pyrazol-5-yl 52. 4-phénylimidazol-1-yl (CHa)4 H H 113-115 53. 4-phénylimidazol-1-yl (CHa)4 H CH3 109-111 54. 3enzimidazol-1-yl (CHa)4 H CH3 114-116 55. ndol-1-yl (CHa)4 H H 100-102 56. ndol-1-yl (CHa)4 H CH3 64-67 57. pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -yl (CHa)4 H H 102-104 58. pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -yl (CHa)4 H CH3 52-54 59. tétrahydroisoquinolin-2-yl (CHa)4 H CH3 (320) 60. 2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1(2/-/)-yl (CHa)4 H H (320) PF 0C n° Ri [A]n Rr R8 (M+H) 61. 2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl (CH2)4 H CH3 (334) 62. pyridin-2-yl (CH2)5 H H 77-79 63. pyridin-4-yl (CH2)5 H H 155-157 64. pyrimidin-5-yl (CHa)5 H H 115-117 65. quinolin-2-yl (CH2)5 H H (316) 66. quinolin-4-yl (CH2)5 H H 115-117 67. isoquinolin-1-yl (CH2)5 H H 134-135 68. isoquinolin-4-yl (CH2)5 H H (316) 69. naphtalèn-1-yl C=CCH2 H H 132-134 70. naphtalèn-1-yl C≡CCH2 H CH3 107-109 71. naphtalèn-1-yl C≡C(CH2)3 H H 105-108 72. naphtalèn-1-yl C≡C(CH2)3 H CH3 73-76 73. 4-F-naphtalèn-1-yl C≡C(CH2)3 H CH3 96-98 74. 3-(pyridin-3-yl)-isoxazol-5-yl (CH2)3 H CH3 133-135 75. 3-(4-méthoxy-naphtalèn-1 -yl)- (CH2)3 H CH3 95-97 isoxazol-5-yl

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase) .

L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH {Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics (1997), 283, 729- 734) . Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -8O0C. Les homogénats membranaires sont préparés extemporanément par homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris-HCl 1OmM (pH 8,0) contenant 150 mM NaCl et 1 ni EDTA. La réaction enzymatique est ensuite • conduite dans 70 μl de tampon contenant de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (1 mg/ml) . Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée à 10 μM avec de l'anandamide froide et la préparation rnembranaire (400 μg tissu congelé par essai) . Après 15 minutes à 25°C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de 140 μL de chloroforme/méthanol (2 :1) . Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot (30 μL) de la phase aqueuse contenant l'éthanolamine [1-3H] est comptée par scintillation liquide. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0,001 et 1 μM. Par exemple, le composé n° 68 du tableau présente une CI50 de 0,267 μM.

Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH.

L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée dans un test d'analgésie. Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i.p.) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 mg/kg dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% contenant 5% d'éthanol) chez des souris mâles OFl de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale (p.o.) ou par voie intrapéritonéale (i.p.) en suspension dans du Tween 80 à 0,5%, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 35 à 70 % le nombre d'étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg. Par exemple, le composé n° 48 du tableau réduit de 53% et de 62% le nombre d'étirements induits par le PBQ, à la dose de 10 mg/kg p.o., respectivement à 60 minutes et à 120 minutes.

L'enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse des dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide), la N-palmitoyl- éthanolamine, la N-oléoyléthanolamine, l'oléamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes. Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoides endogènes et/ ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes : La douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ; les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ; les 'maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires ; l'épilepsie ; l'

les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; ischémie rénale ; les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; l'ostéoporose ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ; l'

l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.

L'utilisation d'un composé de formule (I), à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pafchologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de invention.

L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) . Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Lesclits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hyclroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg

Les d±tes formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.

II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.