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Title:
DERIVATIVES OF QUINAZOLINEDIONE PHTHALIMIDE, PREPARATIONS THEREOF AND THEIR THERAPEUTIC USES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2001/044228
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to a compound of general formula (I), wherein R¿1? represents a C¿1-6? alkyl, C¿2-6? alkenyl, C¿3-6? cycloalkyl, hydroxy-C¿1-6? alkyl or C¿1-3?alkoxy-C¿1-6? alkyl group, R¿2? represents a NR¿8?R¿9?, -O-C¿1-6? alkylene-NR¿4?R¿5?, -O-C¿1-6?alkylene-CONR¿4?R¿5? or -O-C¿1-6? alkylene-CO¿2?R¿6? group or a group of formula (a), R¿3? represents a hydrogen atom, a hydroxy, a halogen atom, a cyano, a nitro, an amino or a C¿1-3? alkyl group, and W represents a C¿1-3? alkylene or C¿2-3? alkenylene group; and to their salts and hydrates. The invention also relates to the therapeutic uses of the inventive derivatives.

Inventors:
ALETRU MICHEL (FR)
BOVY PHILIPPE R (FR)
NAMANE CLAUDIE (FR)
Application Number:
PCT/FR2000/003534
Publication Date:
June 21, 2001
Filing Date:
December 14, 2000
Export Citation:
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Assignee:
SANOFI SYNTHELABO (FR)
ALETRU MICHEL (FR)
BOVY PHILIPPE R (FR)
NAMANE CLAUDIE (FR)
International Classes:
A61P1/00; A61P11/00; A61P15/06; C07D403/06; C07D403/14; (IPC1-7): C07D401/06; A61K31/517; A61P1/00; A61P11/00; A61P15/06; C07D209/48; C07D239/96; C07D401/06
Domestic Patent References:
WO1998018781A21998-05-07
WO1994019342A11994-09-01
Foreign References:
FR2784379A12000-04-14
Other References:
Y.EGUCHI ET AL.: "studies on hypotensive agents." CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN., vol. 39, no. 7, 1991, pages 1753-9, XP002105928 PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN. TOKYO., JP ISSN: 0009-2363
Attorney, Agent or Firm:
Ludwig, Jacques (avenue de France Paris, FR)
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Claims:
Revendications :
1. Composé de formule (I) dans) laquelle : R1 représente un groupe C16alkyle, C26 alkényule, C36 cycloalkyle, hydroxy C16alkyle ou C13alcoxyC16alkyle, R2 représente un groupe NR8R9, OC16 alkylène NR4R5, OC16alkylène CONR4R5,OCr6 alkylèneCO2R6, ou un groupe de formule : R3 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C13 alkyle, R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de t'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, C36 cycloalkyle, hydroxyC16 alkyle, C3alcoxyC16 alkyle ou un hétérocycle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et un atome d'azote, t'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C, 6alkyle, C26 alkényle, C36 cycloalkyle, ou phénylC13 alkyle, ou R4 et R5 ensemble forment un groupe (CH2) q ou (CH2) rZ (CH2) s avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, I'atome d'azote éventuellement substitué par un groupe C16alkyle, C36 cycloalkyle, C36 cycloalkyleC13 alkyle ou phényl C103alkyle, R6 représente un groupe C » alkyle, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C13alkyle, C36 cycloalkylcarbonyle, C 6alkylcarbonyle, phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C13 alkyle, C13 alcoxy, R8 et Rg ensemble forment un groupe (CH2) q ou (CH2) rZ (CH2) s avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C13alkyle, X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène, W représente un groupe C13 3 atkytène ou C23 alkénylène, n est égale à 1, 2, 3, ou4, testégalà0Ou1etuestégalà2, 3Ou4, ainsi que ses sels et hydrates.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R, représente un groupe C » alkyle ou C13alcoxyC16alkyle, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de !'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, C36 cycloalkyle, hydroxyC16 alkyle, ou un hétérocycle comprenant 3, 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'azote, I'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C »6alkyle, C26 alkényle, C36 cycloalkyle, ou phénylC, 3 alkyle, ou R4 et R5 ensemble forment un groupe(CH2) qou(CH2) rZ(CH2) savec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, I'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C, 3alkyle, C36 cycloalkyle ou phényl C12 alkyle, et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C3_s cycloalkylcarbonyle ou phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe Cl3 alkyle, C13 alcoxy, de préférence un groupe C13 alcoxy, et R8 et Rg ensemble forment un groupe (CH2) q ou (CH2) rZ (CH2) s avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 3 à 5 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, I'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C, 3alkyle, et W représente un groupe C1 3 alkylène.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : Ri représente un isopropyl ou un méthoxyéthyle, et R2 représente un groupe : * NR8R9, ou R8 et Rg ensemble forment un groupe (CH2) rZ (CH2) s avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène ou un atome d'azote, I'atome d'azote étant substitué par un groupe C, 3alkyle, ou * OC13 alkylène NR4R5, où R4 et R5 ensemble forment un groupe (CH2) q, avec q égal à 4 ou 5, de préférence 4, ou(CH2) rZ(CH2) savecavec r et s égal ci 2 et Z représentant un atome d'oxygène, ou *OCi. alkyleneCONR4R5, ou R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de t'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C13 alkyle, C35 cycloalkyle, hydroxyC13 alkyle, ou un hétérocycle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'azote, t'atome d'azote étant substitué par un groupe phénylC, 3 alkyle ou R4 et Rs ensemble forment un groupe (CH2) q, avec q égal à 3, 4 ou 5, ou(CH2) rZ(CH2) savec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène, ou un atome d'azote, t'atome d'azote étantsubstitué par un groupe C, 3alkyle, ou * O C16 alkylène CO2R6 où R6 représente un groupe Ca 3alkyle, ou * un groupe de formule : où n égal 1 ou 2, de préférence 1, t égal 0, u égal 3 ou 4, de préférence 3, X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C34 cycloalkylcarbonyle ou phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un groupe Ci. alcoxy, de préférence un méthoxy, et R3 représente un atome d'hydrogène, et W représente un groupe C13 alkylène.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce qu'il consiste en le : . N(Cyclopentyl2[[1[(1, 3dioxo1, 3dihydro2Hisoindol2yl)méthyl]3 (1 méthyléthylç2,4dioxo1, 2, 3, 4tétrahydroquinazolin6yl] oxy] acétamide, . 1 [ (1, 3dioxo1, 3dihydro2Hisoindol2yl) méthyl]3 (1méthyléthyl)6 (3 morpholinj4ylpropoxy)quinazoline2, 4 (1H, 3H)dione ou 1 [ (1, 3dioxo1, 3dihydro2Hisoindol2yl) méthyl]3 (1méthyléthyl)6 morpholin4ylquinazoline2, 4 (1H, 3)dione.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle R2 représente un groupeOC,6 alkylène C02R6 ou un groupe OC16 alkylèneNR4R5 ou un groupe de formule : avec t, n, u, R4, R5, R6 et R7 tels que définis dans la formule (I), selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que I'on fait réagir un composé de formule (II) : (") dans laquelle R"R3 et W sont tels que définis dans la revendication 1, avec soit un halogénure d'alkyle de formule R2X, dans laquelle X représente un halogène et R2 est tel que défini précédemment, en présence d'une base, soit un alcool R20H, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon l'une des revendications 1 cl 3, dans laquelle R2 représente un groupe 0Ci. 6 alkylène CONR4R5 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) 0 alkylen HO AO O N. R1 HO O I', Zon 0 1 (in) dans laquelle W, Ri et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec une amine de formule HNR4R5, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), dans laquelle R2 représente un groupe NR8R9, selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que : I'on fait réagir une quinazolinedione de formule (IX) dans laquelle Ri, R8 et Rg sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (X) dans laquelle R3 et W sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un halogène ou un groupe partant.
8. Composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 4 et au moins un excipient pharmaceutique.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où une inhibition de la phosphodiestérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter l'hypertrophie bénigne de la prostate, I'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, I'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles ou dysfonctionnements sexuels, I'angine de poitrine, I'hypertension pulmonaire, I'attaque d'apoplexie, l'athérosclérose, l'insuffisance ventriculaire, les désordres vasculaires périphériques, I'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome ou les désordres de motilité intestinale.
Description:
DERIVES DE QUINAZOLINEDIONE et PHTALIMIDE, LEURS PREPARATIONS ET LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de quinazolinedione et de phtalimide, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique.

En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle : Ri représente un groupe C1-6alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy-C1-6 alkyle ou C1-3alkoxy-C 1-6alkyle, R2 représente un groupe NR8Rs,-O-C-6 alkylène-NR4R5, -O-C1-6alkylène-CONR4R5, -O-C1-6 alkylène-CO2R6, ou un groupe de formule : R3 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino ou un groupe Ci. alkyle, R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Ci. alkyle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy-C, 6 alkyle, C1-3alcoxy-C1-6 alkyle ou un hétérocycle comprenant de 3 ci 5 atomes de carbone et un atome d'azote, I'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C, 6alkyle, C2 6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou phényl-C, 3 alkyle, ou

R4 et R5 ensemble forment un groupe - (CH2)q- ou -(CH2)r-Z-(CH2)s- avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, I'atome d'azote éventuellement substitué par un groupe C1-6alkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkyle-C1-3 alkyle ou phényl- C1-3 alkyle, R6 représente un groupe C » alkyle, R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe C, 3alkyle, C3-6 cycloalkylcarbonyle, C1-6alkylcarbonyle, phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe Ci. alkyle ou C1 3 alcoxy, R8 et Rg ensemble forment un groupe-(CH2) q-ou-(CH2) rZ-(CH2) s-avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 2 à 6 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, I'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C1-3alkyle, X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène, W représente un groupe C1-3 alkylene ou C2-3 alkénylène, nestégaleà1, 2, 3, ou 4, t est égal à 0 ou 1 et u est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels et hydrates.

Les composés préférés selon l'invention sont choisis parmi les sous-groupes suivants, dans lesquels : Ri représente un groupe C » alkyle, de préférence C1 3alkyle, ou C1-3alcoxy- C 6alkyle, de préférence C1-3alcoxy-C1-2alkyle ; ou R4 et Rs, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de t'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, hydroxy-C1-6 alkyle, ou un hétérocycle comprenant 3, 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'azote, I'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C, 6alkyle, C2 6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou phényl-C, 3 alkyle, ou R4 et R5 ensemble forment un groupe-(CH2) q-ou-(CH2) rZ-(CH2) s-avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 3 à 5 et où Z représente un atome d'oxygène

ou un atome d'azote, I'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe C, 3alkyle, C3-6 cycloalkyle ou phényl-C-2 alkyle ; ou R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cm cycloalkylcarbonyle ou phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe Cr. 3 alkyle, Cr 3 alcoxy, de préférence un groupe C1-3 alcoxy ; ou R8 et Rg ensemble forment un groupe-(CH2) q-ou-(CH2) rZ-(CH2) s-avec q ou (r + s) pouvant prendre les valeurs de 3 à 5 et où Z représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, !'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Ca 3alkyle ; ou W représente un groupe C, 3 alkylène.

Un sous-groupe particulièrement préféré de composés de formule (I) est celui dans lequel W, Ri, R4, R5, R7, R8 et Rs sont tels que définis ci-dessus dans les sous-groupes de composés préférés et R2, R3 et R6 sont tels que définis précédemment.

Notamment, le sous-groupe de composés suivant est particulièrement préféré : R1 représente un isopropyl ou un méthoxyéthyle, et R2 représente un groupe : * NR8R9, ou R8 et Rg ensemble forment un groupe- (CH2) r-Z- (CH2),- avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène ou un atome d'azote, I'atome d'azote étant substitué par un groupe Cor 3alkyl ; ou *-O-C1-3 alkylène-NR4R5, où R4 et R5 ensemble forment un groupe- (CH2) q-, avec q égal à 4 ou 5, de préférence 4, ou- (CH2) rZ- (CH2) s- avec-avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène ; ou *-O-C » alkylene-CONR4R5, où R4 et R5, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-3 alkyle, C3-5 Cycloalkyle, hydroxy-C1-3 alkyle, ou un hétérocycle comprenant 4 ou 5 atomes de carbone et un atome d'azote, I'atome d'azote étant substitué par un groupe phényl-C-3 alkyle ou R4 et R5 ensemble forment un groupe- (CH2) q-, avec q égal à 3, 4 ou 5, ou-(CH2) rZ-(CH2) s-avec r et s égal à 2 et Z représentant un atome d'oxygène, ou un atome d'azote, I'atome d'azote étant substitué par un groupe C1-3alkyle ; ou * -O- C1-6alkylène-CO2R6 où R6 représente un groupe Cor 3alkyl ; ou * un groupe de formule :

où n égal 1 ou 2, de préférence 1, t égal 0, u égal 3 ou 4, de préférence 3, X représente deux atomes d'hydrogène ou un atome d'oxygène et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe 03-4 cycloalkylcarbonyle ou phénylcarbonyle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un groupe C 3 alcoxy, de préférence un méthoxy, et R3 représente un atome d'hydrogène, et W représente un groupe C13 alkylen.

Dans le cadre de la présente invention, les composés du tableau ci-après sont préférés et plus particulièrement les composés suivants : N-Cyclopentyl-2- [ [l- [ (1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-méthyl]-3- (1- méthyléthyl)-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy]acétamide, . 1- [ (1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) méthyl]-3- (1-méthyléthyl)-6- (3- morpholinj-4-ylpropoxy)quinazoline-2, 4 (1H, 3H)-dione et 1- [ (1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-6- morpholin-4-yl-quinazoline-2, 4 (1H, 3H)-dione.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C1-Z (C2-Z ou C3-Z), où z peut prendre les valeurs de 2 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (2 ou 3) à z atomes de carbone, -alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; par exemple, un groupe C, 6alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyl, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyl, etc ; de préférence un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, -cycloalkyle, un alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3-6 cycloalkyle représente un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou un cyclohexyle, -alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques, -alkylène et alkénylène, respectivement un alkyle et alkenyle divalents, -alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée,

-atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, et -hétérocycle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et un atome d'azote, un hétérocycle saturée tel qu'une pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, plus particulièrement une pipéridyle.

On entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.

Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, !'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés.

Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention.

Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que t'acide picrique, I'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, I'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec t'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.

D'autre part, dans les schémas,

représente un support solide.

Un support solide consiste en un matériau insoluble portant une fonctionalisation destinée à capturer un composé chimique.

Des exemples de tels matériaux sont des polymères, plastiques, résines, polysaccharides et dérivés de la silice. De préférence, les résines sont utilisées et plus préférentiellement, les résines de polystyrène ou de type mixte polystyrène- éthylène glycol (PS-PEG).

La fonctionalisation dépend de la molécule à capturer. Par exemple, celle-ci peut consister en un groupe halogéno, hydroxy, aldéhyde, carboxy, amino, trityl ou thiol.

De tels supports solides comprenant une fonctionalisation adéquate ou qui nécessite une activation préalable par des méthodes connues de l'homme du métier sont disponibles dans le commerce notamment chez Novabiochem, Rapp Polymer, Sigma, Aldrich, Polymer Laboratories ou Argonaut Technologies.

La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention.

Ainsi, un des procédés consistant à préparer les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe-O-C,-6 alkylène-CO2R6, un groupe-O-C,-6 alkylène-NR4R5 ou ou un groupe de formule : avec t, n, u, X, R4, R5, R6 et R7 tels que définis dans la formule (I), comprend, selon le schéma 1, une étape dans laquelle on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Rr, R3 et W sont tels que définis dans la formule (1), avec -soit un halogénure d'alkyle de formule R2X, dans laquelle X représente un halogène, de préférence un chlore ou un brome, et R2 est tel que défini ci-dessus,

en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans l'acétone ou I'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, -soit un alcool R20H, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, selon une réaction de Mitsunobu, connue de I'homme du métier, en présence azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et de triphénylphosphine, dans un solvant tel que le toluène.

Schéma 1 D'autre part, les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe- O-C alkylene-CONR4R5 peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel 2.

Selon ce schéma, un composé de formule (II), dans laquelle W, Ri et R3 sont tels que définis dans la formule (I), est alkyle par un halogénoester de terbutyle de formule (III) en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, dans un solvant tel que l'acétone ou le diméthylformamide, de préférence sous reflux, ou en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, de préférence à température ambiante pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe O-C-6 alkylene-C02C (CH3) 3. Le groupement ester ter-butylique est alors hydrolysé par un traitement acide. Ce traitement peut être réalisé en présence d'un acide tel que !'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou chloroforme, pour obtenir le composé de formule (IV) dans laquelle W, R et R3 sont tels que définis dans la formule (I). L'acide (IV) réagit alors, après activation sous forme d'anhydride carbonique ou en présence d'un agent de couplage tels que I'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxy- tris (diméthylamino) phosphonium (BOP) ou le tétrafluoroborate de benzotriazol-1- yloxy-N, N'-tétraméthyluronium (TBTU), avec une amine de formule HNR4R5, dans

laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I), dans les conditions classiques connues de I'homme du métier pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe-O-C, æalkylène-CONR4R5.

Schéma 2 o HO alkylene HO 0 Rl 0 1 0 N. R1 p N. R1 -el, r N'O Déprotection N, W BrC,-6alkyleneCO2C (CH3) 30"W (III) N0 (11) 0 0 O O -C-alkylene R4, -c,-6alkyiene nu'Lj"j" HO Ri R5 O. R1 p_NW vu R4R5 H N O N' O ek r N 0 0 /\/\ R3coo R3CPO R3- (IV) 0) Les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe NR8Rg peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 3.

Selon ce schéma, le 5-chloro-2-nitrobenzoate de méthyle réagit avec une amine de formule HNR8R9, dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (I), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide pour donner le composé de formule (V). Le composé de formule (V) est ensuite réduit par traitement à l'hydrogène moléculaire ou au formiate d'ammonium en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans un solvant organique tel que le méthanol ou I'éthanol. Le composé de formule (VI) ainsi obtenu est mis en réaction avec un dérivé d'isocyanate de formule (VII), dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I), dans un solvant organique tel que le toluène pour conduire à l'urée de formule (VIII). L'urée de formule (VIII) est ensuite cyclisée en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium dans un solvant organique tel que I'éthanol. La quinazolinedione de formule (IX), ainsi obtenue, est mise en réaction avec un composé de formule (X), dans laquelle R3 et W sont tels

que définis dans la formule (I) et Y représente un halogène ou un groupe partant tel qu'un mésylate, un tosylat ou un trifluorométhanesulfonate, en présence d'une base telle que I'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, selon des méthodes connues de I'homme du métier, pour donner le composé de formule (I), dans laquelle R2 représente un groupe NR8R9. La réaction est réalisée de préférence à température ambiante.

Schéma 3 R9 R9 I CI 8'N w C02CH3 R8'N I w CzCH3 CC02 3 R R. 6duction-aNH (V) N02 z 2 R9 R9 0 R1 NCO (VII) R8 CCO2CH3 Cyclisation R8'N<H>o zizi ° ; pI R1 (Vlil) R9 0 (IX) (IX) R8'N osLtR3 R9 O 0 -M- R3 I Y NO 0 R3 O i R3 Les composés de formule (II) peuvent être préparés en phase solide, par exemple, selon les méthodes décrites dans"The combinatorial Chemistry Index" (édité par Barry A. Bunin, Academic Press, 1998) ou par B. O. Buckman et R.

Mohan (Tetrahedron Lett. 1996 ; 37 : 4439), L. Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett., 1996 ; 37 : 7031), A. L. Smith (Biorg. Med. Chem. Lett., 1996 ; 6 : 1483) ou M. F.

Plus particulièrement, les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma 4.

Schéma 4

HO C02CH3 CH, WOH +-0--a NHZ NH2 (XI) (XII) 1) Base 4 R, NCO O C02CH3 O 2) I 1N-Y (vil) (Xlil) 9 3R3 HO 00 0 NzRl H 0 NzRl 0 ())) 0 (XIV) Selon ce schéma, I'ester 5-hydroxyanthranilate de méthyle est accroché, selon des méthodes connues de I'homme du métier, sur un support solide de formule (XI) comprenant une fonctionalisation telle qu'un groupe hydroxy. Un tel support consiste par exemple en une résine d'alcool de parabenzyloxybenzyle de type Wang. D'autres supports solides comprenant une fonctionalisation telle qu'un carboxyle activé en chlorure d'acide, un dihydropyrane de Ellman, un chlorotrityle ou un chlorosilane peuvent également être utilisés.

Dans le cas de la résine de type Wang, I'ester 5-hydroxyanthranilate peut être accroché à cette dernière par une réaction de Mitsunobu réalisée selon les conditions définies par L. S. Richter et al. (Tetrahedron Lett. 1994 ; 35 : 4705) ou par V. Krchnak, et al. (Tetrahedron Lett. 1995 ; 36 : 6193) pour donner le composé de formule (XII).

Le composé de formule (XII), ainsi obtenu, est mis en réaction avec un dérivé d'isocyanate de formule (VII), dans laquelle R, est tel que défini dans la formule (I), dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, de préférence le dichlorométhane, pour conduire à l'urée de formule (XIII).

L'urée de formule (XIII) est ensuite cyclisée en présence d'une base telle que le bis (triméthylsilyl) amidure de potassium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, tétrahydrofurane ou diméthylsulfoxyde, ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans 1'6ethanol, puis mise en réaction avec le composé de formule (X), dans laquelle R3 et W sont tels que définis dans la formule (I) et Y représente un halogène, tel qu'un chlore, brome ou iode, ou un groupe partant tel qu'un mésylate, tosylat ou trifluorométhane sulfonate, dans un solvant tel que le diméthylformamide, tétrahydrofurane ou diméthylsulfoxyde pour donner le composé de formule (XIV).

Le composé de formule (XIV) est ensuite clivé de la résine pour conduire au composé de formule (II) dans laquelle Rr, R3 et W sont tels que définis ci-dessus.

Le clivage du support peut être accompli selon diverses méthodes connues de I'homme du métier (Synthetic Peptides, édité par Gregory A. Grant, W. H.

Freeman and Company, 1992). Par exemple, le composé peut être clivé du support solide par attaque nucléophile ou par hydrolyse. Pour une résine de type Wang, un exemple de méthode consiste à soumettre le composé (XIV) à faction d'acide trifluoroacétique en présence d'un peu d'eau.

Alternativement, la synthèse d'un composé de formule (II) peut être réalisée, selon le schéma 4 et dans les mêmes conditions, en remplaçant le support solide par un groupe protecteur ; un tel groupe protecteur peut consister, par exemple, en un 4-méthoxybenzyle. La protection et déprotection peuvent être réalisées selon des méthodes connues de I'homme du métier, par exemple par réaction du chlorure de 4-méthoxybenzyle en présence d'une base telle que I'hydrure de sodium dans un solvant tel le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane et la déprotection peut ensuite être faite par traitement à t'acide trifluoroacétique.

Le composé peut être préparé selon le schéma 5 ou est disponible dans le commerce.

Le composé de départ (X), dans laquelle R3 et W sont tels que définis dans la formule (I) et Y tel que défini précédemment, peut être synthétisé ou fonctionnalisé par des méthodes connues de I'homme du métier.

Par exemple, le composé de formule (X) peut être obtenu selon le schéma 5 par réaction d'un composé de formule (XV) dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I) avec un composé de formule HO-W-NH2, dans laquelle W est tel que

défini dans la formule (I), selon la méthode décrite par Nagarajan et al. (Helv.

Chem. Acta 1988 ; 71 : 77). Le groupe hydroxy OH du composé de formule (X') ainsi obtenu peut ensuite être transformé en un halogène ou un groupe partant selon des méthodes connues de I'homme du métier. Par exemple, le groupe hydroxy peut être transformé en un brome, pour donner le composé de formule (X), dans laquelle Y représente un brome, par action de tétrachlorure de brome en présence de triphénylphosphine, selon la méthode décrite par B. R. Castro (Org.

React. 1983 ; 29 : 1).

Schéma 5 0 0 0-dichloro- benzene HO I reflux HW-N I R3 Ruz HO-W-NH2 + HO/ (XVI) 11-0 W-N+R3 / 0 (X) D'autre part le composé de formule (X) est disponible dans le commerce.

Les autres produits de départ, soit les produits (III), R20H, R2X, (Vll), (XV), (XVI), R4R5NH, R8R9NH sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de I'homme du métier.

Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication.

Exemple 1

N-Cvclopentvl-2-r 1-t (1. 3-dioxo-1, 3-dihvdro-2H-isoindol-2-vl)-méthvll-3- (1- méthvtéthvl)-2. 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahvdroquinazolin-6-vlioxvlacétamide.

(1) 5-hydroxyanthranilate de méthyle A une suspension d'acide 5-hydroxyanthranilique (24, 89 g, 162, 5 mmol) dans le méthane) (125 ml) est ajoutée goutte à goutte de !'acide sulfurique concentré (50 ml). La solution ainsi obtenue est alors chauffée à reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau froide puis neutralisé par t'addition de bicarbonate solide (150 g) et est filtré. Le solide ainsi isolé est avé 6 1'eau puis est dissous dans de t'acétate d'éthyle. Cette solution est séchée sur sulfate de sodium puis est évaporée sous vide. Le brut de réaction est purifié par chromatographie sur silice (230-400 mesh, 160 g) par solution avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1) pour donner après évaporation des solvants, le 5-hydroxyanthranilate de méthyle (23, 0 g, 85%).'H RMN (méthanol-d4) 8 (ppm) 3, 94 (s, 3H), 7, 08 (dd, 1H), 7, 23 (d, 1 H), 7, 51 (d, 1H).

(2) 5-résine Wang-anthranilate de méthyle 45 Macrokans (IRORI) remplis de 200 mg résine (résine de type Wang, 200 um, 1, 7 mequiv./g, Polymer Laboratories) sont mis en suspension dans une solution de triphénylphosphine (23, 64 g) et de diisopropylamine (522, uL) dans le toluène (360 ml). A ce mélange, on ajoute une solution de 5-hydroxyanthranilate de méthyle (25, 08 g) dans le tétrahydrofurane (THF) anhydre (210 ml). La température du mélange est abaissée à 0°C avant t'addition d'azodicarboxylate de diéthyle (12, 3 ml). Le mélange est agité la nuit à température ambiante. Les kans sont filtrés et lavés successivement avec du THF (4 fois), de t'éther anhydre (3 fois), du diméthylformamide (DMF, 3 fois), un mélange DMF/dichlorométhane et enfin du dichlorométhane (DCM) pur.

(3) 5-résine Wang-2- (3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle Les macrokans précédents sont mis en suspension dans une solution molaire en isocyanate d'isopropyle (21, 3 g) dans le DCM (250 ml). Le mélange est agité

doucement sous argon pendant 24 heures. Les kans sont filtrés et rincés avec du DCM (4 fois). Les kans sont remis en réaction avec une solution molaire d'isocyanate d'isopropyle dans les mêmes conditions mais cette fois pendant une durée de 2 jours. Ils sont ensuite lavés avec du DCM (4 fois), un mélange DCM/DMF (2 fois) et finalement avec du DMF pur. La coupure d'un échantillon de résine avec de t'acide trifluoroacétique comme décrit pour la dernière étape, donne un composé présentant les caractéristiques RMN suivantes.'H RMN (méthanol-d4) 8 (ppm) 1, 17 (d, 6H), 3, 87 (s + m, 4H), 6, 95 (d, 1H), 7, 36 (d, 1H), 7, 98 (d, 1H).

(4) 6-résine Wang-1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2, 4 (1H, 3H)- quinazolinedione Les macrokans tels qu'obtenus selon t'exempte 1 (3) sont mis en réaction sous argon avec une solution molaire de bis (triméthylsilyl) amidure de potassium (KHMDS) dans le DMF anhydre (250 ml). L'agitation est maintenue 3 heures à température ambiante. Les macrokans sont filtrés et transférés sous argon dans un tricol contenant une solution molaire de N-bromométhylphthalimide (96, 03 g) dans le DMF anhydre (400 ml). Le mélange est chauffé à 65°C pour la nuit. Les kans sont filtrés et lavés avec DMF/eau (9/1, 3 fois), Le séchage des kans est effectué sous courant d'argon tout en maintenant I'aspiration sous le filtre.

(5) 1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2, 4-(1H, 3H)- quinazolinedione Les macrokans sont mis en suspension dans un mélange d'acide trifluoroacétique et d'eau (TFA/eau : 95/5, 300 ml) pendant 2 heures. Les kans sont filtrés et rincés avec du méthanol. Le solide qui précipite à partir de cette solution est isolée puis recristallisé dans le méthanol pour donner le produit attendu (1, 31 g).'H RMN (acétone-d6) 8 (ppm) 1, 53 (d, 6H) ; 5, 32 (p, 1H) ; 6, 12 (s, 2H) ; 7, 18 (dd, 1H) ; 7, 39 (d, 1H) ; 7, 52 (d, 1H) ; 7, 85 (s, 4H) ; 8, 7 (broad s, 1H). Anal. (C, H, N) Calculés pour C2oHi7N305 C (%) 63, 32, H (%) 4, 52, N (%) 11, 08 ; Trouvés C (%) 63, 04, H (%) 4, 46, N (%) 11, 05.

(6) Acide [ [1- [ (1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) méthyl]-3- (1-méthyléthyl)-2, 4- dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinazolin-6-yl] oxy] acétique A une solution de 1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2, 4- (1 H, 3H)- quinazolinedione (4, 15 g) dans l'acétone (200 ml) sont ajoutés du bromoacétate de tertbutyle (10 ml) et du carbonate de potassium (1, 7 g).

Le mélange est porté au reflux pendant 5 heures puis filtré.

Le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le solide obtenu (6, 3 g) est dissous dans du dichlorométhane (100 ml) et traité par de I'acide trifluoroacétique (16 mi) pendant 24. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec de !'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est trituré dans de l'éther éthylique.

Après filtration et séchage, on obtient le produit attendu (4, 2 g). F = 229°C.

(7) N-Cyclopentyl-2-[[1-[(1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)- méthyl]-3-(1-méthyléthyl)-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinazolin-6- yl] oxy] acétamide A une solution du composé préparé dans l'étape précédente (0, 5 g) dans le tétrahydrofurane (20 ml), placée sous atmosphère d'azote et refroidie à-10°C est ajoutée de la triethylamine (0, 19 ml) et goutte à goutte du chloroformiate d'isobutyle (0, 16 ml).

Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure puis la cyclopentylamine (0, 135 ml) est additionnée. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution 1N d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 : 2). Après trituration dans de !'éther éthylique, le produit attendu est obtenu (0, 3 g). F = 154°C.

Exemple 2

1-r (1. 3-dioxo-1. 3-dihvdro-2H-isoindol-2-vl) méthvil-3- (1-méthvléthvl)-6- (3- morpholin-4-vlpropoxv) quinazoline-2, 4 (1H. 3H)-díone A une solution de 1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2, 4-(1 H, 3H)- quinazolinedione (0, 5 g) préparé dans l'exemple 1. 5 dans 15 ml de toluène, placée sous atmosphère d'azote, sont ajoutés de la triphénylphosphine (0, 51 g) et de la 4- (3-hydroxypropyl) morpholine (0, 28 g) puis, en t'espace de 20 minutes, I'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD (0, 31 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 36 heures puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichlorométhane et de méthane) (97 : 3) puis par chromatographie sur alumine éluée par un mélange de dichlorométhane et de méthane) (97 : 3). Après trituration dans l'alcool éthylique, on obtient le produit attendu (0, 05 g). F = 133°C.

Exemple 3 1-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)méthyl]-3-(1-mé thyléthyl)-6- morpholin-4-yl-quinazoline-2, 4 (1H. 3H)-dione (1) 5-morpholin-4-yl-2-nitrobenzoate de méthyle Une solution de 5-chloro-2-nitrobenzoate de méthyle (3, 6 g) et de morpholine (3 g) dans le diméthylformamide (30 ml) est chauffée à 90°C pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et additionné d'eau (400 ml).

Le précipité formé est filtré, lavé avec de t'eau.

Après trituration avec de l'éther diisopropylique, on obtient le composé attendu (2, 6 g). F = 123°C.

(2) 2-amino-5-morpholin-4-ylbenzoate de méthyle A une solution du composé (1, 9 g), préparé dans l'étape précédente, dans l'méthanol (60 ml) est ajouté du Pd/C 10% (0, 2 g). Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'hydrogène et agité pendant 5 heures à température ambiante.

II est alors filtré et la solution est concentrée sous vide. On obtient le composé attendu (1, 7 g). F = 100°C.

(3) 2-[[[(1-méthyléthyl) amino] carbonyl]amino]-5-morpholinj-4-yl benzoate de méthyle A une solution du composé, préparé dans l'étape précédente (1, 3 g), dans le toluène (25 ml), est ajouté de l'isocyanate disopropyle (1 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 6 heures puis concentré sous vide. Après trituration du résidu dans de l'éther éthylique, on obtient le composé attendu (1, 24 g). F = 188°C.

(4) 3-(1-méthyléthyl)-6-morpholin-4-ylquinazoline-2, 4 (1H, 3H)- dione A une solution du composé, préparé dans t'étape précédente (1, 24 g), dans t'éthanot (20 ml), est ajoutée une solution 1M de potasse dans l'éthanol (20 ml).

Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 45 minutes et concentré sous vide. On ajoute alors du dichlorométhane et neutralise avec une solution 6N d'acide chlorhydrique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Elle est concentrée sous vide. On obtient le produit attendu (0, 95 g). F = 237°C.

(5) 1- [ (1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) méthyt]-3- (1- méthyléthyl)-6-morpholin-4-ylquinazoline-2, 4 (1H, 3H)-dione A une solution du composé, préparé dans l'étape précédente (0, 29 g), dans le diméthylformamide (20 ml), refroidie dans un bain de glace, est ajouté du carbonate de potassium (0, 145 g) puis, 30 minutes plus tard, du N- bromométhylphthalimide (0, 28 g). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. II est versé sur de t'eau glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice

6lu6 avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 : 1). Après trituration dans de l'éther éthylique, on obtient le composé attendu (0, 06 g). F = 237°C.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés chimiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés ont été synthétisés selon les méthodes décrites ci-dessus.

Tableau R, R2. R3 W sel F OC [M+Hl + 1 (CHCH C2H50COCH20HCH2-180 2 - H CHz 2 (CH3) 2CH otjN-(CH2) 7° H CH2-168 3 (CH3) 2CH HO (CH2) 2NHCOCH20 H CH2-185 4 H CH2 (CH3) 2CH aNHCOCH20 154 -NHCOCH20 H CH2 (CH3) 2CH 234 H-C-N N-COCHJ3 (CH3) 2CH 172 7 H CH2 (CH3) 2CH CNCOCH20 203 8 H CH2 n (CH3) 2CH o NCOCH2o 234 9 (CH3) 2CH CH30CO (CH2) 30 H CH2 136 10 H CH2 (CH3) 2CH o N- (CH2) 3o 133 11 H CH2 (-cH2o 209 O H 12 H CH2 (CH3) 2CH CH20-211 H = R, R2 | R3 W sel F °C [M+H] + 13 H CH2 CH30 (CH2) 2 aNHCOCH2O 213 14 H CH2 14 (CH3) 2cH 3 N9NHCoCH20 H CH2 163 (CH3) 2CH H2N-COCH20 H CH2-218 16 o N H CH2 (CH3) 2CH \-i-237 17 (CH3) 2CH H2NCOCH (CH3) 0 H CH2 201 18 H CH2 (CH3) 2CH H CN N 215 3 oHC' 19 o H CH2 (CH3) 2CH N 178 20 H CH2 (CH3) 2CH CN- (CH2) 2 0 Chi. 514 21 (CH3) 2CH CH3NHCOCH20 H CH2- 22 H CH2 (CH3) 2CH NHCO (CH2) 30-533, 6 23 0 H CH2 0 (CH3) 2CH HNt _ 106 Wo 24 o H CH2 (CH3) 2CH o 108 N i 0 R, R2. R3 W sel F OC [M+Hl+ 25/0 H CH2 i (CH3) 2CH Q (-505, 4 zu /

R2 indique que le substituant est en position 6 de la quinazolinedione.

Dans le tableau, F représente le point de fusion, Chl. représente un sel de chlorhydrate, [M+H] représente la masse de l'ion moléculaire.

Les composés selon l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité inhibitrice de la phosphodiestérase 5.

Les essais sont réalisés avec une préparation de phosphodiestérase 5 (PDE 5) partiellement purifiée à partir de plaquettes humaines. La purification de l'enzyme est basée sur des méthodes décrites dans la littérature (Grant, P. G., and Colman, R. W. Biochemistry 1984, 23 : 1801-1807 ; Simpson, A. W. M., Reeves, M. L., and Timothy, J. R. Biochem. Pharmacol. 1988, 37 : 2315-2320 ; Ito, M., Nishikawa, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T.

Cellular Signaling 1996, 8 : 575-581). La préparation enzymatique obtenue après purification ne contient pas les autres activités phosphodiestérases trouvées dans les plaquettes (i. e. PDE 2 et PDE 3). La préparation enzymatique est aussi dépourvue d'activités 5'-nucléotidase et/ou phosphatase. L'essai PDE 5 utilisé est basé sur la séparation du GMP cyclique (cGMP, substrat de la PDE 5) du 5'-GMP (produit de la réaction enzymatique) par chromatographie en couche mince sur polyéthylèneimine (PEI) cellulose. Le milieu réactionnel contient 40 nM de Tris- HCI (pH 7, 5), 15 nM de MgCl2, 1 nM d'EGTA, 0, 5 mg/ml d'albumine de boeuf, 0, 25 pCi de [3 H]-cGMP, 3 pM de cGMP, l'inhibiteur à tester (concentration : 0 à 10 uM) et l'enzyme dans un volume total de 100 NI. La réaction est démarrée par addition d'enzyme et se fait à température ambiante. La réaction est arrêtée après 30 min (taux de conversion de 10-15 %) en introduisant le tube à essai bouché (cône en polypropylène Eppendorf) dans un bain-marie bouillant pendant 3 minutes. Après homogénéisation, une part aliquote de l'échantillon (10 ut) est déposée en bas d'une plaque de PEI cellulose en plastique (Merck) sur laquelle du cGMP et du 5'- GMP (10 ug de chaque entraîneur) ont été déposés au préalable. La plaque est développée avec une solution de LiCI 450 mM. Le 5'-GMP (Rf = 0, 20) et le cGMP (Rf = 0, 48) sont visualisés sous lumière ultra-violette. La bande de PEI cellulose contenant le 5'-GMP est découpée et le nucléotide est extrait quantitativement avec 2 ml d'une solution 16 M en acide formique et 2 M en formiate d'ammonium dans une fiole de comptage. Après addition de 10 mi de mélange scintillant

Aquasol-2 (Packard), la radioactivité de l'échantillon est mesurée avec un compteur à scintillation. Chauqe expérience inclut deux essais sans inhibiteur (contrôles) et deux essais arrêtés immédiatement après addition de l'enzyme (blancs).

La radioactivité associée au 5'-GMP formé dans la réaction enzymatique (radioactivité spécifique) est obtenue en soustrayant la valeur moyenne des blancs de la valeur moyenne des contrôles. La valeur du Cl50 (concentration d'inhibiteur qui produit une inhibition de 50 % de la radioactivité spécifique) est déterminée à I'aide d'un graphe sur lequel la radioactivité spécifique mesurée à différentes concentrations d'inhibiteur est reportée en fonction du logarithme des concentrations d'inhibiteur testées. Les produits à tester sont dissous dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) (solutions mères à 10 mM). Ces solutions sont diluées extemporanément dans le DMSO puis dans le tampon d'essai. La concentration finale du DMSO dans l'essai est de 1 %. Des expériences de mesure d'activité avec ou sans DMSO ont montré qu'il ne provoque pas d'inhibition significative de t'activité à cette concentration. Les inhibiteurs de PDE 5 zaprinast et sildénafil (valeurs du Cl50 trouvées = 180 et 0, 5 nM, respectivement) sont utilisés comme inhibiteurs de référence.

Les composés de l'invention permettent d'obtenir une valeur de Cl50 habituellement inférieure à 50 nM.

Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5.

Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles l'inhibition de la phosphodiestérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont, par exemple, l'hypertrophie bénigne de la prostate, I'incontinence, la vessie obstruée, ! a dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles ou dysfonctionnements sexuels chez I'homme, mais également dans les dysfonctionnements sexuels chez la femme, tels que les dysfonctionnements orgasmiques.

D'autre part, ces composés peuvent également être utilisés dans le traitement de l'angine de poitrine et l'hypertension pulmonaire, t'attaque d'apoplexie, I'arthérosclérose, I'insuffisance ventriculaire et les désordres vasculaires périphériques.

Ils peuvent également être utilisés dans I'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome et les désordres de motilité intestinale.

L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.

Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour I'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0, 1p9 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0, 1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0, 5 ci 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.

Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.

Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates.