DERIVES DE TRIFLUORO ETHYL-l TETRALINES,

LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION

POUR LA SYNTHESE DE COMPOSES PRESENTANT

DES PROPRIETES THERAPEUTIQUES

Domaine technique

La présente invention concerne des dérivés de trifluoromê- thyl-1 tétralines, leurs procédés de préparation et leur ap¬ plication pour la synthèse de composés présentant des pro¬ priétés thérapeutiques. Technique antérieure

L'introduction d'un groupe trifiuorométhyl sur un carbone aliphatique demeure une opération difficile à réaliser. Mal¬ gré les nombreux travaux entrepris, aucune technique satis¬ faisante de trifluorométhylation de cycle aliphatique n'a été trouvée jusqu'à ce jour. Exposé de l'invention

La demanderesse a maintenant mis au point de nouvelles mé¬ thodes permettant la préparation de tétralines possédant un groupe trifluorométhyl sur un carbone alicylique. Les composés selon la présente invention sont notamment uti¬ les comme composés- de départ pour la synthèse d ¹ aminotétra- lines trifluorométhylées présentant des propriétés thérapeu¬ tiques très intéressantes.

Ces dérivés de trifluorométhyl-1 tétralines selon l'inven¬ tion répondent à la formule générale :

dans laquelle

- __ représente un atome d'hydrogène, ^" un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C _x à C., ou un noyau aromati¬ que éventuellement substitué;

- R _a . représente un atome d'hydrogène ou un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C _α à C _β/ un groupe alky- le linéaire ou ramifié en Ci à C ₄ , éventuellement halogène, occupant l'une des positions 5, 6 ou 7 ou encore un groupe méthylënedioxy occupant les positions 5 et 6 ou 6 et 7;

- R _s > représente un atome d'hydrogène ou un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C_, à C _β , un groupe al- kyle linéaire ou ramifié en C _x à C _* éventuellement halogène, occupant l'une des autres positions 5,6 ou 7.

Parmi les composés de formule I définis ci-dessus une clas¬ se préférée de composés comprend les dérivés dans lesquels X représente un noyau aromatique, notamment phényl, naphtyl, ou thienyi, le noyau phényl étant préféré, pouvant porter un à deux substituants choisis parmi halogεno, hydroxy, alcoxy en Ci à C _β trifluoro éthyl ou alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C__ éventuellement halogène.

A titre d'halogène on préfère particulièrement le chlore ou le fluor.

Lorsque les composés de formule I peuvent coexister sous forme d'isomères optiques, l'invention couvre toutes ces formes d'isomères y compris les racémiques et formes- indivi¬ duelles. A titre d'exemples non limitatifs de composés de formule I selon, la présente invention, on peut citer les dé¬ rivés du tableau 1 suivant :

Comπosé n" X Ri

position 7

position 7

^ - Cl en position 5 - H

CEMENT

Composé n ^e

H H H

10 H - CH ₃ en position 7

11 - OH H H

12 - Cl H H

14 Cl j CHa en H j position 7|

15 Cl f - OCHa en j H | position 7j

16 - Cl - Cl en H position 7|

Composé n' X Ri

17 OH - Ci-en position 7

18 - ci- - Cl en posi ion 6

FEUILLE DE R

I 1 1 ! ! Composé n° | X i | R _a - |

I I f I f _

1 3 1 1 1

! 2 j î 3

Présentation de la figure :

L'unique figure représente le schéma reactionnel général mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention.

Description des modes de réalisation de l'invention :

Les composés de la présente invention peuvent être préparés par les divers procédés définis ci-après à partir des aryl-5- trifluoro-l,l,l-pentane-one-2 connues de formule suivante :

dans laquelle R et R ₂ ont la même signification que dans la formule I.

Les composés de formule I peuvent être préparés par réac¬ tion de Friedel et Crafts intramolécuiaire d'une cétone de formule II, dans un solvant en présence d'un acide de Lewis, le radical X pouvant provenir soit de l'acide de Lewis, soit du solvant.

A titre d'acide de Lewis on préfère particulièrement les acides de Lewis aluminiques et TiCl.., avec lesquels le ren¬ dement des réactions est meilleur.

Les composés de formule I dans laquelle X est différent d'un noyau aromatique peuvent être préparés en utilisant comme solvant les solvants inertes habituels d'une réaction de Friedel et Crafts, tel que CH ₂ Cl _a .

Les composés de formule I, dans laquelle X représente un noyau aromatique éventuellement substitué peuvent être pré¬ parés par réaction de Friedel et Crafts intramoléculaire d'une cétone de formule II dans un solvant qui est un hydro¬ carbure aromatique correspondant au radical X et en présen¬ ce d'un acide de Lewis, A1C1 ₃ étant préféré.

L'étude du mécanisme de la cyclisation des cétones de formu¬ le II selon une réaction de Friedel et Crafts intramolécu¬ laire a permis d'identifier le schéma reactionnel général de la figure 1. Les acides de Lewis permettent la cyclisation des cétones de formule II selon une réaction de Friedel et Crafts intramoléculaire, l'hydrocarbure aromatique utilisé comme solvant pouvant participer à la réaction en apportant le radical X pour obtenir les composés de formule I dans le¬ quel X représente un noyau aromatique éventuellement substi¬ tué.

Le schéma reactionnel général montre que selon les condi¬ tions des réactions, des composés de formule V ou VI, notam¬ ment, peuvent être formés soit conjointement avec un compo¬ sé de formule I, soit isolément.

Ainsi les dérivés du trifluorométhyl-1-dihydrαnaphtalène de formule V sont des produits intermédiaires bien intéres-

a sants susceptibles d'être obtenus conjointement avec les composés de formule I dans laquelle X représente un halogè¬ ne.

Les exemples ci-après, donnés à titre d'illustration des procédés de préparation de composés de formule I selon une réaction de Friedel et Crafts intramoléculaire d'une cétone de formule II, mettront en évidence d'autres avantages et modes de réalisation du présent procédé.

A.Préparation des Aryl-5-trifluoro-1,1,1 pentane-one-2 de formule 2 :

Protocole expérimental : une solution de bromure d'éthyl ma¬ gnésium (0,2 mole) dans de l'éther anhydre (100 ml) est ajoutée goutte à goutte, sous azote, à une solution d'acide trifluoroacétique (0,2 mole) dans de 1'éther anhydre, sous agitation à -5°C. Le mélange reactionnel est, laissé à tempé- rature de la pièce et produit le sel de bromure de magné¬ sium de l'acide trifluoroacétique.

Une solution de 1'aryl-3-bromo-l-propane choisi (0,15 mole) dans le 1'éther anhydre (150 ml) est ajoutée goutte à gout¬ te, sous agitation, à du magnésium dans de l'éther anhydre (10 ml) à un taux ajusté pour maintenir un reflux stable. Après deux heures, on ajoute goutte à goutte, à la solution de Grignard obtenue, sous azote, une suspension de sel d'a¬ cide trifluoroacétique de -5°C. Après agitation d'une heure à température de la pièce et reflux d'une heure, le mélange est refroidi et hydroiisé par 100 ml d'acide chlorhydrique (10 %) ajouté goutte à goutte â 0°C. La couche aqueuse est extraite avec de 1'éther. Les couches organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées (Mg So4) , concεn-

trées et distillées.

Les aryl-3-bromo-l-propane utilisés pour la préparation des aryl-5-trifluoro-1,1,l-pentane-one-2 correspondants sont d'une manière générale disponibles dans le commerce.

Exemples :

1) Préparation du phényl-5-trifluoro-1 ,1 ,l-pentane-one-2 :

de formule II

selon le protocole expérimental en utilisant le phényl-3- bromo-1-propane; le rendement de la réaction est de 48%, la température d'ébullition est de 90°C sous une pression de 10 mmHg.

2) Préparation du paraméthylphényl-5-trifluoro-1 ,1 ,1-penta- ne-one-2 :

de formule II

selon le protocole expérimental en utilisant le phénylpara- méthyl-3-bromo-l-propane; le rendement de la réaction est de 45 % après purification par chromatographie (Si0 _a , penta- ne/Et _a 0 10%) .

3) Préparation du paramêthoxyphényl-5-tri luoro-1 , 1 , l-penta- πe-one-2 :

' MENT

de formule II

selon le protocole expérimental en utilisant le phénylpara- mathoxy-3-bromo-l-propane; le rendement de la réaction est de 48% après purification par chro atographie (Si0 _a , penta- ne /Et _a 0 10%), la température d'ébullition est de 82°C sous une pression de 0,5 mmHg.

4) Préparation du parachlorophényl-5-trifluoro-1,i ,1-penta- ne-one-2 ;

de formule II

et du métachlorophényl-5-trifluoro-1,1 ,l-pentane-one-2

de formule II

selon le protocole expérimental en utilisant le phénylpara- c lαro-3-brαmo-l-propane et le phénylmétachIoro-3-bromo-l- propane. Toutefois, ces produits n'étant pas disponibles dans le commerce, il est nécessaire de les préparer préala¬ blement à partir :

- du phénylparachloro-5-propanol, et

- du phénylmétachloro-5-propanol.

Préparation du chlorophényl-3-propanol (m ta -ou para) : une solution d'éther et de (meta ou para) chlorobenzyl ma¬ gnésium chloride préparée à partir de 80 g (0,5 mole) de ( eta ou para) -chlorobenzyl chloride et de 13 g (0,53 mmo- le) de magnésium dans 500 ml d'éther est refroidie dans un bain de glace, et un double excès d'éthylène oxyde dans 100 ml d'éther est ajouté à un taux modéré. De l'acide sulfuri- gue dilué (10%) est ajouté et les couches sont séparées. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée sur ^' du sul¬ fate de magnésium et concentrée, puis l'huile est distillée. Pour le métachlorophényl-3-prσpanol, la température d'ébul¬ lition est de 115°C sous une pression de 0,4 mmHg. Le rende¬ ment de la réaction est de 63%.

Pour le parachlorophényl-3-propanol, la température d'ébul¬ lition est de 98°C sous une pression de 0,1 mmHg, le rende¬ ment de la réaction est de 55%.

Préparation du chlorophényl-3-bromo-l-propane ( eta ou pa¬ ra) :

Du tribrαmure de phosphore (27g, 0,1 mole) est ajouté à 34 g • (0,2 mole) de chlorophényl-3-propanol (meta ou para) refroi¬ di à 5°C. Amené à la température de la pièce, le mélange est porté à 100 " C pendant une heure. Après refroidissement, de la glace est ajoutée et la couche organique est extraite avec du pentane. La couche organique est lavée jusqu'à neu¬ tralité et séchée sur du sulfate de magnésium. Le produit brut est filtré sur de l'alumine et la distillation de l'é- luat fournit un produit pur avec un rendement de 65% (tempé¬ rature d'ébullition 92°C sous une pression de 0,3 mmHg) pour le parachlorophényl-3-brαmo-l-propane et avec un rendement USLLE DE REMPLACEMENT

de 77% (température d'ébullition 75°C sous une pression de 0, 1 mmHg) pour le métachlorophényl-3-bromo-l-pentane. En utilisant le parachlαrophényl-3-bromo-l-propane, on ob¬ tient le parachlorophényl-5-trifiuoro-l-pentane-one-2 avec un rendement de 46% (la température d'ébullition étant de 86°C sous une pression de 0,3 mmHg) .

En utilisant le métachlorophényl-3-bro o-l-propane on ob¬ tient le mêtachlorophényl-5-trifluαro-l-pεntane-one-2 avec un rendement de 43% (la température d'ébullition étant de 72°C sous une pression de 0,2 mmHg).

B/ Cyclisation des Aryl-5-trifluoro-l ,1 , 1 pentane-one-2 de formule II dans un solvant en présence d'un acide de Lewis: Protocole expérimental : les réactions sont effectuées dans un solvant sec sous courant de gaz neutre tel que l'argon, avec un volume reactionnel initial ajusté pour disposer en¬ viron d'une solution 0.3 molaire en etone de formule II. La solution est refroidie à la température désirée et un équivalent d'acide de Lewis est ajouté goutte à goutte ou par petites quantités sous agitation. Lorsque les produits de départ ont disparu, le mélange est hydrolyse avec un vo¬ lume égal d'eau. La couche organique est alors lavée deux fois avec de la saumure, séchée sur du MgS0 ₄ anhydre et con¬ centrée par évaporation rotative. Le produit pur est ensui¬ te purifié par chrcmatographie sur colonne (SiO _a neutre, maille 70-230) en utilisant un éluant pentane/éther. Exemples : 1) Cyclisation du phényl-5-trifluoro-1 , 1 , l-oentane-one-2:

(R _x et R _a représentent un atome d'hydrogène dans la formule II).

a) Avec SbF _B dans CH _g Cl _g :

A une solution de 432 mg (2 mmoles) de phényl-5-trifluoro-1 , 1,l-pentane-one-2 dans 8 ml de CH_.Cl _a , on ajoute à une tem¬ pérature de C°C 2 ml d'une solution 1 molaire de SbF _a dans CH ₂ Cl _a . Après trois heures, la solution est neutralisée avec NaHCOg, lavée avec de l'eau, séchée et évaporée, pour don¬ ner 195 mg (soit un rendement de 50%) d'un mélange des com¬ posés suivants :

- 33% d'un composé de formule V dans laquelle R _α et R _a re¬ présentent un atome d'hydrogène;

- 35% d'un composé de formule I qui est le trifluorométhyl-1- tétrahydronaphtalène-1,2,3,4, (composé n ^c 9 du tableau 1);

- 32% d'un composé de formule VI dans laquelle R_. et R _a re¬ présentent un atome d'hydrogène. b) Avec AlClr, dans GH _g Cl _a :

216 mg (1 m ole) de phényl-5-trifluoro-1,1,l-pentane-one-2 dans 3 ml de CH _a Cl _a traités à une température de 20°C avec 133 mg (1 mmole) de AlCl _ar pendant une durée de lh30, don¬ nent 164 mg (soit un rendement de 70 %) de trifluorométhyl-1- chloro-tétrahydronaphtalène-1,2,3,4 (composé n° 12 du ta¬ bleau 1) .

Si la réaction est maintenue pendant 5 heures, le même com¬ posé de formule I est obtenu mais avec un rendement de 60 %. c) Avec AlCl _π dans du benzène :

432 mg (2 mmoles) de phényl-5-trifluoro-1 ,1,l-pentane-one-2 dans 7 ml de benzène traités à une température de 5°C avec 266 mg (2 mmoles) de AlCl _a , pendant une durée de 2 heures, donnent 300 mg, soit un rendement de 54 %, du composé n°l du tableau 1. Si la réaction est maintenue pendant un court

.instant, on obtient un mélange du composé-π ^β" 12 et -du compo¬ sé n° 1 du tableau 1. - d) Avec AlCla dans du toluène :

432 g (2 mmoles) de phényl-5-trifluoro-1,1,l-pentane-2 dans 7 ml de toluène traités à une température de 5°C avec 266 mg (2 mmoles) de A1C1 ₃ pendant une durée de deux heures, don¬ nent 348 g (soit un rendement de 60 %) de trifiuorαméthy1-1 , 1,1-tétrahydrαnaphtalène-l,2,3,4 (composé n° 13 du tableau

D- e) Avec A1C1 ₃ dans l≈. l'anisole :

432 g (2 mmoles) de phényl-5-trifluoro-1,1,l-pentane-one-2 dans 7 ml d'anisole traités à une température de 5°C avec 266 mg (2 mmoles) de A1C1 ₃ pendant une durée de deux heures donnent 459 mg (soit un rendement de 75 %) de trifluoromé- thyl-l-paraméthoxyphényl-l-têtrahydrαnaphtalène-1,2,3,4 (composé n ^β 6 du tableau 1). f) Avec TiCl _^ dans CH _? Cl _g :

540 mg (2,5 mmαlεs) de phênyl-5-t ifluoro-l,1 , 1-pentane-one- 2 dans 7 ml de CK ₂ Cl _a traités à une température de 0°C avec 475 mg (0,275 ml, 2,5 mmoles) de TiCl _* pendant trais heures donnent 526 mg (soit un rεndemεnt de 90 %) du composé n° 12 du tableau 1.

La même réaction εffectuée à 20°C pendant cinq heures donne 25 g (soit un rendement de 5%) d'un composé de formule V dans laquelle R et R _a représεntεnt un atome d'hydrogène et 455 g (soit un rendemεnt de 80%) du composé n° 12 du ta¬ bleau 1. g) Avec TiCl _^ . dans du benzène : 540 g (2,5 mmoles) de phényl-5-trifluoro-1,1,1-pεntane-αne-

2 dans 7 ml de benzène traités à une température de 5°C avec 475 mg (0,275 ml, 2,5 mmoles) deTiCl _* pendant trois heures donnent avec un rendement de 55%, le composé n° 12 du ta¬ bleau 1.

Quand la réaction est maintεnue pendant une durée plus Ion-' gue ou à une température supérieure, le même produit est ob¬ tenu. h) Avec TiCl.. dans C . Cl v à - 50°C :

540 mg (2,5 mmoles) de phényl-5-trifluαro-1,1,1-pentane-one- 2 dans 7 ml de CH ₄ Cl _a traités à une température de - 50°C avec 475 mg (0,275 ml, 2,5 mmoles) de TiCl _* pendant une du¬ rée de quarante huit heures, donnεnt 146 mg (soit un rende-, ment de 25%) du composé n° 12 du tableau 1, 130 mg (soit un rendement de 24%) de la cétone de départ et 248 mg (soit un rendement de 46%) de trifluorométhyl-1-hydroxy-l-tétrahydro- naphtalεne-1,2,3,4 (composé n° 11 du tableau 1).

2) Cyclisation du phénylparaméthyl-5-trlfluoro-1 ,1 , l-penta- ne-one-2 :

(Ri représente un groupe méthyl en position para et R _a re¬ présente un atome d'hydrogène dans la formule II). 1 g (4 mmoles) de phénylparaméthyl-5-trifluoro-1,1,1-penta- ne-one-2 dans 12 ml de CH _S C1 _S traité à une température de 0°C avec 824 mg (0,477 ml, 4,34 mmoles) de TiCi _* pendant une durée de trois heures donne 865 mg (soit un rendement de 80 %) de trifluorométhyl-l-chloro-l-méthyl-7-tétrahydronaphta- lène-1,2,3,4 (composé n° 14 du tableau 1).

3) Cyclisation du paraméthoxyphényl-5-trifluoro- , l , 1-penta- ne-one-2 :

(Ri représente un groupe méthoxy en position para et R _a re-

présente un atome d'hydrogène dans la formule II) . 1 g (4,06 mmoles) dε phényiparaméthoxy-5-t ifluoro-1,1,1- pentane-one-2 dans 12 ml de CH ₂ C1 ₂ traité à une température de 0°C avec 824 mg (0,477 ml, 4,34 mmoles) de TiCl ₄ pendant une durée de trois heurεs donne 860 mg (scit un rendement de 80%) de trifiuorométhyl-l-chIoro-l-méthoxy-7-tétrahydronaph- talène-1,2,3,4 (composé n ^β 15 du tableau 1).

4) Cyclisation du parachloroohényl-5-trifluoro-1,1 , l-penta- ne-one-2 :

1 g (4 mmoles) de phεnyiparachlαrc-5-trifIuαro-1,1,1-pεnta- nε-onε-2 dans 12 ml dε CH _a Cl - traité à unε température de 20°C avec 824 mg (0,477 ml, 4,34 mmoles) de TiCl _Λ pendant une durée de vingt-quatrε heures donne ^" 160 mg (soit un ren¬ dement de 15%) de trifluorométhyl-l-chioro-l-chloro-7-tê- trahydronaphtalène-1,2,3,4 (composé n° 16 du tableau 1), 400 mg (soit un rendement de 40 % de trifluorométhyl-l-hydroxy-1- chioro-7-tétrahydronaphtalène-l,2,3,4 (composé n" 17 du ta¬ bleau 1) .

5) Cyclisation du phénylmétachioro-5-trifluoro-1 ,1, 1-pεnta- ne-one-2 :

500 mg (2 mmoles) dε phεnylmεtachIαro-5-trifluoro-1,1,1-pεn- tane-one-2 dans 6 ml de CH _a Cl _a traités à une tεmpératurε dε 0 ^β C avεc 380 mg (0,22 ml, 2 mmolos) de TiCl-α pendant trois heurεs donnent.430 mg (soit un rendement de 80 %) de tri- fluorométhyl-l-chlαro-l-chloro-6-tétrahydronaphtalène-l, 2,3, 4 (composé n° 18 du tableau 1).

6) Formation du composé n° 1 du tableau 1 à partir du compo¬ sé n° 12 du tableau 1 :

468 mg (2 mmoles) du composé n" 12 dans 7 ml de bεnzènε

traités à une température de 5"C pendant une durée de deux hεures avec 266 mg (2 mmoles) de A1C1 ₃ donnent 250 mg (soit un rendεmεnt de 45 %) du composé n° 1.

Solvolyse

Les composés de formule I dans laquelle X représentε un noyau aromatique éventuellement substitué peuvent également êtrε préparés par solvolysε d'un dérivé d'un aryl-5-trifluo- ro-1,1,l-pentane-ol-2 de formule III

dans laquelle Rx et R _a ont la même signification que dans la formule I et X représente un noyau aromatique éventuelle ₇ ment substitué.

Les dérivés des aryl-5-trifluoro-1,1,l-pentane-ol-2 (III) peuvent être préparés par dεs méthodεs classiquεs d'addi¬ tion d'organométalliques sur les dérivés dεs aryl-5-tri luo- ro-1,1, l-pεntanε-onε-2 (II) correspondantes (connues). La réaction de solvolyse consiste à faire réagir en milieu acide un dérivé dε for uiε III pour obtenir le composé de formule I correspondant.

Le milieu acide peut être constitué d'un acide protique tel que l'acide trifluoroacétique. La solvolyse d'un dérivé de formule III peut alors être effectuée dans un autoclave im¬ mergé dans un bain d'huile maintenu à une température com¬ prise entre 12C°C et 180°C et pendant une durée comprise en¬ tre soixante i tes et deux cent quarante minutes, pour ob¬ tenir le composé de formule I correspondant; ce dernier

FEUILLE

après εvaporation dε l'acide trifluoroacétique est extrait avec CH ₂ Cl _a , lavé avec NaHC0 ₃ et de 1'εau jusqu'à nεutrali- té, séché sur gSO _* , évaporé et purifié par chromatographie (Si0 _a , pentane-éther : 10%) .

Le milieu acide peut également êtrε constitué d'un acidε protique tel que l'acide sulfurique, dans un isofaπt -, tel que l'acide trifluoroacétique, le dichloromεthanε, le benzè- _, ne ou le toluènε. La sαlvolysε d'un dérivé de formule III peut alors êtrε εffectuêe au reflux pendant une durée infé¬ rieure à douze heures, pour obtenir le composé de formule I correspondant, ce dérivé pouvant êtrε isolé comme précédem¬ ment.

Le milieu acide peut encore être constitué d'un acide de Le¬ wis, A1C1 ₃ étant préféré, dans un solvant tel que lε dichlo- rbméthaήe, le benzène ou le toluène. La solvolysε d'un déri¬ vé dε for ulε III pεut alors êtrε effectuée à température ambiante pendant une durée comprise entre deux hεurεs εt cinq hεures, pour obtenir le composé de formule I correspon¬ dant, ce derniεr pouvant être isolé comme précédemment. Les composés de formule I dans laquεllε X rεprésεntε un ato¬ me d'hydrogènε peuvent également êtrε préparés par solvoly¬ se d'un dérivé d'un aryi-5-trifiuoro-1,1,l-pεntanε-ol-2 pro¬ tégé dε formule IV

dans laquelle ι

-R _x et R _a ont la même signification que dans la formule I εt

OY représente un groupe partant, notamment un grcuae tosyle,

un groupe triflique, un groupe méthane sulfonique, lε grou- pε triflique étant préféré.

La réaction de solvolyse consiste comme précédemmεnt, à fai¬ re réagir en milieu acide un dérivé de formule IV pour obte¬ nir le composé de formule I correspondant. Le milieu acide est constitué ;

- d'un acide protique tel que l'acide trifluoroacétique et éventuellement de l'acide sulfurique. La solvolyse d'un dé¬ rivé de formule IV est effectuéε dans un autoclavε immergé dans un bain d'huile maintenu à une température comprise en¬ tre 120°C et 180°C pendant une durée comprise entrε soixan¬ te minutes et deux cεnt guarantε inutεs pour obtenir le composé de formule I corrrespondant, ce dεrnier pouvant être isolé comme précédemment.

L'étude poussée du mécanisme de la réaction de solvolyse a montré que la formation d'un composé de formule I par ce procédé pouvait s'effεctuer par cyclisation d'un carboca- tion hautement déstabilisé formé transitoirement à partir du dérivé de formule III correspondant (figure 1). Dans le cas de la solvolyse d'un dérivé de formule IV, la cyclisation dépend de la nature et de la position de^R _a et R _a et peut être intεrprétéε comme un processus kΔ concerté, impliquant l'assistance nucléophile du groupe Q phényl. Ainsi, des rendements très faibles sont observés lorsque l'on effectue la solvolyse des dérivés de formule IV dans laquelle R _α et/ou R _a représentent un halogène ou un groupe méthoxy; des rendε εnts très satisfaisants sont attεints lorsque l'on effectuε la solvolysε de dérivés de formule III dans laquelle R ₂ représente un atome d'hydrogène et R_. re-

"

2Q présente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl occupant la position 7.

Les exεmplés ci-après sont donnés à titre d'illustration dεs procédés de préparation dεs composés dε l'invention par sol¬ volyse.

A) Préparation des dérivés des aryl-5-t ifluoro-1,1,1—penta- ne-ol-2 de formules III et IV :

1) Préparation du phényl-5—trifluoro-1-1 ,1-centane-o1-2 de formule III :

Une solution dε phényl-5-trifluoro-1,1,l-pεntane-ol-2 (10 mmoles) dans de l ^r éther anhydre (20 ml) εst ajoutée sous agitation à une suspεnsion de LiAlH. _* (10 mmoles) dans dε l'éthεr anhydrε (20 ml) .

Après dεux hεurεs à la température dε la piêcε, la réaction est hydrolyses dans de l'ét εr et de l'eau. La couche orga¬ nique est extraite, lavée et séchée sur du sulfate dε magné¬ sium. Après ëvapαratiαn du solvant et distillation, l'al¬ cool pur est obtenu.

Lε rεndεmεnt dε la réaction est de 80 %. La température d'é¬ bullition est de 72°C sous 0,1 mmHg.

2) Préparation du caramâthylphénvi-S-triflucro-j , : .l-oanta- ne-ci-2 de formule III :_

Ce dérivé εst obtenu selon le même protocole expérimental quε dans l'exemple 1, mais l'on utilise comme cétone de dé¬ part la paraméthylphényl-5-trifluoro-l,1, l-pentane-onε-2. Lε rεndemεnt dε la réaction εst dε 95%.

3) Préparation du phényl-5-trifluoro-l , 1 , 1-penty triflate-2 de formule IV :

A 0°C, sous argon, on ajoute doucεmεnt à un mélangε agité dε pyridinε (4 ml) εt dε CH _a Cl _a (15 ml), tous dεux filtrés sur aluminε, à l'aide d'une seringuε, successivement du trifli¬ que anhydre (3 mmoles) εt du phényl-5-trifluoro-l,1 , l-pεnta- nε-ol-2 (2 mmolεs) .

Lε mélangε réactionnεi εst agité pendant quatre heurεs à 0°C εt vεrsé sur dε l'eau acidifiée (HCl 15%) et de la glace, puis extrait dans CH ₂ Cl _a , lavé jusqu'à nentralité εt séché

(Mg so _* ) .

Après soustraction du solvant, lε phényl-5-trifluoro-l ,1,1- pεntyltriflate-2 est obtenu. Lε rendεmεnt de la réaction est dε 95%. La température d'ébullition est de 92°C sous une pression de 12 mmKg.

4) Préparation du paraméthylPhényl-5-trifluoro-l , 1 , 1-pentyi- triflate-2 de formule IV :

FEUILLE DE REMPLACEME

Ce dérivé est obtenu selon le même protocole εxpérimental que dans l'exεmplε 3, mais εn utilisant comme alcool lε pa- ramëthylphényl-5-trifluoro-l,1,l-pεntanε-ol-2.

Le rεndεment de la réaction εst de 73%.

5) Préparation du paraméthoxyphényl-5-phényl-2-trifluoro-l,1,

1-pεntane^o1-2 de formule III :_

On ajoute sous atmosphère d'argon, un réactif de Grignard à la paraméthoxyphényl-5-trifluoro-l,1,l-pεntanε-onε-2 εn uti¬ lisant comme solvant de 1'éther anhydre. Le mélange reac¬ tionnel, après avoir été chauffé εt mis au rεflux pεndant deux heurεs εst refroidi et hydrolyse avec unε solution aquεusε dε chlorure d'ammonium.

Les techniques usuellεs conduisεnt à l'alcool pur. Lε rendement de la réaction est de 87%, la températurε de fusion est de 56,3°C.

6) Préparation du phényl-5-paraméthoxyphényl-2-trlfluoro-l .1, l-pentanε-oi-2 de formule III :

Ce dérivé est obtenu à partir du paraméthoxyp ényimagnésium bromide εt dε phényl-5-trifluoro-l,1 , l-pεntεnε-cnε-2. Lε rendement dε la réaction est dε 90 % après purification par

flash . chrâmatographie . .

7 ) Préparation du métachlorophényl-5-phényl-2-trif luoro-l , 1 , l-pentane-ol-2 de formule III :

Ce dérivé εst obtenu à partir du mέtachlorophényl-5-trifluo- rométhyl-1 ,1,l-pentane-one-2. î°Le rεndεmεnt dε la réaction εst de 96% après purification par flash chrαmatrographiε.

8) Préparation du phényl-5-métachlorophényl-2-trlfluoro-l , 1 , i-pantane-ol-2 de formule III :

La purification par ^' flash chromatographie conduit à l'al¬ cool pur, le rendεment de la réaction est dε 62%. B) Préparation des composés- de formule I par solvolysε : 1) Préparation du trifiuoroméτhyl-l-tétrahydronaphtalène-1 , 2 , 3,4 (composé n" 9 du tableau 1) de formule I :

La solvolyse est effectuée dans un autoclave immergé dans un bain d'huile maintenu à 140°C dans les proportions suivan-

^{tes :} FEU5LLE DE REMPLACE WIENT

- 1 mmole de phényl-5-trifluoro-l,1,1-pentyltriflate-2,

- 3 ml d'acide trifluoroacétique et 1 ml d'anhydride tri¬ fluoroacétique.

Après quarante— uit heures de réaction, l'acide trifluoroa¬ cétique est évaporé et le composé de formule I formé est ex¬ trait avec du CH _a Cl _a , lavé avεc du NaHC0 _a et de l'eau jus¬ qu'à nεutralitê, puis séché sur MgSO _* , évaporé εt purifié par chro atographiε (Si0 _a , pεntanε-éthεr :10%). 350 mg dε phényl-5-trifluoro-l,1,1-pεntyltriflate-2 sont transformés en 187 mg dε trifluorométhyl-1-tétrahydronaphta- lène-1,2,3,4 ; soit un rendεmεnt dε 93%.

2) Préparation du trifluorométhyl-l-méthyl-7-tétrahvdronaph- talènε-1,2,3,4 (composé n° 10 du tableau 1) de formule I :

La solvolyse du paraméthyIphényl-5-trifluoro-l,1,1-pentγl- triflatε-2 est εffεctuée selon le même protαcolε εxpérimεn- ^• tal quε dans l'exemple 1 mais à une tεmpérature de 160°C et pendant seizε hεures.

365 mg de paraméthylpήénγl-5-trifluoro-l,1,1-pεntyltriflatε- 2 sont transformés εn 100 mg dε trifluorométhyl-l-méthyl-7- tétra-hydronaphtalènε-1,2,3,4 ; soit un rendement de 51%. 3) Préparation du trifluorcmεthyl-1-phényl-l-tétrahvάrcnapn- taiène-1,2,3,4 (composé n° 1 du tableau 1) de formule I :

La solvolyse du trifluoro-l,1,l-diphényl-2,5-pεntanε-ol-2 est effεctuéε sεlon le même protocole expérimental que dans l'exemple 1 mais à 120°C et pendant quinzε heures. 294 mg dε trifluoro-l,1,l-diphényl-2,5-pεntanε-ol-2 sont transformés εn 240 mg de trifluorométhyl-1-phényl-l-tétrahy- dronaphtalεnε-1,2,3,4; soit un rende εnt dε 87%. 4) e trifluorométhyl-1-phényl-l-tétrahyάronaohtalène- ,2,3,4 peut égalεmεnt être préparé par solvolyse au reflux sεlon lε prσtocolε εxpérimεntal suivant :

1,5 mmolεs (294 g) dε trifluoro-l,1, l-diphényl-2,5-pentane- ol-2 εt 25 ml d'une solution d'acide sulfuriquε 2.10~ ^a mo¬ laire dans de l'acide trifluoroacétique sont chauffés au re¬ flux pendant une durée de trente minutes pour former après purification 285 mg de trifluorαméthyl-1-phényl-l-tétrahγ- dronaphtalènε-l, 2,3,4; soit un rεndement de 85%. 5) Préparation du trifIuorométhyI-l-méthyl-7-phényl-l-tétra- hydronaphtaiène-1 ,2,3 ,4 (composé n° 2 du tableau 1) dε for- mule I :

1,5 mmoles (294 mg) de paraméthyiphényl-5-phεnγl-2-trifluo¬ ro-l,1 ,l-pentane-ol-2 et 25 ml d'une solution d'acide suif - riquε 2.10 ^-2 molaire dans de l'acide trifluoroacétique sont chauffés au reflux pendant une durée dε trεntε minutes pour former après purification 285 mg ,du composé n° 2 du tableau

1; soit un rεndεmεnt de 85%.

6) Préparation du trifluorométhyl-l-méthoxy-7-phényl-ι-té- trahydronaphtalène-1 ,2,3,4 (composé n° 3 du tableau ~1) de formule ^' :

1,5 mmoles (325 mg) dε paraméthαxyphényl-5-phεnyl-2-trifluo¬ ro-l,1,1-pentane-c1-2 εt 25 ml d'unε solution d'acide sulfu- riquε 2.10~ ^a m dans dε 1 -acidε trifluoroacétique sont chauf¬ fés au reflux pendant unε duréε dε trente minutes pour for¬ mer après purification 306 mg du composé n° 3 du tableau 1 ; soit un rendement de 95 %.

7) Préparation du trifluorométhyl-l-chloro-7-phényl-l-tétra- hydronaphtaIêne-1,2,3,4 (composé n° 4 du tableau 1) dε for- mulε I :

1,5 mmolεs (328 mg) dε parachlorophénγl-5-phényl-2-trifluo¬ ro-l,1,l-pεntane-ol-2 εt 25 ml d'acidε sulfuriquε 2.10-= mo¬ laire dans de l'acide trifluoroacétique sont chauffés au re¬ flux pendant une durée de trentε minutes pour formεr 280 mg du composé n° 4 du tablεau 1; soit un rendement de 90%. 81 Préparation du tri iuorométhyl-1-cnioro-β-phényl-l-tétra- hydronaphtaléne-1,2.3 (composé n° 5 du tableau 1) de for-

mule I :

1,5 mmoles (328 mg) dε métachlorophényl-5-phényl-2-trifluo¬ ro-l,1,l-pεntanε-ol-2 εt 25 ml d'acidε sulfurique 2.10 ^-2 mo¬ laire dans dε l'acide trifluoroacεtiquε sont chauffés au re¬ flux pεndant unε duréε dε trεntε minutes pour former 280 mg du composé n° 5 du tableau 1 ; soit un rendement de 90%. 9) Préparation du trifluorométhyl-l-oaraméthoxyphényl-l-té- trahyάronaphtalène-l ,2 ,3 ,4 (composé n° 6 du tableau 1) de formule I :

1,5 mmoles (325 mg) de phényl-5-paraméthoxγphénγl-2-tri luo¬ ro-l, 1 ,l-pεntane-ol-2 et 25 ml d'acide sulfurique 2.10 ^-2 mo¬ laire dans de l'acide trifluoroacétique sont chauffés au re¬ flux pendant une durée dε cinq minutes pour former après pu¬ rification 305 g du composé n ^Q 6 du tablεau 1; soit un ren¬ dement de 95%.

10) Préparation du trifluoro-1-oarachlorophényi-l-tétrahv- άronaphtalène (composé n° 7 du tableau 1) de formule I :

^Q UI E DE REMPLACEMENT

2B 1,5 mmoles (328 mg) de phényl-5-parachlorophénγl-2-t ifluo¬ ro-l,1,l-pen ane-ol-2 et 25 ml d'acide sulfurique 2.10-≈ mo¬ laire dans de l'acide trifluoroacétique sont chauffés au re¬ flux pεndant unε duréε de trente minutes pour former après purification 253 mg du composé n° 7 du tableau 1 ; soit un rendement de 85 %.

11) Préparation du trifluorométhyl-1-métachlorophényl-l-té- trahvάronaphtalène-l,2,3,4 (composé n° 8 du tableau 1) dε formulε I :

1,5 mmolεs (330 mg) dε phênγl-5-parachlorophénγl-2-trifluo¬ ro-l,1,1-pεntanε-o1-2 et 25 ml d'acide sulfuriquε 2.10 ^-a mo¬ laire dans de l'acide trifluoroacétique sont chauffés au re¬ flux pendant une durée de dεux heures pour former après pu¬ rification 295 mg du composé n ^β 8 du tableau 1 ; soit un ren¬ dement de 95%.

Les structures des composés des fαrmulεs I, II, III, IV, V εt VI préparés dans l'εnsεmble des exεmplεs précédεnts pεu- vεnt être caractérisées par leurs données spectrales: masse spectralε et/ou RÎ-iN (Résonance Magnétique Nucléaire de ^X H,

Pour les composés de formule I, la présence du groupe tri- fluorométhyi et la constante e couplage JCF qui εn résulte est d'une grande utilité dans l'attribution du spectre du ¹³ C; cεttε donnéε viεnt s'ajouter aux informations obtenues par les techniσuεs εt règles de routine dε résonance et

d'additivité. Le groupe CF ₃ faisant fonction dε marquεur in¬ terne permet de distinguer de manière cεrtainε toutes les positions du ^α3 C dans les composés de formulε I (sauf pour las carbones n° 9 et n" 10 que l'on peut distinguer en sup¬ posant que les substitutions sur les carbonεs n° 1 εt n° 7 affεctεnt le carbone n° 9) .

Les spectres RMN sont enregistrés soit sur spectromètre VA- RIAN EM-360A ( ~~E et ^1S F) , soit sur un spectromètre CFT 20 ( ¹³ C) en utilisant CDC1 ₃ comme solvant et Me^Si ( ^a H et ^αa C) ou CFC1 ₃ ( ^XS F) comme standard intεrne.

Les spectres infrarouges sont réalisés sur un spectrophoto- mètre infrarouge type Perkins-Elmer 1240.

Caractérisation du phényl-5-trifluoro-l , 1 , l-pentane-one-2 de formule II :

—CF3

IR (CHCI ₃ ) :1760 cm" ¹ (c=o) ;1160 cm" ¹ ; 1140 cm" ¹

MS m/e :216 (M*); 147 (M*CF ₃ ) ; 136 ; 118 ; 104 ,91

RMN *H : 2,0 (m, 3, CH ₃ ) ; 2 , 7 [m, 4, (CH _a ) _a ] ; 7, 2

(m, 5, ArH) ~-°F :-80 ^α3 C :24,0;34,6;35,5 (3 x CH ₂ ) ; 126 ,4 ; 128 , 5 ;

128,7 (ArCH) ;141,0 (C aromatique qua¬ ternaire) ; 116, 0 (q,J = 292 H _≈ , CF ₃ ) ; 191,0 (q,J=35 H _≈ , C=0) Caractérisation du paraméthylPhényl-5-trifluoro-l , 1 , 1-penta- ne-one-2 de formule II :

RMN ^X H :1,8 (t,J=7 H _≈ , 2, CH _a );2,l (s, 3, CH ₃ ) ;

2,5 [m, 4, (CH _a )_.];7 (s, 4, ArH) ^XΘ F :-80

^X3 C :21,0 (CH ₃ ) ;24,2;34,2;35,6 (3 X CH _a ) ;

1160 (q,J=292 H _β , CF ₃ );128,5 :129,4 (ArCH) ; 136,0;138; (C aromatique qua- tεrnairε) ;191,0 (q,J=35 H _≈ , C=0) Caractérisation du par améthoxyphényl-5- trif luoro-l , 1 , 1-pen- tane-one-2 de formule II :

CH _a — F ₃

II

CH-0 ^y r CH _a CH _a — C— C

0

RMN ^X H : 1,9 (m, 2, CH _a ) ; 2 , 6 [m, 4, (CH _a ) _a ] ;3,7

.(s, 3, 0Me);6,9 (q,J≈9 H»., 4ArH) ^1B F :-80

^X C : 24, 2 ;33, 7; 35, 6 (3 X CH _a ) ;55,2 (0CH ₃ ) ;

122,0 (q,J=286 H__ CF ₃ ) ;114,0; 129,5 (ArCH) ;133,0 (C aromatique quaternai¬ re) ;192,0 (q,J=34 H _≈ , C=0) Caractérisation du parachiorophényI-5-t i luoro-l , 1 , 1-penta- ne-one-2 de formule II :

FEUILLE DE RE P LACEMENT

Cl

RMN ^X H :2,0 (m, 2, CH _a ) ; 2 , 6 [m, 4, (CH _a ) _a ];7,l

(m, 4, ArH) ^xβ F :-80 ^xa C :24,0;34,1;35,6 ( 3 X CH _a ) ; 116 , 0 (q,

J=292 H«, CF ₃ ) ;129,0; 130,0 (ArCH) ; 132, 3; 139, 6 (C aromatique quatεrnairε) ; 191 (q,J=35 H__, C=0) Caractérisation du métachlorophényl-5-trif luoro-l , 1 , l-penta- ne-one-2 de formule II :

RMN ^X H :1,8 (m, 2, CH ₂ ) ; 2 , 4 [m, 4, (CH _a ) _a ] ;6,4

(m, 4, ArH) "F :-80

^X3 C :24,0;34,5;35,7 (3 X CH _a ) ; 116,0 (q,

J=292 HZ, CF ₃ ) ; 126 , 8 ; 12 , 0 ; 128 , 8 ; 130 , . (ArCH) ;134,6; 143,3 (C aromatique qua¬ ternaire) ; 191,0 (q,J=35 H. , C=0 ) Caractérisation du trif iuorométhyl-1-dihyάrona ^p htaiène de

FEUILLE DE

RMN ^X H : 2,50 (bm, 4H, 2 x CH _a );6,60 (m, 1H,

C=CH);7,13 (m, 4H, aromatiquε) :-64,3

: en ppm;par rapport à Me^Si

| c ₇ ι 'lO l 1

128,0 - 126,8 ^~ 124,1 ^! 128,9 ^~ 135,9

I

(1.5)

^"

entre parenth sεs : constante JCF EN H _≈

Caractérisation du trifluorométhyl-l-chloro-l-tétrahvdro- naohtalène 1,2,3,4 (composé n°2 du tableau 1) da formule I

S m/e :234 (M*;199 M*C1);165 (M*CF ₃ ) ;159 ;130;

128; 127 Spεctre de masse à haute résolution :

M*234, 0422 calculé pour C-. _α H _i0 ClF ₃ 234,0423 RMN H :2,10 (m, 2H);2,50 (m, 2H):2,80 (m, 2H) ;

7,25 (m, 3H, aromatique) ;7,80 (m, 1H, aromatiquε) ^ιa F :-73,0 ^aa C :εn ppm;par rapport à Me _^ Si

12: 67,4 ιa. I 1 ~ Q _

(232) i ^' :

FEUILLE DΞ REMPLACEMENT

34

C _β | -x a

9

130.3 13B.T 129,6 1 131,5 .134.

⁽ i , ~ ) I

entrε parεnthèsεs : constante JCF EN H,.

Caractérisation du trifluorométhyl-1-tétrahydronaphtalène-l ,

2,3,4 (composé n°9 du tableau 1) da formule I :

S/mε :200 (M*), 131 (M*CF _β );91 calculé pour Cι ₁₍ H _n ,F ₃ :C:66,05 H:5,54 F:28,50 trouvé :C:65,73 K:5,43 F: 28,5

. :2,0 [m, 4, (CH _a ) _a ];2,85 (M, 2, CH _a ) ; 3 , 5 (M, 1, CK aliphatique) ;7,1 (m, H, ArH)

«c • . S->u*-. -^_--^~s _r _ ^ --*α• _* • _.-_-_- ^~ i~ ^~ > α ___ "~μ~ ^~ ***u ~~* x ^~ ** ** u~ d _a * _ ^• ^!≈<_. 4 + o_> - _._.

C .

125,9 | 127,8 130,3 129,5- 138,8

! i l ^{( 2 )} I

entrε parεnthèses : constante JCF en H _≈

Caractérisation du trifluorométhyl-1-phényl-l-tétrahydro- naphtalêne-1,2,3,4 (composé n°l du tablaau 1) da formule I

MS m/e :276 (M*) ^* 207(M*CF ₃ ) ;198;129;91 calculé pour C ₁₇ H _ιa F _a : C:73,90 H:5,47 F:2 ₀ , ₆₃ trouvé _: C:73,84 H:5,55 F:19,57

RM. ^L H :1,80 (m, 2, CH _a );2,35 (m, 2, CH _a ) ; 2,70 (m, 2, CH _a );7,30 (s, 9, ArH) r-65,3

X3Q ren ppm; par rapport à Mε. _* Si

j C-.,

127,6* | 127,1* f 130,0 J 134,0 | 138,6

j (2,9)

FEUILLE DΞ RE PLACEMENT

| cy \ C' _a j C' _β ' J C

j 141,9 | 128,4 f 128,1 j 125,9 J 128,1 j 128,4 J

I ⁽²⁾ I (2)

entre parenthèses : constante JCF en H«-

*indique dεs εchangεs possiblεs

Caractérisation du trifluorométhyl-l-paraméthylphényl-l-té- trahydronaphtalène-l ,2,3,4 (composé n" 13 du tableau 1) de

RMN ^X H :1,67 (m, 2H);2,23 (s, 3H);2,30 (m, 2H) ;

2,73 (m, 2H);7,03 (s) et 7,17 (s) (8H, aromatique) ^S F :-66,7 ^xa C :en ppm;par rapport à Me ₄ Si

FEUILLE DE REMPLAC

J C_f ₃ C* c _β

129,0 54,4 33,8 18,1 29,7 129,7

(285) (23)

127,5 125,9 129,9 ' 134,2 138, G 20,8

I

(2.7) | \

entre parenthèses : constante JCF en H ₌

Caractérisation du trifluorσméthyl-1-paraméthoxyphényl-l-té- trahydronaphtalèna-1 , 2 , 3 , 4 (composé π ^a 6 du tableau 1) de formule I :

^L H _.,_.,._,_ _' Mι κ> , _ __ υua j , -_ , u y -3 , w ,

W -_ j _r 1 t -J ^J Ari

^'

:-66,8 ^la C en pp ; par rapport à Me^Si

i !

CF. c_ | I ^c = I

128,6 53,3 j 33,6 | 18,0 j 29,7 129,8

! i !

(285) (23,5) J (1,6) |

I I

! !

1 ! ^c - l C _α «

T

125,9 i 127,6 \ 129,8 j 134,2 138,5

! i i i ! <-> i

. _ i.

f 1 !

133,7 l 129,6 ,] 113,4 158,5 I 113,4 129,6 | 55,1

!

FEUILLE DE REMPLACEMENT

entre parenthèses :constante JCF EN H _a

Caractérisation du trlfluσrométhyl-l-hydroxy-l-tétrahvdro~ naphtalëne-1,2,3,4 (composé n° 11 du tableau 1) da formulε I:

MS m e :216 (M*);198 ( *H _a 0);147 ( *CF ₃ ) ;129;91 spεctrε de masse haute résolution M"'21C-,0763;calculé pour C _ιa .Hι ₃ .OF ₃ 216,0762

RMN H :1,93 (m, 4H, 2 X CH _a );2,70 (m, 2H) ;

3,30 (bs, 1H, 0H);7,10 - 7,83 (m, 4H, ' aromatique) ^XS F :-78,0

¹ C :en ppm; par rapport à e _^ Si

r T T ^"~ ι

I I î ! ! î f C _β J C ₇ | C _β | C _β j C _αo J j j ,__ j j

1 129,0 - 126,5 i 127,4 ! 133,2 ! 138,8 f ï

! (2,8)

εntre parenthèses : constante JCF EN H_-

Caractérisation du trifluorométhyl-l-chlσro-l-méthyl-7-té- trahydronaphtalène (composé n° 14 du tableau 1) de formulε I

spεctrε dε massε hautε résolution M*248,0579;calculé pour

C_ _a H- _a ClF_.248,0579

RMN ^X H :2,0 (m, 2H) ;2,4 (5,3H + m, 2H) ;

2,8 (bt, 2H);7,0 - 7,6 (M, 3H, aromati¬ que) ^xβ F :-73,3 ³ C _. :εn ppm; par rapport à Me _* Si

CH ₃ = 21,0

FEUILLE DE REM LACEZ" ^'

j j

129.5 126.7 ! 129,4 1 131,13 \ 1.38.1

S ! !

I (2,5) I !

entre parenthèses : constante JCF EN H _β

Caractérisation du trifluorométhyl-l-chloro-méthoxy-7-tétra- hydronaphtalèna-1,2,3,4 (composé n° 15 du tableau 1) de for¬ mule I:

CF ₃ C.

MS spectre dε masse hautε résolution

M3 C _la H_. _a ClF ₃ 264,0529

RM ^X H :2,00 (m, 2H);2,40 (m, 2H) ; 2,73 (m, 2H) ;

3,77 (s, 3H);6,67 - 7,30 (M, 3H,- aroma¬ tiquε) ^lβ F :-74,l

¹³ C :εn ppm; par rapport à Mε^Si

entre parenthèses : constante JCF EN H _≈

Caractérisation du tri luoro éthy -1-chlore-l-chloro-7-té- tranaphtalène-1,2,3,4 (composé n'16 du tableau 1) de formu-

F ^E UJLLE DE REMPLACEMENT

spectre de masse haute résolution M*268,0031;calculé pour CH _xx H _s CI _a F ₃ 268,0033

RMN ^X H :2,10 (m, 2H);2,43 (m, 2H);2,83 (m, 2H)

6,86 - 7,26 (m, 2H, H _a et H _β aromati¬ quε)

7,67 (s, 1H, H _β ) ^xβ F :-74,7

^X3 C :εn pp ; par rapport à Mε.»Si

T T T l . I I I î .CF ₃ j

125,2 66,5 ^ 34,4 18,7 - 29,1 i 130,7 S

I î I

\ (28S) \ (29,5) \

\ \ \

c _lc

1 129,7 I 132,3 ! 129,4 1 133,5 136,4

i (3,0)

FEUILLE D

entre parenthèsεs : constante JCF EN H_-

Caractérisation du trifluorornéthy1-1-hydroxy-l-chloro-7-té- trahydronaphtalêna-1 , 2 , 3 ,4 (composé n° 17 du tableau 1) de formule I :

RMN H , X 3CH _a )

4,5 (bm, IH, OH) _. ; 7, 13 (m, 2H, H5 et H6 aromatique) ;7,78 (5, IH, H _β )

3.8-φ :-78,3 en pp ; par rapport à Me ₄ Si

j CF ₃ j C

126,0 72,8 32,4 18,5 28,9 130,"

I (287)

!

C _α <

129,2 138,8 127,7 137 141,0

(2,5)

entre parenthèses :constante JCF EN H _≈

Caractérisation du trifluorométhyl-l-chloro-l-chloro-6-té- trahydronaphtalêna-1,2,3,4 (composé n° 18 du tablsau 1) da formule I:

RMN ^L H :2,03 (m,2H);2,43 (m, 2H);2,87 (m, 2H) ; 7,13 (m, IH, H _β ); 7,10 et 7,67 (m, sys¬ tème AB, H, et H _β )

3.3 H :εn ppm;par rapport à Mε _* Si.

135,4 * 127,1 131,1 130,9 140,1

(2,8) f

entre parenthèses :constante JCF EN H_.

_C aractérisation du phényl-5-trlfluoro- ,1 ,l- ^p entane-ol-2 dε formula III _a - C ^X F

IR (film) _:33 50 cm" ¹ ( _OH ) ;2950 cm- ^χ ;118Û cm" ¹ ;

1140 cm ^-3 -

RMN ^L H :1,7 [m, 4, (CH _a ) _a ];2,2 (s, 1, OH);

2,7 (M, 2, CH _a );3,9 (m, 1, CHCF ₃ ) ;

7,2 (s, 5, ArH) :-80 (d, J = 6,6 H _≈ ) :en ppm;par rapport à e ₄ Si

j 125,6 70,4 | 29,4 J 26,9 35,5

| (282) (30,8) j

I

y j C' _a I C' ₃ i c c _β | c ! j ₄ j

141,6 i 128,6 f 128,6 I 126,2 j 128,6 i 128,6

^Q

entre parenthèses :constante JCF EN H _≈

Caractérisation du paraméthylphényl-5-trifluoro-l,1, 1-penta- ns-ol-2 dε formule III

H - C~~_? _s

RMN ^X H :1,5 [m, 4, (CH _a ) _a J;2,l (s, 3, CH ₃ ) ; 2,5 (m, 3, CH _a - OH);3,8 (m, 1, CH ali¬ phatique);?^ (s, 4, ArH)

:-80,5 (d, J =7H») ³ C :en ppm; par rapport à Me _* Si

I C(CH ₃ ) | c _α . î c _a . s c ₃ . i C _* . Ca i I Ce _* ! j _f 1 i-

20,9 } 138,8 | 128,5 | 129,3 J 135,6 j 129,3 ! 128,5 j

I I ^' I I I I I

entrε parεnthèsεs : constante JCF EN H _* .

Caractérisation du phényl-5-tri luoro-l , 1 , -pentyltrlflate-2 de formule IV :

IR (film) :1440 cm- ^χ ;1180 cm- ;1140 cm" ¹

RMN H :1,9 [m, 4, (CH _a ) _a ];2,7 (m, 2, CH _a ) ;

5,05 (m, 1, CH aliphatique) ,-7, 15 (s, 5,

ArH)

191 :-74;-77 : 26,0; 28,5;35,2 (3 x CH _a ) 82,2 (q,J =

34,2 H _» , CH aliphatique) 122,7 (q,J =

280 H_=, CF ₃ ) ; 126, 8; 128, 7 129 (ArCH);

140,8 (C aromatique quaternaire) Caractérisation du paraméthylphényl-5-trifluoro-l , 1 , 1-pen- tyltri late-2 de formule IV :

RMN -H :1,7 [m, 4, (CH _a ) _a ];2,3 (m, 2, CH ₃ ) ; 2,5 (m, 2, CH _a );5,0 (m, 1, CH aliphati¬ que) ; 7,0 (s, 4 ArH)

IS*? :-74,0;-76,7

81,3 (q,J = 31,5 H», C - CF ₃ ) ; 122 (q, J = 283 H _≈ , CF ₃ ) ; 128, 5; 129,4 (CH aroma-

EMENT

tique) ; 136;137,3 (C aromatiquε quater¬ naire) Caractérisation du paraméthoxyphényl-5-phënyl-2-trifluoro-l ,

1 ,l-pentane-oI-2 dε formule III :

RMN ^X H ri,9 à 2,7 [bm, 7, (CH _a ) ₃ , OH]; 3,7 (s, 3, OCH ₃ ) ;6,9;7,4 (m, 9, ArH)

"F :-81 = ^» C :en ppm;par rapport à Mε*Si

T 1

I

J- -i-

J 55,1 134,0 j 129,5 j 114,0 j 158,0 J 114,0 | 129,5 l

entrε parenthèses : constante JCF EN HZ

Caractérisation du phényl-5-paraméthoxyphényl-2-trifluoro-l ,

1 , l-pentana-ol-2 de formule III :

RMN H :1,6 à 2,5 [bm, 6, (CH _a ) ₃ ] ;

2,7 (s, 1, 0H);3,7 (s, 3, 0CH ₃ ) ; 6, 8 ; 7 , 1 ;

7,4 (m, 9, ArH) :-81 :en ppm;par rapport à Mε ₄ Si

T

Cα(F3) \ C _a (OH) C j C«

126 77,2 34,5 | 24,5 35,7

| (286) | (28) |

FHUJI E ^Q β R AC

entra parenthèses : constante JCF en HZ

Caractérisation du mεtachlorophényl-5-phényl-2-trifluoro-l,1, l-pan1:ana-ol-2 dε formule III :

RMN ^L H :1,7 à 2,5 [bm, 7, (CH _a ) ₃ , OH]; 7,1 - 7,4 (m, 9, ArH) :-81 : en ppm; par rapport à Me _* Si

1 I I

S C_(F ₃ ) j Ca(OH) j C ₃ j ! _f 1 1 j 126 | 77,5 j 34,5 J 23,7 j 35,2 j

I I I I I

5 (286) J (28) J

I

! I ! i I î C ₃ ' | C*' J C _β '

136,3 | 128,5 I 128,5 I 126,3 I 128,5 j 128,5

entre parenthèses : constante JCF εn HZ

Caractérisation du phényl-5-métachlσrophényl-2-trifluoro-l ,1 , l-pantanε-ol-2 de formulε III :

RMN H :1,7 à 2,5 [bm, 7, (CH _a ) ₃ , OH] 7,3 (m, 9, ArH) :-81

:en ppm; par rapport à Me _^ Si

•] 141 | 128,1 | 128,2 { 126,7 | 128,2 } 128,1 \

\ \ \ \ \ \ \

entre parenthèses : constante JCF en HZ

Caractérisation du trifluorométhyl-l-méthyl-7-tétrahydro- na ^p htalènε-1,2,3,4 (composé n°10 du tablaau 1) de formule I

RMN ^L H :2,0 [bm, 4 (CH _a )a3;2,3 (s, 3, CH _a ) ; 2,8 (m, 2, CH _a );3,5 (m, 1, H aliphati¬ que) ; 7,1 (m, 3, ArH) xsp :-67,0 (d,J = 6 H.)

:en ppm; par rapport à Mε^Si

T T

f CF ₃ |C(CH ₃ ) J Cx |

127,6 21,04 i 41,7 23,1 19,6 28,6 129,3

| (281) | S (25,7) { (-)

" L J ï_

~

entre parenthèses : constante JCF en H _≈

Caractérisation du trif ^" luorométhyl-l-méthyl-7-phényl-l-té- trahydronaphtalêne-1 ,2„3,4 (composé n°2 du tableau 1) da formule I :

RMN ^l H :1,4 a 2,4 [bm, 4 (CH _a ) _a ];2,l (s, 3,

CH ₃ ) ;

2,7 (m, 2, CH _a ) ;7,I (s, 8, ArH)

191 :-65,8

:en ppm; par rapport à Mε ₄ Si

I jC(CH ₃ ) | C_ [

J 128,4 i 21,1 '[ 54,0 j 34,0 \ 18,1 j 29,2 j 129,5 • ï ! I ! î I 1 i

J(284) j \ (23,3) ] (1.3) i j i !

I I

Cx' | C _a ' I Ce' | C*' j C _β ' ! J

142,0 j 128,5 j 128,0 | 127,0 J 128,0 128,5

9 ! ! !

S (2,2) | J | (2,2)

entre parenthèses : constante JCF en H _≈

Caractérisation du trifluorométh 1-1-méthoxy-7-phény1-1-té-

FEUILLΞ DE REMPLACEMENT

trahydronaphtalεnε-1 _r 2,3,4 (composé n°3 du tablaau 1) da formule I :

RMN ^L H :1,7 à 2,7 [m, 6 (CH _a ) ₃ ];3,65 (s, 3, OCH ₃ ); 6,8 (m, 3, ArH);7,2' (s, 5, ArH) :-65,0

I3n :εn ppm; par rapport à Mε _* Si

T

I !

j 128,5 j 55,2 J 54,2 j 33,9 J 18,3 j 28,9 J 130,5 |

! [ i i 9 1 9 9

1(285) | f (23,7) j (") f f } \

- ^• 9

\ 114,1 | 157,6 j 114,8 J 134,8 | 130,8

S ⁽³⁾ I

entre parenthèses : constante JCF εn.H_-

Caractérisation du trifluorométhyl-l-chlσro-7-phénvI-ι-té- trah ^y drona ^p htalêne-1.2,3,4 (composé n° 4 du tableau 1) àe_ formule I :

RMN ^' E :1,8;2,3;2,8 (3 CH _a );7,2 (m, 8, ArH) xar» :en pp ; par rapport à Mε ₄ Si — » » j j j

!

CF _£ Cx C _a | C _{s (} 1 i j — l 128,1 j 54,0 J 33,6 | 17,9 j 29,1 \ 131,0

|(285) | (23,7) | (1,7) J

! j _s j

\ 127,9 131,6 J 129,9 f 135,8 J 137,2 j

I ⁽ 2,9) f

ï Cx' I ^c *' S j C _β '

l 141,2 | 128,3*J 127, 9*f 127,4 j 127,9 \ 128,3 j

! ! 9 ! c i I 9 I D _i î I i 1

entre parenthèses : constante JCF en H _β

*indiquε dεs échanges possibles

Caractérisation du trifluorométhyl-l-chlσro-6-phényl-l-té- trahydronaphtalêna-1,2,3,4 (composé n ³ 5 du tableau 1) da formule I :

RMN Η 1,7;2,3;2,7 (m, 6, 3 X CH _a ) ; 7,13 (S, 8, ArH)

--F :-66

"- ^a C :en ppm; par rapport à Me^Si

5 5 5 | 5 j 5 f 9 f 9 ! ! i

| CF ₃ | C | C _a | C ₃ | C _* | Ce J _j ! _f — _f 1

J 128,2 \ 53,7 j 33,8 J 17,9 j 29,6 | 129,5 j f 9 9 ! ^• I S 3

J (285) | (24,2) J (2) J J \ J i a j ιi u a i

i

133,6 127,4 j 131,5 j 132,7 J 140,8*

î î I j (3) S

j j j j 3 j

9 9 1 9 9 1

Cx' | Ca' \ C ₃ ' j C*' J Ce' j C _β ' j _f , 1 ! _f

141,5 | 128, 3*f 127, 4*| 126,3 | 127, 4*j 128, 3*|

9 9 9 1 9 9

_DE REMPLACEMENT

FEUI LE

entre parenthèses : constante JCF en H_-

*indique dεs échangεs possibles

Caractérisation du trifluorométhyl-1-parachlorophényl-l-ta- trahydronaphtalëna (composé n°7 du tablaau 1) da formulε I :

RMN --E :1,7;2,3;2,8 (m, 6, 3 x CH _a ); 7,2 (m, 8,

ArH) ^iβ F :-55,3 ^α3 C :en ppm; par rapport à Me^Si î S ! T- ! 3 î

9 l ! ! 9 9 i f CFa \ Cx | C _a j Ce j C* J Ce f _f j 1 J | |

| 128,3 \ 53,7 f 33,9 j 18,1 J 29,6 f 129,9 \

9 9 1 9 9 1 9

|(285) } (24) f (1,5) f j I J

Cx' J C _a ' ! C,

, 1 1 j j 140,5 J 129,9 | 128,3 f 133,3 J 128,3 j 129,9 J

! 9 1 f 9 1 I i H - ; 2 || u entrε parenthèses : constante JCF en H«

Caractérisation du trifluorométhyl-1-métachlorophényl-l-té- trahydronapht lène-1 ,2,3.4 (composé n°3 du tableau 1) de formule I

RMN ^L H :1,5;2,2;2,S (m, 6, 3 X CH _a ) ;

7,2 (m, 8, ArH) :en ppm;par rapport à Mε _* Si

j CF ₃ j Cx f C

128,2 53,9 33,9 18,1 29,6 129,9

](286) J (24) J (2) j

f 9 — —I f 126,2 127,9 129,8 j 133,2 | 138,6 f

\ (3) |

I I 8 I I 9 !

| Cχ ^« j C _a ' J Ca' j C*' j Ce' J C _β ' j

3 ! .„ _{f f j}

| 144,1 J 128,8 J 134,3 j 126,2 j 129,4 j 126,8 |

i 9 f î f S 9

I g 2 I J I

entre parenthèses : constante JCF en E__