дерматологическая композиция

изобретение относится к фармацевтическим средствам, применяемым для защиты кожного покрова от поражающих факторов химической и биологической природы, бактериальных и грибковых инфекций, для предупреждения возникновения профессиональных кожных заболеваний, для профилактики контактных дерматитов, в том числе аллергического характера, а также для оказания первой доврачебной помощи и дальнейшего заживления раневых дефектов кожи, мягких тканей, слизистых и может быть использовано как органами охраны труда в промышленности, строительстве, сельском хозяйстве, так и в медицине и быту.

кожа является «пoгpaничным» органом, выполняющим функции защитного барьера между окружающей средой и организмом. естественные защитно-барьерные функции кожи направлены на компенсацию негативных воздействий факторов внешней среды. однако приспособляемость кожи к воздействию внешних факторов не безгранична, и, в случае преодоления высшего порога сопротивляемости, развивается местное или обширное повреждение кожи, что, в конечном счете, приводит к нарушениям различных функций организма. в реальных условиях на производствах кожный покров, как правило, подвергается комбинированному воздействию химических, биологических и механических факторов, в результате чего происходит резкое обезжиривание и высушивание рогового слоя эпидермиса, и, следовательно, нарушение нормальной функции кожи и естественного механизма самовосстановления, что приводит к развитию профессиональных кожных заболеваний. внешним проявлением снижения защитно-барьерных свойств являются возникновение

дерматитов, шелушение кожи, эритема, а также порезы, потертости, ссадины и т.п. это может наблюдаться не только при работе с вредными веществами, но и при использовании моющих средств, при длительном ношении резиновых перчаток, при резкой смене температурных режимов и влажности. для защиты кожи и сокращения времени ее самовосстановления применяются различные косметические, гигиенические и фармакологические средства.

известны защитные средства для кожи. в монографии багновой M. д., «пpoфeccиoнaльныe дepмaтoзы», M., медицина, 1984 г., стр. 262- 269 [1], описаны гидрофильные мази и пасты XиOT-6 и «Mикoлaн», которые защищают кожу от жиров, масел, нефтепродуктов, органических растворителей. там же приведены ссылки на гидрофобные мази и пасты иэP-2, силиконовый крем и мази на тилозной основе, которые защищают кожу от вредного воздействия воды и водных растворов различных веществ.

назначение указанных защитных средств заключается лишь в предотвращении контакта вредных веществ с поверхностью кожи, но предохранительное действие их невелико, так как в процессе работы они легко стираются или смываются. пленкообразующие защитные средства, длительное время остающиеся на кожном покрове (т.н. «биoлoгичecкиe пepчaтки»), препятствуют естественному потоотделению и оказывают негативное влияние на функциональное состояние кожи.

известен косметический крем для ухода и защиты кожных покровов от вредного воздействия фосфорорганических ядохимикатов в сельском хозяйстве, химической промышленности и быту (см. патент RU 2038072)[2]. крем содержит глицерин, этиловый спирт, полиэтиленгликоль, гидроксид щелочного металла, соль лантана, или

церия, или празеодима, или неодима и воду при определенном соотношении компонентов. применение этого косметического средства ограничено и используется только при работе с конкретными опасными фосфорорганическими веществами. в отношении других токсикантов химической природы данное средство не может быть эффективным, т.к. в его состав входит этиловый спирт, который, как известно, негативно влияет на естественные защитно-барьерные свойства кожи за счет делипидизации эпидермиса, в связи с чем значительно усиливается проницаемость кожного покрова и резорбция токсиканта. дополнительное введение в этот крем янтарной и гиалуроновой кислот по патенту RU 2159105 [3] не приводит к проявлению универсальных защитных свойств, делают его дорогим и менее конкурентно способным.

известна биологически активная композиция на основе комплексов депротонированной гиалуроновой кислоты с ионами металлов, используемая в качестве фармацевтического средства для ускорения процесса эпителизации участков кожи, заживления бедренных язв, пролежней, ожогов, последствий радиации и теплового воздействия (см. патент HU 891/89 [4] и патент RU 2021304 [5]). это средство проявляет только репаративные свойства.

известно также комплексное соединение ферроцена с азотосодержащими компонентами для лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек путем нанесения мелкодисперсной композиции в безопасном носителе на место поражения 1-3 раза в сутки (см. патент RU 2132187) [6]. это комплексное соединение обладает бактерицидной активностью и способствует регуляции микроциркуляции крови и лимфы, но для создания защитно-профилактической -и дерматопротекторной лечебной композиции этих свойств не достаточно.

известно комплексное хелатное соединение антибиотика азитромицина с солью двухвалентного и/или трехвалентного металла, в частности лантана, обладающее бактерицидной активностью и использующее для получения противоязвенного лекарственного средства в виде геля (см. патент RU2039061) [7]. оно применяется только для внутреннего употребления.

известно лечебно-профилактическое средство для защиты кожи от неблагоприятных факторов внешней среды, представляющее собой крем, содержащий нитрат или гидрохлорид лантана или церия в количестве 0,4-0,8% от общей массы, анальгин, витамины и основу, включающую глицерин, пэг, этиленгликоль, спирт, гидрооксид калия, воду и масло (см. патент RU2210356) [8]. данное средство не обеспечивает необходимого антисептического эффекта, что ограничивает возможность его применения при ряде кожных поражений. оно практически не обладает бактериостатическим и фунгистатическим действием, поскольку имеет небольшую «бyфepнyю eмкocть» и поддерживает нейтральное значение рн кожи незначительное время (до 3 часов). в тоже время для уничтожения патогенных грибов и микроорганизмов необходимо в течение длительного времени поддерживать нейтральное значение рн на кожном покрове, что создает условия прекращения развития колоний микроорганизмов.

наиболее близким техническим решением к изобретению является фармацевтическая композиция для местного лечения раневого процесса, включающая комплексное соединение подандов с редкоземельными элементами общей формулы Me (NO ₃ ) ₃ L mH ₂ 0 или их смеси, или вспомогательный раствор и фармацевтически приемлемый носитель. последний выбирается из биологически инертных водорастворимых

гидрофильных соединений, преимущественно органических растворителей. фармацевтическая композиция служит для наружного лечения раневого дефекта кожи или слизистой различной локализации независимо от этиологии на всех стадиях раневого процесса и проявляет репаративные свойства, которые охватывают антимикробную, осмотическую, дегидратирующую, обезболивающую и регенерирующую активности (см. патент RU 2221802) [9]. в данном решении не раскрывается возможность использования для защиты от химических и токсических повреждений кожи. кроме того, средство не проявляет достаточно эффективного фунгицидного действия, а также лечебного эффекта в отношении контактных дерматитов.

для предупреждения развития профессиональных заболеваний кожи предпочтительно, чтобы защитное средство не только предохраняло кожу от проникновения экзогенных веществ, но и инактивировало их, а также способствовало процессам самовосстановления кожи.

таким образом, задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, проявляющей комплексное действие при более широком круге поражений кожи и слизистых, обусловленное защитно-профилактическими, дерматопротекторными, антисептическими и ранозаживляющими свойствами и отвечающей следующим требованиям:

- обладать широким спектром профилактического действия для предохранения кожного покрова от воздействия различных вредных и сенсибилизирующих веществ, а также патогенных микроорганизмов, грибов;

- инактивировать различные классы химических веществ и патогенные микроорганизмы;

- способствовать процессам самовосстановления кожи;

- не нарушать водно-липидный баланс кожи;

- существенно не изменять обмен веществ;

- не нарушать физиологических функций кожи: газо- и теплообмен, испарения через кожу;

- иметь нейтральную или слабокислую реакцию и сохранять кислотно-основной показатель кожи;

- обладать осмотическим действием и способствовать естественному отторжению нефункциональных элементов; - не вызывать раздражения; не обладать сенсибилизирующим действием;

- быть безвредным;

- легко смываться с кожи обычным мылом и водой. технический результат достигается за счет разработки заявляемого лечебно-профилактического и защитного средства, которое отвечает вышеперечисленным требованиям, и может быть получено на основе новых комплексных соединений редкоземельных элементов и полиоксисоединений.

объектом настоящего изобретения является лечебно- профилактическая дерматологическая композиция для местного применения, которая содержит действующее начало в виде комплексных соединений солей редкоземельных элементов общей формулы: Ln (X,)(X ₂ ) ₂ (L) _p . m H ₂ O (1) где: Ln - обозначает катион редкоземельного элемента цериевой подгруппы, в которую входят лантан, церий, празеодим, неодим, или их смеси;

Xi - обозначает остаток соединения, обладающего основными свойствами, выбранный из группы: -он, -о-сi. _б -алкил, -амин формулы NHR ₂ где R ₂ представляет собой водород или Ci _-4 алкокси-группу;

X ₂ - обозначает нитрат или хлорид;

L - обозначает лиганд комплексного соединения {R0[(CHR,)m ₂ O]m, R} _p , в котором

R - является H, C _]-8 ал кил, линейный или разветвленный R ₁ -является H, метил, этил, пропил или изопропил, пoли-(-CH2-CH2-OH ) mi - является целым, числом равным 1 или 2, m ₂ - является целым числом, равным 1 , 2 или 3 р - является целым числом, равным 1 или 2 m - является целым числом равным 1 , 2 или 3 в эффективном количестве и фармацевтический приемлемый носитель.

лиганд комплексного соединения предпочтительно выбирается из группы полиоксисоединений и представляет собой, преимущественно, триэтиленгликоль, пропиленгликоль, этилкарбитол,

1 ,3 -бутил енгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль или их смеси.

комплексные соединения солей редкоземельных элементов образуют химическую группу с определенной стехиометрией и являются кристаллическими веществами. их структуры установлены обычными методами элементного и рентгеноструктурного анализа. комплексы, имеющие общую формулу (1), используются как проявляющие дерматопротекторные, инактивирующие, и ранозаживляющие свойства, способствующие процессам

самовосстановления кожи, и проявляющие десенсибилизирующее действие.

в комплексные соединения смесей солей редкоземельных элементов, как правило, входят однородные лиганды которые представляют собой полиоксисоединения, такие как триэтиленгликоль, пропиленгликоль, моно- и диэфиры диэтиленгликоля, 1,3-бyтилeнгликoль, а также полиэтилен-, полипропиленоксиды и гидроксипропилцеллюлоза с различной молекулярной массой. указанный фармацевтический приемлемый носитель предпочтительно выбирают из группы полиоксисоединений, включающей преимущественно, глицерин, триэтиленгликоль, моно- и диэфиры диэтиленгликоля, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза или их смеси. фармацевтическую композицию целесообразно выполнять в виде жидкой лекарственной формы, такой как раствор, эмульсия, или в виде мягкой лекарственной формы, такой как мазь, гель, паста, линимент, которые могут содержать приемлемые вспомогательные вещества, например, эффективные растворители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, отдушки.

количество активного вещества варьируют в зависимости от степени и характера поражения, возраста, пола и веса пациента. в составе композиции действующее вещество вводят в эффективном количестве, которое, как правило, составляет 3-8% от общей массы композиции.

в состав фармацевтической композиции целесообразно дополнительно вводить вещества природного или синтетического

происхождения, выполняющие роль потенцирующего средства и повышающие эффективность фармацевтической композиции.

в качестве таких потенцирующих средств используют, например, глицерин, моно- и диэфиры гликолей, облепиховое, норковое и др. масла, жиры, воски, поверхностно-активные вещества, как ионогенные, так и неионогенные, лекарственные препараты, в частности, антимикробные и /или фунгицидные, такие как мирамистин, уротропин, салициловая кислота и др., экстракты лекарственных трав, которые имеют экспозицию в сутки в безопасном и эффективном количестве в месте воздействия на кожный покров вредных экзогенных факторов. примерами таких экстрактов являются масляные экстракты ромашки, облепихи, потенцирующие ранозаживляющий эффект, водно-спиртовой раствор шиповника, потенцирующий эффективность при лечении дерматитов и др. эффективное и безопасное количество потенцирующего средства относится к такому его количеству, которое является достаточным для создания желательного результата без побочных эффектов, таких как токсичность, раздражающее действие, проявление аллергических реакций, соразмерных с разумным отношением польза/риск, при использовании в соответствии с настоящим изобретением. оно изменяется в связи с такими факторами, как конкретный тип экзогенного вещества, состояние кожного покрова, предрасположенность к аллергическим реакциям. как правило, эти средства используются в общепринятых для тех или иных патологий дозах.

одним из предпочтительных вариантов является сочетание соединения формулы (1) и мирамистина, который добавляют в количестве 0,5-1% от веса композиции. такое сочетание позволяет

значительно усилить антимикробную активность, эффективность лечения микозов, угревой сыпи, а также ранозаживляющий эффект.

нанесение фармацевтической композиции на кожные покровы и слизистые осуществляют, в основном, в виде аппликаций жидкой или загущенной формы с помощью рук, шпателя, тампонов, турунд или путем орошения.

при местном нанесении заявляемую композицию наносят, как правило, из расчета 0,2-0,5 г/дм ² . однако при сильных поражениях дозировка может быть увеличена, и наоборот, например, для косметических целей, уменьшена.

фармацевтическую композицию можно получить путем введения предварительно полученного кристаллического действующего вещества с помощью известных в фармации методов в фармацевтический приемлемый носитель и, при необходимости, дополнительно содержащий вспомогательные вещества в зависимости от лекарственной формы.

фармацевтическую композицию можно также получить без дополнительного выделения кристаллического вещества, путем получения раствора комплексного соединения в избытке лиганда (вспомогательный раствор). данный метод является более целесообразным.

для доказательства образования раствора комплексного соединения общей формулы (1) в избытке лиганда применен метод высаливания: к раствору комплексного соединения осторожно добавляют ацетонитрил или дихлорэтан и на границе раздела фаз кристаллизуется комплексное соединение, идентичное полученному по первому способу при условии использовании одинаковых реагентов. способ получения комплексных соединений общей формулы (I).

готовят -0,01 M раствор водорастворимой соли редкоземельных элементов цериевой подгруппы (например, гексагидрат азотнокислый или гексагидрат солянокислый лантана, церия, празеодима или неодима) в ацетонитриле. медленно, по каплям при интенсивном перемешивании и комнатной температуре добавляют эквимолярное количество щелочного агента до первого скачка по показанию потенциометра. (в качестве щелочного агента могут быть использованы алкоголяты, водные растворы щелочей, моноэтаноламина, и др.). к полученному раствору немедленно добавляют раствор лиганд в ацетонитриле в соотношении: на 1 моль соли рзэ 1 моль лиганда, содержащего более 2 атомов кислорода (например, триэтиленгликоль, этилкарбитол, тетраэтиленгликоль); или на 1 моль соли рзэ 2 моля лиганда, содержащего 2 атома кислорода (например, 1 ,2-пpoпилeнгликoль,

1 ,3 -пропил енгликоль, 1,3-бyтилeнгликoль). реакционную массу выдерживают при перемешивании в течение 0,5-1 часа. выпавший кристаллически осадок комплексного соединения отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат в вакууме при температуре не выше 50° с до постоянного веса.

полученное комплексное соединение растворяют в избытке использованного лиганда для получения вспомогательного раствора комплексного соединения, который используется для приготовления фармацевтической композиции.

в табл. l приведен состав некоторых комплексных соединений.

таблица 1 состав некоторых комплексных соединений

по данным рентгеноструктурного анализа, комплексные соединения, приведенные в табл. l, имеют похожее строение: комплексное соединение 1.

шесть атомов кислорода: 4 - от лиганда (триэтиленгликоль), 1 - от гидроксо-группы и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого (с незначительным отклонением ~ 0,73 ангстрем) находится атом лантана. обе нитратные группы плоские, бидентантно связаны с атомом лантана. одна Nоз- группа располагается над плоскостью лиганда, а вторая - под плоскостью лиганда. координационное число атома лантана - 10. комплексное соединение 2.

шесть атомов кислорода: 4 - от двух молекул лиганда (1 ,3- пропиленгликоль), 1 - от этилкарбитόлят-иона и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом неодима. молекулы хлора связаны с центральным атомом неодима. над плоскостью лиганда располагаются один атом хлора и одна молекула воды, под плоскостью лиганда - второй атом хлора и молекула воды. координационное число атома неодима - 10. комплексное соединение 3.

шесть атомов кислорода: 4 - от двух молекул лиганда (1 ,2- пропиленгликоль), 1 - от изобутилат-иона и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом лантана. над плоскостью лиганда располагаются один атом хлора и одна молекула воды, под плоскостью лиганда - второй атом хлора и молекула воды. координационное число атома лантана - 10. комплексное соединение 4.

шесть атомов кислорода: 4 - от двух молекул лиганда (1 ,3- бутиленгликоль), 1 - от гидроксо-иона и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом празеодима. молекулы нитратных групп связаны бидентантно с центральным атомом празеодима. над плоскостью лиганда располагается одна Nоз-группа, под плоскостью лиганда - вторая. координационное число атома празеодима - 10. комплексное соединение 5.

шесть атомов кислорода: 4 - от молекулы лиганда (триэтиленгликоль), 1 - от моноэтаноламина и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом церия (III). молекулы нитратных групп связаны бидентантно с центральным атомом церия. над плоскостью лиганда располагается одна NO ₃ -гpyппa, под плоскостью лиганда - вторая. координационное число атома церия - 10. комплексное соединение 6.

шесть атомов кислорода: 3 - от молекулы лиганда (этилкарбитол), 1 - от этилкарбитолят-иона и 2 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом лантана. молекулы нитратных групп связаны бидентантно с центральным атомом лантана. над плоскостью лиганда располагается одна NO ₃ -гpyппa, под плоскостью лиганда - вторая. координационное число атома лантана - 10.

комплексное соединение 7. шесть атомов кислорода: 5 - от молекулы лиганда

(тетраэтиленгликоль) и 1 - от гидроксо-иона образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом лантана. над плоскостью лиганда располагается один

атом хлора и одна молекула воды, под плоскостью лиганда - второй атом хлора и молекула воды. координационное число атома лантана - 10.

общий способ получения вспомогательных растворов (BP)

(без выделения комплексного соединения).

готовят 25-27%-ный (в пересчете на катион редкоземельного элемента) водный раствор водорастворимой соли редкоземельного элемента цериевой подгруппы (например, гексагидрат азотнокислый или гексагидрат солянокислый лантана, церия, празеодима или неодима, или их смесей). к 5-10 г полученного раствора добавляют при перемешивании 30-50 г лиганда (триэтиленгликоля, или тетраэтиленгликоля, или 1,2-пpoпилeнгликoля, или 1,3- пропиленгликоля, или этилкарбитола, или 1 ,3 -бутил енгликоля) и выдерживают при температуре 40-50 ⁰ C в течение 2 часов до образования гомогенного прозрачного раствора. к полученному раствору добавляют при перемешивании и комнатной температуре эквимолярное количество щелочного агента, окончание добавления - до первого скачка по показанию потенциометра. получают вспомогательный раствор комплексного соединения, используемый для приготовления фармацевтической композиции.

фармацевтические композиции (фк), имеющие в своем составе комплексные соединения общей формулы (I), получают из вспомогательного раствора (BP), представляющего собой раствор комплексного соединения в избытке лиганда (см. табл.2).

таблица 2 состав вспомогательных растворов

вспомогательный раствор, содержащий комплексные соединения по формуле (I), обладает совокупностью следующих свойств и качеств:

- бактериостатичностью; - фунгистатичностью;

- осмотической активностью;

- способностью образовывать комплексные соединения с солями тяжелых металлов;

- способностью к каталитическому разложению фосфор-, хлор-, серу со держащие органические соединения;

- способностью оптимизировать репаративные процессы;

- является безвредным, малотоксичным составом, не обладает аллергизирующим, раздражающим, мутагенным действием;

вспомогательный раствор как таковой может быть использован в качестве защитно-профилактического, дерматопротекторного средства, а может служить основой для создания фармацевтических композиций

(фк), в которых одно из свойств наиболее выражено. для этого в состав

фк могут быть дополнительно введены вещества природного или синтетического происхождения, выполняющие роль потенцирующего средства и повышающие ее эффективность. например, для увеличения

антимикробной активности к вспомогательному раствору JSг«1 добавляют потенцирующее средство, например, бактерицидные препараты, к вспомогательному раствору N°2 - экстракты лекарственных растений. к вспомогательному раствору JNsз для усиления осмотической активности добавляют используемые в фармакопее полиэтиленоксиды различной молекулярной массы. для более прочного связывания тяжелых металлов в вспомогательный раствор JN°4 вводят эффективные комплексообразователи (оксисоединения с достаточно высоким значением pK _α ). для усиления каталитического эффекта разложения химических веществ в состав вспомогательного раствора N°5 вводят активаторы (многоатомные спирты, глицерин, сорбит, глюкоза и др.) и оптимизируют вязкость среды; для придания фармацевтической композиции гидрофобных свойств вводят силиконы, полифторированные соединения. для максимального проявления восстанавливающих кожу свойств к любому составу можно добавить гиалуроновую кислоту, аскорбиновую кислоту, биологические активные добавки. в качестве потенцирующих средств могут быть также использованы глицерин, моно- и диэфиры гликолей, облепиховое, норковое и др. масла, жиры, воски, поверхностно-активные вещества, как ионогенные, так и неионогенные, лекарственные препараты.

далее приводятся конкретные примеры осуществления изобретения.

составы фармацевтических композиций (фк) приведены в табл.з. таблица 3

состав некоторых фармацевтических композиций

пример 1. получение вспомогательного раствора.

5,5 г La(NO ₃ )з -6 H ₂ O растворяют при нагревании в 2 мл воды, добавляют 45 г триэтиленгликоля и перемешивают при температуре 40- 50 ⁰ C до образования прозрачного гомогенного раствора. к полученному раствору при интенсивном перемешивании медленно прибавляют 50%- ный водный раствор едкого натра (~ Ir), окончание добавления - до первого скачка по показанию потенциометра. получают около 50 г вспомогательного раствора, содержащего -10% комплексного соединения - La(NO ₃ ) ₂ (OH)-C ₆ H ₁₄ O ₄ .H ₂ O.

данные ик-спектроскопии доказывают образование указанного комплексного соединения: на спектрограмме наблюдаются полоса поглощения 415 см ^" , которая относится к валентным колебаниям La-O; полосы 670-680 см ^"1 , характерные для деформационных колебаний он в

плоскости La-O-H; в области 1730-1770 см ^"1 появляются несколько полос, подтверждающих существование бидендантного нитрат-иона. используя метод высаливания, из полученного раствора было выделено комплексное соединение указанного состава. ик-спектр выделенного из вспомогательного раствора комплексного соединения, рж-спектр раствора после растворения выделенного комплексного соединения в триэтиленгликоле и рж-спектр вспомогательного раствора идентичны. методом рентгеноструктурного анализа доказано строение данного комплекса. координационный полиэдр лантана - неправильный 16- гранник. атом лантана координирует 10 атомов кислорода: 4 от двух бидендантных нитрат-ионов; 4 - от молекулы триэтиленгликоля; 1 - от гидроксогруппы; 1 - от воды.

пример 2. получение препарата в форме раствора (далее - «лaнтaдepм-pacтвop») к 75 г вспомогательного раствора (полученного по прописи примера 1) приливают 25 г этилкарбитола и перемешивают при температуре 40-50 ⁰ C.

пример 3. получение препарата в форме геля (далее - «лaнтaдepм- гeль») к 100 г препарата «лaнтaдepм-pacтвop» (полученного по прописи примера 2) добавляют ~ 1 г гидроксипропилцеллюлозы, интенсивно перемешивают при температуре не выше 5O ⁰ C до образования гомогенной массы и охлаждают.

пример 4. получение препарата в форме мази (далее - «лaнтaдepм- мазь)

85 г препарата «лaнтaдepм-pacтвop» (полученного по прописи примера 2) нагревают до 4O ⁰ C, добавляют 15 г пэO-4000,

перемешивают до полного растворения и охлаждают при перемешивании.

примеры 5 - 11 иллюстрируют безвредность фк. они не токсичны, не оказывают влияния на показатели общего состояния организма, не обладают сенсибилизирующим и мутагенным действием. пример 5. оценка острой токсичности

проведена на 4-х видах лабораторных животных при пероральном, внутрибрюшинном и накожном нанесении. результаты токсикометрии, представленные в тaбл.4, позволяют отнести разные формы фк (раствор, гель, мазь) к безопасным нетоксичным веществам при накожном применении.

таблица 4 острая токсичность фк

пример 6. хроническая токсичность

в подостром и хроническом экспериментах изучали действие препарата «лaнтaдepм» (раствор, гель, мазь) при аппликации на поврежденную кожу. кожу спины экспериментальных животных скарифицировали один раз в неделю. в опытах животных (крысы, собаки) показана безвредность при накожном нанесении в течение 30 дней препарата «лaнтaдepм-pacтвop» и 90 дней «лaнтaдepм-мaзь» и

«лaнтaдepм-гeль». не обнаружено отрицательного воздействия на функции сердечно-сосудистой и эндокринной систем, деятельность почек и печени, на систему кроветворения, на колебания весовых коэффициентов внутренних органов. клинические и биохимические исследования крови и мочи, анатомо-гистологические исследования печени, селезенки, почек, органов сердечно-сосудистой и нервной систем, систем органов дыхания и пищеварения свидетельствовали о том, что препарат не вызывает каких-либо патологических изменений.

кроме того, в проведенном хроническом эксперименте показано, что все формы препарата «лaнтaдepм» не нарушают физиологические функции кожи (водно-липидный баланс, газо- и теплообмен, обмен веществ) и способствуют процессам самовосстановления кожи:

скарифицированная кожа лабораторных животных полностью восстанавливалась в течение 3-5 дней.

пример 7. оценка раздражающего действия

раздражение кожи кроликов при нанесении фK-4, фK-6, фK-5 и препарата «лaнтaдepм» (раствор, гель, мазь) в течение 10 дней при экспозиции 6 часов отсутствует. раздражение глаз кроликов характеризовалось кратковременным закрыванием глаз на (35+21) сек, незначительной гиперимией, проходящей через 1 - 4 часа, в некоторых случаях - слезотечением. через 4 часа и в последующие дни каких - либо изменений со стороны глаз не наблюдалось. пример 8. аллергенность

изучение возможного аллергенного действия препарата «лaнтaдepм» (раствор, мазь, гель) проведено по реакции общей анафилаксии (морские свинки), реакции иммунных комплексов (морские свинки), непрямой реакции дегрануляции тучных клеток (белые крысы), конъюнктивальной пробе (морские свинки). показано, что препарат не обладает аллергенными свойствами. пример 9. мутагенность

изучение мутагенности препаратов «лaнтaдepм» (раствор, гель, мазь) и фK-9 проведено по методу учета хромосомных аберраций в культуре цельной крови человека. установлено, что препарат

«лaнтaдepм» (раствор, гель, мазь) и фK-9 не обладают повреждающим цитогенетическим действием на клетки крови человека iп vitrо.

пример 10. переносимость испытания переносимости препарата «лaнтaдepм-pacтвop» в опытах на здоровых добровольцах (2 группы по 20 человек) включали клиническое наблюдение, осмотр дерматолога, исследования клинических анализов крови и мочи, биохимию крови, определение

протромбинового индекса и концентрации фибриногена в крови, изучение развернутых электрокоагулограмм. полученные результаты показали, что многократное нанесение препарата не оказывает общего и местного токсического действия на человека, в том числе и на процесс свертывания крови.

пример 11. воздействие на кожу

исследования воздействия препарата «лaнтaдepм-pacтвop» на функциональные свойства кожи добровольцев показали, что его многократное нанесение на кожу не оказывает отрицательного воздействия на естественные защитные функции кожи и на буферную систему, не изменяет рн кожного покрова, положительно влияет на микроциркуляцию, состояние клеточных мембран эпидермиса, смягчает и увлажняет кожу, способствует быстрому заживлению мелких царапин, ссадин, потертостей, снижает болевые ощущения, в том числе и от укусов насекомых.

примеры 12-18 показывают, что фк проявляют антимикробную и фунгицидную активность, обладают достаточно широким спектром профилактического действия, инактивируют различные классы химических веществ, предохраняя кожный покров от воздействия вредных веществ.

пример 12. изучение бактерицидных и бактериостатических свойств препаратов «лaнтaдepм» (раствор, мазь) и фK-6 проведено по отношению к клиническим штаммам патогенного стафилококка, кишечной и синегнойной палочки, протея по стандартным методикам. выявлена высокая бактериостатичность и бактерицидность препаратов «лaнтaдepм» (раствор, мазь) до разведения 1 :8 и фK-6 до разведения 1 :32 в отношении грамположительной спорообразующей палочки васillus сеrius, дрожжевого гриба сапdidа аlbiсапs, и патогенных

бактерий сем. епtеrоbасtеriасеае, Stарhуlососсus аurеus, рsеudоmопаs аешgiпоsа.

пример 13. изучение микробной обсемененности рук проведено на добровольцах. препарат «лaнтaдepм-pacтвop» наносили на кожу рук с расходом 0,3-0,5 г/дм ² поверхности кожи, избыток препарата снимали бумажной салфеткой промокательными движениями. через 6 часов после нанесения препарата проведены гигиенические смывы, в которых определяли наличие микроорганизмов. установлено, что через 6 часов после начала эксперимента поверхность кожи сохраняет стерильность, в гигиенических смывах не обнаружено бактерий группы кишечной палочки и других микроорганизмов. по субъективной оценке испытуемых препарат «лaнтaдepм-pacтвop» обладает умягчающим действием.

пример 14. исследование фунгистатичности препаратов « лaндaдepм-гeль», «лaнтaдepм-мaзь» и фK-5 проведено по стандартным методикам на Fusаrium sоlапi, Fusаrium пivеllа, воtrуtis сiпеriа,

аsреrgillus пigеr, а также по отношению патогенных грибов, вызывающих грибковые заболевания кожи: коринебактерии, маlаssеziа

Furfiir, тriсhорhуtоп rubrum, дрожжеподобные рода сапdidа. препаратом сравнения являлся ламизин, широко используемый для лечения грибковых заболеваний. полученные данные указывают на высокую фунгистатичность фармацевтических композиций на основе комплексных соединений общей формулы (I), которые по своей эффективности не уступают, а в некоторых случаях превосходят препарат сравнения.

пример 15. комплексообразование с солями тяжелых металлов. препарат «лaнтaдepм-pacтвop», фK-4, фK-9 содержат в своем составе до 85% (суммарно) «киcлыx» растворителей (триэтиленгликоль,

этилкарбитол, глицерин, пропиленгликоль, тетраэтиленгликоль), которые имеют достаточно много активных центров (атомов кислорода с неподеленными парами электронов) и способны вступать в реакцию комплексообразования с солями тяжелых металлов. по данным ик- и уф-спекроскопии, при добавлении к фк водных растворов солей никеля, хрома, кобальта и свинца на спектрах наблюдается сдвиг полос поглощения. изучение ик- и уф-спектров специально приготовленных комплексных соединений нитратов никеля, хрома, кобальта, свинца с триэтиленгликолем, пропиленгликолем, тетраэтиленгликолем и сравнение характеристических частот поглощения данных спектров со спектрами растворов указанных солей тяжелых металлов в фк доказывает образование хелатообразных комплексных соединений. таким образом, растворители в фк по отношению к солям тяжелых металлов выполняют функцию инактивации. развитие профессиональных кожных заболеваний при работе с тяжелыми металлами связано со способностью последних взаимодействовать с аминокислотами и белками кожи. при заблаговременном нанесении фк на кожные покровы происходит связывание тяжелых металлов в комплексы, что предотвращает их взаимодействие с аминокислотами и белками кожи и тем самым обеспечивает профилактику кожных заболеваний.

опыты по профилактике отравления тяжелыми металлами через кожу проведены на морских свинках. в контрольной группе на выстриженный участок кожи лабораторных животных наносили токсикант, после часовой экспозиции участок промывали водой. в опытной группе кожу лабораторных животных предварительно обрабатывали фк, наносили токсикант, через 1 час смывали водой и обрабатывали фк. результаты представлены в табл. 5.

таблица 5

профилактика отравления тяжелыми металлами

пример 16.

защита кожи от жиров, масел, нефтепродуктов, гидрофобных органических растворителей, углеводородов. указанные классы химических соединений относятся к жирорастворимым веществам. они нарушают водно-липидный баланс кожи, «вымывaя» липиды из эпидермиса, легко проникают через кожу и могут вызывать ряд патологических процессов в коже. в состав фк входят гидрофильные растворители, не смешивающиеся с жирорастворимыми веществами. так, предварительное нанесение на кожу препаратов «лaнтaдepм» увеличивает лиофильность кожи, препятствует непосредственному, контакту гидрофобных веществ с кожей и значительно снижает их отрицательное воздействие. нанесение на кожу препаратов «лaнтaдepм» после удаления экзогенного вещества способствует процессам самовосстановления кожи и обеспечивает профилактику кожных заболеваний.

в опытах на лабораторных животных (белые мыши) получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии препарата «лaнтaдepм-pacтвop» при защите кожи от воздействия нефтепродуктов и профилактики кожных заболеваний. в опытной группе лабораторных животных обрабатывали препаратом «лaнтaдepм-pacтвop» из расчета 1 г/дм ² , наносили бензин или нефтемасла, которые после 4-часовой экспозиции удаляли спиртом, а затем снова наносили препарат «лaнтaдepм-pacтвop» в той же дозе. в контрольной группе бензин и

нефтемасла наносили на незащищенную кожу на 4 часа. в течение эксперимента (30 дней) в контрольной группе у животных наблюдалось развитие сухости, кератоза, воспалительной реакции. у отдельных животных отмечалось облысение, переходящее в стойкую гиперемию, появление трещин, корочек. животные экспериментальной группы выглядели опрятными, визуально кожный покров был без значительных изменений. возникающая после 4-часовой экспозиции незначительная гиперемия, полностью проходила через 1-2 часа после удаления раздражителя. по результатам морфологических и гистологических исследований, проведенных после окончания эксперимента, кожа животных экспериментальной группы без значительных изменений. пример 17.

инактивация фосфорорганичёских соединений. кожно- резорбтивная токсичность фосфорорганичёских соединений (в том числе и инсектицидов) для теплокровных животных колеблется в весьма широких пределах. важным свойством веществ данной группы является кумулятивное действие. поэтому даже вещества с достаточно низкой токсичностью (например, диметиловый эфир изопропилуретанфосфорной кислоты, LD _5O более 5000 мг/кг для белых мышей) могут вызвать тяжелые отравления. одним из наиболее характерных проявлений биологического действия фосфорорганичёских соединений является инактивация холинэстеразы крови.

экспериментами на белых крысах установлено, что препарат «лaнтaдepм-pacтвop», нанесенный на кожу лабораторных животных (в дозе 120 мг/см ), повышает активность ацетилхолинэстеразы вокруг волосяных фолликулов и в эпидермисе. эффективность защитных свойств препарата «лaнтaдepм-pacтвop» в отношении эфиров дитиофорсфорной кислоты - фосфамид и антио, широко применяемых в

качестве пестицидов, определена на белых крысах (площадь заражения - 10 см ² ; расход препарата - 1,0 г/дм ² ). полученный коэффициент защиты составляет 4,8 и 5,2 для фосфамида и антио, соответственно. коэффициент защиты (K ₃ ) рассчитан из отношения значений LD ₅₀ в опытах на животных, кожа которых была предварительно обработана препаратом, и LD _5O при кожно-резорбтивном воздействии на незащищенную кожу животных: K ₃ = LD _5O (защищенная кожа) / LD ₅ O (незащищенная кожа).

пример 18. защита кожи от водных растворов кислот и щелочей. препараты «лaнтaдepм» (раствор, гель, мазь) представляют собой буферную систему с нейтральным значением условного рн. 10 мл препарата «лaнтaдepм-pacтвop» полностью нейтрализует ~ 15 г 10%- ного водного раствора едкого натра и ~ 18 г 10%-нoгo водного раствора серной кислоты, при этом значение условного рн препарата остается практически постоянным. таким образом, предварительное нанесение препарата на кожу за счет реакции нейтрализации обеспечивает эффективную профилактику химических ожогов при случайном попадании капель едких щелочей и сильных кислот.

примеры 19-21 указывают на способность фк оптимизировать процессы самовосстановления кожи и подтверждают эффективность при лечении химических ожогов, профессионального контактного дерматита аллергической и неаллергической формы, повреждений кожи и мягких тканей.

пример 19. кожа является единственным самовосстанавливающимся органом. специальный механизм самовосстановления и реорганизации приводится в действие немедленно после любого повреждения. в зависимости от фактора воздействия, ответной реакцией организма является, в первую очередь,

изменение состояния кожного покрова, выраженное в форме воспаления и направленное на уменьшение степени данного воздействия. воспаление кожи возникает вследствие повреждений ее тканей самыми разнообразными агентами: механическими (травмы, ушибы, ранения), физическими (ожоги, отморожения, облучения), химическими (поражения сильными кислотами, щелочами, сдяв, токсическими химикатами, поверхностно-активными веществами), биологическими (внедрение бактерий, грибов, вирусов). в случае преодоления высшего порога резистентности развивается местное или генерализованное повреждение кожи. поэтому одной из основных задач фармацевтического средства для местного применения является создание оптимальных условий для проявления регенераторных способностей тканей и организма в целом.

оптимизация процессов самовосстановления кожи рассмотрена на примере повреждения кожного покрова токсичными химикатами (дихлордиэтилсульфид, хлорвинилдихлорарсин), обладающими кожно- нарывным действием. опыты проведены на кроликах. токсикант наносили на выстриженный участок кожного покрова с плотностью заражения 1 г/м ² (масса капель 1 мг), экспозиция воздействия токсиканта - 4 часа. развившееся поражение кожи характеризуется обширным экссудативным отеком с воронкообразным углублением и расплавленными тканями (некроз) в местах нанесения капель токсиканта. после развившегося поражения кожи в первой группе животных проводили обработку препаратом «лaнтaдepм-мaзь» в дозе 0,5 г/дм ² (через 4 часа после нанесения токсиканта, в дальнейшем 1 раз в день в течение 10 суток); во второй группе животных - препаратом прототипа [9] в дозе 0,5 г/дм ² (через 4 часа после нанесения токсиканта,

в дальнейшем 1 раз в день в течение 10 суток); в третьей (контрольной) группе - без обработки.

первая группа. на вторые сутки отек незначителен, локализован в местах нанесения капель токсиканта, покраснение кожи отсутствует. спустя 5 дней состояние кожного покрова заметно улучшилось: толщина кожной складки стала приближаться к норме, гиперемия и отек кожи не наблюдаются, в местах нанесения капель токсиканта — мягкий струп, под которым видны растущие грануляции. через 7-10 дней кожный покров полностью восстановлен. вторая группа. на вторые сутки отек значительно уменьшился.

участки поврежденной кожи (в местах нанесения капель токсиканта) слегка гиперемированы. пальцами можно собрать кожу в складку. в местах нанесения капель токсиканта наблюдалось набухание небольших фолликулов. на 5 сутки регистрировалось появление единичных корочек в местах нанесения токсиканта. полное восстановление кожного покрова - через 10-15 дней.

третья группа (контроль). в первые трое суток после воздействия токсиканта развивается максимальный уровень поражения, который характеризуется изъязвлениями и участками некроза, захватывающими глубокие слои кожи. в местах нанесения капель токсиканта — грубые корки, в отдельных случаях интенсивное расплавление тканей кожи. на 5 день на коже животных образовались язвы с гнойно-геморрагичесим выпотом.

пример 20. лечение химических ожогов препаратом «лaнтaдepм- мaзь» и фK-8. опыты проведены на белах крысах. первая группа - химический ожог 3 степени при воздействии концентрированной серной кислоты; лечение под повязками с препаратом «лaнтaдepм-мaзь»; смена повязок 1 раз в день. вторая группа - химический ожог 2 степени при

воздействии 50%-ным водным раствором едкого натра; лечение под повязками фK-8; смена повязок 1 раз в день. третья группа (контроль) - лечение химического ожога 2 степени под повязками с препаратом дермазин, традиционно использующегося для лечения ожогов. во всех трех группах перед наложением повязок проведена обработка кожи животных 2%-ным водным раствором соды (при воздействии серной кислоты) или 2%-ным водным раствором борной кислоты (при воздействии щелочи), а затем водой. объективность результатов исследования достигалась идентичными для всех животных, условиями их содержания, лечения, а также единой методикой оценки получаемых данных и проводимым гистологическим контролем течения процесса заживления. данные представлены в табл.6, 7.

таблица 6 сроки заживления ожоговых ран у крыс (сутки)

таблица 7

процент полностью эпителизированных ран

из таблиц 6 и 7 видно, что лечебная эффективность испытанных препаратов по показателю полного заживления химических ожогов превосходит препарат сравнения. результаты были подтверждены данными патоморфологического исследования. кроме того, производился посев отделяемого раневых поверхностей на кровяной агар, среду чистовича, сабуро, эндо и мясопептонный агар, и при этом выявлялся рост стафилококков и грамм отрицательных палочек. результаты сведены в таблицу 8, где использованы следующие обозначения:

+++ - сплошной рост, ++ - рост в пределах 100 колоний, + - рост единичных колоний, - отсутствие роста.

таблица 8 микробная обсемененность ожоговой раны

пример 21. профилактика и лечение контактного дерматита. большой проблемой является профессиональный контактный дерматит, возникающий при непосредственном контакте агрессивных химических веществ (растворы солей кислот и щелочей, бензин и органические

растворители, горюче-смазочные материалы, цемент, моющие и чистящие средства и т. д.). как правило, при контактном дерматите поражаются кисти рук и предплечья, как наиболее часто подвергающиеся воздействию повреждающих факторов. эффективность лечения профессионального контактного дерматита рассмотрена на примере контактного латексного дерматита (аллергической и неаллергической формы) при использовании препарата «лaнтaдepм- мaзь».

проведено лечение 56 пациентов в возрасте от 23 до 65 лет (45 мужчин и 11 женщин). из них 27 пациента с контактным аллергическим дерматитом (среди которых 8 человек с атопическим статусом), 29 пациентов с простым неаллергическим контактным дерматитом. показано, что применение препарата увеличивает среднюю скорость регресса кожных проявлений (с момента кожного проявления до полного его исчезновения) в 2,5 раза. результаты лечения оценивались по стандартной методике с использованием следующих критериев: клиническое излечение, значительное улучшение и несущественное улучшение, а также динамика клинических симптомов (сухость кожных покровов, зуд, эритема, отечность, кожные высыпания). полученные данные, представленные в табл.9 и 10, свидетельствуют, что препарат «лaнтaдepм-мaзь» является эффективным препаратом для лечения контактного латексного дерматита. кроме того, опыт применения препарата «лaнтaдepм-мaзь» показал целесообразность его использования для профилактики возможных рецидивов.

таблица 9

динамика клинических симптомов на фоне лечения препаратом «лaнтaдepм-мaзь» медработников, контактирующих с латексными перчатками (n=56)

таблица 10

оценка эффективности препарата «лaнтaдepм-мaзь» при лечении пациентов, контактирующих с латексными перчатками (n=56)

пример 22. эффективность препарата при лечении повреждений кожи и мягких тканей. препараты «лaнтaдepм» (раствор, мазь) использовались в условиях высокогорья (1800-3200 м над уровнем моря), где значительно снижаются репаративные процессы из-за недостаточности кислорода и происходит инфицирование ран. при лечении повреждений кожи и мягких тканей различной площади и глубины (потертости ног, ссадины, солнечные ожоги, колотые и резаные

раны) отмечено уменьшение сроков заживления ран, отсутствие инфицирования и проявления аллергических реакций.

таким образом, приведенные примеры показывают, что во всех случаях применения фармацевтической композиции на основе комплексных соединений редкоземельных соединений с полиоксисоединениями по общей формуле (I) в виде жидкой или мягкой лекарственной формы отмечен выраженный защитно- профилактический, дерматопротекторный и терапевтический эффект, а также отсутствие побочных реакций, хорошая переносимость и быстрое заживление кожного дефекта.