Die Erfindung betrifft ein Mittel zur zerstörenden Entsorgung von medizinischen Wirkstoffen, nachfolgend auch kurz als Arzneiform bezeichnet, die in transdermalen therapeutischen Systemen (= TTS) ₁ ggf. auch als transdermale Pflaster bezeichnet, enthalten sind. Das erfindungsgemäße Mittel wird mit dem TTS nach. Gebrauch in Kontakt gebracht, wodurch die Arzneiform in einer chemischen Reaktion zerstört oder zersetzt, auf jeden Fall aber ihrer medizinischen Wirkung beraubt wird. Das TTS selbst enthält normalerweise als Arzneiform einen therapeutischen Wirkstoff, bevorzugt einen aus der Gruppe der Schmerzmittel, der aus dem System durch Diffusion an die Haut herangetragen und dann transdermal zu therapeutischen Zwecken appliziert wird. Transdermale Applikationen mit den medizinischen Wirkstoffen Buprenorphin und Fentanyl sind die Arzneiformen der Wahl zur Behandlung von chronischen Schmerzen in der Langzeittherapie. Durch die kontinuierliche Abgabe von solchen hochwirksamen Schmerzmitteln über die Haut wird ein Schmerzpatient kontinuierlich über längere Zeit hinweg mit einer konstanten Dosis an Schmerzmittel versorgt, so dass Plasmaspitzen und Plasmatäler vermieden werden. Das hat den Vorteil, dass durch eine niedrige aber ausreichende Plasmakonzentration des Wirkstoffs sowohl Nebenwirkungen durch Überdosierungen, aber auch vermeidbare Schmerzzustände durch Unterversorgung, nicht auftreten. Dem Fachmann sind beispielsweise die Handelsprodukte Transtec ^® , aber auch Durogesic ^® oder Durogesic ^® Smat bekannt, die sich schon seit längerer Zeit in der Schmerztherapie bestens bewährt haben.

Der Nachteil der TTS in der Schmerztherapie besteht allerdings darin, dass zur Aufrechterhaltung des so genannten Konzentrationsgradienten und damit des für die Therapie gewünschten Plasmaspiegels des medizinischen Wirkstoffs über die gesamte Zeitdauer der Applikation der TTS stets eine größere Vorratsmenge an Wirkstoff im TTS enthalten sein muss als tatsächlich an den Patienten abgegeben wird. Das hat zur Folge, dass getragene oder gebrauchte TTS ein Missbrauchspotential für z.B. Angehörige der Drogenszene darstellen. Diese Personengruppen sind durchaus in der Lage, getragene TTS zu sammeln und den noch vorhandenen, restlichen medizinischen Wirkstoff zu extrahieren und ihn zur Befriedigung der Drogensucht missbräuchlich einzunehmen.

Sinngemäß gelten solche Überlegungen auch für das Hormon Testosteron oder das Sympathomimeticum Methylphenidat. Beide Arzneistoffe werden zur Vermeidung von Plasmaspitzen und -tälern vorteilhaft transdermal appliziert und beinhalten ein gewisses Missbrauchspotential, weshalb z.B. Methylphenidat weltweit als Narkoticum angesehen wird. Testosteron unterliegt in den USA ähnlichen Rechtsvorschriften wie Narkotica.

In der Vergangenheit hat es daher nicht an Versuchen gemangelt, diesen unkontrollierten Missbrauch dadurch zu unterbinden, dass Patienten geraten worden ist, getragene Pflaster zu zerschneiden und sie dann durch die Toilette der

Kanalisation zuzuführen. Nachteilig an diesem Verfahren ist, dass die massenweise

Entsorgung von Medikamenten durch die Kanalisation ein nicht zu unterschätzendes

Umweltproblem darstellt. Darüber hinaus besteht die Gefahr, dass Abflussrohre durch schwer lösliche Trägermaterialien der TTS verstopft werden.

In der Folge wurden TTS entwickelt, die neben dem Wirkstoff zugleich auch einen Antagonisten enthielten (z.B. WO 2004/098576, WO 90/04965, WO 2004/037259). Dadurch sollte die oben beschriebene Gewinnung bzw. missbräuchliche Extraktion des medizinischen Wirkstoffs aus gebrauchten TTS verhindert, zumindest aber doch deutlich erschwert werden. Diese Schutzmaßnahmen haben sich jedoch als nicht ausreichend zur Vermeidung von Medikamentenmissbrauch erwiesen, weil nach wie vor theoretisch und sogar mit relativ einfachen Mitteln der eigentliche medizinische Wirkstoff durch fraktionierte Fällung von dem Antagonisten getrennt werden kann. Die WO 2007/137732 beschreibt ein TTS, das neben einem Wirkstoff noch ein davon abgetrenntes, den Wirkstoff unbrauchbar machendes Agens in einer Lösung enthält. Zusätzlich dazu ist noch ein Mittel vorhanden, das nach Gebrauch des TTS den Weg frei macht, damit das Agens mit dem Wirkstoff in Kontakt tritt und diesen unbrauchbar macht. Der Nachteil an dieser ansonsten perfekten Lösung besteht aber darin, dass das Agens in Lösung wegen seiner hohen Reaktivität die Lagerfähigkeit einschränkt und dass teilweise auch beim Transport die Gefahr von Beschädigung durch Flüssigkeitsaustritt vorhanden ist. Die nicht vorveröffentlichte DE 10 2008 016 804 schlägt bereits ein TTS vor, das sich nach Gebrauch, d.h. nach seiner Ablösung von der Hautoberfläche des Patienten durch den Patienten, selbst zerstört. Sich selbst zerstörendes TTS im Sinne dieser früheren Entwicklung bedeutet, dass der in dem TTS enthaltene restliche medizinische Wirkstoff nach Gebrauch direkt oder indirekt zerstört, chemisch zersetzt und/oder unbrauchbar gemacht wird. Bei der vorgeschlagenen Ausführungsform wurde auch möglichst gewährleistet, dass der Zerstörungsprozess nicht schon vor oder schon während der transdermalen Applikation des TTS einsetzt. Nachteilig an dieser Ausführungsform ist jedoch die technisch aufwändige Fertigungsweise, die aus ökonomischer Sicht ein Problem darstellt.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zu Grunde, ein Mittel bereitzustellen, mit dem nach bestimmungsgemäßem Gebrauch eines TTS eine miss- bräuchliche Entnahme von restlichem medizinischen Wirkstoff zuverlässig und vollständig unterbunden wird. Zusätzlich soll das Mittel einfach herzustellen und über eine längere Zeitdauer problemlos lagerfähig sein. Darüber hinaus soll das Mittel vom Anwender des TTS bei hoher Zuverlässigkeit seiner Wirkung auch noch leicht zu handhaben sein.

Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Mittel der eingangs genannten Art, dessen kennzeichnende Merkmale darin zu sehen sind, dass es einen mehrschichtigen Aufbau besitzt, dass es wenigstens eine Schicht mit darin eingelagertem Agens enthält und dass es wenigstens eine Faserschicht enthält. Das erfindungsgemäße Mittel enthält in einer bevorzugten Ausführungsform zusätzlich noch eine Schutzschicht. Es wird getrennt von der Arzneiform aufbewahrt. Das getrennt von der Arzneiform aufbewahrte erfindungsgemäße Mittel wird nach dem Gebrauch der Arzneiform mit dieser in Kontakt gebracht.

Bei dem Agens, das in die Schicht des erfindungsgemäßen Mittels eingelagert ist, kann es sich um eine Substanz oder um ein Substanzgemisch handeln, die oder das erfindungsgemäß als Feststoff oder als Paste vorliegen kann. Bevorzugt ist das Agens eine Substanz, die mit dem medizinischen Wirkstoff, der Arzneiform, chemisch reagiert und ihn dadurch zerstört. Diese Wirkung erreichen insbesondere chemische Oxidationsmittel wie z.B. anorganische Reagenzien, wie Permanganate, z.B. Kaliumpermanganat, Mangandioxid, Bleidioxid, Bleitetraacetat, Cer(IV)-Salze, Chromate, Osmiumtetroxid, Nitrite, wie Kaliumnitrit, Selendioxid, Peroxo- Verbindungen, Hypohalogenide, oder Schwefel; bevorzugt von diesen sind Kaliumpermanganat und Kaliumnitrit. Organische Oxidantien, wie Dimethylsulfoxid, N-Bromsuccinimid, Chinone, hypervalente lodverbindungen, Persäuren und Perester, aber auch Enzyme können ebenso zum Einsatz kommen. Bei gegebenem medizinischen Wirkstoff wird das Agens bevorzugt auf Grund seiner chemischen Reaktionsfähigkeit mit dem Wirkstoff ausgewählt. Dem Fachmann ist im allgemeinen bekannt, welches Agens für welche Arzneiform im erfindungsgemäßen Sinne am besten geeignet ist.

Bei dem medizinischen Wirkstoff handelt es sich bevorzugt um einen Wirkstoff aus der Gruppe der Schmerzmittel wie z. B. Narkotika. Bevorzugt sind zu nennen Morphinderivate, Heroin und Buprenorphin, oder Fentanyl und seine Derivate Sufentanil und Alfentanil. Grundsätzlich sind auch alle anderen Kombinationen von Wirkstoff und Agens verwendbar, für die eine transdermale Applikation über ein TTS eine geeignete Darreichungsform ist, z.B. Testosteron und Methlyphenidat.

Das erfindungsgemäße Mittel mit mehrschichtigem Aufbau enthält mindestens eine Schicht, in die das Agens eingelagert ist. Dabei kann es sich um eine polymere Schicht oder um eine Haftkleberschicht handeln. Als Polymere können hierzu Standardpolymere eingesetzt werden wie z.B. Polyamid, Polyimid, Polytetra- fluorethylen, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyacrylate oder Polymethacrylate, Polystyrol oder Polyester. Die Einlagerung erfolgt so, dass das Agens sich aus der polymeren Schicht leicht wieder herauslösen lässt, um seinem bestimmungsgemäßen Zweck, die zerstörende Entsorgung der Arzneiform, nachzukommen.

Als Haftkleberschicht kommen erfindungsgemäß Klebstoffe zum Einsatz, die ohne Lösungsmittel bei Raumtemperatur permanent klebrig sind oder klebfähig bleiben und bei leichtem Anpressdruck auf praktisch allen Substraten haften. Basis für geeignete Haftkleber sind vorzugsweise natürliche oder synthetische Kautschuke, Polyacrylate, Polyester, Polychloroprene, Polyisobutene, Polyvinylether oder Polyurethane, die normalerweise in Kombination mit natürlichen oder synthetischen Harzen und mit Oxidationsstabilisatoren für ihren bestimmungsgemäßen Zweck eingesetzt werden. Im Fall der Haftkleberschicht erfolgt die Einlagerung des Agens durch Aufstreuen. So lässt sich das Agens aus der Haftkleberschicht leicht wieder herauslösen. Das erfindungsgemäße Mittel mit mehrschichtigem Aufbau enthält weiter mindestens eine Faserschicht. Dabei kann es sich um ein Gewebe, ein Gewirke oder ein Vlies handeln aus mineralischen Fasern, wie z.B. Glas, Mineralwolle, Basalt, tierischen Fasern wie z.B. Seide oder Wolle, pflanzlichen Fasern wie z.B. Baumwolle oder chemischen Fasern aus natürlichen (z.B. Cellulose) und/oder synthetischen Polymeren. Als synthetische Kunststoffe können hierzu ebenso Standardpolymere eingesetzt werden wie für die polymere Schicht, nämlich Polyamid, Polyimid, Polytetrafluorethylen, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyacrylate oder Polymethacrylate, Polystyrol oder Polyester. Das erfindungsgemäße Mittel enthält in einer bevorzugten Ausführungsform zusätzlich noch eine Schutzschicht. Die Schutzschicht ist dabei auf der freien Oberfläche der Polymerschicht angeordnet, das ist die der Faserschicht gegenüberliegende Seite. Als Schutzschicht kommen erfindungsgemäß insbesondere Folien aus Kunststoff zum Einsatz, z.B. aus Polyethylen, aus Polypropylen oder aus Polyester. Das erfindungsgemäße Mittel kann zusätzlich eine weitere Kleberschicht zur Fixierung der Schutzschicht enthalten, was insbesondere dann zweckmäßig ist, wenn die Schicht, in die das Agens eingelagert ist, nicht selbst eine Haftkleberschicht ist. Das getrennt von der Arzneiform aufbewahrte, erfindungsgemäße Mittel mit mehrschichtigem Aufbau wird zu seinem bestimmungsgemäßen Einsatzzweck, der zerstörenden Entsorgung des medizinischen Wirkstoffs, mit der Arzneiform in Kontakt gebracht. Das geschieht so, dass nach dem Abnehmen des transdermalen Pflasters/TTS von der Haut des Patienten die Faserschicht des erfindungsgemäßen Mittels mit einer geringen Menge Flüssigkeit angefeuchtet wird. Dann wird das getragene TTS auf die angefeuchtete Faserschicht des erfindungsgemäßen Mittels mit mehrschichtigem Aufbau aufgeklebt. Die Flüssigkeit tritt durch die Faserschicht hindurch an das Agens heran, das in der polymeren Schicht eingelagert ist, löst es dort heraus und bewirkt so, dass das Agens durch die Faserschicht zurück diffundiert und so mit dem medizinischen Wirkstoff in unmittelbaren Kontakt kommt und ihn dabei chemisch zerstört.

Das erfindungsgemäße Mittel zur zerstörenden Entsorgung von medizinischen Wirkstoffen in TTS mit mehrschichtigem Aufbau eignet sich für alle bekannten TTS, für deren Herstellung der Fachmann grundsätzlich auf die Materialien, Herstellungsverfahren und den Aufbau der aus dem Stand der Technik bekannten TTS bzw. transdermalen Pflaster zurückgreift (vgl. dazu: Transdermale Pflaster; Spektrum der Wissenschaft 10/2003, 42; Transdermal Controlled Systemic Madications, Y.W. Chien, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 31 ; Polymers in Transdermal Drug Delivery Systems, S. Kandavilli et. al., Pharmaceutical Technology, May 2002, 62-80). Die Erfindung wird durch das nachfolgende Ausführungsbeispiel näher erläutert ohne auf die darin beschriebene, individuelle Ausführungsform und Stoffauswahl beschränkt zu sein. Gleichwohl können spezielle, in den Beispielen beschriebene Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Mittels zur zerstörenden Entsorgung von medizinischen Wirkstoffen in TTS einzeln oder in Kombination miteinander als bevorzugte Merkmale für die Erfindung als solche verallgemeinert werden.

Beispiel 1 In Ethylacetat wurde ein solcher Anteil von neutralem Polymethacrylat (Plastoid B) gelöst, dass eine Polymerlösung mit 40 Gew.-% Feststoffanteil entstand. Nach vollständiger Auflösung des Polymers wurde der gleiche Gewichtsanteil an feinkörnigem Kaliumpermanganat bei Raumtemperatur unter Rühren hinzususpendiert. Die so erhaltene Polymerlösung wurde mit einem geeigneten Streichrakel auf eine silikonisierte Polyesterfolie aufgetragen. Danach wurde das Lösemittel in einem dem Fachmann bekannten Labortrockenschrank bei einer Temperatur von 60 ⁰ C entfernt. Nach dem Entfernen des Lösemittels betrug das Flächengewicht 180 g/m ² .

In einem maschinellen Prozess wurden aus der getrockneten Laminatbahn Einzelsegmente ausgestanzt, die annähernd die Größe von handelsüblichen Transtec ^® TTS aufwiesen (70 mal 70 mm). Abschließend wurde die polymere Schicht mit eingelagertem Kaliumpermanganat mit einem Wirrfaservlies aus Cellulosefasern abgedeckt. Als Test wurden jeweils drei so hergestellte erfindungsgemäße Mittel mit Mehrschichtstruktur an TTS enthaltend als medizinischen Wirkstoff Buprenorphin über verschiedene Einwirkzeiten hinweg ausprobiert. Dazu wurde das Vlies mit 4,5 ml Wasser angefeuchtet und auf das angefeuchtete Vlies wurde das TTS aufgeklebt. Nach der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Einwirkzeit wurde die Trennung des TTS von dem Vlies vorgenommen und das restliche Buprenorphin mit Isopropanol plus 0,1 % Ascorbinsäure herausgelöst. Die Bestimmung der Menge an restlichem Wirkstoff wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) vorgenommen.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Es zeigte sich deutlich, dass nach einer Einwirkzeit von 3 bis 4 Stunden keine nennenswerte Menge an medizinischem Wirkstoff mehr nachzuweisen war. Somit hat das erfindungsgemäße Mittel seinen Zweck der zerstörenden Entsorgung vollständig erreicht und damit eine missbräuchliche und zweckentfremdete Wiederverwendung wirksam unterbunden.