I.統合失調症を検査する方法
 本発明の統合失調症の検査方法は、被験者� ��生体試料を材料として、下記のいずれか少� ��くとも1つを測定することによって行うこと ができる:
 (1)グリオキシラーゼI遺伝子の遺伝子異常、
 (2)グリオキシラーゼIの発現量または活性、
 (3)カルボニル化合物またはその蛋白修飾物( 例えば「advanced glycation end products」(AGEs))の� ��、
 (4)ピリドキサール量。

 また、(4)生体試料中のピリドキサール量� ��測定する場合は、さらに(5)生体試料中のホ� ��システイン量を測定してもよい。

 ここで本発明の検査に供することができ� ��生体試料としては、例えば血液ならびに血� ��成分(血清、血漿、血球など)、尿、髄液、� �液、涙液、汗などの生体由来の液体成分;毛� ��、バイオプシーなどで切除された組織の一� ��などの生体由来の固体成分を挙げることが� ��きる。好ましくは血液または血液成分であ� ��、特に好ましくは血清である。なお、生体� ��ら採取された試料を直接使用しても、また� ��かの処理を加えて調整した試料も本発明の� ��体試料の対象として使用することができる� ��

 被験者としては、好ましくはヒトである� ��ただし、これに限定されることなく、ヒト� ��外の哺乳動物、たとえばサル、マウス、ラ� ��ト、モルモットなども対象となりえる。

 また被験者は、統合失調症の診断基準に� ��められる、統合失調症に特徴的な症状また� ��所見を有するか、または当該診断基準によ� ��統合失調症が疑われる者であることができ� ��。ここで統合失調症の診断基準としては、� ��業界で通常使用されているものを挙げるこ� ��ができるが、具体的には世界保健機構(WHO)� �「国際疾病分類」(ICD)および米国精神医学会 (APA)の「診断・統計マニュアル」(DSM)を挙げ� �ことができる。前者「国際疾病分類」第10版 (ICD-10)による統合失調症の判断基準を図1に、 後者「診断・統計マニュアル」第4版(DSM-IV)に よる統合失調症の判断基準を図2に示す。

 上記(2)~(4)または(2)~(5)を指標として統合� �調症を検査する場合、被験者は、グリオキ� �ラーゼI遺伝子の遺伝子異常を有するもので� ��ってもよく、また予め下記(1)で説明するグ� ��オキシラーゼI遺伝子の遺伝子異常を測定す る検査を受けた者であってもよい。ここで対 象とするグリオキシラーゼI遺伝子異常とは� �グリオキシラーゼIの欠損やグリオキシラー� ��Iの発現不良など、結果としてグリオキシラ ーゼI活性の低下を招く遺伝子異常を意味す� �。具体的には、グリオキシラーゼI遺伝子の� ��なくとも一つのアレルが点突然変異し(グリ オキシラーゼI遺伝子のコード領域の塩基配� �(配列番号2)の79位と80位の間へのアデニン挿� ��)、これによりフレームシフトしているケー ス、またはグリオキシラーゼIのアミノ酸配� �(配列番号3)の111番目のアミノ酸の変異(Glu→A la)をホモ接合的に有するケースを挙げること ができる。前者の遺伝子異常の場合は、血液 中のグリオキシラーゼI活性が健常者に比し� �約50%低下していること、また後者の遺伝子� �常の場合は、血液中のグリオキシラーゼI活� ��が健常者に比して約20%低下していることが� ��認されている(実施例参照)。なお、これら� �遺伝子異常に限らず、グリオキシラーゼI活� ��の低下を招く遺伝子異常であればよい。

 また、上記(3)~(4)または(3)~(5)を指標とし� �統合失調症を検査する場合、被験者は、少� �くとも腎機能障害、糖尿病および炎症を有� �ない者であることが好ましい。本発明が検� �の指標とする(3)カルボニル化合物またはそ� �蛋白修飾物(AGEs)や、(4)ピリドキサール量お� �び (5)ホモシステイン量は、腎機能障害、糖 尿病または炎症の有無によって変動するから である。よって、上記(3)~(4)または(3)~(5)を指� ��として統合失調症を検査する場合は、事前� ��または本発明の検査と並行して、腎機能障� ��、糖尿病または炎症の有無を、問診または/ および生化学的検査により確認することが好 ましい。

  (1)グリオキシラーゼI遺伝子の遺� �子異常の測定
 本発明が対象とするグリオキシラーゼI遺伝 子(以下、単に「GLO-I」遺伝子ともいう)の遺� �子異常は、グリオキシラーゼI(GLO-I)の欠損や GLO-Iの発現不良など、結果としてGLO-I活性の� �下を招く遺伝子異常である。その限りにお� �て特に制限されないが、具体的には、(1-1) G LO-I遺伝子のコード領域の塩基配列(配列番号2 )の少なくとも一つのアレルが点突然変異し(7 9位のアデニンと80位のシトシンの間へのアデ ニン挿入)、これによりフレームシフトして� �る遺伝子異常、および(1-2) GLO-Iのアミノ酸� �列(配列番号3)の111番目のアミノ酸の変異(Glu� ��Ala)をホモ接合的に起こす塩基置換変異を挙 げることができる。前述するように、前者の 遺伝子異常の場合は、血液中のGLO-I活性が健� ��者に比して約50%低下していること、また後� ��の遺伝子異常の場合は、血液中のGLO-I活性� �健常者に比して約20%低下していることが確� �されている(実施例参照)。

 かかる遺伝子異常の検出は、具体的には� ��(i)遺伝子異常を含む領域でPCRを行い、SSCP法 で検出する方法、(ii)遺伝子異常を含む領域� �PCRを行い、PCR産物に対する制限酵素の切断� �式から検出する方法、(iii)同PCR産物を直接シ ーケンシングして、配列を決定する方法、(iv )遺伝子異常を有する領域にハイブリダイズ� �るオリゴヌクレオチドをプローブとして使� �し、個体のDNAとハイブリダイズさせるASO(alle le specific oligonucleotide)法、(v) 遺伝子異常を� ��する領域にハイブリダイズするオリゴヌク� ��オチドをプローブとして使用して、質量分� ��装置等で検出する方法など、公知の方法を� ��いることにより行うことができる。

 より具体的な検出方法として、(1-1)GLO-I遺伝 子のコード領域の塩基配列(配列番号2)の79位� ��アデニンと80位のシトシンの間への1塩基挿� ��(アデニン挿入)の有無を識別する方法、(1-2) GLO-Iのアミノ酸配列(配列番号3)の111番目のア� ��ノ酸の変異(Glu→Ala)をもたらす遺伝子多型� �一つである、GLO-I遺伝子のコード領域の塩基 配列(配列番号2)の332位の変異(a→c)を識別す� �方法を例示することができる。当該検出方� �は、以下の工程(a)及び(b)を行うことによっ� �実施することができる:
 (a)被験者の生体試料からゲノムDNAを抽出す� ��工程、及び
 (b)抽出したゲノムDNAに含まれるGLO-I遺伝子� �対象として、そのコード領域の塩基配列の79 -81位の領域の塩基配列または332位の塩基を識 別する工程。

 なお、(b)の工程は、実際は抽出したゲノ� ��DNA上においてGLO-I遺伝子を特定して対象と� �る必要はなく、抽出したゲノムDNAそのもの� �対象として、その塩基配列に存在する、配� �番号4記載の塩基配列と配列番号5記載の塩基 配列により挟まれた塩基配列、または配列番 号6記載の塩基配列と配列番号7記載の塩基配� ��により挟まれた塩基を識別することによっ� ��行うこともできる。

 ここで、配列番号4で示される塩基配列は 、ヒトGLO-I遺伝子の塩基配列(配列番号1)(Genban k accession number NM_006708)において、そのコー� ��領域の塩基配列(配列番号2)の79-80位に位置� �る塩基配列(ac)の5’側(上流側)に位置する200� ��基長の塩基配列に該当し、また配列番号5で 示される塩基配列は、ヒトGLO-I遺伝子の塩基� ��列(配列番号1)において、そのコード領域の� ��基配列(配列番号2)の79-80位に位置する塩基� �列(ac)の3’側(下流側)に位置する300塩基長の� ��基配列に該当する。また、配列番号6および 7で示される塩基配列は、GLO-I遺伝子の塩基配 列(配列番号1)において、そのコード領域の塩 基配列(配列番号2)の332位に位置する塩基(a)の 、それぞれ5’側(上流側)に位置する300塩基長 の塩基配列および3’側(下流側)に位置する300 塩基長の塩基配列に該当する。

 上記本発明の(1-1)の方法は、さらに下記の� �程(c-1)を有することが好ましい:
 (c-1) GLO-I遺伝子のコード領域の塩基配列(配 列番号2)の79位のアデニンと80位のシトシンの 間に、アデニンが挿入されているか否かを検 出する工程。

 当該検出によって、(1-1)GLO-I遺伝子のコー ド領域の塩基配列(配列番号2)の79位のアデニ� ��と80位のシトシンの間にアデニンが挿入さ� �ている場合、当該ゲノムDNA試料を提供した� �験者は、統合失調症であるか、または将来� �合失調症を発症する可能性が高い。

 また上記本発明の(1-2)の方法は、さらに下� �の工程(c-2)を有することが好ましい:
 (c-2) GLO-I遺伝子のコード領域の塩基配列(配 列番号2)の332位の塩基がアデニンであるかシ� ��シンであるかを検出する工程。

 当該検出によって、(1-2)332位の塩基がシ� �シンのホモ接合体(C/C)である場合、当該ゲノ ムDNA試料を提供した被験者は、統合失調症で あるか、または将来統合失調症を発症する可 能性が高い。

 当該方法によれば、被験者について統合� ��調症の罹患の有無またはその発症の潜在的� ��険度を判定することができる。当該検査は� ��上記遺伝子異常を判断基準(判断指標)とし� �医師等の専門知識を有する者の判断を要す� �ことなく、機械的に行なうことができる。� �のため、本発明の方法は、統合失調症の検� �方法と言うこともできる。

 なお、上記工程(a)(ゲノムDNAの抽出)と工� �(b)(目的塩基の識別)は、公知の方法〔例えば 、Bruce, et al., Geneme Analysis/A laboratory Manual� �(vol.4), Cold Spring Harbor Laboratory, NY., (1999)� �を用いて行うことができる。

 工程(a)においてゲノムDNAの抽出を行う検� ��は、被験者および臨床検体等から単離され� ��あらゆる細胞(培養細胞を含む。但し生殖細 胞は除く)、組織(例えば、肝臓、腎臓、副腎� ��子宮、脳など。培養組織を含む)、または体 液(例えば、唾液、リンパ液、気道粘膜、精� �、汗、尿等)などを材料とすることができる� ��該材料としては末梢血から分離した白血球� ��たは単核球が好ましく、特に白血球が最も� ��適である。これらの材料は、臨床検査にお� ��て通常用いられる方法に従って単離するこ� ��ができる。

 例えば白血球を材料とする場合、まず被験� ��より単離した末梢血から常法に従って白血� ��を分離する。次いで、得られた白血球にプ� ��ティナーゼKとドデシル硫酸ナトリウム(SDS)� ��加えてタンパク質を分解、変性させた後、� ��ェノール/クロロホルム抽出を行うことによ りゲノムDNA(RNAを含む)を得る。RNAは、必要に� ��じてRNaseにより除去することができる。な� �、ゲノムDNAの抽出は、上記の方法に限定さ� �ず、当該技術分野で周知の方法(例えば、Samb rook J. et. al., “Molecular Cloning: A Laboratry M anual (2 ^nd  Ed.)”Cold Spring Harbor Laboratory, NY)や、市販� ��DNA抽出キット等を利用して行なうことがで� ��る。さらに必要に応じて、GLO-I遺伝子また� �これを含むDNAを単離してもよい。当該DNAの� �離は、GLO-I遺伝子にハイブリダイズするプラ イマーを用いて、ゲノムDNAを鋳型としたPCR等 によって行うことができる。

 工程(b)において、上記のようにして得ら� ��たヒトゲノムDNAを含む抽出物から、GLO-I遺� �子のコード領域の塩基配列(配列番号2)の79位 と80位の間の挿入塩基の有無、またはGLO-I遺� �子のコード領域の塩基配列(配列番号2)の332� �の塩基を識別する。なお、当該塩基の識別� �、ヒトゲノムDNAを含む試料からさらに単離� �たGLO-I遺伝子のコード領域の塩基配列を直接 決定し、当該塩基配列の79位と80位との間に� �置する塩基の有無、または332位の塩基の種� �(アデニンまたはシトシン)を調べる方法によ ってもよい。

 例えば目的の塩基を識別する方法として� ��、上記のように該当領域の遺伝子配列を直� ��決定する方法の他に、多型配列が制限酵素� ��識部位である場合は、制限酵素切断パター� ��の相違を利用して、遺伝子型を決定する方� ��(以下、RFLPという)、多型特異的なプローブ� ��用いたハイブリダイゼーションを基本とす� ��方法(例えば、チップやガラススライド、ナ イロン膜上に特定なプローブを張り付け、そ れらのプローブに対するハイブリダイゼーシ ョン強度の差を検出することによって、多型 の種類を決定する、または、特異的なプロー ブのハイブリダイゼーションの効率を、鋳型 2本鎖増幅時にポリメレースが分解するプロ� �ブの量を検出することにより遺伝子型を特� �する方法、ある種の2本鎖特異的な蛍光色素� ��発する蛍光を、温度変化を追うことにより2 本鎖融解の温度差を検出し、これにより多型 を特定する方法、多型部位特異的なオリゴプ ローブの両端に相補的な配列を付け、温度に よって該当プローブが自己分子内で2次構造� �つくるか、ターゲット領域にハイブリダイ� �するかの差を利用して遺伝子型を特定する� �法など)がある。また、さらに鋳型特異的な� ��ライマーからポリメレースによって塩基伸� ��反応を行わせ、その際に多型部位に取り込� ��れる塩基を特定する方法(ダイデオキシヌク レオタイドを用い、それぞれを蛍光標識し、 それぞれの蛍光を検出する方法、取り込まれ たダイデオキシヌクレオタイドをマススペク トロメトリーにより検出する方法)、さらに� �型特異的なプライマーに続いて変異部位に� �補的な塩基対または非相補的な塩基対の有� �を酵素によって認識させる方法などがある� �

 以下、従来公知の代表的な遺伝子多型の� ��出方法を列記するが、本発明はこれらに何� ��限定されるものではない。

  (a)RFLP(制限酵素切断断片長多型)法、(b)PC R-SSCP法(一本鎖DNA高次構造多型解析)〔Biotechniq ues, 16, 296-297 (1994)、及びBiotechniques, 21, 510- 514 (1996)〕、(c)ASO(Allele Specific Oligonucleotide)� �イブリダイゼーション法〔Clin. Chim. Acta, 18 9, 153-157 (1990)〕、(d)ダイレクトシークエン� �法〔Biotechniques, 11, 246-249 (1991)〕、(e)ARMS(Amp lification Refracting Mutation System)法〔Nuc. Acids.� �Res., 19, 3561-3567 (1991);Nuc. Acids. Res., 20, 483 1-4837 (1992)〕、(f)変性剤濃度勾配ゲル電気泳� ��(Denaturing Gradient Gel Electrophoresis;DGGE)法〔Bio techniques, 27, 1016-1018 (1999)〕、(g)RNaseA切断法� ��DNA Cell. Biol., 14, 87-94 (1995)〕、(h)化学切� �法〔Biotechniques, 21, 216-218 (1996)〕、(i)DOL(Dye- labeled Oligonucleotide Ligation)法〔Genome Res., 8,  549-556 (1998)〕、(j)TaqMan-PCR法〔Genet. Anal., 14,� �143-149 (1999);J. Clin. Microbiol., 34, 2933-2936 (19 96)〕、(k)インベーダー法〔Science, 5109, 778-783  (1993);J.Biol.Chem., 30,21387-21394 (1999);Nat. Biotech nol., 17, 292-296 (1999)〕、(l)MALDI-TOF/MS法(Matrix  Assisted Laser Desorption-time of Flight/Mass Spectrome try)法〔Genome Res., 7, 378-388 (1997);Eur.J.Clin.Chem .Clin.Biochem., 35, 545-548 (1997)〕、(m)TDI(Template-d irected Dye-terminator Incorporation)法〔Proc. Natl. A cad. Sci. USA, 94, 10756-10761 (1997)〕、(n)モレキ ュラー・ビーコン(Molecular Beacons)法〔Nat. Biot echnol., 1, p49-53 (1998);遺伝子医学、4, p46-48 ( 2000)〕、(o)ダイナミック・アレル-スペシフィ ック・ハイブリダイゼーション(Dynamic Allele-S pecific Hybridization;DASH)法〔Nat.Biotechnol.,1.p.87-88� �(1999);遺伝子医学,4, 47-48 (2000)〕、(p)パドロ� ��ク・プローブ(Padlock Probe)法〔Nat. Genet.,3,p22 5-232 (1998) ;遺伝子医学,4, p50-51 (2000)〕、(q)U CAN法〔タカラ酒造株式会社ホームぺージ(http: //www.takara.co.jp)参照〕、(r)DNAチップまたはDNA� �イクロアレイ(「SNP遺伝子多型の戦略」松原� ��一・榊佳之、中山書店、p128-135)、(s)ECA法〔A nal. Chem., 72, 1334-1341, (2000)〕。

 以上は代表的な遺伝子多型検出方法であ� ��が、本発明の統合失調症の検査には、これ� ��に限定されず、他の公知または将来開発さ� ��る遺伝子異常検出方法を用いることもでき� ��。また、本発明の遺伝子異常検出に際して� ��これらの遺伝子多型検出方法を単独で使用� ��てもよいし、また2以上を組み合わせて使用 することもできる。

 本発明の方法によって、統合失調症であ� ��か、または統合失調症を発症する潜在的な� ��険度が相対的に高いことが判明した被験者� ��対しては、その旨を告知し、その治療若し� ��は改善、またはその発症を防ぐための的確� ��対策を講じることができる。従って、本発� ��は、統合失調症の早期治療若しくは改善、� ��たは発症を予防するための、さらにはその� ��展(進行)を阻止するための検査方法として� �めて有用である。

 本発明の方法は、遺伝子異常を塩基配列� ��ら検出する方法に限らず、遺伝子異常の結� ��生じたGLO-Iのアミノ酸配列(配列番号3)の111� �目のアミノ酸の変異(Glu→Ala)をそのまま検出 する方法であってもよい。かかる方法として は、被験者のGLO-I遺伝子の発現産物(例えば、 mRNA、GLO-I)について上記アミノ酸変異が生じ� �いるかどうかを測定する方法を挙げること� �できる。かかる方法としては、GLO-I遺伝子の 発現産物の配列を決定する方法のほか、GLO-I� ��たは変異GLO-I(Glu111Ala)に対する抗体を用いた ウエスタンブロッティング法、ドットブロッ ティング法、免疫沈降法、酵素結合免疫測定 法(ELISA)、及び免疫蛍光法、またはGLO-Iのアミ ノ酸配列の111番目のアミノ酸変異(Glu→Ala)に� ��って生じた(または消失した)活性を測定す� �方法を例示することができる。

  (2)生体試料中のグリオキシラーゼ Iの発現量または活性の測定
 かかる測定は、好ましくは、血液、特に血� ��や血球を材料として行うことができる。

 GLO-Iの発現量は、通常GLO-Iに対する抗体(� �リクローナル抗体、モノクローナル抗体)を� ��いて、ウエスタンブロッティング、EIA法、R IA法、FIA法、化学発光イムノアッセイ、また� ��ECLIA法などの公知の免疫学的な手法を用い� �測定することができる。好ましくはGLO-Iに対 するモノクローナル抗体を用いたウエスタン ブロッティング法である。具体的には、被験 試料をメルカプトエタノールで処理した後、 SDS-ポリアクリルアミドゲルに供して電気泳� �し、次いでタンパク質をPVDF膜にトランスフ� ��ーした後、抗GLO-I抗体、次いで標識した第2� ��体と反応させて発色させて視覚化する方法� ��挙げることができる。なお、ウエスタンブ� ��ッティングにおいて必要に応じて、βアク� �ンなどのハウスキーピング遺伝子由来のタ� �パク質を内部標準物質として用いることに� �って、より正確にGLO-IのmRNAを定量すること� �できる。GLO-Iに対する抗体は、GLO-Iを用いて� ��法に従って調製することができるし、また� ��業的に入手することも可能である(例えば、 GLO1 polyclonal antibody [Abnova Corporation社製/Taipe i City 114 Taiwan)Catalog#: H00002739-A01]など)。

 GLO-Iの活性は、当業界で公知の方法を用い� �行うことができる。制限はされないが、例� �ば、実施例1に記載するように、McLellanらの� �法(McLellan AC, Thornalley PJ:Glyoxalase activity in� �human red blood cells fractioned by age. Mech Agein g Dev 48 : 63-71, 1989)を挙げることができる� �かかる方法は、破壊した赤血球をメチルグ� �オキサールとグルタチオンから生成される� �ミチオアセタールと反応させて、生じたS-D-� ��クトイルグルタチオン量を測定して、赤血� ��中のGLO-I活性を評価する方法である。なお� �かかる方法において1 unit は 赤血球10  ⁶ が1分あたり、1μmol のS-D-lactoylglutathionを形成 する量を意味する。

 本発明の診断方法は、より具体的には、� ��記方法により被験者の生体試料中のGLO-Iの� �現量または活性を測定した後、当該測定値� �、健常者における対応のGLO-Iの発現量(対照� �現量)または活性(対照活性)と対比し、高低� �評価することによって行うことができる。� �の場合、被験者が統合失調症罹患者である� �の判断は、被験者のGLO-Iの発現量または活性 が、対照発現量または対照活性より低いこと を指標とすることができる。

  (3)生体試料中のカルボニル化合物 またはその蛋白修飾物の測定
 かかる測定は、好ましくは、血液、特に血� ��や血漿を材料として行うことができる。

 対象とするカルボニル化合物としては、� ��ラビノース、GO、MGO、3-DG、グリコールアル� ��ヒド、デヒドロアスコルビン酸、ヒドロキ� ��ノネナール、マロンジアルデヒド、アクロ� ��イン、5-ヒドロキシメチルフルフラール、� �ルムアルデヒド、アセトアルデヒド、レプ� �ン酸、フルフラールなどを挙げることがで� �る。これらの量は、通常既知濃度の標準品� �用いて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)� �ガスクロマトグラフィー/マススペクトロメ� ��リー(GC/MS)などの機器分析を行うことによっ て測定することができる。

 またこれらのカルボニル化合物と生体の� ��白質とが反応して生成する蛋白修飾物(例え ば「AGEs」)(以下これを単に「AGEs」という)も� ��様に、通常既知濃度の標準品を用いて、HPLC やGC/MSなどの機器分析を行うことによって測� ��することができる。なお、AGEsは複数の構造 体(AGEs構造体)の集合体である。従って、AGEs� �測定はAGEs構造体を測定することによって行� ��ことができる。AGEs構造体としては、ペント シジン、クロスリン、ピロピリジン、ベスペ ルリジンA,B,C、glyoxal-lysine dimmer(GOLD)、methylgly oxal-lysine dimmer(MOLD)(以上、蛍光性物質)、Nε-(c arboxymethyl)lysine(CML)、Nε-(carboxyethyl)lysine(CEL)、� ��ルグピリミジン、ピラリン、イミダゾロン� ��GA-ピリジン(以上、非蛍光性物質)などを挙� �ることができる。好ましくはペントシジン� �ある。

 ペントシジンはペントースと等モルのリ� ��ンとアルギニンが架橋した構造を有し、酸� ��水分解に安定な蛍光性物質である。加齢や� ��尿病の発症に相関してヒトの皮膚に蓄積す� ��ことが知られており、特に糖尿病の発症や� ��期の腎症において増加することが報告され� ��いる。血液など蛋白質中に含まれるペント� ��ジンは、酸加水分解後にその蛍光性(Ex:335nm� ��Em:385nm)を指標としてHPLCで定量することがで きる。また、ペントシジンは、ペントシジン に対するモノクローナル抗体を用いた免疫化 学的な方法(例えばELISA法、特にサンドイッチ ELISA法や競合ELISA法など)を用いて定量するこ� ��ができる。なお、ペントシジンに対するモ� ��クローナル抗体およびポリクローナル抗体� ��、定法に従って調製することができるが、� ��便には商業的に入手することもできる(例え ば(株)トランスジェニック、伏見製薬(株)な� �)。そのほか、AGEs構造体であるカルボキシメ チルリジン、ならびにマロンジアルデヒドや ヒドロキシノネナールの蛋白修飾物に対する 抗体も商業的に入手することができる。

 競合ELISA法は、ペントシジンなどのAGEs構� ��体を固相化したマイクロプレートに蛋白分� ��酵素で前処理した検体(血漿)および標準AGEs� ��造体を加え、さらにAGEs構造体に対する抗体 を加えて反応させ、次いで洗浄後、酵素溶液 を加えて再洗浄し、発色剤を加えて吸光度を 測定することによって行うことができる。当 該方法はペントシジンの血液化学検査として 定められている方法であり、例えば「FSKペン トシジン」(製品名)((株)伏見製薬所)などの定 量キットを用いることで簡便に行うことがで きる。また、皮膚に蓄積したペントシジンな どのAGEs量は、市販のAGE-Reader機器(Diagn Optics)� ��用いて簡便に測定することができる。

 本発明の検査方法は、より具体的には、� ��記方法により被験者の生体試料中のカルボ� ��ル化合物またはその蛋白修飾物(AGEs)の量を� ��定した後、当該測定値を、健常者における� ��応する量(対照量)と対比し、高低を評価す� �ことによって行うことができる。この場合� �被験者が統合失調症罹患者であるか、また� �将来それを発症する危険性が高いとの判断� �は、被験者のカルボニル化合物またはAGEs量� ��、対照量より高いことを指標とすることが� ��きる。なお、ペントシジンなどのAGEs構造体 の生体内の量は加齢に従って増加することが 知られている。よって比較する健常者の試料 は、被験者と同年齢または同年代のものを使 用することが好ましい。

  (4)生体試料中のピリドキサール量 および(4)ホモシステイン量の測定
 かかる測定は、好ましくは、血液、特に血� ��や血漿を材料として、公知方法に従って行� ��ことができる。例えば、通常既知濃度の標� ��品を用いて、HPLCやGC/MSなどの機器分析を行� ��ことによって測定することができる。

 本発明の検査方法は、より具体的には、� ��記方法により被験者の生体試料中のピリド� ��サール量を測定した後、当該測定値を、健� ��者における対応する量(対照量)と対比し、� �低を評価することによって行うことができ� �。この場合、被験者が統合失調症罹患者で� �るか、または将来それを発症する危険性が� �いとの判断は、被験者のピリドキサール量� �対照量より低いことを指標とすることがで� �る。なお、健常者のピリドキサールの血清� �度は、男性で6.0-40.0ng/ml、女性で4.0-19.0 ng/ml� ��ある。

 なお、ピリドキサール値はホモシステイ� ��値と連動しており、ピリドキサール値が低� ��になるとホモシステイン値は高値になる傾� ��にある。このため、ピリドキサール量を測� ��する場合は、併せてホモシステイン量を測� ��し、ピリドキサール量の測定値の精度・正� ��性を確認してもよい。この場合、被験者の� ��リドキサール量が対照量より低く、また当� ��被験者のホモシステイン量が健常者のホモ� ��ステイン量(対照量)よりも高い場合は、当� �被験者が統合失調症罹患者であるか、また� �将来それを発症する危険性が高いという蓋� �性が高くなる。ホモシステイン量は、定法� �従って測定することができ、例えば、通常� �既知濃度の標準品を用いて、HPLCやGC/MSなど� �機器分析を行うことによって測定すること� �できる。なお、健常者のホモシステインの� �清濃度は、3.7-13.5nmol/mlである。

 本発明の検査方法は、前述する(1)~(4)のい ずれか少なくとも1つを行うことによって実� �することができるが、これらの2以上、好ま� ��くは3以上、より好ましくは4以上を組み合� �せて行うこともできる。複数組み合わせて� �うことによって、より診断の精度を上げる� �とができる。好ましくは、少なくとも(1)GLO-I 遺伝子の遺伝子異常の測定、または(3)カルボ ニル化合物またはその蛋白修飾物の測定を行 うことである。より好ましくは当該(1)と(3)の 測定の組み合わせ、または(3)の測定と(2)グリ オキシラーゼIの発現量または活性測定との� �み合わせである。また、本発明の検査方法� �、従来の主観的検査や診断方法(例えば、ICD� ��DSMの基準に従ったBPRSスコア判定など)と併� �して行うこともできる。

 本発明の検査方法によれば、被験者の生� ��試料を材料として客観的に統合失調症の罹� ��の有無を評価することができるので、法的� ��任能力の有無を調べるときの補助的証拠の� ��とつとして、または法的責任能力の有無判� ��以外の目的で行われる場合でも、精神鑑定� ��適用することも可能である。

 また本発明の検査方法によれば、患者の� ��因や治療方法の決定、病態の判定および病� ��の経過観察、治療効果の有無の判定、予後� ��予測、精神疾患を含む他の疾患との判別を� ��うことができる。特に、本発明の方法によ� ��ば、GLO-I活性低下によって生じたカルボニ� �ストレスを原因とする統合失調症患者を選� �することができることから、カルボニル消� �剤やAGEs生成抑制剤などを用いたカルボニル� ��トレス除去療法が有効な統合失調症患者を� ��確に選択して、的確かつ有効な治療を施す� ��とが可能になる。

  II.統合失調症の検査試薬または検 査機器、ならびにその使用
 また本発明は、上記統合失調症の検査方法� ��使用される検査試薬および検査機器を提供� ��る。かかる試薬ならびに機器は、統合失調� ��の検査に用いる指標に応じて適宜選択する� ��とができる。

 (1) GLO-I遺伝子の遺伝子異常を検査指標とす る場合の検査試薬
 例えば、(1) GLO-I遺伝子の遺伝子異常を検査 指標とする場合の検査試薬としては、下記に 説明する上記プローブまたはプライマー(な� �、これらは標識されていても、また固相に� �定化されていてもよい)を挙げることができ� ��。また当該試薬は、これらプローブまたは� ��ライマーの他、必要に応じてハイブリダイ� ��ーション用の試薬、プローブの標識、ラベ� ��体の検出剤、緩衝液など、本発明の検査に� ��要な他の試薬、器具などを適宜含む、キッ� ��の形態を有していてもよい。

 (1-1)プローブ
 目的とするGLO-I遺伝子のコード領域の塩基� �列(配列番号2)の79位と80位との間へのアデニ� ��の挿入、または332位のアデニンからシトシ� ��への変異の検出には、当該遺伝子のコード� ��域の塩基配列の79-80位の塩基配列または332� �の塩基を含むオリゴまたはポリヌクレオチ� �に特異的にハイブリダイズし、当該塩基配� �または塩基を検出することができるオリゴ� �たはポリヌクレオチドが用いられる。かか� �オリゴまたはポリヌクレオチドは、GLO-I遺伝 子(配列番号1)上において当該塩基配列(コー� �領域(配列番号2)の79-80位の領域)または塩基(� ��ード領域(配列番号2)の332位)を含む16~500塩基 長、好ましくは20~200塩基長、より好ましくは 20~50塩基長の連続した遺伝子領域と特異的に� ��イブリダイズするように、上記塩基長を有� ��るオリゴまたはポリヌクレオチドとして設� ��される。

 ここで「特異的にハイブリダイズする」� ��は、通常のハイブリダイゼーション条件下� ��好ましくはストリンジェントなハイブリダ� ��ゼーション条件下(例えば、サムブルックら 、Molecular Cloning, Cold Spring Harbour Laboratory P ress, New York, USA, 第2版、1989に記載の条件)� �おいて、他のDNAとクロスハイブリダイゼー� �ョンを有意に生じないことを意味する。好� �には当該オリゴまたはポリヌクレオチドは� �上記検出する塩基配列または塩基を含む遺� �子領域の塩基配列に対して相補的な塩基配� �を有することが望ましい。但し、かかる特� �的なハイブリダイゼーションが可能であれ� �、完全に相補的である必要はない。

 かかるオリゴまたはポリヌクレオチドと� ��て、具体的には、GLO-I遺伝子のコード領域� �塩基配列(配列番号2)において、79-80位に位置 する塩基配列(ac)を含む16~500塩基長の連続し� �オリゴまたはポリヌクレオチド(但し、当該� ��クレオチドがRNAである場合、配列表中の塩� ��記号「t」は「u」に読み替えるものとする)� ��ハイブリダイズする16~500塩基長のオリゴま� ��はポリヌクレオチド、または332位に位置す� ��塩基配列を含む16~500塩基長の連続したオリ� ��またはポリヌクレオチド(但し、当該ヌクレ オチドがRNAである場合、配列表中の塩基記号 「t」は「u」に読み替えるものとする)にハイ ブリダイズする16~500塩基長のオリゴまたはポ リヌクレオチドを挙げることができる。

 当該オリゴまたはポリヌクレオチドは、� ��験者について統合失調症罹患の有無または� ��の発症の潜在的可能性を判定するために、G LO-I遺伝子のコード領域の塩基配列(配列番号2 )の79-80位の領域または332位の塩基を含むオリ ゴヌクレオチドに、特異的にハイブリダイズ するオリゴまたはポリヌクレオチド「プロー ブ」として設計される。なお、これらのオリ ゴまたはポリヌクレオチドは、GLO-I遺伝子の� ��基配列(配列番号1)に基づいて、例えば市販� ��ヌクレオチド合成機によって常法に従って� ��成することができる。

 さらに好ましくは、後述するように、当� ��プローブは、放射性物質、蛍光物質、化学� ��光物質、または酵素等で標識されていても� ��い。

 上記プローブ(オリゴまたはポリヌクレオ チド)は任意の固相に固定化して用いること� �できる。このため本発明はまた、上記プロ� �ブ(オリゴまたはポリヌクレオチド)を固定化 プローブ(例えばプローブを固定化した遺伝� �チップ、cDNAマイクロアレイ、オリゴDNAアレ� ��、メンブレンフィルター等)として提供する ものである。当該プローブは、好適には統合 失調症検査用のDNAチップとして利用すること ができる。

 固定化に使用される固相は、オリゴまた� ��ポリヌクレオチドを固定化できるものであ� ��ば特に制限されることなく、例えばガラス� ��、ナイロンメンブレン、マイクロビーズ、� ��リコンチップ、キャピラリーまたはその他� ��基板等を挙げることができる。固相へのオ� ��ゴまたはポリヌクレオチドの固定は、予め� ��成したオリゴまたはポリヌクレオチドを固� ��上に載せる方法であっても、また目的とす� ��オリゴまたはポリヌクレオチドを固相上で� ��成する方法であってもよい。固定方法は、� ��えばDNAマイクロアレイであれば、市販のス� ��ッター(Amersham社製など)を利用するなど、固 定化プローブの種類に応じて当該技術分野で 周知である〔例えば、photolithographic技術(Affyme trix社)、インクジェット技術(Rosetta Inpharmatics 社)によるオリゴヌクレオチドのin situ合成等 〕。

 ASO法の一例であるTaqMan PCR法〔Livak KJ. Ge ne Anal 14, 143 (1999), Morris T et al., J Clin M icrobiol 34, 2933 (1996)〕の場合、79-80位または3 32位を含む領域に相補的な20塩基長程度のオ� �ゴヌクレオチドがプローブとして設計され� �。当該プローブは、5’末端を蛍光色素、3’ 末端を消光物質により標識され、検体DNAと特 異的にハイブリダイズするが、そのままでは 発光せず、別に加えられたPCRプライマーの上 流からの伸長反応により5’側の蛍光色素結� �が切断され、遊離した蛍光色素により検出� �れる。ASO法の別の1例であるInvade法〔Lyamichev� �V. et al., Nat Biotechnol 17, 292 (1999)〕では、 変異部位に隣接する配列(3’側と5’側の2種)� ��相補的なオリゴヌクレオチドがプローブと� ��て設計される。検出は、これら2種のプロー ブと検体とは無関係な第3のプローブによっ� �達成される。

 (1-2)プライマー
 本発明は、またGLO-I遺伝子のコード領域の� �基配列(配列番号2)における変異(79位と80位と の間への塩基挿入、または332位のアデニンか らシトシンへの変異)を含む配列領域を特異� �に増幅するためのプライマーとして用いら� �るオリゴヌクレオチドを提供する。このよ� �なプライマー(オリゴヌクレオチド)は、GLO-I� ��伝子において、そのコード領域の塩基配列� ��79-80位または332位のヌクレオチドを含む連� �したオリゴまたはポリヌクレオチドの1部に� ��異的にハイブリダイズし、当該オリゴまた� ��ポリヌクレオチドを特異的に増幅するため� ��15~35塩基長、好ましくは18~30塩基長程度のオ リゴヌクレオチドとして設計される。増幅す るオリゴまたはポリヌクレオチドの長さは、 用いられる検出方法に応じて適宜設定される が、一般的には15~1000塩基長、好ましくは20~50 0塩基長、より好ましくは20~200塩基長である� �

 かかるプライマーとして、具体的には、� ��トGLO-I遺伝子のコード領域の塩基配列(配列� ��号2)において、79-80位に位置するヌクレオチ ドを含む16塩基長以上の連続したオリゴまた� ��ポリヌクレオチド(但し、当該ヌクレオチド がRNAである場合、配列表中の塩基記号「t」� �「u」に読み替えるものとする)にハイブリダ イズし、当該オリゴまたはポリヌクレオチド を特異的に増幅するための15~35塩基長、好ま� ��くは18~30塩基長程度のオリゴヌクレオチド� �ならびに332位に位置するヌクレオチドを含� �16塩基長以上の連続したオリゴまたはポリヌ クレオチド(但し、当該ヌクレオチドがRNAで� �る場合、配列表中の塩基記号「t」は「u」に 読み替えるものとする)にハイブリダイズし� �当該オリゴまたはポリヌクレオチドを特異� �に増幅するための15~35塩基長、好ましくは18~ 30塩基長程度のオリゴヌクレオチドを例示す� ��ことができる。

 なお、これらのオリゴヌクレオチドは、G LO-I遺伝子の公知の塩基配列(配列番号1)に基� �いて、例えば市販のヌクレオチド合成機に� �って常法に従って作成することができる。

 (1-3)標識物
 上記本発明のプローブまたはプライマーに� ��、遺伝子異常検出のための適当な標識物、� ��えば蛍光色素、酵素、タンパク質、放射性� ��位体、化学発光物質、ビオチン等が付加さ� ��たものが含まれる。

 なお、本発明において用いられる蛍光色� ��としては、一般にヌクレオチドを標識して� ��核酸の検出や定量に用いられるものが好適� ��使用でき、例えば、HEX(4,7,2’,4’,5’,7’-hex achloro-6-carboxylfluorescein、緑色蛍光色素)、フル オレセイン(fluorescein)、NED(商品名、アプライ� ��バイオシステムズ社製、黄色蛍光色素)、あ るいは、6-FAM(商品名、アプライドバイオシス テムズ社製、黄緑色蛍光色素)、ローダミン(r hodamin)またはその誘導体〔例えば、テトラメ� ��ルローダミン(TMR)〕を挙げることができる� �、これらに限定されない。蛍光色素でヌク� �オチドを標識する方法は、公知の標識法の� �ち適当なものを使用することができる〔Natur e Biotechnology, 14, 303-308 (1996)参照〕。また、 市販の蛍光標識キットを使用することもでき る(例えば、アマシャム・ファルマシア社製� �オリゴヌクレオチドECL 3’-オリゴラベリン� ��システム等)。

 また、本発明のプライマーには、その末� ��に遺伝子異常の検出のためのリンカー配列� ��付加されたものも含まれる。このようなリ� ��カー配列としては、例えば、前述したイン� ��ーダー法で用いられるオリゴヌクレオチド5 ’末端に付加される、フラップ(多型近傍の� �列とは全く無関係な配列)等が挙げられる。

 遺伝子異常測定法としてPCR-direct sequence� �を用いる場合、GLO-I遺伝子のコード領域の塩 基配列(配列番号2)の79-80位を含む塩基配列を� ��出するためのフォワードプライマー(順方向 のプライマー)としては、好適には配列番号8� ��示す塩基配列を有するオリゴヌクレオチド� ��、また、リバースプライマー(逆方向のプラ イマー)としては、好適には配列番号9に示す� ��基配列を有するオリゴヌクレオチドを例示� ��ることができる。また、GLO-I遺伝子のコー� �領域の塩基配列(配列番号2)の332位を含む塩� �配列を検出するためのフォワードプライマ� �としては、好適には配列番号10に示す塩基配 列を有するオリゴヌクレオチドを、また、リ バースプライマーとしては、好適には配列番 号11に示す塩基配列を有するオリゴヌクレオ� ��ドを例示することができる。

 以上の、プローブまたはプライマー(標識 されていてもよい)は、統合失調症の罹患の� �無または発症リスクを検出するための試薬� �して利用することができる。

 (2)GLO-Iの発現量を検査指標とする場合の試� �
 (2)GLO-Iの発現量を検査指標とする場合の試� �としては、抗GLO-I抗体(ポリクローナル抗体� �モノクローナル抗体)を、またGLO-I活性を診� �指標とする場合の試薬としては、GLO-Iの反応 基質(例えばヘミチオアセタール)を挙げるこ� ��ができる。また、前者の場合、抗GLO-I抗体� �加えて、ウエスタンブロッティング、EIA法� �RIA法、FIA法、化学発光イムノアッセイ、ま� �はECLIA法などの免疫学的な手法を行うために 使用される試薬(例えば、標識第2抗体、SDS-PAG E、マイクロプレートなど)も含めることがで� ��る。

 (3)カルボニル化合物またはその蛋白修飾物( AGEs)の量を検査指標とする場合の試薬または� ��器
 さらに、(3)カルボニル化合物またはAGEsの量 を検査指標とする場合の試薬としては、(a)既 知濃度のカルボニル化合物またはAGEs、また� �(b)標識されていてもよい抗AGEs抗体を挙げる� ��とができる。カルボニル化合物および抗AGEs 抗体としては、前述のものを挙げることがで きる。また、(3)カルボニル化合物の蛋白修飾 物としてペントシジンを用いる場合、前述す るように皮膚に含まれるペントシジン量を検 査指標とすることができる。この場合、皮膚 中のペントシジン量が測定できる市販のAGE-Re ader装置は、統合失調症検査機器として好適� �用いることができる。すなわち、本発明はAG E-Reader装置を、統合失調症を検査するための� ��査機器として提供するものである。この場� ��、当該機器には、統合失調症の検査に使用� ��きることを記載した書類を添付することが� ��き、また当該書類には統合失調症の診断基� ��や診断のための使用方法に関する記載を含� ��ることができる。

 (4)ピリドキサール量を検査指標とする場合� ��試薬、(5)ホモシステイン量を検査指標とす� ��場合の試薬。
 さらにまた、(4)ピリドキサール量を検査指� ��とする場合の試薬としては、(a)既知濃度の� ��リドキサール、または(b)ピリドキサール測� ��試薬を挙げることができる。さらに(5)ホモ� ��ステイン量を検査指標とする場合の試薬と� ��ては、(a)既知濃度のホモシステイン、また� ��(b) ホモシステイン測定試薬を挙げること� �できる。

  III.統合失調症の治療または改善� �
 本発明の統合失調症の治療または改善剤は� ��カルボニル消去剤またはAGEs生成抑制剤を有 効成分とすることを特徴とする。

  (1)カルボニル消去剤
 本発明が対象とするカルボニル消去剤は、� ��化ストレスなどによって体内の糖、脂質ま� ��はアミノ酸から産生されるカルボニル化合� ��(例えば、アラビノース、GO、MGO、3-DG、グリ コールアルデヒド、デヒドロアスコルビン酸 、ヒドロキシノネナール、マロンジアルデヒ ド、アクロレイン、5-ヒドロキシメチルフル� ��ラール、ホルムアルデヒド、アセトアルデ� ��ド、レプリン酸、フルフラールなど)の体内 量を低減させる作用を有するものである。そ の作用機序は特に問わず、たとえばカルボニ ル化合物の産生を抑制する作用、産生された カルボニル化合物を捕捉して結果として体内 量を低減させる作用などを挙げることができ る。かかる作用を有するカルボニル消去剤と しては、ビタミンB ₆ (ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリド� �シンまたはこれらの薬学的に許容される塩� �たはエステル)などが知られており、これら� ��広く用いることができる。

  (2)AGEs生成抑制剤
 前述するカルボニル化合物は、反応性が高� ��非酵素的に生体内の蛋白と反応し、糖化最� ��物(advanced glycation end products: AGEs)を生成す る(カルボニルストレス)。なお、AGEsは複数の 構造体の集合物であり、かかる構造体として ペントシジン、クロスリン、ピロピリジン、 ベスペルリジンA,B,C、glyoxal-lysine dimmer(GOLD)、 methylglyoxal-lysine dimmer(MOLD)(以上、蛍光性物質) 、Nε-(carboxymethyl)lysine(CML)、Nε-(carboxyethyl)lysine (CEL)、アルグピリミジン、ピラリン、イミダ� ��ロン、GA-ピリジン(以上、非蛍光性物質)な� �が知られている。

 本発明が対象とするAGEs生成抑制剤は、体 内におけるかかるAGEsの生成を抑制する作用� �有するものである。なお、ここで「AGEsの生� ��を抑制する」とは、カルボニル化合物をト� ��ップする作用を有することによるものであ� ��てもよく、蛋白修飾物(AGEs)を生成する反応� ��抑制することによるものであってもよく、� ��終的にAGEsの生成を抑制すればよく、その作 用機序には限定されない。

 なお、対象とする化合物が、AGEs生成抑制作 用を有するか否かは下記(i)または(ii)の試験� �より確認することができる:
(i)代表的なAGEsであるペントシジンを指標と� �て、非糖尿病の腎不全透析患者から血漿を� �取し、被験化合物を添加し、一定時間後の� �ントシジン生成量を測定する。
(ii)フェニルアラニンは、ヒドロキシラジカ� �存在下でOHラジカルと結合し、o-またはm-チ� �シンを生成する。さらに、チロシンは、パ� �オキシナイトライト存在下でNOラジカルと反 応してニトロチロシンを生成する。一方、ラ ジカルは生体内で腎に障害を与えることが知 られている。そこで、フェニルアラニン-ラ� �カル反応系における被験化合物のラジカル� �捉能を検証する。

 またなお、対象とする化合物はビタミンB ₆ 欠乏症を惹起しないことが好ましい。対象化 合物がビタミンB ₆ 欠乏症を惹起しないか否かは下記(a)または(b) の試験により確認することができる。
(a)ビタミンB ₆ 溶液に被験化合物を加え、一定時間後のビタ ミンB ₆ 残存量を測定する。
(b)正常ラットに被験化合物を投与し、一定期 間後のビタミンB ₆ 欠乏症発症の有無を確認する。

 本発明が対象とするAGEs生成抑制剤は、少な くともAGEs生成抑制作用を有するものであれ� �よく、その有効成分の一例として、遊離形� �たは塩形の1-置換または非置換-3-置換または 非置換-2-ピラゾリン-5-オン化合物の4位に、� �タミンB ₆ 分子の結合を妨げる置換基(ビタミンB ₆ 分子自体に由来するものを含む)を導入した� �造を有する化合物または当該化合物の転位� �を挙げることができる。これらの化合物は� �in vivo、ex vivoまたは/およびin vitroに拘わら ず、AGEsの生成を結果的に抑制することがで� �る。かかる化合物として、具体的には、下� �一般式(1)および(2)で示されるエダラボン(3-me thyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)およびその類縁体を� ��げることができる。また、本発明が対象と� ��るAGEs生成抑制剤の有効成分には、一般式(I) で示されるフェニレン誘導体;および一般式(I I)で示されるフェニレン誘導体が含まれる。

  (2-1)エダラボンおよびその類縁体
 遊離形または塩形の式(1):

 または式(2):

[式中、Raは置換または非置換の芳香環基であ り、Rb、RcおよびRdはそれぞれ水素原子または 1価の有機基であるか、またはRbとRcは両者合� ��て縮合環を形成するか、もしくはRcとRdは両 者合して2価の有機基を表す。]
で示される化合物。

 式(1)または(2)において、Raは、水素原子� �たは置換または非置換の芳香環(異項環を含� ��。)基を表わす。「芳香環基」には、20個を� ��えることのない環構成原子数(そのなかに酸 素、硫黄、窒素などのヘテロ原子が存在して もよいが、それらの数が4個を越えることは� �い)を有するものが包含され、特に環構成炭� ��原子数6~10個を有するアリール(たとえばフ� �ニル、ナフチル)が好ましい。

 置換基としては、低級アルキル、低級ア� ��ケニル、低級アルコキシ、低級アルケニル� ��キシ、低級アルカノイル、ハロ(低級)アル� �ル、カルボキシル、低級アルコキシカルボ� �ル、カルボキシ(低級)アルキル、ハロ(たと� �ば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素)、ニトロ、� ��ミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級)アル� �ルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒド� �キシ、チオール、ヒドロキシスルホニル、� �ミノスルホニル、アリール(低級)アルカノイ ル、アリールオキシアミノ、アリール、アリ ール(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキル� �シクロ(低級)アルケニル、シクロ(低級)アル� ��ル(低級)アルキル、3~7員ヘテロ環(たとえば� ��キサジアゾリル、チアジアゾリル)などの中 から1種またはそれ以上が選択されてよい。� �換基の数に制限はないが、通常、3個を越え� ��ことはない。

 Raで表される置換または非置換の芳香環� �の具体例を挙げると、次のとおりである:フ� ��ニル、ナフチル、o-,m-またはp-低級アルキル フェニル(たとえばo-メチルフェニル、p-メチ� ��フェニル、p-エチルフェニル)、o-,m-またはp- 低級アルコキシフェニル(たとえばo-,m-または p-メトキシフェニル、o-,m-またはp-エトキシフ ェニル)、o-,m-またはp-アミノフェニル、o-,m-� �たはp-ニトロフェニル、o-,m-またはp-ハロフ� �ニル(たとえばo-,m-またはp-クロロフェニル、 o-,m-またはp-フルオロフェニル)、o-,m-またはp- ハロ(低級)アルキルフェニル(たとえばo-,m-ま� ��はp-トリフルオロメチルフェニル)、o-,m-ま� �はp-スルファモイルフェニル、o-,m-またはp-� �ルボキシフェニル、o-,m-またはp-低級アルコ� ��シカルボニルフェニル(たとえばo-,m-またはp -メトキシカルボニルフェニル、o-,m-またはp-� ��トキシカルボニルフェニル、o-,m-またはp-イ ソプロポキシカルボニルフェニル)、o-,m-また はp-低級アルカノイルフェニル(たとえばo-,m-� ��たはp-アセチルフェニル)、ジ(低級)アルキ� �フェニル(たとえば3,4-ジメチルフェニル)、� �ヒドロキシフェニル(たとえば2,4-ジヒドロキ シフェニル)、2-アミノ-4-カルボキシフェニル 、3-アミノ-5-カルボキシフェニル、3-低級ア� �コキシ-4-ヒドロキシフェニル(たとえば3-メ� �キシ-4-ヒドロキシフェニル)、3-カルボキシ-4 -ハロフェニル(たとえば3-カルボキシ-4-クロ� �フェニル)など。

 Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水� ��原子または1価の有機基を表わす。「1価の� �機基」には、置換または非置換の炭化水素� �、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキ� �基、チオール基、カルボキシ基、カルボキ� �(低級)アルキル基、低級アルコキシカルボニ ル基、ホルミル基、低級アルカノイル基、低 級アルキルアミノ基、ジ(低級)アルキルアミ� ��基、低級アルカノイルアミノ基、アリール( 低級)アルカノイル基、アリールオキシアミ� �基、スルホン酸基、3~7員ヘテロ環基などが� �含される。「炭化水素基」には、炭素数30個 を越えない(好ましくは8個を越えない)鎖状ま たは環状の、脂肪族、脂環式または芳香族炭 化水素基が包含され、具体的にはアルキル基 、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル キル基、シクロアルケニル基、アリール基な どが例示される。「3~7員ヘテロ環基」は、環 構成原子として3個を越えないヘテロ原子を� �むものであり、たとえばピロリジノ、ピペ� �ジノ、モルホリノ、チアモルホリノなどが� �げられる。置換基の種類と数は、Raについて 説明したのと同様である。

 また、RbとRcは、両者合して縮合環を形成 することができる。当該縮合環は、5または6� ��飽和炭素環(すなわち、Rb+Rc=トリメチレンま たはテトラメチレン)が好ましく、置換基が� �在していてもよい。なおまた、RcとRdは、両� ��合して2価の有機基を表わすことができる。 当該2価の有機基としては、たとえばメチレ� �タイプのものとスピロタイプのものを挙げ� �ことができる。メチレンタイプのものとし� �は、フェニルメチレン、フェニルアルケニ� �メチレン、キノリニルメチレン、フラニル� �チレン、ジアゾリルメチレン、アミノメチ� �ン、ジ(低級)アルキルアミノメチレン、ピリ ジルメチレン、チオフェニルメチレンなどが 例示され、それらは、適宜、置換基を有して いてもよい。これら縮合環や2価の有機基に� �在しうる置換基の種類と数は、Raの場合と同 様であってよい。

 なお、上記において、アルキル、アルコ� ��シ、アルカノイルなどの語に関連して使用� ��れた「低級」なる言葉は、通常、炭素数8個 まで、好ましくは炭素数5個までの基を指称� �るものとして使用される。

 本発明の化合物(1)または(2)の具体例を挙げ� ��ば、次のとおりである:
1. 2-(3-アミノ-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ヒドロ- 1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-N-フェニル-ア� ��トアミド;
2. 2-(3-アミノ5-オキソ-1-フェニル-4,5-ヒドロ-1 H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-N-チアゾール-2- イル-アセトアミド;
3. 2-(3-アミノ-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ヒドロ- 1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-アセトアミド;
4. 2-(3-アミノ-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ヒドロ- 1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3,4-ジメチル-フェニ� �)-4-オキソ-ブチルアミド;
5. 2-(4-アミノ-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチ ル)-5-メチル-2,4-ヒドロ-ピラゾール-3-オン;
6. 5-アミノ-2-フェニル-4-(1-フェニル-1H-テト� �ゾール-5-イルスルファニル)-2,4-ジヒドロ-ピ� ��ゾール-3-オン;
7. 3-(3-メチル-5-オキソ-1-ペニル-4,5-ジヒドロ- 1H-ピラゾール-4-イル)-プロピオン酸;
8. N-(3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒド� ��-1H-ピラゾール-4-イル)-アセトアミド;
9. 4-[(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニル-1Hピ� �ゾール-4-イル)-フェニル-メチル]-5-メチル-2-� ��ェニル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
10. 2-フェニル-3a,4,5,6-テトラヒドロ-2H-シクロ ペンタピラゾール-3-オン;
11. 4-メチル-N-(3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4 ,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンゼンス ルホンアミド;
12. N-(3-メチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒド ロ-1H-ピラゾール-4-イル)-アセトアミド;
13. 5-メチル-2-(3-ニトロ-フェニル)-4-(1-フェニ ル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-2,4-� �ヒドロ-ピラゾール-3-オン;
14. N-[5-オキソ-1-フェニル-4-(1-フェニル-1H-テ� ��ラゾール-5-イルスルファニル)-4,5-ジヒドロ- 1H-ピラゾール-3-イル]-ベンズアミド;
15. 4-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-2-フェニ� ��-5-トリフルオロメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾ� ��ル-3-オン;
16. 4-(1-ヒドロキシイミノ-エチル)-2,5-ジフェ� ��ル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
17. 5,5’-ジメチル-2,2’-ジフェニル-2,4,2’,4� �-テトラヒドロ-[4,4’]ビピラゾール-3,3’-ジ� �ン;
18. 2-(4-クロロ-フェニル)-4-エチル-5-メチル-2, 4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
19. 4-[4-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-2-� �ルスルファニル]-5-メチル-5-フェニル-2,4-ジ� �ドロ-ピラゾール-3-オン;
20. 4-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2-フェニル -5-プロピル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
21. 5-メチル-2-フェニル-4-(4-p-トルイル-チア� �ール-2-イルスルファニル)-2,4-ジヒドロ-ピラ� ��ール-3-オン;
22. 2-(4-フルオロ-フェニル)-4-[[1-(4-フルオロ-� ��ェニル)-5-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ピラゾー� �-4-イル]-(2-ヒドロキシ-フェニル)-メチル]-5-� �チル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
23. N-(3,4-ジメチル-フェニル)-2-(3-メチル-5-オ� ��ソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-� ��ル)-2-オキソ-アセトアミド;
24. 5-(4-クロロ-ベンゾイル)-4,4-ジヒドロキシ- 2-フェニル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
25. ソジウム;4-ヒドロキシ-3-メチル-5-オキソ- 1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-スル� ��ン酸ナトリウム;
26. 5-メチル-4,4-ジ-モルホリン-4-イル-2-フェ� �ル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
27. 3-ベンゾイルアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキ� �-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-ス� �ホン酸ナトリウム;
28. 3-メチル-1-フェニル-5-オキソ-4-スピロ(3オ キソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル )-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール;
29. 4,4,5-トリメチル-2-フェニル-2,4-ジヒドロ-� ��ラゾール-3-オン;
30. 4,10-ジメチル-2,8,11-トリフェニル-2,3,8,9-テ トラザ-ジスピロ[4.0.4.1]ウンデカ-3,9-ジエン-1, 7-ジオン;
31. 2-(2-クロロ-フェニル)-4-(3-エトキシ-4-ヒド ロキシ-ベンジリデン)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-� ��ラゾール-3-オン;
32. 2-(2-クロロ-フェニル)-4-(4-ジメチルアミノ -ベンジリデン)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾ� ��ル-3-オン;
33. 5-メチル-4-(3-フェニル-アリリデン)-2-(3-ト リフルオロメチル-フェニル)-2,4-ジヒドロ-ピ� ��ゾール-3-オン;
34. 3-{5-[3-メチル-5-オキソ-1-(4-スルファモイ� �-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデ ンメチル]-フラン-2-イル}-安息香酸;
35. 4-(4-ヂメチルアミノ-ベンジリデン)-2-(3-フ ルオロ-フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラ� ��ール-3-オン;
36. 3-{4-[4-(3-クロロ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1 -イル)-ベンジリデン]-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジ ヒドロ-ピラゾール-1-イル}-安息香酸;
37. 3-[4-(2-ヒドロキシ-ベンジリデン)-5-オキソ -3-フェニル-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-� ��息香酸;
38. 3-[1-(3-クロロ-フェニル)-3-メチル-5-オキソ -1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデンメチル]-1 H-キノリン-2-オン;
39. 3-{5-[3-メチル-5-オキソ-1-(4-スルファモイ� �-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデ ンメチル]-フラン-2-イル}-安息香酸メチル;
40. 4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレ ン-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール -1-イル)-安息香酸メチル;
41. 4-{3-メチル-5-オキソ-4-[5-(4-スルファモイ� �-フェニル)-フラン-2-イルメチレン]-4,5-ジヒ� �ロ-ピラゾール-1-イル}-安息香酸メチル;
42. 2-(4-クロロ-フェニル)-4-(2,4-ジヒドロキシ- ベンジリデン)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾ� �ル-3-オン;
43. 2-(4-クロロ-フェニル)-4-(3-ヒドロキシ-ベ� �ジリデン)-5-メチル-2,4-ジヒドロピラゾール-3 -オン;
44. 4-(3,4-ジヒドロキシ-ベンジリデン)-5-メチ� ��-2-p-トルイル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オ� �;
45. 3-[1-(4-アセチル-フェニル)-3-メチル-5-オキ ソ-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデン]-1,3-ジ ヒドロ-インドール-2-オン;
46. 2-(4-フルオロ-フェニル)-4-(5-ヒドロキシ-3- メチル-1-o-トルイル-1H-ピラゾール-4-イルメチ レン)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オ� �;
47. 2-(4-クロロ-フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-3-メ トキシ-ベンジリデン)-5-トリフルオロメチル- 2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
48. 2-(4-エチル-フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-ベ� �ジリデン)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール- 3-オン;
49. 4-[4-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-3-メチル -5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-ベ� ��ゼンスルホンアミド;
50. 4-(5-オキソ-4-チオフェン-2-イルメチレン-3 -トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾー� �-1-イル)-安息香酸エチル;
51. 4-[4-(4-ジメチルアミノ-ベンジリデン)-5-オ キソ-3-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラ ゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
52. 4-イソプロピリデン-5-メチル-2-フェニル-2 ,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
53. 4-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-2-フェニル -5-トリフルオロメチル-2,4-ジヒドロ-ピラゾー ル-3-オン;
54. 4-(2,4-ジヒドロキシ-ベンジリデン)-2-(3,4-� �メチル-フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-ピラ ゾール-3-オン;
55. 3-[4-(3-エトキシ-4-ヒドロキシ-ベンジリデ� ��)-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール -1-イル]-安息香酸;
56. 4-[4-(3,5-ジ- tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベン ジリデン)-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピ� �ゾール-1-イル]-安息香酸;
57. 3-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジリデ� ��)-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール -1-イル]-安息香酸;
58. 3-[3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-3-メトキ� �-ベンジリデン)-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イ� �]-安息香酸;
59. 4-(3-ヒドロキシ-2,4-ジメトキシ-ベンジリ� �ン)-5-メチル-2-フェニル-2,4-ジヒドロ-ピラゾ� ��ル-3-オン;
60. 4-[4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジリデ� ��)-3-メチル-5-オキソ-ピラゾリジン-1-イル]-安 息香酸イソプロピル;
61. 2-クロロ-5-[4-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メ� �キシ-ベンジリデン)-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジ� ��ドロ-ピラゾール-1-イル]-安息香酸;
62. 4-[4-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-3-メチル -5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-安� ��香酸エチル;
63. 4-[4-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-5-オキソ -3-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾー ル-1-イル]-安息香酸エチル;
64. 4-[4-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-3-メチル -5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル]-安� ��香酸;
65. 4-ジメチルアミノメチレン-5-メチル-2-フ� �ニル-2,4-ジヒトロ-ピラゾール-3-オン;
66. 4-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピ� ��ゾール-4-イルメチレン)-5-メチル-2-フェニル -2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
67. 4-(4-クロロ-ベンジリデン)-5-メチル-2-フェ ニル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
68. 1-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピ� ��ゾール-4-イル)-6-メチル-1,3-ジヒドロ-フロ[3, 4-c]ピリジン-7-オール;
69. 1-(5-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニル-1H-ピ� ��ゾール-4-イル)-6-メチル-1,3-ジヒドロ-フロ[3, 4-c]ピリジン-7-オール(塩酸塩);
70. 4-(4-ヒドロキシ-ベンジリデン)-5-メチル-2- フェニル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
71. 2-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-ヒドロキシ-ベ� �ジリデン)-5-メチル-2,4-ジヒドロピラゾール-3 -オン;
72. 4-(4-ベンジルオキシ-ベンジリデン)-5-メチ ル-2-フェニル-2,4-ジヒドロピラゾール-3-オン;
73. 2-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-2H-ピラゾ� �ル-3,4-ジオン 4-オキシム;
74. 5-(5-オキソ-1,3-ジフェニル-1,5-ジヒドロ-ピ ラゾール-4-イリデン)-4-フェニル-4,5-ジヒドロ -[1,3,4]チアゾール-2-カルボン酸エチル;
75. 4-[1,3]ジチオラン-2-イリデン-5-メチル-2-フ ェニル-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン;
76. 5-(4-クロロ-フェニルスルファニルメチル) -2-フェニル-4-[N’-(3-トリフルオロメチル-フ� �ニル)-ヒドラジノ]-2,4-ジヒドロ-ピラゾール-3 -オン;
77. 4-(5-ベンゾイル-3-フェニル-3H-[1,3,4]チアジ アゾール-2-イリデン)-2,5-ジフェニル-2,4-ジヒ� ��ロ-ピラゾール-3-オン;
78. フォスフォリックアシッド モノ-[5-ヒド� ��キシ-6-メチル-4-(3-メチル-5-オキソ-1-フェニ� ��-1,5-ジヒドロ-ピラゾール-4-イリデンメチル) -ピリジン-3-イルメチル]エステル;
79.3-メチル-1-フェニル-2-ピラゾリン-5-オン。

 なおこれらの化合物(1)または(2)は、遊離� ��または塩形で用いてもよい。塩形としては� ��通常、薬剤学的に許容されているもの、た� ��えば無機塩基や有機塩基との塩、無機酸、� ��機酸、塩基性または酸性アミノ酸などの酸� ��加塩などが挙げられる。無機塩基との塩と� ��ては、たとえばアルカリ金属(ナトリウム、 カリウムなど)塩、アルカリ土類金属(カルシ� ��ム、マグネシウムなど)塩、アルミニウム塩 、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩 基との塩としては、たとえば第1級アミン(エ� ��ノールアミンなど)、第2級アミン(ジエチル� ��ミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキ� ��ルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミ ンなど)、第3級アミン(トリメチルアミン、ト リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリ エタノールアミンなど)との塩が挙げられる� �無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸� �硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が例示され� �有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、乳酸� �トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸� �酒石酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸� �コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、� �タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-ト ルエンスルホン酸などとの塩が例示される。 さらに、塩基性アミノ酸との塩としては、ア ルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が 例示され、酸性アミノ酸との塩としては、ア スパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が例 示される。

 これらの化合物(1)および(2)ならびにその� ��理上許容される塩及びその薬理上許容され� ��エステルは、例えば、国際公開公報WO2005/054 205パンフレットに記載される方法に従って公 知化合物を出発原料として用いて製造するこ とができる。なお、当該公開公報に記載され るこれらの化合物の製造方法は、そのまま本 明細書の内容として援用される。

  (2-2)フェニレン誘導体(I)
 本発明が対象とするフェニレン誘導体は、� ��般式(I)

[式中、Aは下記一般式(A1)、(A2)又は(A3)

で表される基を示し、Bは1H-テトラゾール-5-� �ル基又は2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イル基� ��示し、Xはメチレン、酸素原子又は硫黄原子 を示し、Yは単結合又はC6-10アリーレン基を示 し、R ^1A は水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R ^2A 及びR ^3A は同一若しくは異なって水素原子、カルボキ シル基又はC1-6アルキル基を示し、R ^4A 、R ^5A 及びR ^6A は同一若しくは異なって水素原子又はC1-6ア� �キル基を示し、R ^7A はC1-10アルキルカルボニル基を示す。但し、A が(A2)である場合、Bは2,4-ジオキソチアゾリジ ン-5-イル基を示す。]で表される化合物であ� �。

 ここで「C1-6アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアル� ��ル基であり、例えば、メチル、エチル、プ� ��ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル� ��s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、1-メチルブ� ��ル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-� �メチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2- ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、へキ� ��ル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジ� ��チルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメ� �ルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチル ブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル 、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル� ��1,2,2-トリメチルプロピルを挙げることがで� ��る。R ^1A においては、好適にはプロピル基である。R ^2A 及びR ^3A においては、好適にはC1-3アルキル基である� �R ^4A においては、好適にはC1-3アルキル基であり� �更に好適にはエチル基又はプロピル基であ� �。R ^5A 及びR ^6A においては、好適にはC1-3アルキル基であり� �更に好適にはメチル基である。

 「C6-10アリーレン基」とは、炭素数6乃至1 0個の2価の芳香族炭化水素基であり、例えば� ��フェニレン、インデニレン、ナフチレン基� ��挙げることができ、Yにおいて好適にはフェ ニレン基である。

 「C1-10アルキルカルボニル基」とは、炭素� �子を1個乃至10個有する直鎖状又は分枝鎖状� �アルキル基がカルボニル基に結合した基で� �り、例えば、アセチル、プロピオニル、ブ� �リル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバ� �イル、バレリル、イソバレリル、オクタノ� �ル、ノナノイル、デカノイル、3-メチルノナ ノイル、8-メチノレノナノイル、3-エチルオ� �タノイル、3,7-ジメチルオクタノイル及びウ� ��デカノイルのようなアルキルカルボニル基� ��挙げることができ、R ^7A においては、好適にはC4-7アルキルカルボニ� �基であり、更に好適にはオクタノイル基で� �る。

 本発明において、Aとしては、好適には(A1 )又は(A3)で表される基であり、更に好適には( A3)で表される基である。

 本発明において、Bとしては、好適には1H- テトラゾール-5-イル基である。

 本発明において、Xとしては、好適にはメ チレン又は酸素原子であり、更に好適にはメ チレンである。

 本発明において、Yとしては、好適には単 結合又はフェニレンであり、更に好適にはフ ェニレンである。

 本発明において、R ^1A としては、好適にはプロピル基又は水素原子 であり、更に好適にはプロピル基である。

 本発明において、R ^2A 及びR ^3A としては、同一又は異なって、好適には、水 素原子、カルボキシル基又はその薬理上許容 されるエステルである。

 本発明において、R ^4A としては、好適には、エチル基又はプロピル 基である。

 本発明において、R ^4A 及びR ^6A としては、好適には、メチル基又は水素原子 である。

 本発明において、R ^7A としては、好適にはC4~7アルキルカルボニル� �であり、更に好適にはオクタノイル基であ� �。

 本発明のフェニレン誘導体(I)が塩基性基� ��有する場合には、常法に従って酸付加塩に� ��ることができる。そのような塩としては、� ��えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃� ��水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩;硝酸 塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無 機酸塩;メタンスルホン酸、トリフルオロメ� �ンスルホン酸、エタンスルホン酸のような� �級アルカンスルホン酸の塩;ベンゼンスルホ� ��酸、P-トルエンスルホン酸のようなアリー� �スルホン酸の塩;グルタミン酸、アスパラギ� ��酸のようなアミノ酸の塩;酢酸、フマール酸 、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コ ハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビ ン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のような カルボン酸の塩を挙げることができる。好適 にはハロゲン化水素酸の塩である。

 更に、上記フェニレン誘導体(I)がカルボ� ��シル基を有する場合には、常法に従って金� ��塩にすることができる。そのような塩とし� ��は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウ� ��のようなアルカリ金属塩;カルシウム、バリ ウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金 属塩;アルミニウム塩を挙げることができる� �好適にはアルカリ金属塩である。

 本発明のフェニレン誘導体(I)は、常法に� ��って薬理上許容されるエステルにすること� ��できる。そのようなエステルとしては、医� ��的に使用され、薬理上受け入れられるもの� ��あれば特に限定はない。

 本発明のフェニレン誘導体(I)のエステル� ��エステル残基としては、例えば炭素数1乃至 6個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアル� �ル基(当該アルキル基は、トリアルキルシリ� ��基により置換されていてもよい)、炭素数7� �至19個を有するアラルキル基、炭素数1乃至6� ��を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカ� ��イルオキシが置換した炭素数1乃至5個を有� �る直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、� �素数1乃至6個を有する直鎖状若しくは分枝鎖 状のアルキルオキシカルボニルオキシが置換 した炭素数1乃至5個を有する直鎖状若しくは� ��枝鎖状のアルキル基、炭素数5乃至7個を有� �るシクロアルキルカルボニルオキシが置換� �た炭素数1乃至5個を有する直鎖状若しくは分 枝鎖状のアルキル基、炭素数5乃至7個を有す� ��シクロアルキルオキシカルボニルオキシが� ��換した炭素数1乃至5個を有する直鎖状若し� �は分枝鎖状のアルキル基、炭素数6乃至10個� �有するアリールカルボニルオキシが置換し� �炭素数1乃至5個を有する直鎖状若しくは分枝 鎖状のアルキル基、炭素数6乃至10個を有する アリールオキシカルボニルオキシが置換した 炭素数1乃至5個を有する直鎖状若しくは分枝� ��状のアルキル基、5位に置換基として炭素数 1乃至6個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の� ��ルキルを有する(2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4 -イル)メチル基を挙げることができる。

 ここで、炭素数1乃至6個を有する直鎖状� �しくは分枝鎖状のアルキル基としては、例� �ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ� �、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル� ��ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル 、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2 -ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1 -エチルプロピル、へキシル、1-メチルペンチ ル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4- メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジ� ��チルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメ� �ルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチル ブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1, 1,2-トリメチルプロピル又は1,2,2-トリメチル� �ロピルを挙げることができ、好適には炭素� �1乃至4個を有する直鎖状 若しくは分枝鎖状� ��アルキル基であり、更に好適にはメチル、� ��チル、プロピル、イソプロピル、ブチル又� ��イソブチルであり、最適にはメチル又はエ� ��ルである。

 炭素数7乃至19個を有するアラルキル基と� ��ては、例えばベンジル、フェネチル、3-フ� �ニルプロピル、4-フェニルブチル、1-ナフチ� ��メチル、2-ナフチルメチル又はジフェニル� �チルを挙げることができ、好適にはベンジ� �である。

 炭素数5乃至7個を有するシクロアルキル� �としては、例えばシクロペンチル、シクロ� �キシル、シクロヘプチルを挙げることがで� �、好適にはシクロヘキシルである。

 炭素数6乃至10個を有するアリール基とし� ��は、例えばフェニル又はナフチルを挙げる� ��とができ、好適にはフェニルである。

 好適なエステル残基の具体例としては、� ��えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ� ��ル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ベン� �ル、アセトキシメチル、1-(アセトキシ)エチ� ��、プロピオニルオキシメチル、1-(プロピオ� ��ルオキシ)エチル、ブチリルオキシメチル、 1-(ブチリルオキシ)エチル、イソブチリルオ� �シメチル、1-(イソブチリルオキシ)エチル、� ��レリルオキシメチル、1-(バレリルオキシ)エ チル、イソバレリルオキシメチル、1-(イソバ レリルオキシ)エチル、ピバロイルオキシメ� �ル、1-(ピバロイルオキシ)エチル、メトキシ� ��ルボニルオキシメチル、1-(メトキシカルボ� ��ルオキシ)エチル、エトキシカルボニルオキ シメチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)エ� �ル、プロポキシカルボニルオキシメチル、1- (プロポキシカルボニルオキシ)エチル、イソ� ��ロポキシカルボニルオキシメチル、1-(イソ� ��ロポキシカノレボニルオキシ)エチル、ブト キシカルボニルオキシメチル、1-(ブトキシカ ルボニルオキシ)エチル、イソブトキシカル� �ニルオキシメチル、1-(イソブトキシカルボ� �ルオキシ)エチル、t-ブトキシカルボニルオ� �シメチル、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)� �チル、シクロペンタンカルボニルオキシメ� �ル、1-(シクロペンタンカルボニルオキシ)エ� ��ル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチ� ��、1-(シクロヘキサンカルボニルオキシ)エチ ル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ メチル、1-(シクロペンチルオキシカルボニル オキシ)エチル、シクロヘキシルオキシカル� �ニルオキシメチル、1-(シクロヘキシルオキ� �カルボニルオキシ)エチル、ベンゾイルオキ� ��メチル、1-(ベンゾイルオキシ)エチル、フェ ノキシカルボニルオキシメチル、1-(フェノキ シカルボニルオキシ)エチル、(5-メチル-2-オ� �ソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、2-トリメ チルシリルエチル又はフタリジルであり、更 に好適には(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレ� ��-4-イル)メチル、ピバロイルオキシメチル又 は1-(イソプロボキシカルボニルオキシ)エチ� �である。

 なお、上記一般式(I)で表されるフェニレ� ��誘導体、その塩又はエステルが溶媒和物(例 えば水和物)を形成する場合には、これらの� �媒和物もすべて本発明に含まれる。

 更に、生体内において代謝されて上記で� ��されるフェニレン誘導体(I)、その塩又はエ� ��テルに変換される化合物(例えばアミド誘導 体のような、いわゆるプロドラッグ)もすべ� �本発明に含まれる。

 本発明の上記一般式(1)で表されるフェニ� ��ン誘導体又はその薬理上許容される塩若し� ��はエステルの具体例としては、後述する表� ��記載する化合物を例示することができる。� ��し、本発明はこれらの例示化合物に限定さ� ��るものではない。

 なお、以下の表1~3において、「Me」はメ� �ル基を、「Et」はエチル基を、「Pr」はプロ� ��ル基を、「Bu」はブチル基を、「t-Bu」はt-� �チル基を、「Hex」はへキシル基を、「-Ph-」� ��フェニレン基を、「DMDO」は(5-メチル-2-オキ ソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基を、「PHT 」はフタリジル基を、「Tez」は1H-テトラゾリ ル-5-イル基を、「Tzd」は2,4-ジオキソチアゾ� �ジン-5-イル基を、「-」は単結合をそれぞれ� ��す。

 上記表中、好適な化合物(I)としてはNo.1-1� ��1-8、1-10、1-19、1-20、1-25、1-29、1-30、2-2、2-3� ��2-12、2-18、3-3-、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3 -10、3-13、3-25、3-29、およびNo.3-30が挙げられ� �更に好適にはNo.1-1、2-2、3-7、3-6、3-3、3-9、3- 13、3-25およびNo.3-30が挙げられる。

 これらのフェニレン誘導体(I)、ならびに� ��の薬理上許容される塩及びその薬理上許容� ��れるエステルは、例えば、国際公開公報WO20 05/030737パンフレットに記載される方法に従っ て公知化合物を出発原料として用いて製造す ることができる。なお、当該公開公報に記載 されるフェニレン誘導体(I)の製造方法は、そ のまま本明細書の内容として援用される。

  (2-3)フェニレン誘導体(II)
 本発明が対象とするフェニレン誘導体は、� ��般式(II)

[式中、Aは、下記一般式(A4)、(A5)、(A6)また� ��(A7)

で表される基を示し、
 Bは、1H-テトラゾール-5-イル基または2,4-ジ� �キソ-1,3-チアゾリジン-5-イル基を示し;
 Xは、単結合またはC6-10アリーレン基を示し;
 Y ¹ は、カルボニル、スルホニルまたは単結合を 示し;
 Y ² は、C1-6アルキレン基または単結合を示し;
 Y ³ は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示 し;
 Y ⁴ は、メチンまたは窒素原子を示し;
 Y ⁵ は、メチレン、カルボニルまたは単結合を示 し;
 R ¹ は、C1-8アルキル基(該C1-8アルキル基は、下記 置換基群αから選択される基で1乃至3個置換� �れていても良い)、C6-14アリール基(該C6-14ア� �ール基は、下記置換基群βから選択される基 で1乃至5個置換されていても良い)、C6-14アリ� ��ル-C1-6アルキル基(該C6-14アリール-C1-6アルキ ル基は、下記置換基群βから選択される基で1 乃至5個置換されていても良い)、窒素原子、� ��素原子および硫黄原子から選択される同一� ��しくは異なった1乃至3個のヘテロ原子を含� �4乃至10員複素環基(該複素環基は、下記置換� ��群βから選択される基で1乃至5個置換されて いても良い)、窒素原子,酸素原子および硫黄� ��子から選択される同一若しくは異なった1乃 至3個のヘテロ原子を含む4乃至10員複素環-C1-6 アルキル基(該複素環-C1-6アルキル基は、下記 置換基群βから選択される基で1乃至5個置換� �れていても良い)、C3-7シクロアルキル基(該C3 -7シクロアルキル基は、下記置換基群βから� �択される基で1乃至5個置換されていても良い )、C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基(該C3-7シ クロアルキル-C1-6アルキル基は、下記置換基� ��βから選択される基で1乃至5個置換されてい ても良い)、C6-14アリール-カルボニル-C1-6アル キル基(該C6-14アリール-カルボニル-Cl-6アルキ ル基は、下記置換基群βから選択される基で1 乃至5個置換されていても良い)、またはC1-6脂 肪族アシル基(該C1-6脂肪族アシル基は、下記� ��換基群βから選択される基で1乃至5個置換さ れても良い)を示し;
 R ² は、水素原子、下記置換基群βから選択され� ��基、カルボキシル基または-C(O)NR ¹³ R ¹⁴ で表される基を示し;
 R ³ は、水素原子、C1-8アルキル基(該C1-8アルキル 基は、下記置換基群αから選択される基で1乃 至3個置換されていても良い)、C6-14アリール� �(該C6-14アリール基は、下記置換基群βから選 択される基で1乃至5個置換されていても良い) 、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から選択される同一若しくは異なった1乃至3� ��のヘテロ原子を含む4乃至10員複素環基(該複 素環基は、下記置換基群βから選択される基� ��1乃至5個置換されていても良い)を示し;
 R ⁴ およびR ⁵ は、同一または異なって、それぞれ水素原子 またはC6-14アリール基(該C6-14アリール基は、� ��記置換基群βから選択される基で1乃至5個置 換されていても良い)を示し;
 R ⁶ およびR ⁷ は、一緒になってC3-7シクロアルカンを形成� �るか、或いは同一または異なってそれぞれ� �素原子またはC1-8アルキル基(該C1-8アルキル� �は、下記置換基群αから選択される基で1乃� �3個置換されていても良い)を示し;
 R ⁸ およびR ⁹ は、同一または異なってそれぞれ水素原子、 下記置換基群βから選択される基、カルボキ� ��ル基または-C(O)NR ¹³ R ¹⁴ で表される基を示し;
 R ¹⁰ は、水素原子、C1-8アルキル基(該C1-8アルキル 基は、下記置換基群αから選択される基で1乃 至3個置換されていても良い)、C6-14アリール� �(該C6-14アリール基は、下記置換基群βから選 択される基で1乃至5個置換されていても良い) 、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子 から選択される同一若しくは異なった1乃至3� ��のヘテロ原子を含む4乃至10員複素環基(該複 素環基は、下記置換基群βから選択される基� ��1乃至5個置換されていても良い)を示し;
 R ¹¹ およびR ¹² は、同一または異なってそれぞれ水素原子、 下記置換基群βから選択される基、カルボキ� ��ル基または-C(O)NR ¹³ R ¹⁴ で表される基を示し;
 R ¹³ およびR ¹⁴ は、一緒になって4乃至10員含窒素複素環(該� �窒素複素環は、下記置換基群βから選択され る基で1乃至5個置換されていても良い)を形成 するか、或いは同一または異なってそれぞれ 水素原子またはC1-8アルキル基(該C1-8アルキル 基は、下記置換基群αから選択される基で1乃 至3個置換されていても良い)を示す。

  但し、
(1)R ¹ がC1-8アルキル基であり、かつY ¹ が単結合である場合、Bは2,4-ジオキソ-1,3-チ� �ゾリジン-5-イル基であり、
(2)Y ² がメチレンである場合、R ⁶ およびR ⁷ は共に水素原子ではなく、
(3)R ¹ が無置換のC1-8アルキル基である場合、Y ¹ はカルボニルではなく、
(4)R ¹ が無置換のC1-6脂肪族アシル基である場合、Y ¹ は単結合ではない。

 ここで置換基群αは、ハロゲン原子、C1-6ア� ��キルチオ基、C1-6脂肪族アシル基、C1-6アル� �ルスルホニル基、C1-6アルコキシ基、シアノ� ��およびニトロ基からなり、また
 置換基群βは、ハロゲン原子、C1-6アルキル� ��、ハロC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1 -6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基 、C1-6脂肪族アシル基、オキソ基、シアノ基� �ニトロ基、C3-7シクロアルキル基、C6-14アリ� �ル基、C1-6アルコキシイミノ基、C6-14アリー� �-カルボール基、および窒素原子、酸素原子� ��よび硫黄原子から選択される同一若しくは� ��なった1乃至3個のへテロ原子を含む4乃至10� �複素環基からなる。〕
で表される化合物である。

 上記一般式(II)で表されるフェニレン誘導 体において、「C6-10アリーレン基」とは、炭� ��原子を6乃至10個有する2価の芳香族炭化水素 基であり、例えば、1,2-フェニレン、1,3-フェ� ��レン、1,4-フェニレン、1,2-ナフチレン、1,3-� ��フチレン、1,4-ナフチレン、1,5-ナフチレン� �1,6-ナフチレン、1,7-ナフチレン、1,8-ナフチ� �ン、2,3-ナフチレン、2,4-ナフチレン等が挙げ られる。

 Xにおいては、好適にはフェニレンである 。

 フェニレン誘導体(II)において「C1-6アル� �レン基」とは、炭素原子数1個乃至6個の直鎖 状または分枝鎖状のアルキレン基であり、例 えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ト リメチレン、1-エチル-1,2-エチレン、1-プロピ ル-1,2-エチレン、1-イソプロピル-1,2-エチレン 、1-ブチル-1,2-エチレン、1,2-ジメチル-1,2-エ� �レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、� �キサメチレン等が挙げられる。

 Y ² においては、好適にはC1-3アルキレン基であ� �、より好適にはメチレン、エチレンである� �

 フェニレン誘導体(II)において、「C1-8ア� �キル基」とは、炭素原子数1個乃至8個の直鎖 状または分枝鎖状のアルキル基であり、例え ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチ� �、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチ� ��、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1 ,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル� �1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペン� ��ル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、 4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-� �メチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメ チルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチ� ��ブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、 1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプ ロピル、ヘプチル、1-メチルペンチル、2-メ� �ルペンチル、n-ヘプチル、イソヘプチル、sec -ヘプチル、tert-ヘプチル、n-オクチル、イソ� ��クチル、tert-オクチル、2-メチルヘキシル、 2-エチルヘキシル等が挙げられる。

 R ¹ においては、
(1)Y ¹ がスルホニル基の場合、好適にはC1-6アルキ� �基であり、より好適にはメチル、エチル、� �ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルであ� �、さらに好適にはメチル、ブチルである。
(2)Y ¹ が単結合またはカルボニル基の場合、好適に はC4-8アルキル基であり、より好適にはブチ� �、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ� �であり、さらに好適にはペンチルである。

 R ³ においては、好適にはC1-5アルキル基であり� �より好適にはメチル、エチル、プロピル、� �チル、ペンチルである。

 R ⁶ およびR ⁷ においては、好適にはC1-3アルキル基であり� �より好適にはメチル、エチル、プロピルで� �る。

  R ¹⁰ においては、好適にはC1-4アルキル基であり� �より好適にはメチル、エチル、プロピル、� �チルである。

  R ¹³ およびR ¹⁴ においては、好適にはC1-3アルキル基であり� �より好適にはメチル、エチルである。

 フェニレン誘導体(II)において「C1-6アル� �ル基」とは、炭素原子数1個乃至6個の直鎖状 または分枝鎖状のアルキル基であり、例えば 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル� �ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル� ��3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2- ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1- エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチ� ��、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-� ��チルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジ� �チルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチ ルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチル� ��チル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1 ,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロ ピル等が挙げられる。

 置換基βにおいては、好適にはC1-3アルキ� ��基であり、より好適にはメチル、エチルで� ��る。

 フェニレン誘導体(II)において「C6-14アリ� ��ル基」とは、炭素原子数6個乃至14個の芳香� ��炭化水素基であり、例えば、フェニル、ナ� ��チル、アントリル、フェナントリル、アセ� ��フチレニル等が挙げられる。

 R ¹ においては、好適にはC6-10アリール基であり� ��より好適にはフェニル、ナフチルである。

 R ³ においては、好適にはC6-10アリール基であり� ��より好適にはフェニル、ナフチルである。

 R ⁴ およびR ⁵ においては、好適にはC6-10アリール基であり� ��より好適にはフェニルである。

 R ¹⁰ においては、好適にはC6-10アリール基であり� ��より好適にはフェニルである。

 置換基βにおいては、好適にはC6-10アリー ル基であり、より好適にはフェニルである。

 フェニレン誘導体(II)において、「C6-14ア� ��ール-C1-6アルキル基」とは、上記の「C6-14ア リール基」が上記の「C1-6アルキル基」に結� �した基であり、例えば、ベンジル、1-フェネ チル、2-フェネチル、3-フェニルプロピル、4- フェニルブチル、5-フェニルペンチル、5-フ� �ニルヘキシル、1-ナフチルメチル、2-ナフチ� ��エチル、アントリルメチル、フェナントリ� ��メチル、アセナフチレニルメチル等が挙げ� ��れる。

 R ¹ においては、好適にはC6-10アリール-C1-3アル� �ル基であり、より好適にはベンジル、1-フェ ネチル、2-フェネチル、3-フェニルプロピル� �1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、2-(1-� �フチル)エチル、2-(2-ナフチルエチル)である� ��

 フェニレン誘導体(II)において「窒素原子 、酸素原子および硫黄原子から選択される同 一若しくは異なった1乃至3個のヘテロ原子を� ��む4乃至10員複素環基」としては、例えば、� ��ロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、� ��ミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ� ��、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジ� ��ゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、� ��トラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダ� ��ニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピ� ��ル、アゾシニル等の不飽和複素環基;アゼチ ジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダ ゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニ ル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニ ル、モルホリニル、チオモルホリール、パー ヒドロアゼビニル、パーヒドロアゾシール、 1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、1,2,3,6-テ� �ラヒドロピリジル等の、上記不飽和複素環� �が部分的にもしくは完全に還元された基で� �よい。また、インドリル、インドリニル、� �ンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイ� �ダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベン� �イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン� �イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル� �キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオ� �サジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピ� �ロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロ� �アゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル� �フロピリジル、チエノピロリル、チエノピ� �ジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダ� �リル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾイ� �キサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダ� �イソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミ� �ゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、� �ミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル� �オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾ� �ル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピ� �ジル、チアゾオキサゾリル、チアゾイソキ� �ゾリル、チアゾチアゾリル、チアゾイソチ� �ゾリル、チアゾピリジル等の、上記不飽和� �素環同士が縮合した基またはベンゼン環と� �記不飽和複素環とが縮合した基でもよい。

 R ¹ においては、好適には窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子から選択される同一若しくは異 なった1または2個のヘテロ原子を含む5または 6員複素環基(該複素環はベンゼン環と縮合し� ��いても良い)であり、より好適にはピリジル 、オキサゾリル、チアゾリル、キノリルであ る。

 R ³ においては、好適には窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子から選択される同一若しくは異 なった1または2個のへテロ原子を含む5または 6員複素環基 (該複素環はベンゼン環と縮合� �ていても良い)であり、より好適にはピリジ� ��、キノリルである。

 R ¹⁰ においては、好適には窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子から選択される同一若しくは異 なった1または2個のヘテロ原子を含む5または 6員複素環基(該複素環はベンゼン環と縮合し� ��いても良い)であり、より好適にはピリジル 、キノリルである。

 置換基βにおいては、好適には窒素原子� �酸素原子および硫黄原子から選択される同� �若しくは異なった1または2個のヘテロ原子を 含む5または6員複素環基(該複素環はベンゼン 環と縮合していても良い)であり、好適には� �ミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、� �キサジアゾリル、ピリジルである。当該複� �環基は、上記「C1-6アルキル基」で1乃至3個� �換されていても良い。

 フェニレン誘導体(II)において「4乃至10員 含窒素複素環」としては、上記の「窒素原子 、酸素原子および硫黄原子から選択される同 一若しくは異なった1乃至3個のヘテロ原子を� ��む4乃至10員複素環基」を構成する環のうち� ��少なくとも1つの窒素を含み、さらに窒素原 子、酸素原子および硫黄原子から選択される 同一若しくは異なった1または2個のヘテロ原� ��を含んでいてもよい環であり、例えば、ピ� ��ール、ピラゾール、イミダゾール、トリア� ��ール、テトラゾール等の不飽和複素環;アゼ チジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリ ジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾ リン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン 、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン、パ ーヒドロアゾシン、1,4,5,6-テトラヒドロピリ� ��ジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン等の、� �記不飽和複素環が部分的にもしくは完全に� �元された環でもよい。また、インドール、� �ンドリン、ベンズイミダゾール、ピロロピ� �ール、ピロロオキサゾール、ピロロチアゾ� �ル、ピロロピリジン、フロピロール、チエ� �ピロール、イミダゾピロール、イミダゾイ� �ダゾール、イミダゾオキサゾール、イミダ� �イソキサゾール、イミダゾチアゾール、イ� �ダゾイソチアゾール、イミダゾピリジン、� �ミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、� �ミダゾピラジン等の、上記不飽和複素環同� �が縮合した環またはベンゼン環と上記不飽� �複素環環とが縮合した環でもよい。

 R ¹³ およびR ¹⁴ においては、好適にはイミダゾール、ピロリ ジン、ピペリジン、モルホリン、インドール 環であり、より好適にはピロリジン、ピペリ ジン、モルホリン環である。

 フェニレン誘導体(II)おいて「窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択される同一 若しくは異なった1乃至3個のへテロ原子を含� ��4乃至10員複素環-C1-6アルキル基」とは、上� �の「窒素原子、酸素原子および硫黄原子か� �選択される同一若しくは異なった1乃至3個の ヘテロ原子を含む4乃至10員複素環基」が上記 の「C1-6アルキル基」に結合した基であり、� �えば、ピロリルメチル、フリルメチル、チ� �ニルメチル、チエニルエチル、チエニルプ� �ピル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメ� �ル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリル� �チル、チアゾリルメチル、イソチアゾリル� �チル、オキサジアゾリルメチル、チアジア� �リルメチル、トリアゾリルメチル、テトラ� �リルメチル、ピラニルメチル、ピリジルメ� �ル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメ� �ル、ピラジニルメチル、アゼピニルメチル� �アゾシニルメチル、アゼチジニルメチル、� �ロリジニルメチル、ピロリニルメチル、イ� �ダゾリジニルメチル、イミダゾリニルメチ� �、ピラゾリジニルメチル、ピラゾリニルメ� �ル、ピペリジルメチル、ピペラジニルメチ� �、モルホリニルメチル、チオモルホリニル� �チル、パーヒドロアゼピニルメチル、パー� �ドロアゾシニルメチル、1,4,5,6-テトラヒドロ ピリミジニルメチル、1,2,3,6-テトラヒドロピ� ��ジルメチル、インドリルメチル、インドリ� ��ルメチル、ベンゾフラニルメチル、ベンゾ� ��エニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル� ��ベンズイソオキサゾリルメチル、ベンズイ� ��キサゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチ� ��、ベンズイソチアゾリルメチル、キノリル� ��チル、イソキノリルメチル、キナゾリニル� ��チル、キノキサリニルメチル、ベンズオキ� ��ジアゾリ ルメチル、ベンゾチアジアゾリ� �メチル、ピロロピロリルメチル、ピロロオ� �サゾリルメチル、ピロロチアゾリルメチル� �ピロロピリジルメチル、フロピロリルメチ� �、フロピリジルメチル、チエノピロリルメ� �ル、チエノピリジルメチル、イミダゾピロ� �ルメチル、イミダゾイミダゾリルメチル、� �ミダゾオキサゾリルメチル、イミダゾイソ� �サゾリルメチル、イミダゾチアゾリルメチ� �、イミダゾイソチアゾリルメチル、イミダ� �ピリジルメチル、イミダゾピリダジニルメ� �ル、イミダゾピリミジニルメチル、イミダ� �ピラジニルメチル、オキサゾオキサゾリル� �チル、オキサゾイソキサゾリルメチル、オ� �サゾチアゾリルメチル、オキサゾイソチア� �リルメチル、オキサゾピリジルメチル、チ� �ゾオキサゾリルメチル、チアゾイソキサゾ� �ルメチル、チアゾチアゾリルメチル、チア� �イソチアゾリルメチル、チアゾピリジルメ� �ル等が挙げられる。

 R ¹ においては、好適には窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子から選択される同一若しくは異 なった1または2個のヘテロ原子を含む5または 6員複素環-C1-3アルキル基(該複素環はベンゼ� �環と縮合していても良い)であり、より好適� ��はオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル� ��ピリジルメチル、キノリルメチ ル、チエ� �ルエチル、チエニルプロピルである。

 フェニレン誘導体(II)において「C3-7シク� �アルキル基」とは、炭素原子数3個または7個 の環状アルキル基であり、例えば、シクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ る。

 R ¹ においては、好適にはC5-6シクロアルキル基� �あり、より好適にはシクロペンチル、シク� �ヘキシルである。

 置換基βにおいては、好適にはC4-6シクロ� ��ルキル基であり、最も好適にはシクロペン� ��ル、シクロヘキシルである。

 フェニレン誘導体(II)において「C3-7シク� �アルキル-C1-6アルキル基」とは、上記の「C3- 7シクロアルキル基」が上記の「C1-6アルキル� ��」に結合した基であり、例えば、シクロプ� ��ピルメチル、2-シクロプロピルエチル、シ� �ロブチルメチル、2-シクロブチルエチル、シ クロペンチルメチル、2-シクロペンチルエチ� ��、3-シクロペンチルプロピル、4-シクロペン チルブチル、5-シクロペンチルペンチル、6-� �クロペンチルヘキシル、シクロヘキシルメ� �ル、2-シクロヘキシルエチル、3-シクロヘキ� ��ルプロピル、4-シクロヘキシルブチル、5-シ クロヘキシルペンチル、6-シクロヘキシルヘ� ��シル、シクロヘプチルメチル、2-シクロヘ� �チルエチル等が挙げられる。

 R ¹ においては、好適にはC5-6シクロアルキル-C1-3 アルキル基であり、より好ましくはシクロヘ キシルメチル、2-シクロヘキシルエチルであ� ��。

 フェニレン誘導体(II)において「C6-14アリ� ��ル-カルボニル-C1-6アルキル基」とは、上記� ��「C6-14アリール基」がカルボニル基に結合� �た基が、さらに上記の「C1-6アルキル基」に� ��合した基であり、例えば、ベンゾイルメチ� ��、2-ベンゾイルエチル、3-ベンゾイルプロピ ル、4-ベンゾイルブチル、5-ベンゾイルペン� �ル、6-ベンゾイルヘキシル、ナフトイルメチ ル、2-ナフトイルエチル等が挙げられる。

 R ¹ においては、好適にはC6-10アリール-カルボニ ル-C1-3アルキル基であり、より好適にはベン� ��イルメチル、ナフトイルメチルである。

 フェニレン誘導体(II)において「C1-6脂肪� �アシル基」とは、水素原子または飽和若し� �は不飽和の炭素数2乃至5個の鎖状炭化水素基 がカルボニル基に結合した基を示し、例えば 、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ ル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイ ル、メタクリロイル、クロトノイル等が挙げ られる。

 R ¹ においては、好適にはC1-4脂肪族アシル基で� �り、さらに好適にはブチリルである。

 置換基αおよびβにおいては、好適にはC1- 4脂肪族アシル基であり、更に好適にはアセ� �ル、プロピオニルであり、最も好適にはア� �チルである。

 フェニレン誘導体(II)において「C3-7シク� �アルカン」とは、炭素原子数3個乃至7個の環 状アルカンであり、例えば、シクロプロパン 、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘ キサン、シクロヘプタン等が挙げられる。

 R ⁶ およびR ⁷ が一緒になって、好適にはC3-5シクロアルカ� �を形成し、より好適にはシクロプロパンを� �成する。

 フェニレン誘導体(II)において「ハロゲン 原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子が挙げられる。

 置換基αおよびβにおいては、それぞれ好 適にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子であ り、より好適にはフッ素原子、塩素原子であ り、最も好適にはフッ素原子である。

 フェニレン誘導体(II)において「C1-6アル� �キシ基」は、上記C1-6アルキル基で置換され� ��水酸基であり、例えば、メトキシ、エトキ� ��、1-プロポキシ、2-プロポキシ、1-ブトキシ� ��2-ブトキシ、2-メチル-1-プロポキシ、2-メチ� ��-2-プロポキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチ ルオキシ、3-ペンチルオキシ、2-メチル-2-ブ� �キシ、3-メチル-2-ブトキシ、1-へキシルオキ� ��、2-へキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、2-� ��チル-1-ペンチルオキシ、3-メチル-1-ペンチ� �オキシ、2-エチル-1-ブトキシ、2,2-ジメチル-1 -ブトキシ、2,3-ジメチル-1-ブトキシ等が挙げ� ��れる。

 置換基αおよびβにおいては、それぞれ好 適にはC1-4アルコキシ基であり、より好適に� �メトキシ、エトキシであり、最も好適には� �トキシである。

 フェニレン誘導体(II)において「C1-6アル� �ルチオ基」は、上記C1-6アルキル基で置換さ� ��たメルカプト基であり、例えば、メチルチ� ��、エチルチオ、1-プロピルチオ、2-プロピル チオ、1-ブチルチオ、2-ブチルチオ、2-メチル -1-プロピルチオ、2-メチル-2-プロピルチオ、1 -ペンチルチオ、2-ペンチルチオ、3-ペンチル� ��オ、2-メチル-2-ブチルチオ、3-メチル-2-ブチ ルチオ、1-ヘキシルチオ、2-ヘキシルチオ、3- へキシルチオ、2-メチル-1-ペンチルチオ、3-� �チル-1-ペンチルチオ、2-エチル-1-ブチルチオ 、2,2-ジメチル-1-ブチルチオ、2,3-ジメチル-1-� ��チルチオ基等が挙げられる。

 置換基αおよびβにおいては、それぞれ好 適にはC1-4アルキルチオ基であり、より好適� �はメチルチオ、エチルチオであり、最も好� �にはメチルチオである。

 フェニレン誘導体(II)において「C1-6アルキ� �スルホニル基」は、上記C1-6アルキル基で置� ��されたスルホニル基(-SO ₂ -)であり、例えば、メタンスルホニル、エタ� ��スルホニル、1-プロパンスルホニル、2-プロ パンスルホニル、1-ブタンスルホニル、2-ブ� �ンスルホニル、2-メチル-1-プロパンスルホニ ル、2-メチル-2-プロパンスルホニル、1-ペン� �ンスルホニル、2-ペンタンスルホニル、3-ペ� ��タンスルホニル、2-メチル-2-ブタンスルホ� �ル、3-メチル-2-ブタンスルホニル、1-ヘキサ� ��スルホニル、2-ヘキサンスルホニル、3-ヘキ サンスルホニル、2-メチル-1-ペンタンスルホ� ��ル、3-メチル-1-ペンタンスルホニル、2-エチ ル-1-ブタンスルホニル、2,2-ジメチル-1-ブタ� �スルホニル、2,3-ジメチル-1-ブタンスルホニ� ��基等が挙げられる。

 置換基αおよびβにおいては、好適にはC1- 4アルキルスルホニル基であり、より好適に� �メタンスルホニル、エタンスルホニルであ� �、最も好適にはメタンスルホニルである。

 フェニレン誘導体(II)において「ハロC1-6� �ルキル基」は、1乃至7個の上記ハロゲン原子 で置換された上記C1-6アルキル基であり、例� �ば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、� �クロロメチル、ジブロモメチル、トリフル� �ロメチルミトリクロロメチル、2-フルオロエ チル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-ヨ ードエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-ト� �フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、� �ンタフルオロエチル、3-フルオロプロピル、 3-クロロプロピル、4-フルオロブチル、5-フル オロペンチル、6-フルオロヘキシル等が挙げ� ��れる。

 置換基βにおいては、好適には1乃至5個の ハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル基で� �り、より好適にはフルオロメチル、クロロ� �チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ� �ル、ペンタフルオロエチルであり、最も好� �にはトリフルオロメチルである。

 フェニレン誘導体(II)において「C6-14アリ� ��ル-カルボニル基」とは、上記の「C6-14アリ� ��ル基」がカルボニル基に結合した基であり� ��例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル� ��フェナントリルカルボニル等が挙げられる� ��

 置換基βにおいては、好適にはC6-10アリー ル-カルボニル基であり、最も好適にはベン� �イルである。

 フェニレン誘導体(II)において「C1-6アル� �キシイミノ基」とは、上記C1-6アルコキシ基� ��置換されたイミノ基であり、例えば、メト� ��シイミノ、エトキシイミノ、1-プロポキシ� �ミノ、2-プロポキシイミノ、1-ブトキシイミ� ��、2-ブトキシイミノ、2-メチル-1-プロポキシ イミノ、2-メチル-2-プロポキシイミノ、1-ペ� �チルオキシイミノ、2-ペンチルオキシイミノ 、3-ペンチルオキシイミノ、2-メチル-2-ブト� �シイミノ、3-メチル-2-ブトキシイミノ、1-ヘ� ��シルオキシイミノ、2-ヘキシルオキシイミ� �、3-ヘキシルオキシイミノ、2-メチル-1-ペン� ��ルオキシイミノ、3-メチル-1-ペンチルオキ� �イミノ、2-エチル-1-ブトキシイミノ、2,2-ジ� �チル-1-ブトキシイミノ、2,3-ジメチル-1-ブト� ��シイミノ等が挙げられる。

 置換基βにおいては、好適にはC1-4アルコ� ��シイミノ基であり、より好適にはメトキシ� ��ミノ、エトキシイミノであり、最も好適に� ��メトキシイミノである。

 フェニレン誘導体(II)においてAとしては� �好適には上記一般式(A4)、(A5)または(A6)で表� �れる基である。

 フェニレン誘導体(II)において、Xとして� �、好適には単結合またはフェニレンである� �ここで、Xがフェニレンである場合、Bとして は、好適には1H-テトラゾール-5-イル基であり 、Xが単結合の場合、Bとしては、好適には2,4- ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル基である。

 フェニレン誘導体(II)において、Y ¹ としては、好適にはスルホニルまたはカルボ ニルである。

 フェニレン誘導体(II)において、Y ² としては、好適にはC1-3アルキレン基または� �結合であり、より好適にはメチレン、エチ� �ンまたは単結合である。

 フェニレン誘導体(II)において、Y ³ としては、好適にはカルボニルまたは単結合 である。

 本発明において、Y ⁴ としては、好適には窒素原子である。

 フェニレン誘導体(II)において、Y ⁵ としては、好適にはカルボニルまたは単結合 である。

 フェニレン誘導体(II)において、R ¹ としては、好適にはC1-8アルキル基(該C1-8アル キル基は、C1-6脂肪族アシル基で1乃至5個置換 されていても良い)、C6-14アリール基(該C6-14ア リール基は、C1-6アルキル基およびC6-14アリー ル基からなる群から選択される基で1乃至5個� ��換されていても良い)、C6-14アリール-C1-6ア� �キル基(該C6-14アリール-C1-6アルキル基は、C6- 14アリール基、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ 基およびC6-14アリール-カルボニル基からなる 群から選択される基で1乃至5個置換されてい� ��も良い)、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子から選択される同一若しくは異なった1ま� �は2個のヘテロ原子を含む5乃至10員複素環基( 該複素環基は、C1-6アルキル基およびC6-14アリ ール基からなる群から選択される基で1乃至5� ��置換されていても良い)、窒素原子、酸素原 子および硫黄原子から選択される同一若しく は異なった,または2個のヘテロ原子を含む5乃 至10員複素環-C1-6アルキル基(該複素環-C1-6ア� �キル基は、C1-6アルキル基、C6-14アリール基� �よびC1-6アルコキシイミノ基からなる群から� ��択される基で’乃至5個置換されていても良 い)、C3-7シクロアルキル基(該C3-7シクロアル� �ル基は、オキソ基で置換されていてもよい)� ��C3-7シクロアルキル-C1-6アルキル基、C6-14ア� �ール-カルボニル-C1-6アルキル基、またはC1-6� ��肪族アシル基、であり、より好適には、C4-8 アルキル基(好適にはブチル、ペンチル、ヘ� �シル、ヘプチル、オクチル)(該C4-8アルキル� �は、C1-4脂肪族アシル基(好適にはアセチル、 プロピオニル)で1乃至5個置換されていても良 い)、C6-10アリール基(好適にはフェニル、ナ� �チル)(該C6-10アリール基は、C1-3アルキル基(� �適にはメチル、エチル)およびC6-10アリール� �(好適にはフェニル)からなる群から選択され る基で1乃至5個置換されていても良い)、C6-10� ��リール-C1-3アルキル基(好適にはベンジル、1 -フェネチル、2-フェネチル、3-フェニルプロ� ��ル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、 2-(1-ナフチル)エチル、2-(2-ナフチルエチル))(� ��C6-10アリール-C1-3アルキル基は、C6-10アリー� ��基(好適にはフェニル)、ハロゲン原子(好適� ��はフッ素原子、塩素原子、臭素原子)、C1-4� �ルコキシ基(好適にはメトキシ、エトキシ)お よびC6-10アリール-カルボニル基(好適にはベ� �ゾイル)からなる群から選択される基で1乃至 5個置換されていても良い)、窒素原子、酸素� ��子および硫黄原子から選択される同一若し� ��は異なった1または2個のヘテロ原子を含む5� ��たは6員複素環基(該複素環はベンゼン環と� �合していても良い。好適にはピリジル、オ� �サゾリル、チアゾリル、キノリル)(該複素環 基はC1-3アルキル基(好適にはメチル、エチル) およびC6-10アリール基(好適にはフェニル)か� �なる群から選択される基で1乃至5個置換され ていても良い)、窒素原子、酸素原子および� �黄原子から選択される同一若しくは異なっ� �1または2個のヘテロ原子を含む5または6員複� ��環-C1-3アルキル基(該複素環はベンゼン環と� ��合していても良い。好適にはオキサゾリル� ��チル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル� ��キノリルメチル、チエニルエチル、チエニ� ��プロピル)(該複素環-C1-3アルキル基は、C1-3� �ルキル基(好適にはメチル、エチル)、C6-10ア� ��ール基(好適にはフェニル)、C1-4アルコキシ� ��ミノ基(好適にメトキシイミノ、エトキシイ ミノ)からなる群から選択される基で1乃至5個 置換されていても良い)、C5-6シクロアルキル� ��(好適にはシクロペンチル、シクロヘキシル )(該C5-6シクロアルキル基は、オキソ基で置換 されていてもよい)、C5-6シクロアルキル-C1-3� �ルキル基(好適にはシクロヘキシルメチル、2 -シクロヘキシルエチル)、C6-10アリール-カル� ��ニル-C1-3アルキル基(好適にはベンゾイルメ� ��ル、ナフトイルメチル)、またはC1-4脂肪族� �シル基(好適にはブチリル)である。

 フェニレン誘導体(II)において、R ² としては、好適には水素原子、カルボキシル 基、フェニル基および一C(O)NR ¹³ R ¹⁴ で表される基である。

 フェニレン誘導体(II)において、R ³  としては、好適には水素原子またはC6-14アリ� ��ル基であり、より好適には水素原子またはC 6-10アリール基(好適にはフェニル、ナフチル) である。

 フェニレン誘導体(II)において、R ⁴ およびR ⁵ としては、好適には同一または異なってそれ ぞれ水素原子またはC6-10アリール基であり、� ��り好適には水素原子またはフェニルである� ��

 フェニレン誘導体(II)において、R ⁶ およびR ⁷ としては、好適には、一緒になってC3-5シク� �アルカンを形成するか、或いは同一または� �なってそれぞれ水素原子または
Cl-3アルキル基であり、より好適には同一ま� �は異なってそれぞれ水素原子またはC1-3アル� ��ル基(好適にはメチル、エチル、プロピル)� �ある。

 フェニレン誘導体(II)において、R ⁸ およびR ⁹ としては、好適には同一または異なってそれ ぞれ水素原子またはカルボキシル基であり、 より好適には一方が水素原子であり、他方が カルボキシル基である。

 フェニレン誘導体(II)において、R ¹⁰ としては、好適には、水素原子、C1-4アルキ� �基、C6-10アリール基、または窒素原子、酸素 原子および硫黄原子から選択される同一若し くは異なった1または2個のヘテロ原子を含む5 または6員複素環基(該複素環基はベンゼン環� ��縮合していても良い)であり、より好適には 、C1-4アルキル基(好適にはメチル、エチル、� ��ロピル、ブチル)、C6-10アリール基(好適には フェニル)、または窒素原子、酸素原子およ� �硫黄原子から選択される同一若しくは異な� �た1または2個のヘテロ原子を含む5または6員� ��素環基(該複素環基はベンゼン環と縮合して いても良い)(好適にはピリジル、キノリル)で ある。

 フェニレン誘導体(II)において、R ¹¹ およびR ¹² としては、好適には同一または異なってそれ ぞれ水素原子またはカルボキシル基であり、 より好適にはカルボキシル基である。

 フェニレン誘導体(II)において、R ¹³ およびR ¹⁴ としては、好適には一緒になって5または6員� ��窒素複素環(該含窒素複素環はベンゼン環と 縮合していても良い)(好ましくはイミダゾー� ��、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、� ��ンドール)を形成するか、或いは同一または 異なってそれぞれ水素原子またはC1-3アルキ� �基(好適にはメチル、エチル)である。

 フェニレン誘導体(II)として、具体的には、 以下の化合物が好適である。
(II-1)3-{N-(3-フェニルプロピオニル)-N-[2’-(1H-� �トラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル]� ��ミノ}安息香酸、
(II-2)3-{N-フェニルアセチル-N-[2’-(1H-テトラゾ ール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル]アミノ}� ��息香酸、
(II-3)3-{N-(4-フェニルブチリル)-N-[2’-(1H-テト� �ゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル]アミ� ��}安息香酸、
(II-4)3-{N-シクロヘキサンカルボニル-N-〔2’-(1 H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチ� ��〕アミノ}安息香酸、
(II-5)3-{N-(ピリジン-3-カルボニル)一N-〔2’-(lH- テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル 〕アミノ}安息香酸、
(II-6)3-{N一ペンチル-N-〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チ� �ゾリジン-5-イル)ベンジル〕アミノ}安息香酸 、
(II-7)1-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル )ベンジル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノ� ��ン-7-カルボン酸、
(II-8)5-[4-(N-メチルスルホニル-N-フェニルアミ� ��メチル)フェニル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオ� ��、
(II-9)5-[4-(N-ブチルスルホニル-N-フェニルアミ� ��メチル)フェニル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオ� ��、
(II-10) 3-{N-〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン- 5-イル)ベンジル〕-N-(メチルスルホニル)アミ� ��}安息香酸、
(II-11)3-{N-ブチルスルホニル-N-〔4-(2,4-ジオキ� �-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル〕アミノ}� ��息香酸、
(II-12)5-{4-〔(2-オキソ-2H-キノリン-1-イル)メチ� ��〕フェニル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
(II-13)5-{4-〔(2-メチルベンズイミダゾール-1-イ ル)メチル〕フェニル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ オン、
(II-14)5-{4-〔(2-プロピルベンズイミダゾール-1- イル)メチル〕フェニル}-1,3-チアゾリジン-2,4- ジオン、
(II-15)5-{4-〔2-(2-ピリジル)ベンズイミダゾール -1-イルメチル〕フェニル}-1,3-チアゾリジン-2, 4-ジオン、
(II-16)5-[4-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメチ ル)フェニル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
(II-17)1-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ� �)ベンジル]-2-オキソ-3-プロピル-1,2-ジヒドロ� ��ノリン-7-カルボン酸、
(II-18)3-{N-シクロヘキサンカルボニル-N-〔4-(2,4 -ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル� �アミノ}安息香酸、
(II-19)3-{N一〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン- 5-イル)ベンジル〕-N-(ピリジン-3-カルボニル)� ��ミノ}安息香酸、
(II-20)3-{N-〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5- イル)ベンジル〕-N-(3-フェニルプロピオニル)� ��ミノ}安息香酸、
(II-21)3-{N-(ビフェニル4-カルボニル)-N-〔4-(2,4-� ��オキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル〕� ��ミノ}安息香酸、
(II-22)3-{N-(フェニルスルホニル)-N-〔4-(2,4-ジオ キソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル〕アミ ノ}安息香酸、
(II-23)3-{N-(4-メチルフェニルスルホニル)-N一〔 4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベン� �ル)アミノ)安息香酸、
(II-24)3-{N-(ビフェニル4-スルホニル)-N-〔4-(2,4-� ��オキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル〕� ��ミノ}安息香酸、
(II-25)3-{N-(2-ナフチルスルホール)-N-〔4-(2,4-ジ� ��キソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル〕ア� ��ノ}安息香酸、
(II-26)3-{N-(ベンジルスルホニル)-N-〔4-(2,4-ジオ キソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル〕アミ ノ}安息香酸、
(II-27)1-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ� �)ベンジル]-2-オキソ-3-プロピル-2,3-1H-インド� ��ル-6-カルボン酸、
(II-28)1-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ� �)ベンジル]-2-オキソ-3-プロピル-2,3,4,5-テトラ ヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-カルボン酸、
(II-29)3,3-ジメチル-1-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾ リジン-5-イル)ベンジル]-2-オキソ-1,2,3,4-テト� ��ヒドロキノリン-7-カルボン酸、
(II-30)1’-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-� �ル)ベンジル]-2’-オキソ-1’,4’-ジヒドロ-2� �H-スピロ[シクロプロパン-1,3’-キノリン]-7’ -カルボン酸、
(II-31)1-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ� �)ベンジル]-2-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキ ノリン-7-カルボン酸、
(II-32)3-{N-フェネチルN-〔2’-(1H-テトラゾール- 5-イル)ビフェニル-4-イルメチル〕アミノ}安� �香酸、
(II-33)3-{N-〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5- イル)ベンジル〕-N-〔(5-メチル-2-フェニル1,3-� ��キサゾール-4-イル)アセチル〕アミノ}安息� �酸、
(II-34)3-{N-〔(2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-� �ル)カルボニル〕-N-〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チア� ��リジン-5-イル)ベンジル〕アミノ}安息香酸� �
(II-35)2-オキソ-3-プロピル-1-[2,-(1H-テトラゾー� ��-5-イルメチル)ビフェニル4-イルメチル]-2,3,4 ,5-テトラヒドロ-H-ベンゾ[b]アゼピン-8-カルボ ン酸、
(II-36)3-{N-(3-シクロヘキシルプロパノイル)-N-� �2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イ� �メチル〕アミノ}安息香酸、
(II-37)3-{N-〔(5-メチル-2-フェニル1,3-オキサゾ� �ル-4-イル)アセチル〕-N-〔2’-(1H-テトラゾー� ��-5-イル)ビフェニル4-イルメチル〕アミノ}安 息香酸、
(II-38)5-[4’-(2-フェニルイミダゾール-1-イルメ チル)ビフェニル2-イル]-1H-テトラゾール、
(II-39)5-[4’-(4-フェニルイミダゾール-1-イルメ チル)ビフェニル2-イル]-1H-テトラゾール、
(II-40)5-[4’一(5-フェニルイミダゾール-1-イル� ��チル)ビフェニル2-イル]-1H-テトラゾール、
(II-41)2-プロピル-1-[2’-(lH-テトラゾール-5-イ� �)ビフェニル4-イルメチル]-1,2,3,4-テトラヒド� ��キノリン-7-カルボン酸、
(II-42)3-{N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-N-〔2’- (1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメ� �ル〕アミノ}安息香酸、
(II-43)3-{N-(3-キノリンカルボニル)-N-〔2’-(lH-� �トラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル� �アミノ}安息香酸、
(II-44)3-{N-(2-ナフトイル)-N-〔2’-(1H-テトラゾ� �ル-5-イル)ビフェニル4-イルメチル〕アミノ}� ��息香酸、
(II-45)3-{N-(4-ビフェニルカルボニル)-N-〔2’-(lH -テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチ� �〕アミノ}安息香酸、
(II-46)3-{N-〔(2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-� �ル)カルボニル〕-N-〔2’-(1H-テトラゾール-5-� ��ル)ビフェニル4-イルメチル〕アミノ}安息香 酸、
(II-47)3-{N-〔4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール -3-イル)ベンゾイル〕-N-〔2’-(1H-テトラゾー� �-5-イル)ビフェニル4-イルメチル〕アミノ}安� ��香酸、
(II-48)3-{N-〔4-(2-メチルチアゾール-4-イル)ベン ゼンスルホニル〕-N-〔2’-(1H-テトラゾール-5- イル)ビフェニル4-イルメチル〕アミノ}安息� �酸、
(II-49)3-{N-〔4-(2-ピリジル)ベンゾイル〕一N-〔2 ’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イル� ��チル〕アミノ}安息香酸、
(II-50)N-[3-(モルホリノカルボニル)フェニル]-N- [2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イ� �メチル]-4-(2-ピリジル)ベンズアミド、
(II-51)3-{N-[4-(2-ピリジル)ベンゾイル]-N-[2’-(1H- テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル ]アミノ}ベンズアミド、
(II-52)N-[3-(モルホリノカルボニル)フェニル]-N- [2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イ� �メチル]キノリン-3-カルボキサミド、
(II-53)3-{N-(3-キノリンカルボニル)-N-〔2’-(1H-� �トラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル� �アミノ}ベンズアミド、
(II-54)3-{N-ベンジルN-〔2’-(1H-テトラゾール-5-� ��ル)ビフェニル-イルメチル〕アミノ}安息香� ��、
(II-55)3-{N-(ビフェニル4-イルメチル)-N-〔2’-(1H -テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチ� �〕アミノ}安息香酸、
(II-56)3-{N-(4-クロロベンジル)-N-〔2’-(1H-テト� �ゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル〕ア� �ノ}安息香酸、
(II-57)3-{N-(3,4-ジメトキシベンジル)-N-〔2’-(1H- テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル 〕アミノ}安息香酸、
(II-58)3-{N-〔2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフ� �ニル4-イルメチル〕一N-〔2-(2-チエニル)エチ� ��〕アミノ}安息香酸、
(II-59)3-{N-〔2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル� ��-N-〔2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル 4-イルメチル〕アミノ}安息香酸、
(II-60)3-{N-(2-シクロヘキシルエチル)-N一〔2’-( 1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチ ル〕アミノ}安息香酸、
(II-61)N-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ� �)ベンジル]-N-フェニル1-ナフタレンスルホン� ��ミド、
(II-62)N-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ� �)ベンジル]-N-フェニル2-ナフタレンスルホン� ��ミド、
(II-63)3-{N-〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5- イル)ベンジル〕-N-〔4-(2-メチルチアゾール-4- イル)ベンゼンスルホニル〕アミノ}安息香酸� ��
(II-64)3-{N-〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5- イル)ベンジル〕-N-〔4-(5-メチル-1,2,4-オキサ� �アゾール-3-イル)ベンゾイル〕アミノ}安息香 酸、
(II-65)3-{N-〔4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5- イル)ベンジル〕-N-〔4-(2-ピリジル)ベンゾイ� �〕アミノ}安息香酸、
(II-66)3-{N-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-� �ル)ベンジル]-N-(キノリン-3-カルボニル)アミ� ��}安息香酸、
(II-67)N-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イ� �)ベンジル]-N-(2-ピフェニリル)ベンゼンスル� �ンアミド、
(II-68)3-{N-(ビフェニル4-イルメチル)-N-〔4-(2,4-� ��オキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル〕� ��ミノ}安息香酸、
(II-69)3-{N一(2-シクロヘキシルエチル)-N-〔4-(2,4 -ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル� �アミノ}安息香酸、
(II-70)3-{N-ブチルスルホニル-N-〔4-(2,4-ジオキ� �-1,3-チアゾリジン-5-イル)ベンジル〕アミノ}� ��ンズアミド、
(II-71)5-{4-〔N-(3-モルホリノカルボニルフェニ� ��)-N-(2-ナフタレンスルホニル)アミノメチル� �フェニル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、
(II-72)5-{4-〔{2-(2-ナフチル)イミダゾール-1-イ� �}メチル〕フェニル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジ� �ン、
(II-73)5-{4-〔{2-(4-ビフェニリル)イミダゾール-1 -イル}メチル〕}フェニル1,3-チアゾリジン-2,4- ジオン、
(II-74)2-オキソ-N-フェニルN-[2’-(1H-テトラゾー ル-5-イル)ビフェニル4-イルメチル]バレルア� �ド、
(II-75)3-{N-(7-オキソオクタノイル)-N-〔2’-(1H-� �トラゾール-5-イル)ビフェニル4-イルメチル� �アミノ}安息香酸、
(II-76) 3-{N-〔4-(E)ーメトキシイミノ-4-(2-チエ� �ル)ブチリル〕-N-〔2’-(1H-テトラゾール-5-イ� ��)ビフェニル4-イルメチル〕アミノ}安息香酸 、
(II-77)3-{N-〔4-(Z)メトキシイミノ-4-(2-チエニル) ブチリル〕-N-〔2’-(1H-テトラゾール-5-イル)� �フェニル4-イルメチル〕アミノ}安息香酸、
(II-78)3-{N-〔2-(3-ベンゾイルフェニル)プロピオ ニル〕-N-〔2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフ� �ニル4-イルメチル〕アミノ}安息香酸、
および
(II-79)3-{N-(3-オキソ-1-シクロペンタンカルボニ ル)-N-〔2’-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニ� ��4-イルメチル〕アミノ}安息香酸。

 上記フェニレン誘導体(II)のなかでも特に 好ましくは(II-1)、(II-6)、(II-7)、(II-8)、(II-9)、 (II-10)、(II-11)、(II-15)、(II-16)、(II-17)、(II-18)、 (II-19)、(II-20)、(II-21)、(II-22)、(II-23)、(II-24)、 (II-25)、(II-26)、(II-27)、(II-28)、(II-29)、(II-30)、 (II-32)、(II-33)、(II-36)、(II-42)、(II-63)、(II-68)に 掲げる化合物である。

 これらのフェニレン誘導体(II)、ならびに その薬理上許容される塩及びその薬理上許容 されるエステルは、例えば、国際公開公報WO2 007/026962パンフレットに記載される方法に従� �て公知化合物を出発原料として用いて製造� �ることができる。なお、当該公開公報に記� �されるフェニレン誘導体の製造方法は、そ� �まま本明細書の内容として援用される。

 なお、フェニレン誘導体(I)と同様、フェ� ��レン誘導体(II)が塩基性基を有する場合には 、常法に従って酸付加塩にすることができる 。かかる塩としては、フェニレン誘導体(I)と 同様のものを挙げることができる。好適には ハロゲン化水素酸の塩である。また上記フェ ニレン誘導体(II)がカルボキシル基を有する� �合には、フェニレン誘導体(I)と同様、常法� �従って金属塩にすることができる。そのよ� �な塩としては、フェニレン誘導体(I)と同様� �ものを挙げることができる。好適にはアル� �リ金属塩である。

 本発明のフェニレン誘導体(II)は、常法に 従って薬理上許容されるエステルにすること ができる。そのようなエステルとしては、医 学的に使用され、薬理上受け入れられるもの であれば特に限定はない。好適なエステル残 基の具体例としては、例えばメチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、t-ブチル、ベンジル、アセトキシメチ� ��、1-(アセトキシ)エチル、プロピオニルオキ シメチル、1-(プロピオニルオキシ)エチル、� �チリルオキシメチル、1-(ブチリルオキシ)エ� ��ル、イソブチリルオキシメチル、1-(イソブ� ��リルオキシ)エチル、バレリルオキシメチル 、1-(バレリルオキシ)エチル、イソバレリル� �キシメチル、1-(イソバレリルオキシ)エチル� ��ピバロイルオキシメチル、1-(ピバロイルオ� ��シ)エチル、メトキシカルボニルオキシメチ ル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、� �トキシカルボニルオキシメチル、1-(エトキ� �カルボニルオキシ)エチル、プロポキシカル� ��ニルオキシメチル、1-(プロポキシカルボニ� ��オキシ)エチル、イソプロポキシカルボニル オキシメチル、1-(イソプロポキシカノレボニ ルオキシ)エチル、ブトキシカルボニルオキ� �メチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチ� ��、イソブトキシカルボニルオキシメチル、1 -(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、t-� ��トキシカルボニルオキシメチル、1-(t-ブト� �シカルボニルオキシ)エチル、シクロペンタ� ��カルボニルオキシメチル、1-(シクロペンタ� ��カルボニルオキシ)エチル、シクロヘキサン カルボニルオキシメチル、1-(シクロヘキサン カルボニルオキシ)エチル、シクロペンチル� �キシカルボニルオキシメチル、1-(シクロペ� �チルオキシカルボニルオキシ)エチル、シク� ��ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1 -(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エ チル、ベンゾイルオキシメチル、1-(ベンゾイ ルオキシ)エチル、フェノキシカルボニルオ� �シメチル、1-(フェノキシカルボニルオキシ)� ��チル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4 -イル)メチル、2-トリメチルシリルエチル又� �フタリジルであり、更に好適には(5-メチル-2 -オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、ピ� �ロイルオキシメチル又は1-(イソプロボキシ� �ルボニルオキシ)エチルである。

 なお、一般式(II)で表されるフェニレン誘 導体、その塩又はエステルが溶媒和物(例え� �水和物)を形成する場合には、これらの溶媒� ��物もすべて本発明に含まれる。更に、生体� ��において代謝されて上記で表されるフェニ� ��ン誘導体(II)、その塩又はエステルに変換さ れる化合物(例えばアミド誘導体のような、� �わゆるプロドラッグ)もすべて本発明に含ま� ��る。

 以上の化合物(1)および(2)、ならびにフェ� ��レン誘導体(I)および(II)は、いずれも必要に 応じて、アミノグアニジン、ピリドキサミン 誘導体、OPB-9195、ビグアナイド化合物、架橋� ��成阻害薬、アマドリ化合物を分解する酵素� ��GSH、システイン、アセチルシステイン、ビ� ��ミンE、ユビキノール、アルドース還元酵素 阻害薬、カルボニル化合物トラップ剤など、 公知の薬物と共に使用されてもよく、これに よりAGEs生成抑制作用の持続性を高めること� �できる。

 本発明のカルボニル消去剤ならびにAGEs生 成抑制剤は、種々の形態で投与される。その 投与形態としては特に限定はなく、各種製剤 形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患 の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、 丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸 濁剤、乳剤及びカプセル剤の場合には経口投 与される。また、注射剤の場合には単独であ るいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と 混合して静脈内投与され、更には必要に応じ て単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内 投与される。坐剤の場合には直腸内投与され る。好適には経口投与である。

 これらの各種製剤は、常法に従って主薬� ��賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤� ��矯味矯臭、コーティング剤等の医薬製剤分� ��において通常使用しうる既知の補助剤を用� ��て製剤化することができる。

 錠剤の形態に成形するに際しては、担体� ��してこの分野で従来公知のものを広く使用� ��き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、� ��どう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カ� ��リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤� ��水、エタノール、プロパノール、ぶどう糖� ��、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ� ��セルロース、セラック、メチルセルロース� ��リン酸カリウム、ボリビニルピロリドン等� ��結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム� ��カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト� ��ウム、炭酸カルシウム、ボリオキシエチレ� ��ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫� ��ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド� ��澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン� ��、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制� ��、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナ トリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉 等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベント ナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製 タルク、ステアリン酸塩、棚酸末、ボリエチ レングリコール等の滑沢剤等が例示できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠 剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被 錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠 、多層錠とすることができる。

  丸剤の形態に成形するに際しては、担� �としてこの分野で従来公知のものを広く使� �でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカ� �脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦� �剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラ� �ン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ� �テン等の崩壊剤等が例示できる。

 坐剤の形態に成形するに際しては、担体� ��してこの分野で従来公知のものを広く使用� ��き、例えばボリエチレングリコール、カカ� ��脂、高級アルコール、高級アルコールのエ� ��テル類、ゼラチン、半合成グリセライド等� ��挙げることができる。

 注射剤として調製される場合には、液剤� ��び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であ� ��ものが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸� ��剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と� ��てこの分野において慣用されているものを� ��べて使用できる。 希釈剤としては、例え� �水、エチルアルコール、プロピレングリコ� �ル、エトキシ化イソステアリルアルコール� �ポリオキシ化イソステアリルアルコール、� �リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ� �類等を挙げることができる。なお、この場� �、等張性の溶液を調製するに十分な量の食� �、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製� �中に含有せしめてもよく、また通常の溶解� �助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ� �。

 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料� ��風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せし� ��てもよい。

 上記医薬製剤中に含まれる有効成分であ� ��上記化合物の量は、特に限定されず広範囲� ��適宜選択されるが、通常全組成物中1~70重量 部、好ましくは1~30重量部含まれる量とする� �が適当である。その投与量は、症状、年令� �体重、投与方法及び剤型等によって異なる� �、通常は成人に対して1日当たり、下限とし� ��0.01mg (好ましくは0.1mg、更に好ましくは1mg)� ��上限として2,000mg(好ましくは1,000mg、更に好� ��しくは200mg)を1回ないし数回に分けて投与す ることができる。

 かかる医薬製剤は、統合失調症の治療ま� ��は改善を目的として、統合失調症と判断さ� ��た患者に対して有効量投与して用いられる� ��従って、本発明の医薬製剤には、統合失調� ��の治療または改善に使用する場合の用法を� ��載した仕様書または説明書が添付されてい� ��もよい。

  IV.統合失調症の治療または改善方 法
 本発明の統合失調症の治療または改善方法� ��、前述するカルボニル消去剤またはAGEs生成 抑制剤を有効成分とする統合失調症の治療ま たは改善剤を有効量、統合失調症と判断され る患者に投与することによって実施される。

 当該カルボニル消去剤またはAGEs生成抑制 剤は、統合失調症患者におけるカルボニルス トレスを除去し、統合失調症を改善または治 療するための有効な量を、薬学的に許容され る担体もしくはその他の添加剤ととともに、 医薬組成物の形態で使用することができる。 これら医薬組成物の投与対象者(被験者)、投� ��形態、投与経路、投与方法並びに当該医薬� ��成物の投与用量(有効成分の投与量)は前述� �る通りである。

  V.統合失調症の治療または改善剤� ��スクリーニング方法
 本発明は、統合失調症を治療改善または発� ��を予防するために有用な医薬品や食品を開� ��するために有効な方法、具体的には統合失� ��症を治療改善または発症を予防するために� ��効な候補物質を選別するための方法(スクリ ーニング方法)を提供する。

 当該方法は、被験物質の中から、カルボ� ��ル消去作用またはカルボニル蛋白修飾物生� ��抑制作用(AGEs生成抑制作用)を有する物質を� ��択することによって実施することができる� ��好ましくは、被験物質の中から、AGEs生成抑 制作用を指標として、当該作用を有する物質 を選別することによって実施することができ る。

 当該方法で用いられる被験物質は特に制� ��されない。例えば、天然化合物、有機化合� ��、無機化合物、タンパク質及びペプチド等� ��単一化合物;並びに化合物ライブラリー、遺 伝子ライブラリーの発現産物、細胞抽出物、 細胞培養上清、発酵微生物産生物、海洋生物 抽出物、植物抽出物等の組成物を例示するこ とができる。

 AGEs生成抑制作用の有無は、下記(i)の試験に より確認することができる:
(i)代表的なAGEsであるペントシジンを指標と� �て、非糖尿病の腎不全透析患者から血漿を� �取し、被験物質を添加し、一定時間後のペ� �トシジン生成量を測定する。

 詳細な方法は、実験例1の記載を参考にす ることができる。この場合、被験物質のAGEs� �成抑制作用は、被験物質に代えて陽性対照� �してピリドキサミンを用いて測定したペン� �シジン生成量と対比することによって評価� �ることができる。具体的には、陽性対照で� �るピリドキサミンのペントシジンの生成量� �比較して、ペントシジンの生成量が同等ま� �は少ない被験物質はAGEs生成抑制作用がある� ��判断することができる。

 また、AGEs生成抑制作用の有無は、、下記(ii )の試験によっても確認することができる:
 (ii)フェニルアラニン-ラジカル反応系にお� �る被験物質のラジカル捕捉能を測定する。

 この方法は、過酸化水素と硫酸銅の反応� ��よって生じるヒドロキシラジカルが、フェ� ��ルアラニンをヒドロキシル化してo-チロシ� �またはm-チロシンを生成することを利用した ものである。具体的には、当該方法は、過酸 化水素、硫酸銅およびフェニルアラニンを含 有する反応系に被験物質を添加した場合のo-� ��ロシンまたはm-チロシンの生成量と、被験� �質を添加しない場合のo-チロシンまたはm-チ� ��シンの生成量とを対比することによって行� ��ことができ、被験物質を添加した場合にo-� �ロシンまたはm-チロシンの生成量の抑制が認 められれば、当該被験物質にはラジカル捕捉 能があり、AGEs生成抑制作用があると判断す� �ことができる。なお、具体的な測定方法を� �記に示す。

  <ラジカル捕捉能の測定方法>
 最終濃度が、フェニルアラニン1mM、被験物� ��0.1mM、0.5mMおよび2.5mM、過酸化水素5mM、硫酸� ��0.1mMになるように200mMのリン酸緩衝液(pH7.4)� �溶解(全量500μl)した調製液を、37℃で4時間イ ンキュベートして反応させる。反応終了後、 最終濃度が1mMになるようにDTPA(diethylene triamin e pentaacetic acid)および260 unitのカタラーゼを 加えて反応を停止させる。次いで、下記条件 のHPLCを用いてo-チロシンおよびm-チロシンの� ��成量を測定する。

  HPLC条件
カラム:C18逆相カラム(4.6×250mm、5μm:野村化学( 株)製)
移動相:バッファーA:0.10%トリフルオロ酢酸、
    バッファーB:0.08%トリフルオロ酢酸を含 む80%アセトニトリル
    グラジェント:25分間で、バファーB濃度 を6.5%から10%に上昇
流速: 0.6ml/分
検出:蛍光検出器(RF-10A、島津製作所)を用いて 励起波長275nm、蛍光波長305nmで検出。

 また候補物質はビタミンB ₆ 欠乏症を惹起しないことが好ましい。ゆえに 被験物質について、さらにビタミンB ₆ 欠乏症を惹起しないか否かを、下記(a)または (b)の試験により確認することが好ましい。

 (a)ビタミンB ₆ 溶液に被験物質を加え、一定時間後のビタミ ンB ₆ 残存量を測定する。

 (b)正常ラットに被験物質を投与し、一定期� ��後のビタミンB ₆ 欠乏症発症の有無を確認する。

 以上の方法(候補物質の選択)で選択され� �候補物質は、必要に応じてさらに他の薬理� �験や臨床試験並びに毒性試験を経ることに� �って、よりヒトに対して有効で且つ安全な� �合失調症の治療改善または発症予防剤の有� �成分として取得することができる。

 斯くして得られる候補物質は、公知の方� ��によって処方並びに製剤化することによっ� ��統合失調症の治療改善または発症予防剤と� ��て提供することができる。