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Title:
DEVICE FOR APPLYING A TRANSCUTANEOUS ELECTRICAL STIMULATION SIGNAL
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2016/015802
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a device for applying a transcutaneous electric stimulation signal to the surface of a section of the human ear which has a number of electrodes, wherein the device comprises a control unit which is designed to introduce a stimulation current (I) flowing via the electrodes according to a predetermined progression of the stimulation current (I) over time (t). In order to enable effective treatment of certain disease patterns via transcutaneous vagus nerve stimulation, the invention provides that the stimulation device generates currents with periodically repeating current intensity (I), wherein the frequency (f = 1/T) of the repeating currents lies between 0.5 Hz and 2 Hz.

Inventors:
ZSCHAECK THOMAS (DE)
FRENKEL WOLF GERHARD (DE)
HYCA MARTIN (DE)
HARTLEP ANDREAS (DE)
Application Number:
EP2015/001279
Publication Date:
February 04, 2016
Filing Date:
June 25, 2015
Export Citation:
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Assignee:
CERBOMED GMBH (DE)
International Classes:
A61N1/36
Domestic Patent References:
WO2004000413A22003-12-31
WO2012082960A22012-06-21
WO2010032112A22010-03-25
WO1992008516A11992-05-29
Foreign References:
CA2707351A12011-12-10
US20070150027A12007-06-28
CN101678206A2010-03-24
Attorney, Agent or Firm:
GOSDIN, MICHAEL (DE)
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Claims:
Patentansprüche:

1. Vorrichtung zur Aufbringung eines transkutanen elektrischen Stimulationsreizes auf die Oberfläche eines Abschnittes des menschlichen Ohrs, die eine Anzahl Elektroden aufweist, wobei die Vorrichtung eine Steuerungseinrichtung umfasst, die zur Einleitung eines über die Elektroden fließenden Stimulationsstroms (I) gemäß einem vorgegebenen Verlauf des Stimulationsstroms (I) über der Zeit (t) ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationseinrichtung in der Stromstärke (I) periodisch wiederkehrende Ströme erzeugt, wobei die Frequenz (f = 1/T) der wiederkehrenden Ströme zwischen 0,5 Hz und 2 Hz liegt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Frequenz (f = 1/T) der wiederkehrenden Ströme zwischen 0,75 Hz und 1,25 Hz liegt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die periodisch wiederkehrenden Ströme biphasisch sind.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationseinrichtung Stromimpulse (IP) einer vorgegebenen zeitlichen Dauer (tIP) erzeugt, die durch stromfreie Phasen (tP) getrennt sind.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Dauer (tIP) der Stromimpulse (IP) zwischen 100 μ8 und 1.000 μβ, vorzugsweise zwischen 200 μ8 und 300μ8, liegt.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Amplitude des Stimulationsstroms (I) zwischen 0,02 mA und

8,0 mA, bevorzugt zwischen 0,02 mA und 5,0 mA liegt.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Maximalwerte des Stroms (I) der Stromimpulse (IP) zumindest über eine vorgegebenen Zeit ansteigend sind.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Funktionsverlauf der Stromimpulse (IP) rechteckförmig oder trapezförmig ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationseinrichtung nach Erzeugung einer Anzahl Stromimpulse (IP) einer vorgegebenen zeitlichen Dauer über eine sich anschließende vorgegebene Pausenzeit keinen Strom auf die Elektroden aufgibt.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zeit, in der die Anzahl Stromimpulse (IP) erzeugt wird, zu der Zeit, in der kein Strom auf die Elektroden aufgegeben wird, in einem Verhältnis zwischen 1 : 1 bis 1 : 100 steht.

Description:
Vorrichtung zur Aufbringung eines transkutanen elektrischen Stimulationsreizes

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Aufbringung eines transkutanen elektrischen Stimulationsreizes auf die Oberfläche eines Abschnittes des menschlichen Ohrs, die eine Anzahl Elektroden aufweist, wobei die Vorrichtung eine Steuerungseinrichtung umfasst, die zur Einleitung eines über die Elektroden fließenden Stimulationsstroms gemäß einem vorge- gebenen Verlauf des Stimulationsstroms über der Zeit ausgebildet ist.

Es ist generell bekannt, durch invasive und non-invasive Reizung der Nerven Einfluss auf deren neurophysiologische und neuroelektrische Qualität und damit auf die Funktion der stimulierten Nerven zu nehmen. Hierdurch können verschiedene Krankheitszustände behandelt werden. Es existieren zahlreiche Vorrichtungen sowohl zur invasiven als auch zur non-invasiven Stimulation.

Die vorliegende Erfindung stellt auf die Methode der transkutanen elektrischen Nervenstimulation ab. Bei diesem Verfahren werden Impuls- ströme verschiedener Stromformen, Amplituden, Impulsdauern und Frequenzen durch die Haut hindurch an verschiedenen Nerven appliziert und verändern deren Statusparameter in vorteilhafter Weise. Eine Vorrichtung der eingangs genannten Art ist aus der DE 10 2010 054 165 B3 bekannt. Hier ist eine Vorrichtung zur transkutanen Stimulation des Vagusnervs des menschlichen Körpers beschrieben, deren Elektrodenkopf mit zwei Elektroden im Bereich der Cymba conchae angeordnet wird; eine solche Positionierung der Elektroden hat sich als vorteilhaft erwiesen. Der Bereich der Cymba conchae ist dabei der Bereich der Concha des Ohres, der oberhalb des Crus helicis liegt; er wird auch als Hemiconcha superior bezeichnet. Unterhalb des Crus helicis nach unten erstreckt sich dann der Bereich des Cavum conchae.

Dabei ist es typisch, periodische Stromsequenzen über die Elektroden auf den Vagusnerv aufzugeben, wobei mit relativ hohen Frequenzen von mindestens 25 Hz, teilweise auch mit erheblich höheren Frequenzen gearbeitet wird. Zum diesbezüglichen Stand der Technik wird auf die US 2005/0165460 AI, auf die DE 10 2010 022 026 AI, auf die DE 10 2011 009 528 AI und auf die US 2006/0064139 AI hingewiesen.

Es hat sich dabei herausgestellt, dass für manche Krankheitsbilder hiermit kein zufriedenstellender Erfolg erreichbar ist. Hierbei ist insbesondere an die Behandlung von Migräne gedacht, die mit herkömmlichen Stimulationsvorrichtungen manchmal nicht effektiv behandelbar ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die A u f g a b e zugrunde, eine Vorrichtung der eingangs genannten Art bereitzustellen, mit der es möglich wird, eine effektive Behandlung bestimmter neurologischer Krankheitsbilder per transkutaner Vagusnervstimulation zu ermöglichen. Die L ö s u n g dieser Aufgabe durch die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Stimulationseinrichtung in der Stromstärke periodisch wiederkehrende Ströme erzeugt, wobei die Frequenz der wiederkehrenden Ströme zwischen 0,5 Hz und 2 Hz liegt.

Die Frequenz der wiederkehrenden Ströme liegt dabei bevorzugt zwischen 0,75 Hz und 1 ,25 Hz.

Die periodisch wiederkehrenden Ströme sind bevorzugt biphasisch, d. h. der Strom weist positive und negative Teile auf.

Die Stimulationseinrichtung erzeugt dabei bevorzugt Stromimpulse einer vorgegebenen zeitlichen Dauer, die durch stromfreie Phasen getrennt sind. Die Dauer der Stromimpulse liegt dabei bevorzugt zwischen 100 und 1.000 μ8, vorzugsweise zwischen 200 und 300μ5.

Die Amplitude des Stimulationsstroms liegt bevorzugt zwischen 0,02 mA und 8,0 mA, bevorzugt zwischen 0,02 mA und 5,0 mA. Die Maximalwerte des Stroms der Stromimpulse können zumindest über eine vorgegebene Zeit ansteigend sein. Demgemäß steigen die einzelnen Stromimpulse rampenförmig an.

Der Funktionsverlauf der Stromimpulse ist bevorzugt rechteckformig oder trapezförmig.

Eine weitere Fortbildung sieht vor, dass die Stimulationseinrichtung nach Erzeugung einer Anzahl Stromimpulse einer vorgegebenen zeitlichen Dauer über eine sich anschließende vorgegebene Pausenzeit keinen Strom auf die Elektroden aufgibt. Hierbei ist bevorzugt vorgesehen, dass die Zeit, in der die Anzahl Stromimpulse erzeugt wird, zu der Zeit, in der kein Strom auf die Elektroden aufgegeben wird, in einem Verhältnis zwischen 1 : 1 bis 1 : 100 steht. Somit kann also vorgesehen werden, dass nach einer Anzahl von Stromstößen der genannten Art und mit der erwähnten Frequenz eine stimulationsfreie Pausenzeit eingehalten wird. Dabei kann beispielsweise eine Stimulation über 5 Sekunden erfolgen, woraufhin eine stimulationsfreie Pausenzeit von mehreren Minuten erfolgt (bei einer Pausenzeit von 8 Minuten läge das genannte Verhältnis dann beispielsweise bei ca. 1 : 100). Die Auslösung weiterer Stromstöße kann natürlich beispielsweise auch direkt durch den Patienten erfolgen, der zu gegebener Zeit Einzel-Bursts (s. unten) veranlasst.

Demgemäß kann zusammengefasst gesagt werden, dass sich folgender transkutaner Stimulationsstrom als besonders vorteilhaft erwiesen hat, um insbesondere eine Therapie bei Migräne zu ermöglichen:

Der Pulsstrom (Amplitude des Stimulationsstroms) liegt bevorzugt zwischen 0,02 und 8,0 mA, wobei ein biphasischer Impuls eingesetzt wird. Die Pulsbreite liegt bevorzugt zwischen 100 und 1.000 μ5 (bevorzugt bei 250 μ8), die Frequenz zwischen 0,01 Hz und 10 Hz (bevorzugt bei 1 Hz).

Eingesetzt werden auch vorzugsweise Burst-Zyklen (also Bündel von einzelnen Stromstößen) mit intermittierender Stimulation; die Burst-Zyklen können dabei intermittierend mit an- und abschwellender Stimulation erfolgen.

Es hat sich herausgestellt, dass bestimmte neurologische Erkrankungen besonders gut auf transkutan aurikulär applizierte Stimulationsströme im eher niedrigen Frequenzbereich ansprechen. Hier sei vor allem Migräne als Krankheitsbild genannt.

Insofern betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Migräne mit der genannten Ausbildung des transkutanen Stimulationsstroms.

In der Zeichnung ist ein Ausfuhrungsbeispiel der Erfindung dargestellt. Es zeigen: Fig. 1 schematisch den Verlauf des Stimulationsstroms über der Zeit,

Fig. 2 einen vergrößerten Ausschnitt aus dem Verlauf gemäß Fig. 1 ,

Fig. 3 eine Aufstellung primärer und sekundärer Behandlungsergeb- nisse bei Migräne und

Fig. 4 eine Ergebnisübersicht über die Wirkung der erfindungsgemäßen

Behandlung bei Migräne. In Fig. 1 ist dargestellt, wie der Verlauf des Stimulationsstroms I über der Zeit t aussehen kann. Zu erkennen ist zunächst ein Zyklus Z, wobei während des Zyklus Z eine Anzahl von Stromimpulsen IP von der Steuerung der Stimulationsvorrichtung ausgelöst wird. Die Stimulationsvorrichtung muss hier nicht weiter erwähnt werden, da sie als solche hinlänglich bekannt ist. Zu den vorbekannten Vorrichtungen, die im Zusammenhang mit dem vorliegenden Konzept eingesetzt werden können, sei ausdrücklich auf die DE 10 2010 054 165 B3 der Patentinhaberin Bezug genommen wird, wo sich nähere Erläuterungen finden. Die Vorrichtung ist demnach ausgebildet, um im Bereich des Vagusnervs am Ohr der die Vorrichtung benutzenden Person angebracht zu werden. Damit kann eine transkutane Stimulation des Vagusnervs vorgenommen werden.

In Fig. 1 ist zu erkennen, dass nach dem Zyklus Z eine Pausenzeit eingehalten wird, an den sich ein weiterer Zyklus Z anschließt (bzw. weitere Zyklen Z), von dem in Fig. 1 allerdings nur die ersten beiden Stromimpulse dargestellt sind. Der Stimulationsstrom I hat gemäß dem Ausfuhrungsbeispiel einen trapezförmigen Verlauf über der Zeit t. Dabei sind die sich periodisch wiederholenden einzelnen Stromimpulse IP eine Periodendauer T voneinander beabstandet, so dass sich für die Anregung eine Frequenz f = 1/T ergibt, die gemäß dem Kern der vorgeschlagenen Vorgehensweise bevorzugt (mit der genannten Bandbreite) bei ca. 1 Hz liegt.

Dem steht nicht entgegen, dass die Amplituden des Stimulations Stroms I über die einzelnen Stromimpulse IP nicht zwingend gleich bleiben. Es kann - wie in Fig. 1 dargestellt - ein ansteigender Verlauf, d. h. ein „ramp-up", zu Beginn des Zyklus Z erfolgen.

Für zwei aufeinander folgende Stromimpulse IP, die eine gleiche Höhe des Stimulationsstroms I vorsehen, ist in Fig. 2 eine vergrößerte Darstellung skizziert. Zu sehen ist, dass die biphasisch ausgebildete Stromform (d. h. neben einem positiven Bereich po ist ein negativer Bereich ne vorgesehen) trapezförmig ausgestaltet ist, wobei der Stimulationsstrom I über eine Dauer t IP des Stromimpulses fließt. Hieran schließt sich eine stromfreie Phase an, die eine Dauer von t P hat. Die gesamte Pulsbreite des Stromimpulses IP beträgt also tip. Hieraus lässt sich unter Betrachtung zweier aufeinander folgender Stromimpulse IP die Periodendauer T und hieraus wiederum die Frequenz f = 1/T bestimmen, die generell zwischen 0,01 Hz und 10 Hz liegen soll, besonders bevorzugt indes bei ca. 1 Hz. Da die bevorzugte Dauer t rP eines Stromimpulses bei nur ca. 250 liegt, ist ersichtlich, dass die Darstellung in den Figuren keinesfalls maßstäblich ist. Während ein trapezförmiger oder rechteckförmiger Stromverlauf bevorzugt ist, kann dieser auch anders gewählt werden. Dies kann bis hin zu einem sinusförmigen Verlauf des Stimulationsstroms erfolgen, der dann mit der genannten Frequenz über die Elektroden aufgegeben wird. Während also im Stand der Technik bislang mit Anregungsfrequenzen gearbeitet wird, die bei der transkutanen Stimulation des Vagusnervs zumeist in der Größenordnung von Millisekunden liegt (beispielsweise bei einer Pulsperiode von 40 ms, entsprechend einer Frequenz von 25 Hz), sieht die vorliegende Idee vor, dass hier größenordnungsmäßig andere Bereiche zum Einsatz kommen, nämlich Pulsperioden bevorzugt von 1.000 ms, entsprechend einer Frequenz von 1 Hz.

Der genannte Wertebereich hat vorliegenden Studien zufolge eine hohe Wirksamkeit in der prophylaktischen Behandlung chronischer Migräne gezeigt.

Dies ergibt sich insbesondere aus den Darstellungen, die in den Figuren 3 und 4 dargestellt sind. Es wurde versucht festzustellen, mit welchen transkutanen Stimulationsreizen das Krankheitsbild der Migräne besonders wirkungsvoll behandelt werden kann. Hierzu hat die Anmelderin umfassende Studien durchgeführt. Das Ziel der Studie war der Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit der transkutanen Stimulation des aurikulären Vagusnervs (t-VNS) bei der Behandlung der chronischen Migräne. Hierzu wurde eine monozentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studie durchgeführt. Nach einem Monat Vorbeobachtung wurden die an chronischer Migräne leidenden Patienten randomisiert zugeteilt, entweder zu einer 25 Hz- oder 1 Hz- Stimulation des sensorischen vagalen Hautareals (Cymba Conchae) am linken Ohr. Mit einem batteriebetriebenen Handgerät wurde über 4 Stunden täglich während 3 Monaten stimuliert. Verglichen wurden die Kopfschmerztage per 28 Tage zwischen dem Ausgangsbefund und dem letzten Behandlungsmonat. Mithilfe eines Fragebogen "Headache Impact Test (HIT-6)" und "Migraine Disability Assessment (MIDAS)" wurde zusätzlich die durch Kopfschmerzen bedingte Behinderung der Patienten im täglichen Leben bestimmt.

Das Ergebnis ist in Figur 3 in Form der dort dargestellten Tabelle zu sehen: Von den 46 randomisierten Patienten beendeten 40 die Studie („per protocol"). In der„per protocoP'-Analyse erfuhren die Patienten der 1 Hz- Gruppe eine signifikant größere Reduktion der Kopfschmerztage per 28 Tage als die Patienten in der 25 Hz-Gruppe (-7.0 ± 4.6 vs. -3.3 ± 5.4 Tage, p = 0.035). 29,4 % der Patienten in der 1 Hz-Gruppe profitierten von einer Reduktion der Kopfschmerztage >50%, verglichen mit nur 13,3 % bei der 25 Hz-Gruppe. Die Werte für die Fragebogen HIT-6 und MIDAS verbesserten sich ebenfalls signifikant, und zwar in beiden Gruppen, ohne Gruppendifferenz.

Es wurden keine auf die Behandlung zurückzuführenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse registriert. Hieraus ergibt sich die Schlussfolgerung, dass die Behandlung der chronischen Migräne durch t-VNS mit 1 Hz sicher und effektiv ist. Die mittlere Reduktion von Kopfschmerztagen nach 12 Wochen Behandlung war höher als diejenige, die in der Literatur für andere Neurostimulations- methoden berichtet wird.

In Figur 3 sind Änderungen angegeben zwischen der 4-wöchigen Vorbeobachtungszeit und den letzten 4 Wochen der 12-wöchigen Behandlungs- periode. Eingetragen sind Mittelwerte, Standardabweichung und das 95 %- Konfidenzintervall. Bei der Analyse der Responder sind die Anzahl der Patienten und der Prozentsatz von der jeweiligen Gruppe vermerkt. Signifikante Differenzen sind fett gedruckt. Die Anzahl der Patienten ist in Klammern angegeben, sofern unterschiedlich von der Gesamtgruppe.

Primäre Zielvariablen: Änderung bei den Kopfschmerztagen pro 28 Tage, MIDAS (Migraine Disability Assessment) und HIT (Headache Impact Test).

Dieses Ergebnis ist noch einmal in Figur 4 illustriert: Hier ist auf der Abszisse des dargestellten Graphen die Behandlungszeit in Wochen dargestellt und auf der Ordinate die Kopfschmerztage pro Monat.

Klar zu erkennen ist, dass bei der erfindungsgemäßen Stimulation mit 1 Hz (unterer Kurvenverlauf) im Vergleich mit derjenigen mit 25 Hz (oberer Kurvenverlauf) eine signifikante Verbesserung über der Behandlungszeit auftritt. Während zu Beginn der Behandlung die Anzahl der Kopfschmerztage im Falle chronischer Migräne bei 19, 1 Tagen bzw. 19,2 Tagen liegt, verändert sich dies mit zunehmender Zeit zusehends: Nach 12 Behandlungswochen sinkt die Anzahl der Kopfschmerztage bei der Behandlung mit 25 Hz auf 15,9, während die Anzahl der Kopfschmerztage bei der Behandlung mit 1 Hz wesentlich stärker auf 12,2 abfällt.

Demgemäß ist mit der anspruchsgemäßen Stimulation in überraschender Weise eine signifikante Verbesserung der Behandlung chronischer Migräne mittels transkutaner Stimulation des Vagusnervs möglich, da die Stimulation mit dieser Frequenz ursprünglich nur als unwirksame Scheinstimulation intendiert war.

Bezugszeichenliste:

IP Stromimpuls

I Stimulationsstrom

t Zeit

f Frequenz (s "1 )

T Periodendauer (s) t IP Dauer des Stromimpulses

t P Dauer der stromfreien Phase