La présente invention a pour objet un appareillage pour la fabrication en continu de formes solides à usage pharmaceutique ou pour complément alimentaire. Plus particulièrement cet appareillage s'applique à la fabrication en continu de formes orales solides comprenant un principe actif de la classe BCS II du système de classification biopharmaceutique (BSC) qui est caractérisé par une faible solubilité aqueuse.

Tout comme les principes actifs de la classe BCS II, Les compléments alimentaires, plus particulièrement les extraits de plantes tels que la curcumine, la berbérine peuvent également présenter des problèmes de solubilité dans l'eau.

Pour remédier à une biodisponibilité faible du principe actif ou du complément alimentaire, tous deux aussi appelés composants dans la présente invention; il est connu de l'homme du métier de disperser le composant dans une matrice polymérique solide amorphe pour former un système monophasique appelé solution solide amorphe.

Par «solution solide amorphe», on entend un système dans un état solide dans lequel le composant est dispersé au niveau moléculaire dans une matrice de telle sorte que le système est chimiquement et physiquement uniforme ou homogène dans son ensemble.

Ces dispersions solides amorphes sous forme solide sont généralement préparées par des méthodes d'extrusion à chaud discontinues.

Dans CA 2, 209,943, Zetler décrit la préparation par fusion à chaud de formes solides orales produites en mélangeant et en faisant fondre au moins un polymère

pharmacologiquement acceptable et au moins un principe actif avec ou sans excipients traditionnels. La mise en forme de la forme orale solide fait l'objet de deux étapes supplémentaires à l'extrusion. Un système optique combiné à un système de coupe permet de mesurer et fractionner le jonc ou l'extrudat en formes cylindriques de longueur voulue. Ces formes cylindriques sont entraînées sur une bande transporteuse puis sont ensuite arrondies lors d'une étape ultérieure dans un état semi-solide ou plastique au moyen d'une mâchoire de forme concave. Une succession de dispositifs à fonctions diverses est donc requise pour la mise en œuvre du procédé de formation notamment l'utilisation d'une mâchoire pour l'arrondissement des extrudats.

L'intervention de cette mâchoire sur des comprimés encore à l'état semi-solide présente des inconvénients sur la forme finale de la forme solide de dosage. En effet

l'arrondissement des formes solides ne permet pas de remédier aux irrégularités de surface engendrées par une adhésion partielle de la masse fondue au système de coupe et à la perte de matière qui en résulte.

La présente invention concerne un appareillage pour la fabrication en continu de formes solides qui remédie à ces problèmes. L'appareillage selon l'invention permet la fabrication de dispersion solide uniforme nécessaire à la préparation de systèmes amorphes comprenant un composant qui peut être par exemple un principe actif ou un complément alimentaire peu soluble dans un solvant, de préférence un solvant aqueux.

L'appareillage permet d'améliorer la dissolution du composant à partir de la forme solide orale obtenue et sa biodisponibilité. Il en résulte une concentration plus faible des composants dans la forme solide orale et une concentration mieux adaptée à l'application pharmaceutique ou de complément alimentaire envisagée.

La présente invention permet également de remédier aux imperfections de forme, de composition et de stabilité des formes solides lors de procédés d'extrusion

conventionnels. L' appareillage selon l'invention permet de fabriquer en continu des formes solides parfaitement uniformes et stables, à toutes fréquences, mais de préférence à une fréquence rapide d'au moins 1 forme orale par seconde.

L'appareillage permet aussi le contrôle en temps réel des paramètres critiques de production par l'implémentation possible du PAT (Process Analytical Technology) basé sur la spectroscopie vibrationnelle. Cette analyse en ligne du produit est rapide, non destructive, sans solvant et rend possible le rétrocontrôle en continu sur les paramètres de production.

L'appareillage en continu selon l'invention comprend la combinaison d'une extrudeuse ou un malaxeur à chaud et d'un système de formage direct en continu, de préférence un système de formage à chaud.

L'extrudeuse ou le malaxeur conventionnel permettent la fusion à chaud du mélange d'au moins un composant avec un polymère pour solution amorphe et d'autre part, de délivrer en continu une masse fondue apte à être débitée en éléments simples de masses et formes constantes et adaptées par exemple à une application orale.

Une extrudeuse selon l'invention peut être une extrudeuse à vis unique, une extrudeuse à vis engrenant, une extrudeuse à plusieurs vis co-rotatives ou contra rotatives,

éventuellement équipée de disques de malaxage. Il sera apprécié par l'homme du métier que l'énergie à appliquer au procédé et appareillage selon l'invention est dépendant du type d'extrudeuse ou du type de configuration de vis qui est utilisé. Une partie de l'énergie nécessaire pour faire fondre, mélanger et dissoudre les composants dans l'extrudeuse peut être fournie par les éléments chauffants. Cependant, la friction et le cisaillement du matériau dans l'extrudeuse peuvent également fournir une quantité substantielle d'énergie au mélange et aider à la formation d'une masse fondue homogène amorphe du ou des composants avec le ou les polymères pour solution amorphe. Pour une extrudeuse à deux vis, la vitesse de rotation de la vis sans fin est de préférence de 50 à 300 tours par minute. La température dans la zone d'extrusion et la température de la filière se situent de préférence, dans un domaine de 50 à 250°C.

Dans un mode préféré de l'invention, l'appareillage utilise une extrudeuse de fusion à chaud dans laquelle un composant principe actif ou complément alimentaire est introduit et mélangé avec au moins un polymère thermoplastique pour solution amorphe, de préférence un polymère thermoplastique soluble dans l'eau pour la fonte à chaud du mélange obtenu. La fonte implique le chauffage du mélange à une température supérieure à la température ambiante et proche de la température de transition vitreuse(Tg) du polymère pour solution amorphe, en particulier un polymère

thermoplastique soluble dans l'eau. L'extrudeuse peut être utilisée pour une étape de mélange du composant avec le polymère pour solution amorphe préalablement à la fonte ou bien une étape de mélange simultanément à la fonte. En général, la masse fondue obtenue est homogénéisée à chaud afin de disperser le ou les composés de manière efficace dans la matrice amorphe. La masse fondue est semi-solide ou pâteuse.

Le choix du polymère pour solution amorphe, est de préférence un polymère soluble dans l'eau et doit préférentiellement répondre à certains critères concernant sa température de transition vitreuse (T _g ) :

1. T _g supérieure à la température ambiante (T _am biante ) tel qu'il se présente sous forme solide

2. T _g au moins 50°C inférieure à la température de dégradation du polymère (c'est-à- dire sa température de changement de nature chimique)

3. T _g inférieure à 200 ^° C tel que la Température d'extrusion (c'est-à-dire température de la masse fondue) soit inférieure à 250°C. Les polymères pour solution amorphe en particulier les polymères thermoplastiques solubles dans l'eau ayant une T _g telle que définie ci-dessus, permettent la préparation de dispersions solides qui sont mécaniquement stables à température ambiante, de telle sorte que les dispersions ou solutions solides amorphes peuvent être utilisées comme formes posologiques sans traitement supplémentaire.

Le polymère pour solution amorphe est par exemple un homopolymère ou copolymère de N-vinyl lactame, en particulier un homopolymère ou copolymère de N- vinylpyrrolidone, tel que la polyvinylpyrrolidone (PVP), un copolymère de N- vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle ou un propionate de vinyle, ou un copolymère de polyethylene glycol greffé de chaînes de polyvinylcaprolactame et de polyvinyl acétate ou leur combinaison quelconque.

Le polymère pour solution amorphe peut être également un ester de cellulose ou éther de cellulose, en particulier la méthylcellulose et l'éthylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, notamment l'hydroxypropylcellulose, Γ hydroxyalkylalkylcellulose, en particulier hydroxypropyhnethylcellulose, un phtalate de cellulose ou un succinate, en particulier un phtalate d'acétate de cellulose et un phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, un succinate, ou acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose ou leur combinaison quelconque;

Le polymère pour solution amorphe peut être également un oxyde de polyalkylène de haut poids moléculaire tels qu'un oxyde d'éthylène ou oxyde de polypropylène ou un copolymère d'oxyde d'éthylène ou d'oxyde de propylène, ou leur combinaison quelconque.

Enfin, le polymère pour solution amorphe et soluble dans l'eau peut être également un polyacrylate ou polyméthacrylate tel qu'un copolymère d'acide méthacrylique / acrylate d'éthyle, acide méthacrylique / méthacrylate de méthyle, méthacrylate de butyle, un méthacrylate de copolymères / 2-diméthylaminoéthyle, unpoly (acrylates d'hydroxyalkyle), unpoly (méthacrylates d'hydroxyalkyle), un polyacrylamide, un polymère d'acétate de vinyle tel que les copolymères d'acétate de vinyle et d'acide crotonique, partiellement hydrolysé d'acétate de vinyle (également appelés partiellement saponifiés "alcool de polyvinyle»), alcool polyvinylique, ou leur combinaison quelconque. Selon l'application envisagée, le polymère pour solution amorphe, en particulier le polymère soluble dans l'eau sera de grade pharmaceutique pour les formes orales pharmaceutiques ou répondant aux critères de pureté exigée par l'industrie alimentaire pour les compléments alimentaires. L'homme du métier se référera aux dispositions légales en la matière pour se conformer à ces critères. Le polymère thermoplastique pour solution amorphe est de préférence un poly(ethylène glycol greffé avec un copolymère de polyvinyl caprolactame et polyvinyl acétate pour les formes orales à destination pharmaceutique et un polymère poly(butylmethacrylate-co- (2-dimethylaminoethyl)methacrylate-co-methyl methacrylate pour les formes orales à destination alimentaire. La solution amorphe ou masse fondue ou jonc peut être obtenue sous l'action d'une vis d'extrusion propulsant le mélange des composants avec la matrice polymérique à l'état fondu semi-solide au travers d'une filière d'extrusion.

Selon un mode préféré de l'invention, l'appareillage comprend un dispositif de coupe agencé en aval d'une extrudeuse pour débiter des formes solides appropriées à partir du jonc extrudé. Le dispositif de coupe est associé préférentiellement à un système de refroidissement du jonc qui est lui-même agencé au système de « formage ».

Le système de refroidissement en surface du jonc permet de limiter son risque d'adhésion, même partiel, au dispositif de découpe d'abord puis, au système de formage ensuite. La diminution de cette adhésion au dispositif de coupe peut encore être renforcée par un design particulier de la surface de sortie de la filière de l'extrudeuse en plans étagés.

La combinaison de ce système de refroidissement de la masse fondue ou jonc à la sortie de la filière de l'extrudeuse avec le système de formage de la forme solide contribuent donc à éviter les irrégularités de la forme solide qui résultent de cette adhésion et d'un éventuel excès ou perte de matière liée à l'adhésion.

Le dispositif de coupe comprend un système d'actuation activé par un moteur de préférence linéaire. Le système d'actuation est spécialement conçu pour que la fréquence de déplacement du moyen de coupe du jonc soit suffisamment rapide pour couper instantanément l'extrudat et le décoller de l'extrudeuse sans adhérence au moyen de coupe. Ce dispositif est nettement plus rapide que les systèmes rotatifs de couteaux bien connus de l'homme du métier.

De préférence la vitesse du moyen de coupe et la fréquence d'actuation du moteur sont réglées respectivement entre 0,let 1 m par seconde, de préférence 0,3m par seconde pour une fréquence d'au moins une forme solide par seconde. Le système d'actuation de la présente invention est élaboré de manière à permettre un mouvement de va-et-vient rapide du moyen de coupe qui sectionne, puis détache le jonc lors de son mouvement de rappel. Le mouvement de rappel du moyen de coupe présente la particularité de contourner l'orifice de la filière afin de ne pas toucher le jonc après sa découpe. Dans un mode particulier, la présente invention concerne l'utilisation de l'appareillage pour la préparation de formes orales solides comprenant une dispersion solide d'au moins un principe actif de la classe BCS II dans un polymère thermoplastique soluble dans l'eau de grade pharmaceutique.

Pour cette utilisation, le polymère soluble dans l'eau, de grade pharmaceutique doit répondre à certains critères concernant sa température de transition vitreuse (T _g ) : 1) T _g supérieure à la température ambiante (T _am biante ) tel qu'il se présente sous forme solide ;

2) T _g au moins 50°C inférieure à la température de dégradation du polymère (T _dégradat i _o n) afin d'éviter une dégradation du polymère lors du procédé d'extrusion ; 3) T _g inférieure à 200 ^° C tel que la Température d'extrusion, c'est-à-dire la température de la masse fondue, soit inférieure à 250 ^° C.

Dans un mode préférentiel de la présente invention, l'utilisation de l'appareillage concerne la préparation de formes orales solides comprenant l'itraconazole comme principe actif de la classe BCSII .

L'itraconazole (également connu sous le nom de cis-4{4-(4-(4((2-(2,4-dichlorophenyl)-2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4yl)methoxy)pheny l)-l-piperazinyl)phenyl)-2,4- dihydro-2(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-one) est un antifongique triazolé avec groupement piperazine . l'itraconazole a une solubilité très basse dans l'eau, inférieure à 1 microgramme par millilitre. C'est un exemple de la classe BCSII avec basse solubilité et haute perméabilité à travers le tractus gastro-intestinal.

Dans un autre mode particulier de l'invention, l'utilisation de l'appareillage concerne la préparation de forme orale solide comprenant un composé qui appartient à la classe des compléments alimentaires comme par exemple, un extrait de plante ou une combinaison quelconque de ces compléments. Le complément alimentaire est par exemple de la curcumine ou diféruloyl-méthane extraite de la plante curcuma, aussi appelée safran des indes.

L'appareillage et son utilisation selon l'invention vont maintenant être illustrés de figures et exemples non-limitatifs dans un mode de réalisation particulier de l'invention. Les figures 1 et 2 illustrent une vue générale de l'appareillage selon l'invention. La figure 1 illustre une vue générale de l'appareillage selon l'invention avec en aval une extrudeuse (non représentée) la figure 2 illustre un appareillage selon l'invention avec éclaté du couvercle qui permet d'exposer un dispositif de coupe (1) associé à un orifice (8) de la filière d'une extrudeuse (3) et un système de formage (2) constituée par deux vis d'Archimède co-rotatives. Un système de chauffage amovible est monté sur les deux vis d'Archimède du système de formage.

La figure 3 illustre une vue de profil du dispositif de coupe

La figure 4 illustre une vue en gros plan de face du dispositif de coupe La figure 5 illustre le mécanisme d'actuation. La figure 5a représente la position initiale du moyen de coupe ou couteau. La figure 5b représente la position du couteau avant la coupe du jonc. La figure 5c représente le couteau après la coupe. La Figure 5d est un gros plan mettant en évidence l'épaulement de la gâchette responsable du contournement du jonc par le moyen de coupe ou couteau. La figure 5e illustre le mouvement du couteau dans son bras glissière lors du mouvement de descente et de remontée du couteau avec contournement du jonc.

La figure 6 illustre le système de refroidissement de la surface du jonc au moyen d'un gicleur d'air annulaire.

La figure 7 a illustre le système de formage des extrudats au moyen de 2 vis d'Archimède et la figure 7b illustre l'axe de rotation induite sur les formes solides par léger décalage axial des vis et l'angle d'entrefer.

La figure 8 illustre une section dans le système de formage à chaud illustrant les zones de chauffe et de refroidissement recouvrant chaque vis de formage. Dans la figure 3, est illustrée la partie découpe de la masse de fusion à partir de la filière (4) au moyen du mécanisme d'actuation (6) actionné par un moteur linéaire (7). La filière est une pièce cylindrique de connexion avec l'extrudeuse (3), percée d'un orifice circulaire (8) de diamètre compris entre 0,5 et 15mm selon les formes solides adéquates à obtenir et de préférence de 6mm pour les formes solides comprenant un principe actif. La surface de sortie de filière est réalisée en deux plans étagés (9 et 10). Le premier plan (9) se situe au-dessus de l'orifice de filière (8). Ce plan est en contact glissant avec un couteau (5), ce qui permet également une découpe nette du jonc lors de l'actuation du couteau. En dessous de l'orifice de filière, un second plan (10), parallèle au premier mais en retrait par rapport à l'orifice de filière, permet au couteau de libérer le jonc découpé. Cet agencement évite au jonc découpé d'adhérer à la filière et facilite ainsi son détachement et sa retombée vers l'entrefer des vis d'Archimède. La figure 3 montre la position du couteau (5) en fin de course (C) au moment de l'éjection de la forme solide vers l'entrefer des vis d'Archimède. Le système d'actuation (6) du couteau (5) a été spécifiquement conçu pour que son déplacement de retour vers la position initiale (A) située au-dessus de l'orifice (8) de la filière (4), c'est-à-dire prête à découper la forme solide suivante, n'entre pas en contact avec le jonc qui est extrudé en continu. Dans ce but, le couteau (5) est monté sur un bras- glissière (11 - figure 4) avec un ressort de compression (12) qui pousse le couteau (5) au maximum de sa position vers l'avant. Lorsque le bras-glissière (11) pivote vers le haut selon son axe (13) pour remettre le couteau en position initiale d'avant-coupe (A), une came (14), solidaire du couteau (5) vient buter sur une gâchette (15) qui pivote autour d'un axe (16).

La figure 5 illustre le mécanisme d'actuation et le mouvement du dispositif de coupe En effet, lors du mouvement de remontée du couteau(5), la gâchette (15) ne peut pivoter à cause de la butée (17). La gâchette (15) force donc le couteau(5) à se déplacer dans sa glissière (11) en comprimant son ressort (12). Ce mouvement de retrait du couteau en position (B), lui permet d'éviter d'entrer en contact avec le jonc extrudé comme illustré à la figure 5e. Après une course suffisante vers le haut, la came (14) n'est plus en contact avec la gâchette (15) grâce à un épaulement dans la gâchette (18-figure 5c et d). Le ressort (12) du couteau pousse celui-ci en avant dans la glissière (11) pour le remettre en place dans sa position d'avant coupe (A).

Lors du mouvement de descente du couteau (5) pour amorcer une nouvelle découpe, la came (14) bute sur la face supérieure (19) de la gâchette (15). Celle-ci peut alors pivoter dans le sens anti-horlogique qui n'est pas contraint par la butée (17). La gâchette (15) s'escamote et permet ainsi au couteau (5) de descendre librement pour la découpe suivante du jonc, jusqu'à sa position d'après coupe (C).

Le moteur linéaire (7 - figure 3) peut être réglé en accélération et en fréquence d'actionnement. Ces deux réglages permettent de s'adapter à la force de coupe requise qui peut varier avec la température de sortie du jonc et au débit d'extrusion afin d'atteindre une longueur de coupe et donc une masse correspondant à l'objectif fixé. Celui-ci est généralement de l'ordre de 500 mg avec des variations possibles de quelques centaines de mg.

Lorsque le jonc sort de la filière (4) et s'apprête à être découpé par le couteau (5), il doit être légèrement refroidi en surface pour limiter les risques de collage sur le couteau d'une part et sur les deux vis d'Archimède d'autre part. Le refroidissement superficiel du jonc est effectué par un système de soufflage annulaire (21) placé en face de la filière (4) et concentrique à celle-ci. Ce système est représenté à la figure 6. Il comprend une série de 8 petites ouvertures (20) mises en communication par un collecteur commun (21). Les 8 ouvertures sont focalisées sur la sortie de filière (8).

La mise en forme de la forme orale est réalisée par deux vis d'Archimède co-rotatives de préférence en inox (figure 7a). Les deux vis sont identiques. La longueur des vis est comprise entre 400 et 1000 mm, de préférence 550 mm, le diamètre est compris entre 30 et 100mm et de préférence 50 mm, le pas peut être compris entre 2 et 20 mm et dépend de la taille des billes, mais est de préférence de 14 mm. La profondeur des filets varie entre 1 et 10 mm, de préférence de 3.6 mm. La forme des filets permet de réaliser des formes solides quasi sphériques. La position angulaire relative des deux vis et, par conséquent, le décalage axial des filets en vis-à-vis, peut être réglé de manière à produire sur les formes solides des axes de rotation supplémentaires à l'axe de rotation principal parallèle à l'axe des vis. Ces rotations secondaires induites engendrent sur les formes solides un mouvement propice à la génération de formes sphériques (figure 7b). Elles participent à l'effacement de la marque de la découpe du jonc et suppriment ainsi une aspérité proscrite pour l'ingestion de la forme orale. Typiquement la position angulaire relative des deux vis varie entre 0° et 20°

Cette aspérité reste néanmoins difficile à éliminer complètement et la figure 8 illustre un système de chauffe (22) à une température comprise entre 70 et 150 °C obtenue pa r exemple par des radiants à infra-rouge (24) qui sont montés au-dessus de la première partie du formage afin de limiter le refroidissement rapide de la forme solide entrant en contact avec les vis. Grâce à ce système de chauffe, une malléabilité accrue de la forme solide est assurée dans sa phase initiale de formage. En aval de cette zone de chauffage, une zone de refroidissement (25) obtenue par entrée d'air à température ambiante a été disposée afin d'atteindre une consistance solide suffisante des formes solides à la fin de la course des vis et au moment de leur évacuation du système.

La zone de chauffe (22) est isolée par des parois latérales au moyen d'un capot extérieur supérieur et un capot sous les vis (23). A l'intérieur de la zone de chauffe, deux radiants IR (24) sont placés au-dessus des vis d'Archimède. La zone de refroidissement par air (25) est isolée de la zone de chauffe par une paroi (26) mobile et réglable. Le refroidissement de la zone de refroidissement est assuré par un ventilateur (27) aspirant l'air par l'entrefer entre les vis et le rejetant à l'ambiance.

Example 1 : utilisation de l'appareillage pour la préparation de forme orale solide comprenant de l'Itraconazole

Un premix de 150 g comprenant 25% en poids d'iltraconazole, 72, 5% en poids de polymère soluble dans l'eau de grade pharmaceutique soluplus (Poly(ethylène glycol greffé avec un copolymère de polyvinyl caprolactame et polyvinyl acetate)et de poids moléculaire llO.OOOg/mol et 2,5 % de superdésintégrant AcDisol (sodium bicarbonate et poloxamer) pour faciliter la mise en solution du principe actif à partir de la forme solide, est amené dans l'extrudeuse à l'aide d'un système d'alimentation à une vitesse de 6 rpm. Le mélange de l'Itraconazole avec le polymère soluble dans l'eau est porté à la

température de 155 ° C dans l'extrudeuse muni de 2 vis de rotation de 550mm de longueur et tournant à la vitesse de 150 rpm. Un gradient de température est appliqué au mélange tout au long du barreau de l'extrudeuse par le système de chauffe divisé en 5 zones de chauffe aux températures suivantes : 0- 0 - 140 - 150 - 160 °C. La température de la masse amorphe à la sortie de l'extrudeuse est de 90°C et est contrôlée au moyen du système de refroidissement à flux d'air à une pression de 2 atm.

L'extrudat est alors débité en forme orale semi-solide au moyen du dispositif de coupe décrit plus haut à une vitesse de 0,3m/sec et une fréquence de 1 forme orale solide par seconde au moyen d'un moteur linéaire.

La forme solide obtenue à l'issue du thermoformage à une masse de 392 gr avec une déviation relative standard de 3% ce qui correspond aux normes de moins de 5% imposées par la pharmacopée européenne. La teneur moyenne en principe actif est de 98 mg avec une déviation standard de 1.5%, ce qui correspond également aux normes de moins 15% de la pharmacopée. Les sphères obtenues ne présentent plus de marque prononcée liée à la coupe du couteau. Example 2 ; utilisation de l'appareillage pour la préparation de forme orale solide comprenant un complément alimentaire, la curcumine .

Un premix de 150 g comprenant 15, 25 ou 35% en poids de curcumine (de chez

Bioextract) et 85, 75 ou 65% en poids d'Eudraguard EPO (polymère

poly(butylmethacrylate-co-(2-dimethylaminoethyl)methacryl ate-co-methyl methacrylate soluble à pH<5 de grade alimentaire et un poids moléculaire 47.000 g/mol) pour augmenter la solubilité de la curcumine par amorphisation à partir de la forme cristalline de celle-ci, est amené dans l'extrudeuse à l'aide d'un système d'alimentation à une vitesse de 4 rpm. Le mélange de la curcumine avec le polymère Eudragard EPO thermoplastique est porté à la température de 155 ° C dans l'extrudeuse munie de 2 vis co-rotatives de 550mm de longueur et tournant à la vitesse de 100 rpm.

Un gradient de température est appliqué au mélange tout au long du fourreau de l'extrudeuse par le système de chauffe divisé en 5 zones de chauffe aux températures suivantes : 0- 0 - 140 - 150 - 160 °C. La température de la masse amorphe à la sortie de l'extrudeuse est de 90°C et est contrôlée au moyen du système de refroidissement à flux d'air à une pression de 2 atm.

L'extrudat est alors débité en forme orale semi-solide au moyen du dispositif de coupe décrit plus haut à une vitesse de 0,3m/sec et une fréquence de 1 forme orale solide par seconde au moyen d'un moteur linéaire muni d'un piston qui se déplace d'avant en arrière et inversement.

La forme solide obtenue à l'issue du thermoformage à une masse de 500 mg avec une déviation relative standard inférieure à 5% . La teneur moyenne curcumine est de 75 mg (si 15 % de curcumine), 125 mg (si 25 % de curcumine) ou de 175 mg avec une déviation standard inférieure à 5%. Les sphères obtenues ne présentent plus de marque prononcée liée à la coupe du couteau.