DISPOSITIF DE MESURE ET METHODE D'ANALYSE

DE LA MOTILITé GASTRO-INTESTINALE

Domaine de l'invention La présente invention se situe dans le domaine de l'analyse de la motilité gastro-intestinale.

Etat de la technique

D'un point de vue anatomique, le système digestif peut être comparé à un tube qui commence à la bouche et se termine à l'anus et qui est segmenté par des sphincters. Ces segments sont : la cavité orale, l'œsophage, l'estomac, l'intestin grêle (sous-divisé en duodénum, jéjunum et iléon), colon (sous-divisé en caecum et ascendant, transverse, descendant et sigmoïde).

La motilité gastro-intestinale (GI) est l'activité mécanique du système digestif. C'est, avec la sécrétion et l'absorption, une des principales fonctions digestives. La motilité GI intervient dans la fragmentation mécanique, le mélange avec les sécrétions, l'homogénéisation, le péristaltisme (propulsion du contenu), la séparation fonctionnelle entre les différents segments par des zones de pression élevée, le stockage et l'évacuation des matières fécales.

La motilité GI est basée sur des contractions de couches musculaires lisses. Quand ces contractions, longitudinales et circulaires, sont réparties le long du tube et ordonnées spatialement et temporellement, elles résultent en un motif (pattern) de motilité complexe spécifique à chaque segment GI.

A l'origine de cette motilité, il y a des mécanismes non-neuronaux (fluctuation rythmique du potentiel électrique des cellules de la musculature lisse, ou « slow waves », générée par des cellules pacemaker ou cellules de Cajal) ainsi que des mécanismes neuronaux (innervation par le système nerveux entériques SNE, communication avec le système nerveux central SNC). Le SNE permet une réponse à des stimuli très variés comme des stimuli mécaniques, chimiques, électriques et thermiques. La communication sympathique et parasympathique donne une perception inconsciente de l'état du système digestif au cerveau qui l'influence en retour. Par exemple, une situation stressante peu déclencher une augmentation soudaine du péristaltisme (diarrhée) ou au contraire une forte inhibition (constipation).

Les troubles de la motilité peuvent être d'origine organique ou fonctionnelle, et prendre de multiples formes, telles que la dysphagie, la dyspepsie, la gastroparésie, l'iléus, le syndrome de l'intestin irritable, la diarrhée, la constipation chronique, etc.

Le diagnostic de ces pathologies est basé entre autres sur la manométrie et la pH-métrie intraluminale et sur l'imagerie (endoscopie, rayons-X, scintigraphie, CT-scan). Ces techniques standard sont souvent invasives et désagréables pour le patient, de plus elles n'apportent que peu d'informations utiles au diagnostic des troubles fonctionnels. Les informations sont principalement limitées aux segments proximal et distal et/ou limité à une courte période.

Aujourd'hui, il n'y a pas de technique qui offre une véritable analyse de la motilité, en particulier de la dynamique de déplacement du contenu luminal.

Ces limitations de diagnostic constituent également un obstacle pour un traitement efficace, car il est très difficile de déterminer avec suffisamment de précision l'effet des médicaments, de la chirurgie ou d'autres thérapies.

Des moyens moins invasifs basés sur l'usage de corps étrangers ingérés (p.ex. des pilules intelligentes) existent. Une pilule d'imagerie (voir la demande de brevet EP 0 667 115 Al) complète l'endoscopie classique, en particulier pour l'intestin grêle. D'autres pilules mesurent le pH et/ou la pression (voir par ex. la demande de brevet US 2008/004547).

Un problème commun à toutes les pilules de l'état de la technique réside dans l'impossibilité de pouvoir localiser de manière précise leur progression le long du tube digestif, de savoir dans quel segment du système digestif elles se trouvent. Connaître leur position approximative par rapport à une référence externe n'est pas suffisant.

Dans le texte qui suit, on utilisera le terme localisation ou localiser pour parler de la progression le long du tube digestif. Par exemple le marqueur est localisé dans le jéjunum à 10 cm de l'angle de Treitz. Par opposition, si on parle de la position du marqueur, on entend les coordonnées, par exemple cartésiennes, du marqueur par rapport au détecteur.

Des techniques basées sur l'ingestion et le suivi de la position d'un ou plusieurs marqueurs ont déjà été proposées. Basées dans un premier temps sur des marqueurs (voir p.ex. la demande de brevet WO 2004/014225) ou des traceurs ferromagnétique (poudre ou liquide, nécessitant l'utilisation de capteurs onéreux dans un environnement contrôlé « SQUIDs »), il a également été proposé d'utiliser un champ magnétique alternatif pour éviter les limitations dues au champ magnétique terrestre (WO 2004/014225).

Cependant, ces techniques récentes comportent plusieurs inconvénients. Elles se caractérisent notamment par une trop grande consommation d'énergie. Or, une gestion optimale de l'énergie disponible dans une pilule de petite taille est nécessaire, en particulier si le but est d'explorer tout le tube digestif dans son ensemble.

Par ailleurs, il manque également des méthodes d'analyse de la motilité GI, notamment en ce qui concerne le suivi des marqueurs d'une façon qui permette de fournir au médecin simultanément l'information sur la dynamique de progression (transit) et sur l'activité locale.

II existe donc un besoin de disposer d'un système permettant des investigations de longue durée et répétitives, peu invasives, et apportant des informations plus pertinentes concernant la motilité digestive, le tout avec une gestion optimale de l'énergie nécessaire au fonctionnement du dispositif.

Description générale de l'invention

La présente invention offre une solution aux problèmes exposés dans le chapitre précédent.

Elle concerne en premier lieu un dispositif pour la mesure de la motilité intestinale qui comporte au moins un marqueur solide (pilule, suppositoire, etc..) destiné à parcourir tout ou partie du système digestif d'un être vivant, un détecteur comprenant des moyens pour détecter la position et l'orientation dudit marqueur, des moyens de mesure de la motilité intestinale reliés au détecteur. Le ou les marqueurs ainsi que le détecteur comprenant chacun des moyens d'émission et de réception de signaux électromagnétiques qui sont destinés à assurer une communication bidirectionnelle entre le ou les marqueurs et le détecteur.

Plusieurs modes de réalisation de l'invention sont décrits dans les revendications.

Avantageusement, le marqueur se présente sous la forme d'une pilule qui enferme les moyens de réception et d'émission. Dans le texte qui suit, on utilisera le plus souvent le terme "pilule" pour illustrer ce mode préférentiel de réalisation du marqueur.

Selon un mode de réalisation de l'invention, la pilule contient des bobines jouant à la fois le rôle d'émetteur et de récepteur de signaux électromagnétiques. La communication bidirectionnelle ainsi réalisée entre le marqueur et le détecteur offre plusieurs avantages comme on le verra plus loin.

Avantageusement le détecteur comprend également une ou plusieurs bobines.

Grâce à ses moyens d'émission, le détecteur peut envoyer des signaux au(x) marqueur(s).

Ces signaux peuvent servir différents buts, en particulier l'adressage d'un marqueur pour accéder à chaque marqueur séparément, le passage d'un mode veille à un mode émission, la variation de la puissance d'émission dans un souci d'optimisation de consommation énergétique, la synchronisation de l'émission du marqueur avec l'écoute du détecteur, la synchronisation de l'écoute du marqueur avec l'émission du détecteur pour optimiser l'autonomie du marqueur, ainsi que la synchronisation de la phase du signal émis pas le marqueur pour améliorer la démodulation (mesure de l'amplitude).

Les marqueurs peuvent se trouver dans différents modes de fonctionnement, afin d'optimiser leur consommation énergétique. Avantageusement, ils disposent d'au moins trois modes de fonctionnement : arrêt, veille et émission. En mode arrêt le marqueur est passif et ne consomme pas ou quasi pas d'énergie. En mode veille, les circuits nécessaires à sont fonctionnement durant l'examen sont actifs. En mode émission un champ magnétique permettant le calcul de sa position est émis.

Le passage du mode arrêt au mode veille, aussi appelé activation, se produit de préférence lors de l'initialisation, normalement au moment de l'ingestion du marqueur. Lors de l'initialisation, différents paramètres variant d'un marqueur à l'autre peuvent également être calibrés.

Suivant la méthode d'activation choisie, une bobine d'activation est nécessaire. De préférence, cette bobine fait partie du détecteur, mais elle peut aussi faire partie d'un dispositif indépendant. Elle permet un transfert d'énergie suivi éventuellement d'un transfert d'informations via les bobines du marqueur. Le passage du mode veille au mode émission se fait de préférence avec la bobine de synchronisation, après quoi, le marqueur retourne en mode veille.

En faisant passer du courant dans les bobines d'émission, un marqueur génère deux ou trois dipôles magnétiques orthogonaux selon la configuration. La forme du champ magnétique émis étant connu - proche d'un dipôle idéal - il est possible de calculer la position de l'émetteur avec 6 degrés de liberté. Pour ce faire, le détecteur doit mesurer l'amplitude du signal magnétique et la phase à différents endroits ou dans différentes orientations. Cette configuration améliore sensiblement la convergence de l'algorithme pour l'extraction de la position, par rapport à une pilule générant un seul dipôle.

Outre les 6 degrés de liberté de position et d'orientation de la pilule, les moments magnétiques émis peuvent aussi être utilisé pour transmettre une autre information provenant d'un capteur dans le marqueur par modulation de l'amplitude, de phase ou de fréquence du moment magnétique émis.

Le moment magnétique généré est alternatif, par exemple proche d'un sinus. Pour économiser l'énergie, le signal n'est pas émis en continu mais par intermittence avec un rapport cyclique faible. Outre l'économie d'énergie, il est préférable d'émettre pendant un court instant afin de garantir que la pilule se trouve dans la même position et surtout dans la même orientation pendant tout le cycle d'émission.

Dans une variante de l'invention le détecteur comprend des bobines de réception permettant la mesure inductive de l'amplitude des signaux magnétiques provenant des marqueurs. Au moins 2 ou 3 bobines de réception (suivant le nombre de bobines émettrices) sont nécessaires pour recalculer la position et l'orientation des pilules. Une redondance, obtenue avec un plus grand nombre de bobine de réception, est souhaitable pour augmenter la précision et le volume dans lequel la position est mesurable. Les bobines de réception sont soit orientées dans la même direction soit dans des directions différentes, par exemple pour mesurer les trois composantes du champ en un point donné (bobines 3D).

La position et l'orientation relatives de chaque bobine de réception doivent être connues avec précision. Si cette condition n'est pas remplie, il n'est pas possible d'obtenir assez d'informations pour étudier la motilité. Ceci est p. ex. rendu possible par un support rigide sur lequel sont fixée les bobines, ou éventuellement un support déformable mais dont la déformation peut être mesurée précisément (par exemple une ou deux articulations disposant d'un capteur angulaire).

Avantageusement, le détecteur est positionné à proximité de l'abdomen, il est par exemple intégré dans un harnais. Un dispositif fixe est aussi possible et suffisant pour étudier la partie haute du tube digestif, par exemple la vidange gastrique. Un positionnement statique du détecteur permet de limiter les artefacts de mouvement du sujet et permet une meilleure standardisation des enregistrements. Le détecteur est dans ce cas intégré dans une chaise ou dans un lit.

Les mouvements du sujet ainsi que sa respiration engendrent des artefacts de mouvement, c'est-à-dire des déplacements des viscères par rapport au détecteur. Afin de détecter ces artefacts, de les supprimer, d'évaluer la qualité des mesures et de déterminer le type d'activité du sujet, des capteurs additionnels sont utilisés au niveau du détecteur. Les informations collectées servent éventuellement à modifier les paramètres d'émission des pilules ainsi qu'au traitement des données. D'autres mesures physiologiques utiles pour l'interprétation des données peuvent encore être collectées au niveau du détecteur.

La visualisation de la trajectoire brute offre déjà de nombreuses possibilités d'observations. Cependant un traitement des données brutes est souhaitable pour réduire les artefacts, extraire les informations les plus utiles en réduisant la quantité des données, et quantifier la motilité (indices de motilité).

Une approche intéressante proposée consiste en plusieurs étapes, la première étant de réduire au maximum les artefacts. La quantité et l'amplitude des mouvements parasites peuvent être au moins aussi importants que les mouvements produits par la motilité digestive, ce qui est aussi un problème d'autres techniques de mesure telle que la manométrie. Il y a en général deux types d'artefacts qui doivent être détectés et supprimés : les artefacts techniques et les artefacts de mouvements. Il y a artefact technique quand la position mesurée par le détecteur n'est pas la position réelle (exemple : si la mesure magnétique est bruitée, l'algorithme peut hésiter entre deux positions). Il y a artefact de mouvement quand le détecteur bouge par rapport aux viscères, c'est-à-dire soit un mouvement du détecteur par rapport aux repères

anatomiques, soit un mouvement des viscères par rapport aux repères anatomiques (exemple : respiration du sujet, mouvements dus à la marche).

Une fois les artefacts détectés, ils sont séparés de la trajectoire brute pour obtenir la trajectoire corrigée. Ils donnent aussi la qualité de l'enregistrement, permettant ainsi, par exemple, d'ignorer certaines parties de l'enregistrement.

Une première analyse permet de segmenter les données, c'est-à-dire de les subdiviser et de les classer suivant le segment du tube digestif concerné et également suivant le type de déplacement. Les différents segments sont l'œsophage, l'estomac, l'intestin grêle et le côlon, chacun pouvant être subdivisés en sous-segments (par exemple deux sous-segments pour l'estomac proximal/distal, trois pour le grêle duodénum/jéjunum/iléon, cinq pour le côlon, caecum-ascendant/ hépatique-début transverse/ fin transverse-splénique/ descendant/ sigmoïde). Il y a typiquement trois types de déplacement qui sont les périodes sans déplacement net, avec déplacements lents et avec déplacements rapides.

Le but de la segmentation des données est de permettre, pour les étapes suivantes, d'adapter l'algorithme d'analyse en fonction du segment de données considéré. Ainsi, par exemple, la partie du squelette correspondant à un segment de données où le marqueur ne progresse pas dans l'estomac ne sera pas calculée comme celle correspondant à un mouvement rapide dans le côlon.

L'analyse de l'activité rythmique et le suivi des fréquences spécifiques à chaque segment, la séparation de la trajectoire en mouvements de déplacement net d'une part et mouvement de va-et-vient d'autre part, parmi d'autres informations, permet de faire cette segmentation.

L'étape suivante consiste à calculer la trajectoire anatomique, ou ligne centrale du tube digestif que l'on nomme ici le squelette. Une fois le squelette disponible les données 3D sont projetées sur cette ligne. La trajectoire ID qui en résulte rend l'analyse de la dynamique de progression beaucoup plus simple. Bien sûr, l'orientation de la pilule est toujours considérée, en particulier aussi l'angle relatif entre la pilule et le squelette.

A ce stade, il est possible de calculer différents indices de motilité, qui résument au mieux l'activité de chaque segment du tube digestif. En particulier, des indices de déplacement et des indices d'activité locale sont définis. Une ou plusieurs pilules sont ingérées et les données enregistrées en respectant un protocole adapté à la pathologie. Ce protocole détermine en particulier les moments d'ingestion des

pilules (par exemple chaque matin au réveil), les heures des repas et des périodes de veille et des périodes d'immobilité pour permettre des enregistrements de qualité. Ce protocole peut inclure aussi des actions thérapeutiques comme la prise de médicaments, des massages ou d'autres actions stimulantes pour le système digestif. Les variations interindividuelles importantes, rendent difficile la comparaison des résultats à une norme. Une méthode pour s'affranchir de ce problème consiste à prendre le patient comme son propre contrôle, en comparant par exemple deux enregistrements avec et sans médicaments.

La réponse à un changement d'état, défini dans le protocole, est une variante à la méthode ci- dessus. Dans ce cas, le changement est effectué pendant l'enregistrement. Par exemple, on recherche la présence ou l'absence d'un réflexe gastro-colique suite à la prise de repas, ou une augmentation de l'activité suite au réveil ou à la prise de médicament.

Le suivi de la position de plusieurs marqueurs (par exemple cinq) de manière simultanée offre de grandes possibilités, en particulier pour étudier la coordination entre différents segments du tube digestif (réflexes, corrélations, propagation d'onde d'activité), ou pour des raisons statistiques. En effet, l'enregistrement simultané de plusieurs pilules permet de diminuer la variance des résultats due à la composante aléatoire affectant le passage du pylore et de la valve iléo-caεcale et le péristaltisme. Des « pilules » peuvent aussi être placées sur des repères anatomiques externes afin de positionner le détecteur.

La prise de plusieurs marqueurs, par exemple un par jour, permet de limiter la durée d'enregistrement. En effet, les pilules se trouvent réparties dans les différents segments et il n'est pas nécessaire d'attendre un temps de transit complet pour avoir des informations sur tous les segments. Ceci est aussi vrai si un seul segment est à investiguer : il y a une plus grande probabilité d'avoir une pilule immédiatement au bon endroit.

La distance, mesurée le long du squelette, entre plusieurs marqueurs permet de différencier entre une modification générale de l'activité du système digestif et une activité anormale localisée. Par exemple un ralentissement localisé pourrait provoquer un rapprochement des pilules dans la zone concernée alors qu'un ralentissement généralisé va induire une immobilisation simultanée de toutes les pilules, permettant ainsi de préciser la nature de la pathologie.

Les marqueurs utilisés dans le cadre de la présente invention, à l'instar de tous les corps étrangers du même type qui transitent à travers le tube digestif, doivent de préférence être récupérés une fois qu'ils ont été utilisés, cela à cause du fait qu'ils peuvent contenir des métaux lourds ou d'autres substances nuisibles à l'environnement.

Récupération après usage

La présente invention consiste donc également en un système de récupération de corps étrangers qui transitent à travers le tube digestif.

Le principe général de l'invention consiste à détecter le corps étranger dans les selles après exonération, puis le récupérer. Il est également possible de détecter l'absence du corps étranger dans le corps (indiquée par le détecteur porté par le sujet) pour en déduire sa présence dans les selles exonérées. Le dispositif pour la récupération, peut être intégré au détecteur porté par le sujet, fixé sur les toilettes ou se présenter sous la forme d'un outil à main. Cette dernière solution est préférable car elle permet de repérer précisément le corps étranger à l'intérieur des selles.

Dans le cas où le corps étranger comprend des moyens d'émission de signaux électromagnétiques, il est préférable qu'il continue d'émettre un signal même si il ne dispose plus de beaucoup d'énergie, par exemple une fois toute les 10 secondes. Il peut aussi émettre un signal seulement une fois exonéré, par exemple après avoir détecté une baisse de température.

Il peut aussi s'agir d'un dispositif passif ou semi-actif réémettant un signal suite à un transfert d'énergie, par exemple « RFID tag » dans le cas de signaux électromagnétiques. Le corps étranger peut aussi contenir, afin de permettre sa détection, un marqueur métallique (détecteur de métaux, courants de Foucault), ferromagnétique doux (mesure de réluctance) ou ferromagnétique dur, c'est-à-dire un aimant permanent (mesure de champ magnétique à l'aide par exemple de : magnétorésistance, capteurs à effet Hall, fluxgate, magnéto-impédance). Dans le cas d'un aimant permanent, l'utilisation d'un magnéto-gradiomètre est préférable pour réduire la perturbation du champ terrestre.

Dans le cas d'un détecteur à main, celui-ci comprend le système de détection, un système de préhension (par exemple une pince) et une partie jetable, la seule en contact avec les matières fécales. Cette partie jetable, peut-être réversible pour servir de poubelle pour le corps étranger.

Le système de détection permet de centrer précisément le système de préhension au-dessus du corps étranger. Dans ce but, le système de détection peut donner une indication de distance (ex : signal sonore) et éventuellement de direction (ex : quatre flèches lumineuses).

Ce système est utile pour les marqueurs permettant de mesurer la motilité en émettant un champ magnétique, mais il peut aussi être utilisé pour n'importe quel type de corps étranger détectable qui transite à travers le conduit digestif.

Encapsulation

Certains paramètres influencent la dynamique du transit. Une pilule de grande densité aura un temps de séjour prolongé dans le caecum ; une pilule de grand diamètre mettra plus de temps à franchir les valves (pylore, Néo-caecal). La pilule peut être allégée en y injectant ou en y ajoutant par exemple une mousse ou une résine chargée (micro-ballons). Si nécessaire le volume de la pilule peut être augmenté dans le seul but de diminuer la densité. Ainsi, suivant le segment à étudier ou le but de l'étude, différentes pilules peuvent être choisies : par exemple pour une mesure du temps de vidange gastrique rapide, une pilule de petit diamètre est préférable ; au contraire pour mesurer l'activité de l'estomac, une pilule de grand diamètre est préférée.

Une forme particulière peut être donnée à la pilule afin de l'orienter dans l'axe du tube digestif et dans une direction préférentielle, par exemple une pilule allongée. Une telle pilule, subissant de plus grandes rotations, permet aussi une meilleure observation des mouvements de la paroi.

Une forme particulière peut être donnée à la pilule afin de favoriser ou ralentir ses déplacements antéro- ou rétrograde. Par exemple avec un diamètre non constant, comme un suppositoire.

Une pilule déformable peut avoir un plus grand volume, sans être bloquée (ralentie) lors de passage de sphincter (pylore) ou de courbure (duodénum). Par exemple, une pilule enrobée d'une mousse élastique (à cellules fermées) peut avoir une faible densité et un diamètre réduit par les contractions du tube digestif lors du passage d'un sphincter. A noter qu'au moment de

l'ingestion, la pilule peut être repliée (mousse comprimée) et ne se déployer qu'une fois arrivé dans un segment donné du tube digestif.

La présente invention peut aussi être utilisée pour le biofeedback. Il s'agit d'un moyen d'influencer les fonctions viscérales. Les données en temps réel de motilité provenant du système en combinaison avec un affichage graphique agréable et ludique permettent le biofeedback. Cet affichage est soit directement sur un pocket PC, soit en connectant le détecteur à un ordinateur avec un software ad hoc.

Plutôt que d'être ingérées, les pilule peuvent être administrées comme des suppositoires, tout particulièrement pour étudier la motilité du sigmoïde et du rectum, ou placé dans un segment donné du tube digestif, par exemple dans l'estomac (petit enfant).

Le dispositif selon invention permet de quantifier la motilité du tube digestif en se basant sur les mouvements d'un ou plusieurs marqueurs se déplaçant dans ce tube. La localisation de ce(s) marqueur(s) est aussi connue grâce à ce dispositif. Avantageusement, d'autres fonctionnalités, faisant déjà partie ou non de l'état de la technique, peuvent être combinées avec les marqueurs selon l'invention. Par exemple, le marqueur peut également transmettre des images, mesurer le pH et/ou la pression, stimuler (ou inhiber) la motilité, changer la perméabilité de la muqueuse, libérer une substance ou faire un prélèvement, ou encore s'immobiliser dans un segment donné du tube digestif. Dans tous ces exemples, la localisation du marqueur et la mesure de l'activité mécanique locale est souhaitable.

Description détaillée de l'invention

L'invention sera mieux comprise au moyen de la description ci-dessous illustrée par les figures suivantes :

F/g. l. Représentation schématique d'un dispositif selon l'invention.

F/g. 2. Bobines de synchronisation créant un champ dans plusieurs directions, suivant le sens du courant dans chacune des bobines.

F/g. 3. Organigramme du traitement des données.

F/g. 4. Gauche : exemple de contraction rythmique de l'estomac (2.8cpm) et du grêle (9.5cpm) ; Droite : gradient de fréquence chez l'homme ;

F/g. 5. Histogramme des vitesses de déplacement net dans le colon chez l'homme. Distribution bimodale mettant en évidence des déplacements rapides (>10cm/min) et des déplacements lents (<10cm/min).

F/g. 6. Le squelette, le centre du tube digestif en 3D, représenté par la ligne noire, permet de projeter tous les points de la trajectoire (ici seulement une position par minute affichée) et de travailler ensuite sur une trajectoire ID, c'est-à-dire le long du squelette.

F/g. 7. Déplacements: représentation spatio-temporelle du transit d'une pilule dans le côlon; on peut distinguer des mouvements aboraux et oraux, lents et rapides.

F/g. 8. Dynamique de l'intestin grêle : représentation spatio-temporelle du transit d'une pilule dans le jéjunum puis l'iléon; on peut distinguer des périodes d'avance rapide et des périodes de ralentissement ; la vitesse peut être moyennée sur une distance (ex. 5 cm, courbe de gauche) ou sur une durée (ex. 3min).

F/g. 9. Transit vs. Motilité. Les deux types de patients, bien séparés dans cette représentation bidimensionnelle, ne formeraient qu'un groupe si l'on ne mesurait que le temps de transit. De la même manière, les patients type II seraient confondus avec des sujets sains si l'on ne mesurait que l'activité locale.

En référence à la figure 1, le dispositif selon l'invention comprend une pilule composée a) de trois bobines orthogonales imbriquées, b) d'une référence de fréquence qui est de préférence un quartz horloger, c) d'une source d'énergie, par exemple une ou deux pile(s) à l'oxyde d'argent et d) de circuits électroniques, dont éventuellement un microcontrôleur.

Source d'énergie interne : Toute source adaptée aux circonstances d'utilisation de l'invention peut être utilisée. Outre une pile à oxyde d'argent, elle pourrait aussi être une super capacité (rechargeable), une pile à combustible, ou des électrodes à la surface de la pilule (titane-platine par exemple) formant une pile avec les sucs digestifs. L'énergie mécanique des mouvements de la pilule peut aussi être convertie en énergie électrique ou stockée dans un ressort.

L'énergie peut aussi être transmise depuis une source externe, par exemple par induction.

Les bobines jouent le rôle d'émetteur et de récepteur, permettant ainsi une communication bidirectionnelle pour, par exemple, synchroniser la pilule et le détecteur pour la démodulation du signal. Pour augmenter l'amplitude du signal émis, un noyau ferromagnétique peut être ajouté.

Une référence unique de tension, ou de courant, modulée par un signal généré par l'électronique alimente successivement les bobines. Les bobines sont de préférence connectées à une capacité pour former un circuit résonant, dont la fréquence de résonance est la fréquence de travail. La fréquence de travail est déterminée soit par un quartz, soit un oscillateur LC (incluant la bobine d'émission), soit un circuit RC, par exemple interne au microcontrôleur.

Comme la même source est utilisée pour toutes les bobines, une seule inconnue est ajouté en cas de variation de cette source (amplitude du dipôle magnétique). Le détecteur devrait donc comporter au minimum 4 bobines de réception avec une pilule à 2 bobines ou 3 bobines de réception avec une pilule à 3 bobines, c'est-à-dire un minimum de 7 équations pour 7 inconnues. Une redondance est souhaitable pour augmenter la précision et le volume dans lequel la position est mesurable.

En mode émission la pilule émet un signal magnétique permettant sont positionnement. Afin de gérer au mieux l'énergie disponible la pilule passe en mode émission seulement quand le

détecteur le lui demande pour une durée définie (par exemple un seul cycle, une minute ou une heure).

La fréquence d'émission de la pilule peut être variable, par exemple : A) en fonction des mouvements de la pilule, en particulier dans le côlon où de longues périodes d'immobilité alternent avec des mouvements rapides ; ou du contenu fréquentiel de ces mouvements ; B) en fonction des mouvements du sujet, par exemple s'il y a trop d'artefacts, une analyse fine n'est plus possible et la fréquence d'échantillonnage peut être diminuée ; ou de l'état de veille du sujet C) en fonction de la localisation de la pilule ; D) en fonction de la qualité de la mesure ; E) à des instants prédéfinis, par exemple l'émission commence après 5h pour n'enregistrer que le côlon ; F) en fonction de l'énergie encore disponible ; en particulier, garder de l'énergie pour émettre pendant une longue durée (par exemple pendant un mois, quelques fois par minute) permet de continuer à repérer la pilule pour sa récupération ou en cas de séjour prolongé dans le tube digestif ; G) sur demande de l'opérateur (par exemple avec un bouton) ; H) en fonction d'autres paramètres mesurés par la pilule ou par le détecteur. La pilule retourne automatiquement en mode veille après l'émission.

Dans certaines variantes, par exemple la proposition A) ou F) la pilule peut définir elle-même l'intervalle entre deux émissions.

Dans le cas le plus simple, la pilule passe en mode émission à intervalle régulier (fréquence d'échantillonnage) prédéfini. Toujours pour une raison de gestion de l'énergie, la puissance d'émission - et par conséquent le moment magnétique - peut être variée si nécessaire. La puissance varie, par exemple : A) sur demande de l'opérateur ; B) en fonction de la distance entre la pilule et le détecteur, mesurée soit au niveau de la pilule (par l'amplitude du signal de synchronisation), soit au niveau du détecteur (par l'amplitude des signaux reçus) ; C) en fonction de l'énergie encore disponible ; D) en fonction du bruit environnant, mesuré soit au niveau du détecteur (mesure de la précision donnée par l'algorithme), soit au niveau de la pilule;

Dans le cas où c'est la pilule elle-même qui choisit de varier l'amplitude du moment magnétique, elle peut donner au détecteur un code indiquant que l'amplitude a changé (par exemple par une modulation de la phase). De préférence, l'amplitude peut prendre différentes valeurs prédéfinies dans une liste connue par l'algorithme de calcul de position.

Pour séparer les signaux provenant des différentes bobines d'émission et des différentes pilules, un multiplexage, soit fréquentiel (FDMA), soit temporel (TDMA - Time Division Multiple Access), soit une répartition par codes orthogonaux (CDMA), est utilisé.

Signaux émis simultanément : dans le cas d'une pilule à 2 bobines, l'émission peut être faite en quadrature (déphasage de 90° du signal alternatif) donc simultanément dans les deux bobines, formant un champ tournant, et non plus successivement. Pour un nombre supérieur de bobines émettant simultanément (pilule à 3 bobines, ou plusieurs pilules), il est aussi possible d'émettre des signaux orthogonaux plus complexes tels que ceux utilisés dans la technique GPS.

Dans le cas du multiplexage temporel, le multiplexage peut être soit contrôlé simplement en programmant des délais de réponse par rapport au signal de synchronisation provenant du détecteur, soit à l'aide d'un protocole plus évolué permettant d'accéder séparément à chaque pilule. Les pilules sont identifiées individuellement soit lors de la production, soit lors du passage du mode arrêt au mode veille. Une autre solution envisagée est de se passer de signal de synchronisation et d'émettre à des intervalles de temps aléatoires, en acceptant de perdre quelques données.

Le détecteur comprend au moins une bobine de synchronisation, pour communiquer avec les pilules. Si la pilule ne contient pas trois bobines orthogonales, il faut plus d'une bobine de synchronisation pour assurer qu'elle reçoive le signal quel que soit son orientation (Fig.2).

La consommation électrique est un des soucis majeurs du marqueur, vu la petite taille de ses batteries. La synchronisation du marqueur avec le détecteur permet en particulier d'optimiser les périodes où il écoute les signaux provenant du détecteur en activant l'interface correspondante.

Sur le détecteur se trouve un oscillateur de référence permettant une démodulation synchrone. La bobine de synchronisation permet de synchroniser cet oscillateur avec celui des pilules. Cette synchronisation est soit réalisée avant chaque émission, soit suffisamment régulièrement pour compenser la dérive des oscillateurs internes aux pilules.

Une autre variante consiste à recréer dans le détecteur un signal de référence pour la démodulation. Par exemple, une PLL peut être utilisée pour contrôler l'oscillateur de référence du détecteur. A noter que dans ce cas, le signal pouvant être très faible voire nul sur certaines bobines de réception, il est préférable de combiner le signal de plusieurs bobines de réception. Comme les différents signaux sont soit en phase soit en opposition de phase, on ne peut pas

directement les additionner (risque d'une résultante proche de zéro), il y a plusieurs possibilités, comme : 1) élever les signaux au carré avant de les sommer et ainsi obtenir un signal synchronisé de fréquence double ; 2) la solution préférée consiste à redresser les signaux, en multipliant par le signe du signal démodulé (+1 si en phase avec le signal de référence, -1 si en opposition de phase) ; au début, si la PLL n'arrive pas à se verrouiller, un algorithme inverse un ou plusieurs signaux jusqu'au verrouillage. A noter que le bruit de phase du signal de référence recréé est un bon indicateur de la qualité de réception et devrait être mémorisé afin de détecter des artefacts liés à l'environnement magnétique.

Le détecteur, ou une partie externe séparée du détecteur, comporte une bobine d'activation permettant le passage du mode arrêt au mode veille en effectuant un transfert d'énergie suivi éventuellement un transfert d'informations par exemple pour une identification de la pilule. La pilule fonctionne durant cette activation de manière passive, c'est-à-dire sans consommation de courant si ce n'est des courants de fuites. La tension induite par le champ magnétique produit par la bobine d'activation (impulsion, train d'impulsions ou signal alternatif) permet d'activer un circuit électronique par exemple par « Zener zapping » ou destruction d'un fusible. Dans le cas d'une pilule avec microcontrôleur, le circuit d'activation peut générer une interruption, un reset, activer les oscillateurs ou une mise sous tension de celui-ci. Le circuit d'activation comprend au moins une inductance, qui peut être la bobine d'émission. Il peut aussi comprendre un circuit raisonnant et/ou un redresseur suivi d'un filtre passe-bas.

Lorsque la pilule est activée avant l'ingestion, différents paramètres variant d'une pilule à l'autre peuvent être calibrés a) en la plaçant dans une position prédéfinie : orthogonalité et amplitude des moments magnétiques émis, b) indépendamment de la position : fréquence d'émission, identifiant, initialisation d'un générateur pseudo-aléatoire (cas d'une émission pseudo-aléatoire de plusieurs pilules) garantissant un minimum de superpositions d'émission.

Les alternatives non magnétiques pour l'activation sont : A) Un fil conducteur, formant une boucle externe à la pilule et connecté au circuit électronique interne, permet la mise en route de ce circuit lorsqu'il est coupé. B) Un choc mécanique permet de déplacer ou de mettre en vibration un contact électrique et ainsi ouvrir ou fermer un interrupteur. C) Si tout ou partie de l'encapsulation est déformable (par exemple silicone), une pression sur la pilule permet d'activer un interrupteur. D) La température est mesurée à intervalle régulier (toutes les 10 secondes par exemple), la pilule est mise en route si la température passe au-dessus d'un seuil (par exemple

passage au-dessus de 30 ⁰ C, la pilule étant stockée au frais). E) Deux contacts à la surface de la pilule permettent une mesure de conduction électrique ; un changement de conduction active la pilule (par exemple en la prenant dans la main). F) Mesure d'un changement de pH.

Les variantes D) E) F) permettent une mise en route de la pilule seulement lors de son arrivée dans l'estomac (ou dans la bouche). Elles peuvent être combinées avec la dissolution d'une couche externe de l'encapsulation.

Pour transmettre des informations, autres que sa position, l'amplitude, la phase ou la fréquence du moment magnétique peut être modulé. Les autres informations proviennent par exemple de:

• capteur inertiel (accéléromètre, gyroscope) ; cette information peut aider à quantifier l'indice de motilité, ou être comparée avec un capteur externe pour la détection d'artefacts ;

• capteur de pression ou de déformation de la pilule (ballonnet, flagelle) ; cette information permet d'évaluer les forces s'exerçant sur la pilule ; • capteur d'onde de pression ; permettant par exemple d'enregistrer les borborygmes ;

• détecteur de sang (par exemple optique) ;

• capteur de pH ;

• détecteur de bactérie : par exemple, hélicobactère pylori produit de l'ammoniac et ainsi change le pH gastrique ; un autre exemple consiste à rajouter du lactulose à l'enrobage de la pilule et de détecter l'hydrogène produit (ou la consommation de lactulose) une fois en contact avec les bactéries anaérobies du côlon (ou qui ont colonisé le grêle);

• absence ou présence d'enzyme : par exemple, un coating protéinique non conducteur digéré en présence de protéases libère des électrodes sur la surface, produisant ainsi un signal électrique ; • capteur de viscosité du milieu ;

• capteur de conductivité électrique ; cette mesure permet par exemple de déterminer la consistance liquide/solide du milieu ;

• capteur de tension électrique (électroentérogramme, électrogastrogramme) ;

Pour les mesures de longue durée, notamment pour l'étude de la partie basse du tube digestif, le détecteur est positionné sur l'abdomen par un harnais. Le harnais dispose de :

• poches pour y placer le détecteur, avec par exemple une position haute (épigastrique) pour l'enregistrement de l'estomac et une position basse (ombilicale et hypogastrique) pour le colon ;

• la position du détecteur peut être dorsale (accès facilité à la partie basse du système digestif, positionnement facile par rapport à l'anatomie), ventrale (plus confortable couché sur le dos), ou même latérale; le désavantage de la position latérale est la plus grande distance détecteur-pilule. Une variante résolvant le désavantage de la position latérale consiste à placer un détecteur de chaque côté, pouvant recalculer indépendamment l'un de l'autre la position de la pilule (position relative des deux détecteurs approximative).

Le détecteur est muni d'une interface utilisateur pouvant être par exemple un pocket PC ou simplement des poussoirs et des indicateurs lumineux, sonores ou vibrants. Cette interface permet par exemple :

• au sujet de marquer certains événements ; les événements peuvent être des douleurs ressenties par le sujet, les selles, la prise de médicaments, les boissons, les repas, ou d'autres informations pertinentes ;

• d'indiquer au sujet le déroulement du protocole ; • d'indiquer la présence des pilules et tout particulièrement la fin de l'enregistrement lorsque par exemple les pilules ont été expulsées ;

• d'indiquer un signal faible, nécessitant par exemple de changer la position du détecteur dans le harnais ;

• d'indiquer quand il y a trop d'artefacts ; • d'indiquer des moments intéressants, par exemple le sujet doit rester tranquille (immobile) quand la pilule atteint une certaine localisation ;

• indiquer en temps réel la position de la pilule, de préférence graphiquement avec des repères anatomiques ; ou d'autres informations utiles au biofeedback (index de motilité, localisation, etc.).

Les mouvements du sujet ainsi que sa respiration engendrent des artefacts de mouvement, c'est-à-dire des déplacements des viscères par rapport au détecteur. Afin de détecter ces artefacts, de les supprimer, d'évaluer la qualité des mesures et de déterminer le type d'activité du sujet, des capteurs additionnels sont utilisés. Ces capteurs sont par exemple : des capteurs inertiels (accéléromètres, gyromètres), ou plus simplement des capteurs de vibrations. Le capteur de respiration peut par exemple être un capteur piézoélectrique ou piézorésistif mesurant les contraintes dans le harnais. Les mouvements relatifs entre le détecteur et un repère anatomique permettent aussi la détection de ces artefacts de mouvements.

Les informations collectées peuvent également servir à modifier les paramètres d'émission de la pilule (fréquence d'échantillonnage par exemple) ainsi qu'au traitement des données.

Plutôt que d'être ingérées, une ou plusieurs pilules peuvent être fixée sur des points de repère anatomique externes afin d'obtenir un référentiel solidaire du sujet. De préférence une pilule de référence est collée sur l'apophyse xiphoïde. La position de ces pilules étant calculée par rapport au détecteur, elle permet de passer la trajectoire des pilules du référentiel du détecteur au référentiel anatomique. A noter que si plusieurs points de repères sont utilisés (par exemple, crêtes iliaques et apophyse xiphoïde), ils permettent non seulement d'orienter et de translater la trajectoire mais aussi de mettre à l'échelle l'enregistrement et l'anatomie du sujet (homothétie).

D'autres mesures physiologiques utiles pour l'interprétation des données peuvent encore être collectées, par exemple :

• comme proposé pour la pilule, un microphone, cette fois connecté au détecteur, permet d'enregistrer les borborygmes ;

• la mesure de la fréquence cardiaque, ou un électrocardiogramme, permet notamment d'évaluer l'activité physique du sujet, information utile pour l'interprétation des données ; à noter que la variation de la fréquence cardiaque permet une mesure indirecte de activité sympathique et parasympathique (SNA) ;

• d'autres indications qui devrait figurer sur le journal du sujet, telles que les repas, la prise de boisson, la glycémie (en particulier pour les patients diabétiques), peuvent être prises automatiquement, par exemple : système GlucoWatch® pour la glycémie, microphone enregistrant la déglutition pour les repas ou les boissons ;

Organigramme du traitement des données (Fig.3).

La position et l'orientation des pilules sont calculés grâce à un algorithme basé sur l'équation du dipôle idéal.

Elimination des artefacts (Etape 2) Les artefacts sont détectés en utilisant les informations suivantes :

• la trajectoire elle-même : détection de mouvements non physiologiques, par exemple ayant des vitesses trop rapides ou sortant du volume de l'abdomen; en l'absence de capteur externe, l'identification de la fréquence cardiaque et respiratoire peuvent aussi être obtenues à partir de la trajectoire elle-même ; • la qualité de réception (bruit environnant) ainsi la qualité du calcul de position donné par l'algorithme (somme de tous les bruits : environnement, capteurs, etc.)

• capteurs externes, par exemple l'enregistrement de la respiration et des mouvements du sujet, ou la mesure de la position des repères anatomiques par rapport au détecteur (pilule fixée sur un repère anatomique) • dans le cas où plusieurs pilules sont ingérées, la comparaison entre les trajectoires des différentes pilules peut aider à la détection des artefacts : un mouvement présent sur toutes les trajectoires simultanément est plus probablement un artefact.

Première analyse (Etape 3)

Pour segmenter les données, c'est-à-dire les subdiviser et les classer suivant le segment du tube digestif concerné et également suivant le type de déplacement, trois types d'informations sont utilisés :

• le contenu fréquentiel des mouvements de la pilule ;

• les déplacements nets de la pilule ;

• la position de la pilule par rapport aux repères anatomiques. Par exemple, le saut de fréquence entre l'estomac et le duodénum ou entre l'iléon et le caecum et facilement détectable (Fig.4), permettant ainsi une localisation en fonction de la fréquence.

A ce stade du traitement, il est difficile de savoir dans quelle direction progresse la pilule, direction orale ou aborale. Un prétraitement qui enlève tous les mouvements de va-et-vient est

souhaitable. Par exemple un algorithme peut repérer un instant où la trajectoire repasse par un point précédent de la trajectoire (ou relativement proche, ex. moins de 5 mm). Si l'intervalle de temps entre ces deux points est inférieur à une limite choisie, cette portion de trajectoire est un mouvement de va-et-vient (une boucle) et peut être séparée du reste de la trajectoire. D'autres paramètres peuvent entrer dans la définition d'une boucle, comme sa longueur maximum.

L'activité de va-et-vient pourra être traitée séparément (étape 5)

Une fois les mouvements de va-et-vient éliminés, l'algorithme repère les déplacements nets, en fixant par exemple une limite inférieure pour la distance parcourue (par exemple 4cm) et une limite inférieure pour la vitesse moyenne (par exemple 4cm/h). Les mouvements en dessous de ces limites ne sont pas pris en compte car principalement artefactuels (artefact de mouvement non complètement filtré, bruit de mesure, etc.) : il s'agit alors de périodes considérées sans déplacement net.

Les mouvements sont classés suivant leur vitesse: les déplacements lents (vitesse - moyenne sur lcm - proche de lcm/min dans le côlon) et les déplacements rapides comme les mouvements de masse colique (proche de lcm/s), qui peuvent être oraux ou aboraux (Fig.5).

Les caractéristiques précises de ces mouvements seront affinées lors de la 5 ^e étape, après projection sur le squelette, en particulier pour les mouvements lents.

Par exemple, un mouvement rapide, avec une forme et une direction spécifique, caractérise le passage du duodénum. Le positionnement du détecteur par rapport aux repères anatomiques permet d'orienter, de translater et de mettre à l'échelle la trajectoire par rapport à l'anatomie du sujet.

Ceci permet ensuite, par exemple à l'aide d'un quadrillage, de donner une probabilité de localisation de la pilule.

Squelette (Etape 4) La trajectoire anatomique, ou ligne centrale du tube digestif, que nous appelons ici le squelette (Fig.6) est calculé pour chaque segment de données, avec une méthode différente suivant le type d'activité : il est relativement trivial de calculer une partie du squelette correspondant à un mouvement de masse colique ; pour des déplacements très lents ou complexes, une approche statistique est tout particulièrement envisagée pour identifier les mouvements progressifs et rétrogrades.

II est possible de créer le squelette avec l'aide de l'opérateur, pour corriger des erreurs ou confirmer des incertitudes, en particulier si il dispose d'images de l'anatomie (p.ex. rayon-X)

Analyse fine et présentation des résultats (Etape 5)

Indice de déplacement. Une fois la trajectoire projetée sur le squelette (Fig.7 et Fig.8), un algorithme détecte les déplacements nets caractérisés par : leur direction (caudale, orale), leur longueur, leur vitesse et leur durée. La définition d'un déplacement net fait intervenir la notion de va-et-vient et de vitesse. On ne parle pas de déplacement net, mais de va-et-vient, si la pilule revient à la même position dans un délai assez court (exemple une minute) et sans s'être trop éloigné de cette position (exemple 5cm). On ne parle pas de déplacement net si la vitesse est trop faible (exemple <4cm/h) ou si l'amplitude est trop faible (exemple <4cm). Les déplacements nets sont ensuite classés en déplacements lents (exemple <4cm/min pour le côlon) et déplacements rapides (exemple >4cm/min pour le côlon). D'autres classifications sont aussi envisagées, par exemple les mouvements longs et courts (ex pour le côlon: un mouvement de masse est un déplacement long (>10cm) et rapide). Des indices de déplacement peuvent ensuite être calculés pour chaque segment, ou sous- segment. Les indices de déplacement sont principalement fonction de la distance parcourue par unité de temps ou rapportée à la longueur du segment considéré. On peut ainsi calculer un indice de déplacement « total » (caudal+oral), « net caudal » (caudal-oral), « rapide » ou « lent ». Bien entendu, les temps de transit (temps de séjour) segmentaires sont aussi calculés.

Indice d'activité locale. L'activité locale est étudiée en se basant de préférence sur les données corrigées auxquelles les déplacements nets ont été soustraits. L'activité locale, ou trituration, produit des mouvements de va-et-vient et des rotations de la pilule. Ces mouvements sont caractérisés par leur nombre, leur fréquence et la variance de cette fréquence, leur amplitude, leur forme (sinusoïdal, triangulaire, asymétrique, autres formes prédéfinies), leur direction et la variance de cette direction (exemple : dans l'axe du squelette ou perpendiculaire).

On peut ainsi calculer un indice d'activité locale « de rotation » et « de translation ». Les indices d'activité locale sont principalement fonction du nombre, de l'amplitude et de la forme des mouvements.

L'activité locale et l'activité propulsive peuvent être représentées sur un graphique à deux dimensions (Fig.9) où la séparation entre différents groupes apparaît clairement, ce qui ne serait pas visible avec seulement l'une ou l'autre information à disposition. Un tel graphique met également bien en évidence l'effet de médicaments qui influencent différemment les deux paramètres, comme par exemple la morphine qui augmente l'activité locale et diminue la vitesse de progression.

La stimulation (ou l'inhibition) de la motilité ou de la perméabilité peut être optimisé, la localisation et l'activité locale étant connues grâce à notre invention. La pilule peut agir sur la motilité et la perméabilité par différents stimuli :

• électrique

• thermique

• mécanique ; par exemple vibration ou ballonnet gonflable.

Si nécessaire la source d'énergie peut être externe, par exemple une source ultrasonore. La libération d'une substance ou un prélèvement peut être optimisé, la localisation et l'activité locale étant connues grâce à notre invention. La pilule peut libérer différent type de substances :

• un médicament

• un produit de contraste • un anticorps

• un photosensibilisateur qui sera incorporé dans un tissu cancéreux, ou une autre substance activable depuis l'extérieur

La localisation et l'activité locale étant connues grâce à notre invention, il est intéressant de pouvoir immobiliser la pilule afin de mesurer la motilité ou un autre paramètre, stimuler ou délivrer une substance pendant une plus longue période dans un segment donné. La pilule peut être immobilisée par différents moyens, comme :

• accrocher mécaniquement la pilule à la paroi ;

• l'immobiliser avec un champ magnétique externe, la pilule contenant un matériau ferromagnétique ;

• changer le volume de la pilule ; par exemple pour la bloquer dans l'estomac.

Il va de soi que l'invention ne se limite pas aux modes de réalisations discutés dans la présente demande.