Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
DEVICE AND METHOD FOR THE CONTROLLED TRANSPORT OF MICROFLUID SAMPLES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/128745
Kind Code:
A1
Abstract:
A device for transporting a microfluid sample (110) comprises a substrate (12), a channel (130) formed in the substrate (120), a first electrode (141), a second electrode (142), a sensor (151) and a controller (160). The sensor (151) is located along the channel (130) between the first electrode (141) and the second electrode (142) and is designed to perform a measurement regarding the microfluid sample (110). The controller (160) controls a voltage between the first electrode (141) and the second electrode (142) as a function of a result of the measurement. The first electrode (141) and the second electrode (142) are located at different positions along the channel (130), in such a manner that an electric field can be generated by the voltage between the first and second electrodes (141, 142) along the channel (130) from the first electrode (141) to the second electrode (142).

Inventors:
VAN DEN BOOM THOMAS (DE)
HOSTICKA BEDRICH (DE)
TRIEU HOC KHIEM (DE)
Application Number:
PCT/EP2008/003188
Publication Date:
October 30, 2008
Filing Date:
April 21, 2008
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
FRAUNHOFER GES FORSCHUNG (DE)
VAN DEN BOOM THOMAS (DE)
HOSTICKA BEDRICH (DE)
TRIEU HOC KHIEM (DE)
International Classes:
B01L3/00; F04B19/00; G01F1/7086; G05D7/06
Domestic Patent References:
WO2002023163A12002-03-21
WO2002070118A22002-09-12
Foreign References:
US20040202994A12004-10-14
US20050009101A12005-01-13
US4210809A1980-07-01
US20020179448A12002-12-05
US6572830B12003-06-03
Attorney, Agent or Firm:
SCHENK, Markus et al. (Zimmermann Stöckeler & Zinkle, Postfach 246 Pullach bei München, DE)
Download PDF:
Claims:

Patentansprüche :

1. Vorrichtung zum gleichzeitigen Transport einer ersten und zweiten mikrofluidischen Probe (501, 502) mit:

einem Substrat (120);

einem Kanal (130) , der in dem Substrat (120) ausgebildet ist;

einer Vielzahl von Elektroden, die an unterschiedlichen Positionen entlang des Kanals (130) angeordnet sind;

Sensoren, die jeweils zwischen Elektrodenpaaren von entlang des Kanals benachbarten Elektroden angeordnet sind und ausgelegt sind, um Messungen bezüglich der ersten und zweiten mikrofluidischen Probe (501, 502) durchzuführen;

einer Regelung (160) zum individuellen Regeln von Spannungsabfällen zwischen den benachbarten Elektroden der Elektrodenpaare in Abhängigkeit von Messergebnissen der Messungen.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, bei der der Kanal (130) als eine Kapillare oder eine strukturierte Substratoberfläche ausgebildet ist.

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der die Vielzahl von Sensoren einen ersten Photosensor (151) aufweisen, der ausgelegt ist einen Zeitpunkt ei-

nes Passierens der mikrofluidischen Probe (110) zu erfassen.

4. Vorrichtung gemäß Anspruch 3, die ferner

einen zweiten Photosensor (152) aufweist und der zweite Photosensor (152) ausgelegt ist, einen weiteren Zeitpunkt eines Passierens der mikrofluidischen Probe (110) an dem zweiten Photosensor (152) zu erfassen; und

eine Auswerteeinheit (220) , die ausgelegt ist aus einer Differenz zwischen dem Zeitpunkt und dem weiteren Zeitpunkt eine Geschwindigkeit der mikrofluidischen Probe (110) zu bestimmen, aufweist.

5. Vorrichtung gemäß Anspruch 4, bei der der erste und zweite Photosensor (151, 152) Teil einer Photozeile sind.

6. Vorrichtung gemäß Anspruch 4 oder Anspruch 5, bei der eine der mikrofluidischen Proben (110) einen Anfang (110a) und ein Ende (11Oe) aufweist, wobei der Anfang (110a) beim Transport vor dem Ende (11Oe) den ersten Photosensor (151) und anschließend den zweiten Photosensor (152) passiert,

wobei der erste und zweite Photosensor (151, 152) ausgelegt sind, den Zeitpunkt des Passierens mit dem Zeitpunkt des Passierens des Anfangs (110a) der mikrofluidischen Probe (110) zu erfassen.

7. Vorrichtung gemäß Anspruch 6, bei dem der ersten Photosensor (151) oder zweiten Photosensor (152) ausgebildet sind, ein Zeitintervall zwischen dem Passieren des Anfangs (110a) und des Endes (11Oe) der mikroflu- idischen Probe (110) zu erfassen, und bei der ferner die Auswerteeinheit (220) ausgebildet ist, aus der Zeitdifferenz ein Volumen der mikrofluidischen Probe (110) zu bestimmen.

8. Vorrichtung gemäß Anspruch 7, die weitere Photosensoren (153) bis (158) aufweist,

wobei zumindest einer der weiteren Photosensoren (153) bis (158) ebenfalls ausgebildet ist das Zeitin- tervall zu erfassen und die Auswerteeinheit (220) ausgebildet ist, eine änderung des Volumens der mikrofluidischen Probe (110) festzustellen und darüber eine änderung einer Temperatur der mikrofluidi- schen Probe (110) zu ermitteln.

9. Vorrichtung gemäß Anspruch 8, bei der die Auswerteeinheit (220) ausgebildet ist, die Spannung zwischen den Elektrodenpaaren derart zu ändern, dass die Geschwindigkeit und/oder die Temperatur unterhalb eines Schwellenwertes liegt.

10. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner einen Temperatursensor aufweist und der Temperatursensor ausgelegt ist, eine Temperatur einer der mikrofluidischen Proben (110) zu ermitteln.

11. Vorrichtung gemäß Anspruch 10, bei der der Temperatursensor ausgelegt ist, einen Temperaturausgangswert

zu ermitteln und bei der die Auswerteeinheit (220) ausgelegt ist, aus der änderung des Volumens der mikrofluidischen Probe (110) eine Temperaturabweichung von dem Temperaturausgangswert zu ermitteln.

12. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner ein Thermoelement zur änderung der Temperatur einer der mikrofluidischen Proben (110) aufweist .

13. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vielzahl der Elektroden ausgelegt sind, eine Geschwindigkeit einer der mikrofluidischen Proben (110) entlang des Kanals (130) zu ändern.

14. Vorrichtung gemäß Anspruch 13, bei der die Regelung

(160) ausgelegt ist, um Spannungsabfälle zwischen den Elektrodenpaaren derart einzustellen, dass ein Abstand zwischen der ersten mikrofluidischen Probe (501) und der zweiten mikrofluidischen Probe (502) oberhalb eines Schwellenwertes liegt.

15. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner einen Biosensor (531) aufweist, der ausge- legt ist, Inhaltsstoffe und/oder biochemische Eigenschaften der mikrofluidischen Probe (110) zu erfassen.

16. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner einen weiteren Kanalabschnitt aufweist, wobei entlang des weiteren Kanalabschnitts weitere Sensoren jeweils zwischen weiteren Elektrodenpaaren angeordnet sind und die weiteren Sensoren ausgebildet

sind, um weitere Messungen bezüglich weiterer mikrofluidischer Proben durchzuführen.

17. Vorrichtung gemäß Anspruch 15, bei der Kanal (130) einen Entscheidungsbaum aufweist und die Regelung

(160) ausgelegt ist, einen Pfad der mikrofluidischen Probe (110) entlang des Entscheidungsbaum in Abhängigkeit erfasster Daten des Biosensors (531) zu bestimmen.

18. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der der Kanal (130) eine mäanderförmige Struktur aufweist.

19. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vielzahl con Elektroden eine erste Elektrode (141) aufweisen und wobei die Vorrichtung ferner eine Topelektrode (641) aufweist und die Topelektrode (641) auf einer der ersten Elektrode (141) gegenüber- liegenden Seiten des Kanals (130) angeordnet ist.

20. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Regelung (160) in einem Untergrundsubstrat (125) ausgebildet ist, das Substrat (120) einen Kanalbereich (120b) und eine Abdeckschicht (120a) aufweist, so dass der Kanalbereich (120b) zwischen dem Untergrundsubstrat (125) und der Abdeckschicht (120b) angeordnet ist.

21. Vorrichtung gemäß Anspruch 20, bei der das Untergrundsubstrat (125) lösbar mit Substrat (120) verbunden ist.

22. Vorrichtung gemäß Anspruch 19 oder Anspruch 20, bei der eine Oberflächenelektrode (741), die Topelektrode (641) oder die erste Elektrode (141) ein transparentes Material aufweisen.

23. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das Substrat (120) ein transparentes Material aufweist .

24. Vorrichtung gemäß Ansprüche 23, bei der das Substrat (120) ein Polymer oder Glas und/oder das Untergrundsubstrat (125) Silizium aufweist.

25. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der eine Innenwand des Kanals (130) eine Be- schichtung aufweist und die Beschichtung ausgelegt ist, die Geschwindigkeit der mikrofluidischen Probe

(110) zu beeinflussen.

26. Vorrichtung gemäß Anspruch 25, bei der die Beschichtung neutrale hydrophilische Polymere aufweist und/oder eine kovalente Beschichtung aufweist.

27. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Regelung (160) ferner ausgelegt ist, in den Kanal (130) ein weiteres Mittel einzuführen, wobei das weitere Mittel ausgelegt ist, die Geschwindigkeit und/oder die Temperatur der mikrofluidischen Probe (110) zu ändern.

28. Verfahren zum gleichzeitigen Transport einer ersten und zweiten mikrofluidischen Probe (501, 502) mit:

Bereitstellen eines Substrats mit einem Kanal und einer Vielzahl von Elektroden, die an unterschiedlichen Positionen entlang des Kanals (130) angeordnet werden;

Messen von Größen bezüglich der ersten und zweiten mikrofluidischen Probe (501, 502) während des Transports zwischen Elektrodenpaaren von benachbarten E- lektroden; und

Individuelles Regeln von Spannungsabfällen zwischen den benachbarten Elektroden der Elektrodenpaare in Abhängigkeit der gemessenen Größen.

29. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung zum gleichzeitigen Transport einer ersten und zweiten mikrofluidischen Probe (501, 502), mit folgenden Schritten:

Bereitstellen eines Substrats (120);

Bilden eines Kanals (130) in dem Substrat (120);

Bilden einer Vielzahl von Elektroden an unterschied- liehen Positionen entlang des Kanals (130);

Bilden von Sensoren zwischen Elektrodenpaaren benachbarter Elektroden, wobei die Sensoren ausgelegt sind, um Messungen bezüglich der ersten und zweiten mikrofluidischen Probe (501, 502) durchzuführen; und

Bilden einer Regelung (160) zum individuellen Regeln von Spannungsabfällen zwischen den benachbarten E-

lektroden der Elektrodenpaare in Abhängigkeit von Messergebnissen der Messungen.

30. Programm mit einem Programmcode zum Durchführen des Verfahrens nach Ansprüche 28 oder Anspruch 29, wenn das Programm auf einem Prozessor abläuft.

Description:

Vorrichtung und Verfahren zum geregelten Transport mikrofluidischβr Proben

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Transport mikrofluidischer Proben und insbesondere auf eine Geschwindigkeits- und Temperaturregelung eines elektrohydrodynamischen Flusses zum Transport von mikrofluidischen Proben beispielsweise auf einem Lab- on-a-Chip.

Biochips spielen heutzutage eine bedeutende wirtschaftliche Rolle und gehören zu den technologischen Errungenschaften der jüngsten Zeit. Das Interesse an Biochips beruht insbesondere auch auf der Möglichkeit einer außergewöhnlichen Interdisziplinarität, beispielsweise zwischen der Mikroelektronik, Mikromechanik, Nanotechnologie und der modernen Biowissenschaften. Eine Klasse der Biochips umfasst die sogenannten Lab-On-A-Chip-Systeme (LOC-Systeme) , die Geräte umfassen, die im Mikromaßstab gefertigt sind und für verschiedene Arten von chemischen und zellulären Analysen geeignet sind. Die LOCs können als Mikrofluidik, die auf ein Netz von Mikrokanälen basiert, oder als Mikroarray, beispielsweise ähnlich einem Mikrotiter lochblech-artigem Format, klassifiziert werden. Eine dritte Art von LOCs benutzt mikromechanische Strukturen als Mikroreaktor für eine chemische Synthese.

Eine treibende Kraft für LOCs war der Bedarf der kombinatorischen Chemie die Medikamentenentwicklung billiger und schneller zu machen, wie es beispielsweise in Frost und Sullivan, "Lab-On-A-Chip: The Revolution in Portable In-

strumentation - 4 th Edition", 2002, D229 dargestellt ist. Die Miniaturisierung spielt dabei eine herausragende Rolle, wobei als ein erster Schritt ein Mikroarray, auf dem zahlreiche verschiedene Proben gleichzeitig untersucht werden können, verwendet wurde. Damit lässt sich jedoch nur der „Untersuchungsraum" bereitstellen. Die Biologen beschäftigt jedoch unter anderem die Frage, wie verschiedene Moleküle oder Zellen verschoben, getrennt, mit anderen gemischt und die Ergebnisse sichtbar gemacht werden können. Ein Ziel der gesamten allgemeinen LOC-Entwicklung ist somit ein sogenanntes Mikro-Total-Analyse-System (μ-TAS) , das alle Laborfunktionen von der Probenmischung über Reaktionskammer und Transport bis zu einer Detektion des Endproduktes vereint. Eine Antwort auf diese Entwicklung ist die Mikrofluidik.

LOCs, die nicht auf Array-Basis arbeiten, prozessieren im allgemeinen Flüssigkeiten, die sich beispielsweise von einem Ort auf dem Analysator (oder Synthetisierer) zu einem anderen Ort leiten. Mikrofluidische Apparate weisen bei- spielsweise Pumpen, Ventile und Kanäle auf und können als Glas- oder Plastikchip ausgestaltet sein. Die Chips können dabei entweder wahlweise oder in Kombination Druck, Elekt- roosmose, Elektrowetting, Elektrophorese oder andere Mittel (Kapillarkraft zum Beispiel) nutzen, um Proben durch ein Netz von mikroskopischen Kanälen und Behältern zu bewegen. Bisher ist jedoch der Integrationsgrad noch nicht allzu hoch und es besteht ein dringender Bedarf, diesen weiter zu verbessern.

Ein Hauptproblem bleibt nach wie vor der Flüssigkeitstransport auf dem Chip. Die heute verfügbaren Systeme mit mikromechanischen Pumpen werden schnell unübersichtlich, beispielsweise in Folge einer Vielzahl von Schläuchen und Ven-

tilen, sind meist sehr anfällig für Leckagen und ihre Herstellung ist in der Regel sehr aufwendig. Einfacher wären sogenannte dynamische Mikropumpen, bei denen eine direkte Energieumwandlung in Flüssigkeitsbewegung erfolgt. Hierzu gehören beispielsweise elektrohydrodynamische oder magnetohydrodynamische Pumpen, die einfach herstellbar, in ihren Eigenschaften jedoch abhängig von den zu befördernden Flüssigkeiten sind. Erfolge wurden in letzter Zeit mit elektro- osmotischen Pumpen erzielt. Sie basieren auf der Elektroos- mose, die ein makroskopisches Phänomen ist, welches von einer elektrischen Doppelschicht herrührt und durch Ionen in der Flüssigkeit und durch elektrische Oberflächenladungen in den Kapillarwänden verursacht wird. Wenn ein elektrisches Feld zwischen zwei Elektroden angelegt wird, strömt die Flüssigkeit von der einen zur anderen Elektrode, wobei die Kationen zur Kathode wandern und dabei die Flüssigkeit mit sich bewegen (oder mit sich reißen) .

Probleme existierender elektroosmotischer Systeme sind nun einerseits die Kontrolle des Flusses, der von einer Vielzahl von Parametern abhängig ist, als auch die Kontrolle der Temperatur, die wiederum von dem angelegten Feld und damit vom Fluss abhängig ist. Unter ungünstigen Umständen kann dabei die Probenflüssigkeit, die beispielsweise nur Mikro- oder Pikoliter umfasst, entweder erheblich verdunsten oder gar ganz verdampfen.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass in heutigen mikrofluidischen Systemen zur Beförderung von Flüssigkeiten in Mikrokanälen Dosierpumpen oder mikromechanisch hergestellte Mikropumpen verwendet werden. Mikropumpen sind insbesondere dahingehend attraktiv, da sie der Miniaturisierung und dem hohen Grad der Systemintegrierung entgegenkom-

men. Typischerweise besitzen jedoch mechanische Mikropumpen Ventile und eine oder mehrere Membranen, die piezoelektrisch, elektrisch oder thermopneumatisch angetrieben werden. Solche Mikropumpen sind bekannt, sind allerdings hin- sichtlich der hohen Kosten und Zuverlässigkeitsproblemen nachteilig. Nicht-mechanische Mikropumpen werden andererseits beispielsweise in Daniel J. Laser: „Desing, Fabrica- tion, and Application and Silicon Electroosmotic Micropumps", Dissertation, Stanford University, June 2005 unter- sucht.

Elektroosmotische Pumpen oder Elektrowetting sind von besonderem Interesse, da sie auf alle Flüssigkeiten, die Ionen oder polarisierbare Moleküle aufweisen, angewendet wer- den können. Bekannte Untersuchungen beschränken sich wei- testgehend auf die Realisierung von Mikropumpen und Aspekte, wie beispielsweise die Flussüberwachung oder die Steuerungen, bleiben ebenso wie Fragestellungen bezüglich einer Systemintegration weitestgehend unberücksichtigt. Für eine Realisierung von LOC-Systemen sind Antworten auf diese Fragestellungen jedoch unerlässlich. Bekannte Analysegeräte nutzen die Elektrophorese für eine Trennung von Teilchen oder Partikeln und die Elektroosmose tritt dabei nur als eine Nebenerscheinung auf. Phänomene der Elektroosmose und ihre Anwendungsmöglichkeiten innerhalb eines LOC werden wirtschaftlich gegenwärtig kaum genutzt. Veröffentlichungen finden sich unter anderem in: Todd M. Squires, Martin Z. Bazant: "Induced-charge electro-osmosis"; Journal of Fluid Mechanics, 2004, vol. 509, pp. 217 - 252); Gonzalez, A. Ramos, A. Castellanos, "Pumping of Liquids Using Travelling Wave Electro-Osmosis: A Nonlinear Analysis," Proc. 2005 IEEE International Conference on Dielectric Liquids, pp. 221 - 224; Martin Z. Bazant, Todd M. Squires, "Induced- Charge Electrokinetic Phenomena: Theory and Microfluidic Applications"; Physical Review Letters, volume 92, number 6, 2004; Jie Wu, "Biased AC Electro-Osmosis for On-Chip

Bioparticle Processing", IEEE Transactions on Nanotechnol- ogy, vo. 5, no. 2, Maren 2006; D. J. Laser, J. G. Santiago, „A review of micropumps"; Journal of Micromechanics and Microengineering, VoI 14, 2004, R35 - R64; Peter Woias, "Mi- cropumps - past, progress and future prospects", Sensors and Actuators B 105, 2005, pp. 28 - 38; Frost und Sullivan: „Lab on a Chip - Advances on Microfluidics"; 2004, D323 und die oben genannte Referenz von D. J. Laser. Weitere Details zum Elektrowetting sind in: Frieder Mugele, Jean-Christophe Baret, "Electrowetting: from basics to application", Journal of Physics: Condensed Matter 17 (2005) R705 - R774 veröffentlicht .

Ausgehend von diesem Stand der Technik liegt der vorliegen- den Erfindung die Aufgabe zugrunde eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Transport mikrofluider Proben zu schaffen, die insbesondere einen geschwindigkeits- und temperaturgeregelten elektrohydrodynamischen Fluss erlaubt.

Diese Aufgabe wird durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 in ein Verfahren gemäß Anspruch 28 oder Anspruch 29 gelöst.

Der Kerngedanke der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass eine Vorrichtung zum geregelten Transport von mikrofluiden Proben mittels elektrohydrodynamischen Flusses, wie z.B. mittels elektroosmotischen Flusses (EOF), dadurch geschaffen werden kann, dass innerhalb eines Substrats mindestens eine Kapillare oder ein Kanal ausgebildet wird, die an unterschiedlichen Positionen eine erste und zweite Elektrode aufweisen. Die erste und zweite Elektrode als auch die Kapillare sind dabei derart ausgebildet, dass bei Anliegen einer Spannung an der ersten und zweiten E- lektrode sich ein elektrisches Feld entlang der Kapillare ausbildet, so dass die mikrofluide Probe sich von der Posi-

tion der ersten Elektrode zur Position der zweiten Elektrode bewegt.

Ferner weist die Vorrichtung mindestens einen Sensor auf, der eine Bewegung der mikrofluidischen Probe erfasst und somit eine Kontrolle des Transports oder der Ausdehnung der mikrofluidischen Probe erlaubt. Der Sensor kann beispielsweise ein Photosensor sein, der beispielsweise eine Zeiterfassung ermöglicht, bei der die mikrofluidische Probe den Photosensor passiert. Mittels weiterer Photosensoren kann somit auch eine Geschwindigkeitserfassung der mikrofluidi- sche Proben durch die Kapillare erfolgen beziehungsweise durch eine Detektion eines Anfangs und eines Endes einer mikrofluidische Probe, eine Volumenbestimmung der mikroflu- idischen Probe vorgenommen werden kann (da ein Durchmesser der Kapillare bekannt ist) . Es ist ebenfalls möglich, dass die Photosensoren Teil einer Photozeile sind bzw. mehrere Photozeilen für die Bewegungserfassung genutzt werden.

Ferner kann bei weiteren Ausführungsbeispielen die Vorrichtung einen Temperatursensor aufweisen, der eine Temperaturerfassung der mikrofluidische Proben erlaubt. Darüber hinaus kann die Vorrichtung zum Transport einen Biosensor aufweisen, der beispielsweise eine Untersuchung von Inhalts- Stoffen oder bio-chemischen Eigenschaften der mikrofluidi- schen Probe erlaubt.

Bei weiteren Ausführungsbeispielen ist die Kapillare mäan- derförmig angeordnet und weist zusätzliche Elektroden auf, so dass eine oder auch mehrere mikrofluidische Proben sich entlang der mäanderförmigen Struktur bewegen können. Das Substrat kann beispielsweise Glas aufweisen oder ein anderes transparentes Medium und kann mit einer Schaltung,

Steuerung, Regelung bzw. Regeleinrichtung verbunden sein, die sich beispielsweise auf einem Untergrundsubstrat (z.B. ein Halbleitersubstrat mit einer CMOS-Struktur) , auf welches das Substrat angeordnet ist, befinden. Auf diese Art und Weise können mehrere Kanäle auf einem Chip mit ein paar Elektroden leicht kontrolliert werden, so dass viele mechanische Teile entfallen, wie sie beispielsweise bei den oben beschriebenen elektromechanischen Pumpen erforderlich wären.

Durch eine variable Spannungsregelung der verschiedenen E- lektroden ist es ferner möglich, die Geschwindigkeit der mikrofluidischen Proben zu beeinflussen beziehungsweise, sofern mehrere Elektroden vorhanden sind, verschiedene mikrofluidische Proben separat zu beeinflussen. Beispielsweise kann eine Geschwindigkeit einer einzelnen (mikroflui- dische) Probe in einer Serie von mikrofluidischen Proben in ihrer Geschwindigkeit geregelt werden, so dass sich ein Mindestabstand zwischen zwei aufeinander folgenden mikrofluidischen Proben herausbildet. Die Kapillare kann an ihren Wänden eine Beschichtung aufweisen, beispielsweise aus einem hydrophilischen Materialien (Polymere) oder auch eine kovalente Beschichtung aufweisen. Ein Thermoelement kann ferner zu einer Anpassung der Temperatur genutzt wer- den und darüber hinaus kann es vorteilhaft sein, durch Zugabe von Netzmittel oder organischen Modifizierern die Geschwindigkeit der mikrofluidischen Proben zu beeinflussen.

Die vorliegende Erfindung nutzt die Elektrohydrodynamik und unterscheidet sich von bisher kommerziell eingesetzten Systemen, die auf Elektrophorese basieren und bei denen die Elektroosmose nur als eine Begleiterscheinung auftrat. Es ist jedoch möglich, die Kanalgeometrie derart zu wählen, dass die Elektroosmose einen sehr effektiven Transportme-

chanismus bietet. So kann die Geometrie der Kanäle/Kapillare derart ausgelegt werden, dass die Osmose (oder Elektroosmose) effektiv unterstützt wird und die E- lektrophorese nur nebensächlich wirkt. Damit ist der Weg frei für einen Stofftransport, der ohne mechanische Teile auskommt .

Bei weiteren Ausführungsbeispielen der Erfindung sind neben dem elektroosmotischen Fluss auch Elektrowetting als trei- bende elektrohydrodynamische Kraft vorgesehen. Für das E- lektrowetting sind keine Kapillare, stattdessen können strukturierte und funktionalisierte Oberflächen genutzt werden. Prinzipbedingt können dazu mehrere Elektroden genutzt werden - zum Beispiel zusätzliche Elektroden „von o- ben". Die Anzahl der Elektroden und die Anordnung kann dabei entsprechend den Erfordernissen oder Wünschen gewählt werden. Die Regelung der Elektroden kann nach dem gleichen Prinzip, wie bei dem EOF funktionieren, d.h. auch hier kann der elektrohydrodynamische Fluss geregelt werden. Zusätz- lieh können in diesem Ausführungsbeispiel noch Elektroden für eine Oberflächenfunktionalisierung vorgesehen sein, wodurch sich beispielsweise Oberflächeneigenschaften (Benetzung, Oberflächenhaftung, Reibung, etc.) durch Potentialdifferenzen zwischen Elektrodenpärchen gegebenenfalls ver- ändern und zu Regelungszwecken einsetzen lassen.

Anders als bei dem zuvor beschriebenen Ausführungsbeispiel kann hier von dem mäanderförmiger Weg für die Probensamples abgesehen werden, sondern eine Art Entscheidungsbaum, der über die Messergebnisse aus den Biosensoren und damit über die Regelung bedient wird. Somit kann der Weg oder Pfad einer Probe, in Abhängigkeit des Messergebnisses an einem der Biosensoren gewählt werden und ist nicht vorbestimmt. Das hat den Vorteil, dass beispielsweise eine optimierte Anzahl von Messungen für eine bestimmte Probe durchgeführt werden und nicht erforderliche Messungen vermieden werden können. Wie bei dem zuvor beschriebenen Ausführungsbeispielen, bil-

den die Photosensoren die Grundlage der Geschwindigkeitsregelung. Auch die Temperaturregelung kann in gleicher Art erfolgen.

Ein prinzipieller Aufbau eines Analysesystems mit einer Mikrofluidik und einem elektroosmotischen Fluss (EOF) weist beispielsweise einen Glaschip mit den Kanälen/Kapillaren und Elektroden auf und kann beispielsweise auf einem Siliziumchip befestigt sein. Der Siliziumchip kann die Senso- rik, Aktorik und eine übrige Elektronik aufweisen, wobei beide Chips (der Glaschip und der Siliziumchip) eine Sandwichstruktur bilden können.

Die Kapillare, die in dem beispielhaften Glaschip eingear- beitet sind, dienen dem Transport der Probenflüssigkeiten mittels der Elektroosmose. Treibende Kraft sind Elektrodenpaare, über deren Spannungsabfall die Fluidik angetrieben wird. Die Elektroden können wahlweise und getrennt angesteuert werden, wobei die Ansteuerung durch eine Elektro- nik, die z.B. auf dem darunter liegenden beispielhaften Siliziumchip integriert sein kann, erfolgt. Dazu können beispielsweise Durchkontaktierungen vorgenommen werden und der Siliziumchip kann beispielsweise die komplette Elektronik aufweisen, wobei es vorteilhaft ist, die Blöcke und insbe- sondere die Sensorik und Aktorik derart zu platzieren, dass sie mit der Lage der Kapillare abgestimmt sind.

Zu der Elektronik können dabei insbesondere folgende Bestandteile zählen:

1. Der Teil der Sensorik, der für die Geschwindigkeitsund Temperaturregelung verantwortlich ist und die Photosensoren und Temperatursensoren aufweisen kann.

2. Eine Sensorsignalverarbeitung (vorzugsweise rauschar- m) für eine Signalaufbereitung der Photo- und Temperatursensoren.

3. Die Aktorik, die beispielsweise durch Elektrodenpaare und einen Temperaturregler gebildet sein kann und zur Regelung des gesamten Systems dient.

4. Eine Benutzerschnittstelle, die eine Programmierung von Sollvorgaben für eine Regelung zulassen und die ferner eine mögliche Display-Ansteuerung zur Visualisierung von Daten bereitstellen kann.

5. Einen analogen Schaltungsteil, der Referenzen zur

Verfügung stellt, Signale digitalisiert und die Aktorik ansteuert.

6. Einen Mikrocontroller, der den gesamten Ablauf steuert.

7. Der eigentliche Nutzteil für eine Bioanalyse der Probe mit Sensorik, Sensorsignalverarbeitung, etc.

Darüber hinaus können, sofern es für die konkrete Anwendung wünschenswert ist, weitere Elemente in die Elektronik integriert werden.

Das bisher beschriebene grundlegende System kann zwei Regelkreise aufweisen:

a) eine Geschwindigkeitsregung und b) eine Temperaturregelung.

Die Geschwindigkeitsregelung kann wie folgt vorgenommen werden. Die Geschwindigkeit v des elektroosmotischen Flusses entspricht:

v = μ E0F • E = ?—$ • E , (1) η

wobei ε die dielektrische Konstante, ζ das Zeta-Potential und η die Viskosität und E die elektrische Feldstärke, die sich bei angelegter Spannung an den Elektroden entlang der Kapillare herausbildet, darstellt. Somit kann über die Amplitude des elektrischen Feldes die Geschwindigkeit des e- lektroosmotischen Flusses einfach gesteuert werden und die Erfassung der Geschwindigkeit kann mit Hilfe der Photosensoren erfolgen. Die Photosensoren, die beispielsweise un- terhalb der beispielhaften transparenten Glaskapillaren platziert sind, können im jedem Kanal oder auch in jedem Kanalabschnitt die Geschwindigkeit der einzelnen Probensam- ples bestimmen. Dabei können pro Messabschnitt mindestens zwei Photosensoren platziert werden und die Geschwindigkeit kann mit Hilfe einer Bildverarbeitungselektronik (z.B. unter Nutzung der CMOS-Technologie) aus einer Differenzrechnung bestimmt werden - beispielsweise aus einer Zeitdifferenz, die ein Probensample zum überwinden der Strecke zwischen zwei Photosensoren benötigt. Die zwei Photosensoren können auch Bestandteil einer Photosensorzeile sein. Anschließend kann ein Vergleich zwischen somit erhaltenen Ist-Werten und von dem Benutzer eingestellten Soll-Werten erfolgen. Mit der Vorgabe der Soll-Werte kann der Benutzer zum Beispiel auf unzureichende Ergebnisse aus der Bioanaly- se der Nutzsensoren (Biosensoren) reagieren. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn die Probe zu schnell den oder die Biosensoren passiert, so dass die Analyse nicht in der erforderlichen Qualität erfolgen kann. Andererseits kann aber auch der Durchsatz erhöht werden und somit eine mög- liehst effiziente Nutzung der Anlage erreicht werden. Falls mehrere Samples durch den Kanal fließen, oder mehrere Kanäle auf dem Glaschip sind, die sich u.U. auch kreuzen können, kann ebenfalls regulierend und koordinierend über die Ansteuerung der jeweiligen Elektrodenpaare eingegriffen werden.

Nach dem Soll-Ist-Vergleich werden die Regelgrößen festgelegt und beispielsweise über einen DAC (Digital-Analog-

Konverter) der Aktorik und somit der Elektrodenansteuerung zugeführt. Hierbei wird, zum Beispiel über die Amplitude, das elektrische Feld und damit die Geschwindigkeit des e- lektroosmotischen Flusses für jeden Mikrokanal (Abschnitt) eingestellt.

Ein zweiter Regelkreis umfasst eine Temperaturregelung, die insbesondere aus zwei Gründen wünschenswert ist. Der wichtigste Grund ergibt sich aus einer Verdunstungs- oder Ver- dampfungsgefahr der Probensamples, die insbesondere deswegen gegeben ist, da deren Volumen nur Mikrolitern beziehungsweise Pikolitern betragen kann, die zwischen zwei E- lektroden mit relativ hoher Spannung gezogen werden. Ein anderer Grund für eine Temperaturregelung ergibt sich aus dem Einfluss der Temperatur auf die Viskosität der Probe und damit direkt auf die Geschwindigkeit des elektroosmoti- schen Flusses. Die Abhängigkeit der Viskosität von der Temperatur ist dabei durch die folgende Gleichung ausgedrückt.

η = H 0 e RT , (2)

wobei E A eine Aktivierungsenergie, R die allgemeine Gaskonstante und T die absolute Temperatur darstellt. Darüber hinaus ist ebenfalls das Zeta-Potential von der Temperatur abhängig, allerdings nicht in dem Maße wie die Viskosität, die exponentiell von der Temperatur abhängt, stattdessen zeigt das Zeta-Potential ein potenzartiges Abhängigkeitsverhältnis :

Somit ist ebenfalls durch das Zeta-Potential eine Abhängigkeit der Geschwindigkeit von der Temperatur gegeben.

Ein Lösungsweg für die Temperaturregelung kann wie folgt beschrieben werden. Pro Kanal/Kapillare oder Kanalabschnitt wird ein Temperatursensor oder die transparente Kapillare, beispielsweise auf dem Siliziumchip platziert. Damit kann

die Temperatur direkt gemessen werden. Da jedoch die Sicherheit über die tatsächliche absolute Temperatur relativ klein sein kann, lässt sich über die zuvor für die Geschwindigkeit genutzten Photosensoren aus einer Messung der Abnahme der geometrischen Probenausdehnung ein Maß für die Verdunstung ableiten. Da die Probensamples verhältnismäßig langsam durch die Kapillare ziehen, kann ihre Ausdehnung genügend genau erfasst werden. Wenn sich die Ausdehnung verkleinert, bedeutet dies mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Verlust an Flüssigkeit durch Verdunsten. Wenn sich die Flüssigkeitsprobe (Probensample) durch eine Temperaturabsenkung (oder auch einer Temperaturerhöhung) in ihrer Längsausdehnung gemäß ihrem thermischen Längenausdehnungskoeffizienten p ändert, kann dies direkt durch die Tempera- turmessung nachgewiesen und andere Gründe ausgeschlossen werden. Somit kann auf Verdunstungsgefahr direkt über die Temperaturregelung reagiert werden. ähnlich wie bei der Geschwindigkeitsregelung kann der Benutzer auch hier wieder eingreifen und Soll-Werte vorgeben, um beispielsweise bei einem Verletzen solcher Soll-Werte eine Temperaturänderung

(eine Erhöhung oder Verringerung) zu bewirken. Indirekt nimmt der Benutzer über die Temperatureinstellung auch eine

änderung der elektroosmotischen Flussgeschwindigkeit in

Kauf, die aber wieder- beispielsweise über die Spannung - ausgeregelt werden kann. ähnlich wie bei der Geschwindigkeitsregelung kann auch bei der Temperaturregelung wieder individuell per Kanal änderungen vorgenommen werden. Die Regelgröße aus dem Soll-Ist-Vergleich wird über einen DAC der Ansteuerelektronik für das jeweilige Thermoelement zu- geführt. Damit ist auch dieser Regelkreis geschlossen.

Neben den bereits genannten Einflussmöglichkeiten auf den elektroosmotischen Fluss, gibt es noch weitere Variablen oder Parameter, die den elektroosmotischen Fluss beeinflus- sen und dementsprechend gemäß Ausführungsbeispielen ausgenutzt werden können. So sinkt der elektroosmotische Fluss beispielsweise bei einem niedrigen pH-Wert (Puffer pH- Wert), da dadurch die Ladung oder Struktur der Probe verän-

dert werden kann. Ebenso mindert eine höhere Ionenkonzentration oder Pufferkonzentration das Zeta-Potential und den elektroosmotischen Fluss (hohe Ströme und Wärme, Probenanlagerung) . Das Zeta-Potential kann ferner durch soge- nannte organische Modifizierer beeinflusst werden. Der e- lektroosmotische Fluss kann beispielsweise durch eine Netzmittelzugabe gesteigert werden, die sich an die Kapillarwände über hydrophobisch und/oder ionische Interaktionen anlagert (anionische Netzmittel steigern den EOF) . Anderer- seits mindern neutrale elektrophilische Polymere den elektroosmotischen Fluss durch eine Abschirmung von Oberflächenladungen und führen zu einer gesteigerten Viskosität. Dabei kommt es ebenfalls zu Anlagerungen an Kapillarwänden über hydrophobische Interaktionen. Schließlich können auch kova- lente Beschichtungen (chemisches Bonden an Kapillarwänden) zu einer Beeinflussung des elektroosmotischen Flusses führen. Bei den vielen Möglichkeiten sind hier jedoch Stabilitätsprobleme offen. Die genannten Einflussmöglichkeiten basieren also darauf, dass Zusätze in die Proben gegeben wer- den oder die Kapillarwände beispielsweise mit nanotechnolo- gischen Methoden an der Oberfläche behandelt werden. Die letzteren Methoden sind eher statisch, erstere durchaus dynamisch zu handhaben.

Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf eine Vielzahl technischer Anwendungsgebiete, von denen hier nur einige genannt sein sollen. Zum einen betrifft es das analytische Equipment im Gesundheitswesen - direkt am Krankenbett, im Notfallraum, im Ambulanzwagen, Veterinärmedizin, Point-of-Care, im Kriegsfall auch auf dem Schlachtfeld. Ein weiteres Anwendungsgebiet umfasst beispielsweise eine Umweltanalyse, Beprobung von Erdreich, Wasser, Luft oder Monitoringzwecke am Auto oder an Pipelines. Ebenso sind Anwendungen in Produktionslinien von Nah- rungsmitteln, der Chemie, der Pharmazie, der Kosmetik oder der Biotechnologie möglich. Weitere Anwendungsfelder bieten sich im Laboratorium an; entweder im Prozess/Entwicklung

oder während experimenteller chemischer oder biochemischer Transformationen .

Da zu einer Beherrschung eines Systems deren Kontrolle un- erlässlich ist, ist die Geschwindigkeits- und Temperaturregelung des Stofftransports in der Mikrofluidik gemäß Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich vieler Punkte vorteilhaft und unterscheidet sich somit grundlegend von bisher bekannten Systemen. Dies umfasst beispielsweise die Multi-Proben-Funktionalität, die dadurch ermöglicht wird, dass die Geschwindigkeitsregelung gleichzeitig erlaubt, den Aufenthaltsort der Probe oder mehrerer Proben innerhalb der Mikrofluidik zu bestimmen. Durch eine einfache elektronische Logik können dann auch mehrere Pro- ben gleichzeitig durch das Netzwerk aus frei konfigurierbaren Elektrodenarrays / Entscheidungsbäumen geleitet werden (sofern sich die unterschiedlichen Proben an verschiedenen Positionen aufhalten) und eine Kollision kann Dank einer überwachung und separaten Steuerung ausgeschlossen werden.

Da gemäß Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung der elektroosmotische Fluss kontrolliert wird, werden mikrofluidische Systeme flexibler, viel einsatzfähiger und kostengünstiger, so dass sie für eine wirtschaftliche Nut- zung an Attraktivität gewinnen. Ausführungsbeispiele erlauben somit auch eine Programmiermöglichkeit durch einen Nutzer, die bei konventionellen Systemen nur extrem eingeschränkt möglich ist. Probleme, wie das Verdunsten oder im schlimmsten Fall das Verdampfen einer Probe, entfallen da- mit weitgehend bei den Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung.

Ferner weisen Ausführungsbeispiele eine einfache und übersichtliche Handhabung auf, da durch eine ausschließliche

Benutzung der Elektrohydrodynamik als Stofftransportmechanismus mechanische Pumpen und Zuflüsse von außen entfallen. Dadurch wird der äußere Aufbau sehr übersichtlich und das System lässt sich viel besser handhaben - zum Beispiel ent- fallen unzählige Schlauchverbindungen. Ein weiterer Vorteil von Ausführungsbeispielen ist dadurch gegeben, dass wenige mechanische Teile gleichzeitig einen geringen Wartungsaufwand implizieren. Durch den Wegfall der mechanischen Teile entfällt nämlich die regelmäßig Wartung und Kontrolle der Schläuche, Pumpen, Ventile, etc. Ein Austausch von Verschleißteilen kann vermieden werden und somit sind zur Bedienung keine Kenntnisse mehr über das Anschließen der mechanischen Teile und die Flusssteuerung über externe Komponenten notwendig. Somit reduziert sich die Einarbeitungs- zeit und die Todzeit (Wartezeit) bei diesen Systemen erheblich und die Einsatzbandbreite steigt gleichzeitig stark.

Wie bereits erwähnt, ist es vorteilhaft, dass Verdunstungen oder Verdampfungen weitestgehend vermieden werden können, da mit einer ständigen Temperaturüberwachung und -regelung rechtzeitig auf eventuelle kritische Betriebszustände Ein- fluss genommen werden kann. Die Regelung ermöglicht es, dass auch mehrere Proben umlaufen können und die Probenmenge - systembedingt - weiter reduziert werden kann. Ferner kann eine ständige überwachung und Regelung auch hinsichtlich einer erreichbaren Stabilität vorteilhaft sein, da ein stabiler mikrofluidischer Fluss ermöglicht wird. Somit kann ebenfalls der Durchsatz erhöht werden. Schließlich erlauben Ausführungsbeispiele eine schnelle, genaue und kostengüns- tigere Probenanalyse, da eine Regelung einen geschwindig- keitsoptimierten Probendurchsatz über den elektroosmoti- schen Fluss erlaubt. Da mehrere Proben gleichzeitig durch das System geschleust werden können, kann der Durchsatz er-

heblich vergrößert und die Kosten verringert werden. Kostenmindernd wirkt auch der Fakt, dass gemäß Ausführungsbeispielen teure mechanische Teile entfallen und somit ebenfalls teure mechanische Ersatzteile.

Bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgenden bezugnehmend auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:

Fig. 1 eine Vorrichtung zum Transport einer Probe innerhalb einer Kapillare gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung;

Fig. 2 ein Prinzipaufbau eines Glas-Chips;

Fig. 3 ein Prinzipaufbau eines Silizium-Chips mit der Elektronik;

Fig. 4 eine schematische Darstellung für eine Geschwin- digkeitsregelung;

Fig. 5 eine schematische Darstellung für eine Temperaturregelung;

Fig. 6 ein Ausführungsbeispiel einer mäanderförmigen Struktur für die Kapillare; und

Fig. 7 ein Ausführungsbeispiel für eine Struktur in Form eines Entscheidungsbaumes.

Fig. 1 zeigt eine Vorrichtung zum Transport einer mikrofluidischen Probe 110 in einer Kapillare 130, die in einem Substrat 120 ausgebildet ist. Die mikrofluidische Probe 110 (die im Folgendem oft nur als Probe bezeichnet wird) bewegt

sich zwischen einer ersten Elektrode 141 und einer zweiten Elektrode 142, wobei sie einen Sensor 151, der entlang der Kapillare 130 zwischen der ersten Elektrode 141 und der zweiten Elektrode 142 angeordnet ist, passiert. Der Sensor 151 ist ausgelegt, um eine Messung bezüglich der Probe 110 durchzuführen, wobei beispielsweise ein Anfang 110a und ein Ende 110b der Probe 110 festgestellt werden und entsprechende Signale ' an eine Regelung 160 weitergegeben werden können. Die Regelung 160 steuert beispielsweise eine Span- nung zwischen der ersten Elektrode 141 und der zweiten E- lektrode 142 in Abhängigkeit von einem Messergebnis der Messung und bestimmt somit das elektrische Feld E, das die Geschwindigkeit der Probe beeinflusst.

Das Substrat 120 kann beispielsweise Glas (oder ein andere transparentes Material) aufweisen und auf einen Untergrund 125 ausgebildet sein, wobei der Untergrund 125 einen Siliziumchip oder ein anderes Halbleitersubstrat umfassen und die Regelung 160 aufweisen kann.

Fig. 2 zeigt eine Draufsicht auf das Substrat 120 mit der Kapillare 130, die in dem hier gezeigten Ausführungsbeispiel eine mäanderförmige Struktur aufweist. Die Kapillare 130 verbindet ein Zuflussreservoir 161 mit einem Abflussre- servoir 162 und passiert acht Elektroden: eine erste Elektrode 141, eine zweite Elektrode 142, eine dritte Elektrode 143, eine vierte Elektrode 144, eine fünfte Elektrode 145, eine sechste Elektrode 146, eine siebte Elektrode 147 und eine achte Elektrode 148, wobei die zweite bis siebte E- lektrode 142 bis 147 jeweils an Eckpunkten der (rechtwinklig ausgestalteten) mäanderförmigen Struktur angeordnet sind und die erste Elektrode 141 möglichst nah an dem Zuflussreservoir 161 und die achte Elektrode 148 möglicht nah an dem Abflussreservoir 162 angeordnet sind. Der Abstand der ersten Elektrode 141 zum Zuflussreservoir 161 und der Abstand der achten Elektrode 148 von dem Abflussreservoir 162 kann beispielsweise derart gewählt sein, dass eine möglichst effiziente Aufnahme von Flüssigkeitsproben aus dem

Zuflussreservoir 161 und eine möglichst effiziente Abgabe der Flüssigkeitsproben 110 in das Abflussreservoir 162 gegeben ist. In der Figur sind die Proben 110 nicht gezeigt.

Die in dieser Draufsicht unterhalb des Substrats 120 angeordnete Elektronik 200 kann beispielsweise in einem Siliziumchip ausgebildet sein. Die Elektronik 200 weist bei diesem Ausführungsbeispiel eine Regelungssensorik 210, eine Sensorsignalverarbeitung 220 (Auswerteeinheit), eine analo- ge Elektronik 230, eine Benutzerschnittstelle 240, eine Ak- torik 250, eine Regelung oder einen MikroController 160 (Regelung) und optional eine biochemische Analyse 270 auf. Mittels der Regelungssensorik 210 werden Sensorsignale er- fasst und an die Sensorsignalverarbeitung 220 weitergege- ben, die wiederum mittels der analogen Elektronik die Akto- rik 250 steuert. Dabei wird mittels der Benutzerschnittstelle 230 als auch mittels des MikroControllers 160 Ein- fluss auf die analoge Elektronik 230 genommen. Diese Ein- flussnahme kann beispielsweise von einer biochemischen Ana- lyse 270 abhängen, wenn z.B. die Probengeschwindigkeit zu schnell wird, um biochemischen Analysen durchführen zu können.

Fig. 3 zeigt einen Prinzipaufbau der Elektronik 200 in dem beispielhaften Silizium und ist komplementär zu der Darstellung in Fig. 2, das heißt, das Substrat 120 mit der mä- anderförmig ausgestalteten Kapillare 130, die das Zuflussreservoir 161 mit dem Abflussreservoir 162 verbindet, ist verkleinert links dargestellt. Fig. 3 zeigt detaillierter die Elektronik 200, wobei die Regelungssensorik 210 beispielsweise einen Photosensor oder einen Temperatursensor umfassen kann und die Sensorsignalverarbeitung 220 insbesondere eine rauscharme Signalverarbeitung ermöglichen sollte. Die analoge Elektronik 230 kann beispielsweise ein Ausbilden einer Referenzspannung oder von Referenzströmen, eine Digitalisierung, als auch eine Ansteuerung der Aktorik umfassen; die Aktorik 250 umfasst beispielsweise die Elektroden 141 bis 148 und einen Temperaturregler. Der Mikro-

Controller 160 kann beispielsweise eine Ablaufsteuerung und Regelgrößen aufweisen/beeinflusse und legt beispielsweise fest, wann die Geschwindigkeit der Probe 110 beziehungsweise eine bestimmt Probe in einer Vielzahl von Proben be- schleunigt oder verlangsamt werden sollte und gibt entsprechende Signale an die analoge Elektrode 230 weiter.

Die Benutzerschnittstelle 240 umfasst beispielsweise eine Einstellung für die Geschwindigkeit und Temperatur (z.B. Soll-Wert) und kann eine Darstellung von Ist-Größen aufweisen. Somit kann der Benutzer den Analysevorgang verfolgen und bei Bedarf über die analoge Elektronik 230 Einfluss nehmen. Diese Einflussnahme kann beispielsweise eine Geschwindigkeitsänderung von einer Probe 110 als auch eine Temperaturänderung der Probe 110 bedeuten. Die biochemische Analyse 270 kann beispielsweise eine Sensorik (für biochemische Daten) , eine Signalverarbeitung und eine Signaldarstellung aufweisen und kann optional mit der Benutzerschnittstelle 240 als auch mit dem MikroController 160 ge- koppelt sein, um über eine Einflussnahme des Benutzers oder des Mirkocontrollers 160 optimale Bedingungen für die biochemische Analyse zu gewährleisten.

Fig. 4 zeigt ein Ausführungsbeispiel für eine Geschwindig- keitsregelung des elektroosmotischen Flusses 300. Dabei wird der elektroosmotische Fluss 300 über eine Messung 310 mittels Photosensoren vorgenommen und die Daten werden beispielsweise an eine CMOS-Bildverarbeitungselektronik 320 weitergegeben, die aus den gemessenen Daten eine Geschwin- digkeitsmessung 330 vornimmt. Die gemessene Geschwindigkeit wird einem Ist-Soll-Vergleich 350 zugeführt, der beispielsweise diese Daten für verschiedene Probensamples 110 und verschiedene Kanäle erfasst und eine Koordination vornehmen kann. Dazu kann beispielsweise über ein User-Interface 340 entsprechende Soll-Werte für die Geschwindigkeit der Proben 110 zugeführt werden. Entsprechend dem Ergebnis aus dem Ist-Soll-Vergleich 350 wird die Geschwindigkeit entweder erhöht (wenn der Ist-Wert unterhalb des Soll-Wertes liegt)

oder aber die Geschwindigkeit wird verringert (wenn der Ist-Wert oberhalb des Soll-Wertes liegt) . Die Einflussnahme erfolgt über die Regelgrößen und einem Digital-Analog- Wandler 360, der wiederum eine Elektrodenansteuerung 370 bewirkt, wodurch das elektrische Feld E (Richtung und Amplitude) beeinflusst werden können. Durch eine Veränderung des elektrischen Feldes E in der Elektrodenansteuerung 370 kommt es schließlich zur Veränderung 380 der Fließgeschwindigkeit aller Samples je Kanal bzw. je Kapillare.

Die verschiedenen Kanäle können beispielsweise den graden Abschnitten der mäanderförmigen Struktur entsprechen, d.h. die mäanderförmige Struktur der Kapillare 130 kann dadurch gebildet sein, dass verschiedene Kanäle durch die Kapillare 130 verbunden sind und sich in jedem Kanal beispielsweise eine Probe 110 aufhalten kann. Des Weiteren ist es auch möglich, dass mehrere Kapillare getrennt angeordnet sein können und über eine Steuerung entsprechend gesteuert werden können.

Fig. 5 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels für eine Temperaturregelung. Dabei werden die Proben 110 des elektroosmotischen Flusses 300 zunächst über die Photosensoren 310 erfasst als auch deren Tempera- tur durch die Temperatursensoren 410 bestimmt. Die Photosensoren 310 geben die entsprechenden Signale (beispielsweise die Zeitpunkte) an eine Bildverarbeitungselektronik 320, die beispielsweise auf CMOS-Technologie basieren kann, weiter, wobei in dem Schritt 440 eine Messung der Abnahme der Probenausdehnung und eine Messung der Probengeschwindigkeit vorgenommen wird. Wenn zumindest zwei Elektroden vorhanden sind, kann die Geschwindigkeit durch ein Erfassen des Anfangspunktes 110a der Probe 110 an verschiedenen E- lektroden erfolgen. Bei Kenntnis der Geschwindigkeit, kann eine Volumenänderung oder -bestimmung durch ein Erfassen des Zeitintervalls zwischen dem Passieren der Anfangs- und Endpunkte 110a, 11Oe der Probe 110 erfolgen. Diese Informationen können dann dazu genutzt werden, um auf verschiedene

Proben hinsichtlich ihres Abstandes und ihres Volumen Ein- fluss zu nehmen. Die Messung der Probenausdehnung dient dabei als Maß für eine Verdunstung und die Messung der Probengeschwindigkeit (bzw. deren änderung) als ein Maß für eine Viskositätsänderung.

Die Signale des Temperatursensors 410 werden an eine Signalverarbeitungselektronik 420 weitergeleitet, die ebenfalls auf eine CMOS-Technologie basieren kann, und einen Temperaturmess-Schritt 430 vornimmt. Das Ergebnis der Temperaturmessung 430 als auch das Ergebnis der Messung 440 zur Probenausdehnung/Probengeschwindigkeit werden einem Ist-Soll-Vergleich 450 zugeführt. Der Ist-Soll-Vergleich 450 koordiniert beispielsweise alle Probensamples 110 und die Kanäle, wobei der Soll-Wert beispielsweise über ein U- ser-Interface 340 eingegeben werden kann. Alternativ kann der Soll-Wert auch beispielsweise durch die biochemische Analyse 270 beeinflusst werden, um dadurch eine Verbesserung der biochemischen Analysebedingungen zu bewirken. Das Ergebnis des Ist-Soll-Vergleichs 450 dient wiederum dazu, den elektroosmotischen Fluss 300 zu verändern beziehungsweise deren Temperatur entsprechend abzuändern, mit dem Ziel Ist- und Soll-Werte anzugleichen. Dazu wird das Ergebnis des Ist-Soll-Vergleichs 450 über einen digital-analog- Wandler 460 hinsichtlich der Regelgröße umgewandelt und an einer Ansteuerung für ein Thermoelement 470 weitergeleitet. Das Thermoelement 470 wiederum bewirkt eine änderung 480 der Temperatur in der Kapillare oder den Kapillarabschnitten und beeinflusst somit den elektroosmotischen Fluss 300 über die oben erwähnte Temperaturabhängigkeit sowohl der Viskosität als auch des Zeta-Potentials . Wie auch bei der Geschwindigkeitsregelung kann die Temperaturregelung, wie sie in Fig. 5 erläutert wurde, für verschiedene Kanäle (Kanal 1 bis Kanal n) beziehungsweise auch für Kanalabschnitte separat durchgeführt werden, um somit Einfluss auf einzelne Proben 110 nehmen zu können.

Fig. 6 zeigt ein Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung für eine mäanderförmige Struktur der Kapillare 130, die wiederum das Zuflussreservoir 161 mit dem Abflussreservoir 162 verbindet.

Oben in Fig. 6 ist eine Draufsicht gezeigt für das Substrat 120 und unten in Fig. 6 ist eine Querschnittsansicht gezeigt durch das Substrat 120 und das Untergrundsubstrat 125, welches beispielsweise die Elektronik 200 aufweisen kann.

Fig. 6A zeigt in einer Draufsicht die mäanderförmige Kapillare 130, die auf oder in dem Substrat 120 ausgebildet ist. In dieser Draufsicht sind entlang mäanderförmigen Struktur, die sich in der (x,y) -Ebene befindet, acht Elektroden (141 bis 148) ausgebildet und eine erste Probe 501, eine zweite Probe 502, eine dritte Probe 503 und eine vierte Probe 504 gezeigt, wobei die erste Probe sich zwischen der ersten und zweiten Elektrode 141, 142; die zweite Probe 502 zwischen der dritten und vierten Elektrode 143, 144; die dritte Probe 503 zwischen der fünften und sechsten Elektrode 145, 146 und die vierte Probe 504 zwischen der siebten und achten Elektrode 147, 148 sich befinden. Die Spannung zwischen den acht Elektroden kann dabei beispielsweise derart gewählt sein, dass sich die erste bis vierte Probe jeweils in einem gleichen Abstand zueinander befinden und mit einer gleichen Geschwindigkeit die mäanderförmig ausgestaltete Kapillare 130 passieren. Ferner sind entlang der mäanderförmigen Kapillare 130 acht Photosensoren ausgebildet: einen ersten und einen zweiten Photosensor 151, 152 zwischen der ersten und der zweiten Elektrode 141, 142; einen dritten und vierten Photosensor 153, 154 zwischen der dritten und der vierten Elektrode 143, 144; einen fünften und einen sechsten Photosensor 155, 156 zwischen der fünften und sechsten E- lektrode 145, 146 und einen siebten und achten Photosensor 157, 158 zwischen der siebten und achten Elektrode 147, 148. Ferner ist zwischen dem ersten und dem zweiten Photosensor 151, 152 ein erster Temperatursensor 521, zwischen

dem dritten und dem vierten Photosensor 153, 154 ein zweiter Temperatursensor 522, zwischen dem fünften und dem sechsten Photosensor 155, 156 ein dritter Temperatursensor 523, zwischen dem siebten und achten Photosensor 157, 158 ein vierter Temperatursensor 524 angeordnet. Die acht Photosensoren 151 bis 158 als auch die vier Temperatursensoren 521 bis 524 dienen dabei der Geschwindigkeits- als auch der Temperatur-Erfassung der Proben 501 bis 504 auf die wiederum in der zuvor beschriebenen Art und Weise über eine Rück- kopplung auf die anliegende Spannung der acht Elektroden 141 bis 148 Einfluss genommen werden kann.

Ferner können biochemische Analysen mittels Biosensoren durchgeführt werden. Bei dem in Fig. 6 gezeigten Ausfüh- rungsbeispiel ist ein erster Biosensor 531 zwischen der zweiten Elektrode und der dritten Elektrode 142, 143; ein zweiter Biosensor 532 zwischen der vierten und fünften E- lektrode 144, 145; ein dritter Biosensor 533 zwischen der sechsten und siebten Elektrode 146, 147 angeordnet. Bei- spielsweise passieren die Proben 501 bis 504 zuerst den Biosensor 531, dann den zweiten Biosensor 532 und schließlich den dritten Biosensor 533, wobei die drei Biosensoren 531 bis 533 unterschiedliche Messungen an den Proben 501 bis 504 vornehmen können. über Erfassung der Geschwindig- keit und Temperatur wie es zuvor beschrieben wurde, können nun Bedingungen bereitgestellt werden, so dass die Biosensoren 531 bis 533 optimale Sensorbedingungen vorfinden können.

Fig. 6B zeigt einen Querschnitt entlang der (z,x) -Ebene durch das Substrat 120 und das Untergrundsubstrat 125, wobei dieser Querschnitt entlang der X-X' -Linie aus Fig. 6A durchgeführt wurde. Er zeigt somit die Kapillare 130, wie sie in das Abflussreservoir 162 endet und die vierte Probe 504 aufweist. Die vierte Probe 504 befindet sich zwischen der siebten Elektrode 147 und der achten Elektrode 148 und ferner ist entlang der Kapillare 130 der vierte Temperatursensor 524, der sich zwischen dem siebten und dem achten

Photosensor 157 und 158 befindet, gezeigt. Diese Querschnittsansicht zeigt ferner den zweiten Biosensor 532 als auch den dritten Biosensor 533, die sich jedoch in y- Richtung von der Schnittebene versetzt angeordnet sind.

Durch die Vielzahl von Elektroden 141 bis 148, und die Vielzahl von Photosensoren 151 bis 158 als auch die Vielzahl von Thermosensoren/Thermoelementen 521 bis 524, ist es möglich, Proben, die sich gleichzeitig in der mäanderförmi- gen Kapillare 130 befinden, separat anzusteuern, als auch deren Geschwindigkeit und Temperatur separat zu erfassen, um darauf Einfluss zu nehmen. Das ermöglicht einen erheblich höheren Probendurchsatz als auch optimale Analysebedingungen für die Biosensoren 531 bis 533 - und zwar für jede Probe einzeln.

Das gezeigte Ausführungsbeispiel von Fig. 6 zeigt somit im oberen Abschnitt (Fig. 6A) eine Draufsicht auf den beispielhaften Glas-Chip 120, wobei neben den Elektroden 141 bis 148 eine mögliche Verteilung von Photosensoren 151 bis 158 (je zwei pro Kanal) und der Temperatursensor/Thermoelementen 521 bis 524 angedeutet sind. Außerdem sind die Sensoren für die eigentliche biochemische Analyse dargestellt (ersten bis dritten Biosensor 531 bis 533) . Es ist somit ein Beispiel dargestellt, bei dem die Kapillare 130 mäanderförmig über den beispielhaften Glas-Chip 120 führt und ein Zufluss und ein Abfluss (Zuflussreservoir 161, Abflussreservoir 162) besitzt. Somit findet an drei Stellen einer Nutzanalyse (an den drei Biosensoren 531 bis 533) statt. Ferner sind in dem Kanalsystem vier Probensam- ples (501 bis 504) unterwegs, die alle über Elektrodenpaare individuell (das heißt über einen Spannungsabfall benachbarter Elektroden) gesteuert werden können. Im unteren Abschnitt (Fig. 6B) ist, wie gesagt, die Sandwich-Struktur des Aufbaus aus dem beispielhaften Glas-Chip 120 und einem Siliziumchip 125 erkennbar, wobei lediglich die Sensoren angedeutet, die Elektronik 200 und alle Schnittstellen jedoch nicht eingezeichnet sind.

Fig. 7 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel, bei dem die Probensamples 110 anstatt der mäanderförmigen Struktur aus Fig. 6 einen Entscheidungsbaum passieren, wobei der Pfad von Messergebnissen der Biosensoren abhängt.

Fig. 7A zeigt ähnlich wie Fig. 6A eine Draufsicht auf dem zu einem Entscheidungsbaum sich verzweigenden Kanal 130, der das Zuflussreservoir 161 mit Abflussreservoirs 162a bis 162h verbindet. Die Verzweigungen sind auf unterschiedlichen Niveaus angeordnet, wobei jedes Niveau eine Vielzahl von Elektroden aufweist. So befinden sich auf einem zweiten Niveau drei Elektroden 142a-c, auf dem dritten Niveau vier Elektroden usw. Die Nummerierung in der Elemente auf den unterschiedlichen Niveaus erfolgt von oben nach unter in Fig. 7. Die Elektroden dienen der Steuerung der Probe 110 und bewirken eine Richtungsänderung. Im folgenden werden nur einige Verzweigungen erläutert werden.

Eine erste Verzweigung des Entscheidungsbaums erfolgt an der zweiten Elektrode des zweiten Niveaus 142b, wobei zwischen der zweiten Elektrode des zweiten Niveaus 142b und dem Zuflussreservoir 161 eine erste Elektrode 141, der erste Biosensor 531 und der erste Photosensor 151 angeordnet sind. An der zweiten Elektrode des zweiten Niveaus 142b erfolgt eine Aufspaltung in zwei Kanalbereiche, wobei ein Kanalbereich zu einer ersten Elektrode des zweiten Niveaus 142a und der erste Kanalbereich zu einer dritten Elektrode des zweiten Niveaus 142c führt. An der vierten Elektrode des dritten Niveaus 143d und an der dritten Elektrode des dritten Niveaus 143c erfolgt wiederum ein Aufspalten des ersten Kanalbereiches und des zweiten Kanalbereiches, wobei zwischen der zweiten Elektrode des dritten Niveaus 143b und der ersten Elektrode des zweiten Niveaus 142a ein erster

Biosensor des zweiten Niveaus 532a und ein erster Photosensor des zweiten Niveaus 152a angeordnet sind. In gleicher Art und Weise sind zwischen der dritten Elektrode des dritten Niveaus 143c und der dritten Elektrode des zweiten Ni- veaus 142c ebenfalls ein zweiter Biosensor des zweiten Niveaus 532b und ein zweiter Photosensor des zweiten Niveaus 152b angeordnet. Die Aufspaltung des Kanals an der zweiten Elektrode des dritten Niveaus 143b ergibt einen dritten Kanalbereich und einen vierten Kanalbereich, wobei der dritte Kanalbereich eine erste Elektrode des dritten Niveaus 143a aufweist und zwischen der ersten Elektrode des dritten Niveaus 143a und der zweiten Elektrode des dritten Niveaus 143b ein erster Photosensor des dritten Niveaus 153a angeordnet ist. Der dritte Kanalbereich führt nun von der ers- ten Elektrode des dritten Niveaus 143a zu der zweiten E- lektrode des vierten Niveaus 144b, wobei ein erster Biosensor des dritten Niveaus 533a und ein erster Photosensor des vierten Niveaus 154a passiert werden. An der zweiten Elektrode des vierten Niveaus 144b und an der vierten Elektrode des vierten Niveaus 144d erfolgt wiederum eine Aufspaltung.

Diese Aufspaltung der Kanalbereiche kann sich in mehreren Schritten fortsetzen, wobei in einem letzten Kanalbereich wiederum zwei Elektroden angeordnet sind, in der Fig. 7A ist das beispielsweise die erste Elektrode des vierten Niveaus 144a und die letzte Elektrode 148a, zwischen denen ein erster Biosensor des vierten Niveaus 534a und ein erster Photosensor des fünften Niveaus 155a angeordnet sind. Der letzte Kanalbereich mündet schließlich nach dem Passie- ren der letzten Elektrode 148a in das Abflussreservoir 162a. Verschiedene Verzweigungsschritte führen in gleicher Art und Weise zu den verbleibenden Abflussreservoirs 162b bis 162h.

Fig. 7A zeigt ebenfalls eine Probe 110, die sich zwischen der ersten Elektrode des zweiten Niveaus 142a und der zweiten Elektrode des dritten Niveaus 143b befindet. Der kon- krete Weg, den die Probe 110 nehmen wird, kann dabei derart gewählt werden, dass beispielsweise in Abhängigkeit der Messungen an den Biosensoren 531 bis 534, der Weg der Probe 110 entsprechend geändert wird. Zum Beispiel können die verschiedenen Biosensoren verschiedene biochemische Unter- suchungen durchführen, so dass bei einem positiven Befund hinsichtlich eines Messergebnisses, der Pfad derart geändert wird, dass weitere Analysen an der Probe 110 durchgeführt werden. In gleicher Art und Weise wie es auch in der Fig. 6 beschrieben wurde, können gleichzeitig mehrere Pro- ben den Kanal 130 passieren, wobei die Photosensoren zum einen die Position der einzelnen Proben als auch änderungen im Volumen erfassen können und über die Regelung 160 die Geschwindigkeit der einzelnen Proben als auch deren Abstand untereinander reguliert werden kann.

Die Draufsicht in Fig. 7A ist wie in Fig. 6A in einer (x,y) -Ebene gelegen und Fig. 7B zeigt einen Querschnitt durch diese Ebene in z-Richtung entlang der X-X 1 - Schnittlinie vom Zuflussreservoir 161 zu dem Abflussreser- voir 162h (entlang der Strich-Punkt-Linie in Fig. 7A) .

In der Querschnittsansicht von Fig. 7B sind neben den Elementen, die bereits in Fig. 7A beschrieben wurden, weitere Elektroden eingezeichnet. Die weiteren Elektroden können insbesondere einem Transport mittels Elektrowetting unterstützen bzw. verbessern. Die weiteren Elektroden umfassen zum einen Top-Elektroden 641 bis 648, die sich in der Querschnittsdarstellung von Fig. 7B oberhalb des Kanals 130 be-

finden. Ferner sind in der Querschnittsansicht von Fig. 7B Oberflächenelektroden 741 bis 748 sichtbar, die beispielsweise dazu dienen, Oberflächeneigenschaften durch Potentialdifferenzen zwischen Elektrodenpaaren zu verändern und dadurch eine Regelung des Flusses zu bewirken. Sowohl die Topelektroden 641 bis 648 als auch die Oberflächenelektroden 741 bis 748 sind in der Draufsicht von Fig. 7A nicht dargestellt. Alle weiteren Elemente, die in Fig. 7B gezeigt sind, befinden sich ebenfalls in Fig. 6A. Das Substrat 120 ist, wie in Fig. 7B ersichtlich ist, weist eine Abdeckschicht 120a, einen Kanalbereich 120b als auch ein Untergrundsubstrat 125 auf. Das Untergrundsubstrat 125 kann wiederum beispielsweise einen Silizium-Chip aufweisen und die Abdeckschicht 120a als auch der Kanalbereich 120b können ein Polymer (Polymer-Chips) bzw. Glas aufweisen.

Weitere Ausführungsbeispiele stellen ein Verfahren zur Herstellung einer der oben genannten Vorrichtungen, die beispielsweise die Sandwich-Struktur, transparente Elektroden und elektrische Durchkontaktierungen zur Kontaktierung der Elektroden (erste Elektrode 141, Topelektrode 641, Oberflächenelektrode 741, etc.) aufweist, bereit. Die Elektroden 141, 641, 741 sind dauerhaft gebondet oder löslich kontaktiert. Dadurch wird es möglich, das Substrat 120 (Glas- Chip/Polymer) und den Siliziumchip 125 voneinander zu trennen, so dass das Substrat 120 (mit dem Kanal 130) nach einem ein- oder mehrmaligen Gebrauch ausgetauscht werden kann bzw. verschiedene Substrate (z.B. mit mäanderförmiger Struktur oder Entscheidungsbaumstruktur) je nach Bedarf auf eine Untergrundsubstrat 125 (auf einen Silizium-Chip mit der Regelung/Steuerung) aufgesetzt werden können. Dies ist insbesondere dann möglich, wenn die Elektroden ein Teil des Untergrundsubstrats 125 sind und macht die Vorrichtung flexibel einsetzbar.

Abhängig von den Gegebenheiten können obige Ausführungsbeispiele in Hardware oder in Software implementiert werden. Die Implementierung kann auf einem digitalen Speichermedium, insbesondere einer Diskette, CD oder DVD mit elektro- nisch auslesbaren Steuersignalen erfolgen, die so mit einem programmierbaren Computersystem zusammenwirken können, dass das jeweilige Verfahren ausgeführt wird. Allgemein besteht die Erfindung somit auch in einem Software-Programm-Produkt bzw. einem Computer-Programm-Produkt bzw. einem Programm- Produkt mit einem auf einem maschinenlesbaren Träger gespeicherten Programmcode zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, wenn das Software-Programm-Produkt auf einem Rechner oder einem Prozessor abläuft. In anderen Worten ausgedrückt kann die Erfindung somit als ein Computer- Programm bzw. Software-Programm bzw. Programm mit einem Programmcode zur Durchführung des Verfahrens realisiert werden, wenn das Programm auf einem Prozessor abläuft. Der Prozessor kann hierbei von einem Computer, einer Chipkarte (Smart Card) oder einem anderen integrierten Schaltkreis gebildet sein.