Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zur Herstellung von Mikrostrukturen, insbesondere Mikronadeln.

Bei den herzustellenden Mikrostrukturen handelt es sich vorzugsweise um Mik ronadeln, die insbesondere in ein Mikronadel-Array angeordnet sind. Mikrona deln werden eingesetzt, um Wirkstoffe direkt in die Haut, auch als transdermale Verabreichung bezeichnet, abzugeben. Hierzu weisen die Mikronadeln gerade eine derartige Länge auf, um lediglich in die äußeren Hautschichten einzudrin gen, jedoch vorzugweise Nerven und Blutgefäße nicht zu erreichen und somit diese unverletzt zu belassen. Nichtsdestotrotz erzeugen Mikronadeln kleine Lö cher in den oberen Hautschichten, wodurch die Wirkstoffaufnahme gegenüber einer rein äußerlichen Auftragung von Wirkstoffen auf die Haut signifikant er höht ist.

Mikronadel-Arrays, die eine Vielzahl von Mikronadeln, beispielsweise angebracht an einer Trägerfläche, aufweisen, können zur kurzfristigen Verabreichung oder zur langfristigen Applikation verwendet werden. Eine bevorzugte Möglichkeit der Wirkstoffabgabe, von den Mikronadeln in die Haut besteht darin, dass sich wirk- stoffaufweisende Bereiche der Mikronadeln oder die gesamte Mikronadel auf- bzw. ablösen und derart über die Haut vom Körper aufgenommen werden. Hierzu sind die Mikronadeln insbesondere, zumindest teilweise, aus wasserlös lichen Stoffen bzw. Materialien hergestellt. Neben der direkten Wirkstoffabgabe durch die Mikronadeln an sich ist es auch möglich, dass die Mikronadeln Poren oder Hohlräume aufweisen oder als Hohlnadeln ausgebildet sind, um derart eine Wirkstoffabgabe an die Haut zu ermöglichen. Darüber hinaus können Mikrona deln an sich auch wirkstofffrei sein. Hierbei kann dann beispielsweise ein äuße res Aufträgen des Wirkstoffs auf die Außenseite der Mikronadeln erfolgen oder erst nach dem Entfernen der Mikronadeln von der Haut eine wirkstoffhaltige Substanz auf die entsprechende Hautstelle aufgetragen werden, um derart Wirkstoffe mittels Einsatz von Mikronadeln zu verabreichen.

Mikronadeln können unter anderem aus Keramik, Metall oder Polymer herge stellt sein. Bevorzugt ist es, dass diesen Materialien eine oder mehrere Wirk stoffkomponenten zugegeben werden und sich derart eine Formulierung der Mikronadeln ergibt.

Bisher bekannte Verfahren zur Herstellung von therapeutischen oder diagnosti schen Mikronadeln bzw. Mikronadel-Arrays eignen sich nicht oder nur einge schränkt zur Herstellung in ausreichender Qualität und/oder Stückzahl.

Ein gängiges Verfahren zur Herstellung von Mikronadeln besteht in dem Gießen der Mikronadeln bzw. gesamter Mikronadel-Arrays, beispielsweise mittels Guss form aus Silikon. Insbesondere aufgrund der hydrophoben Eigenschaften zwi schen der Gussform und der darauf aufgegebenen, meist flüssigen, Formulie rung ergeben sich zahlreiche Probleme bei derartigen Herstellungsverfahren. Insbesondere besteht die Problematik, dass die einzuhaltenden Toleranzen der Mikronadeln äußert gering sind. Entsprechend geringe Toleranzen müssen ei nerseits bei den Matrizen, das heißt insbesondere Gussformen aus Silikon si chergestellt werden, andererseits müssen auch die Herstellungsprozesse mit entsprechend geringen Toleranzen erfolgen.

Die Herstellung von Mikronadeln bedingt eine aseptische Prozessierung, da der Wirkstoff offen im Produktionsumfeld verarbeitet werden muss. Eine nachträg liche Sterilisation ist bei vielen Wirkstoffen nicht möglich. Hierdurch besteht die Forderung nach einer aseptischen Herstellung, bei der sterile Einwegprodukte verwendet werden. Durch die Verwendung steriler Einwegprodukte wird das Ri siko von Verunreinigungen verhindert.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zur Herstel lung von Mikrostrukturen, insbesondere Mikronadeln zu schaffen, mit den Mik rostrukturen mit sehr geringer Toleranzen hergestellt werden können.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 bzw. ein Verfahren gemäß Anspruch 11.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung dient insbesondere zur Herstellung von ins besondere sich auflösenden Mikrostrukturen wie Mikronadeln und besonders be vorzugt zur Herstellung von Mikronadel-Arrays. Die Vorrichtung weist eine Mat rize auf, die an einer Oberseite mindestens eine, vorzugsweise kegelförmige Vertiefung aufweist. Die Vertiefung dient zur Herstellung der Mikrostruktur, ins besondere im Gussverfahren, das heißt, indem eine meist flüssige Formulierung auf die Oberseite der Matrize, insbesondere dosiert und verteilt wird und diese zur Herstellung der Mikrostruktur aushärtet.

Ferner weist die Vorrichtung einen Hohlzylinder auf. Dieser ist vorzugsweise Teil eines Basiselements oder bildet ein Basiselement aus. Erfindungsgemäß weist die Matrize ein Halteelement auf bzw. ist mit einem Halteelement verbunden, so dass die Matrize an dem Hohlzylinder befestigt bzw. gehalten werden kann. Die Matrize überspannt bzw. überdeckt eine Öffnung des Hohlzylinders. Insbe sondere liegt die Matrize in einem Ausgangszustand bzw. in einem Ruhezustand vor dem Verwenden bzw. Befüllen der Matrize mit einer Formulierung an dem Rand der Öffnung des Hohlzylinders an. Bei dem Hohlzylinder handelt es sich insbesondere um einen Zylinder mit kreisförmigem Querschnitt.

In dem Hohlzylinder ist ein Stößel angeordnet. Dieser ist in Längsrichtung des Hohlzylinders verschiebbar. Insbesondere kann der Stößel ausgehend von einer Ausgangs- oder Ruheposition in eine eingeschobene oder obere Position in den Hohlzylinder eingeschoben werden, so dass eine Oberseite des Stößels an einer Unterseite der Matrize anlegt, wobei die Unterseite der Matrize in Richtung des Inneren des Hohlzylinders weist. Besonders bevorzugt ist es hierbei, dass der Stößel soweit in den Hohlzylinder eingeschoben wird, dass die Matrize den Rand der Öffnung des Hohlzylinders nicht mehr berührt, sondern von diesem abge hoben wird. Hierdurch sind geringen Toleranzen erzielbar. Unabhängig davon, ob die Matrize in der Ausgangs- oder Ruheposition an der Öffnung des Hohlzy linders anliegt, weist die Erfindung den wesentlichen Vorteil auf, dass durch Ein schieben des Stößels in den Hohlzylinder derart, dass die Matrize nur noch an der Oberseite des Stößels anliegt, die sich ggf. addierenden Toleranzen reduziert werden können. In der eingeschobenen oder oberen Position ist nur noch die Toleranz der Dicke der Matrize relevant. Toleranzen, die durch den Hohlzylinder hervorgerufen würden, sind hierdurch ausgeschlossen. Dies erlaubt eine min dere Toleranzqualität der Hohlzylinder sowie deren Halteelement, da die Pro zesstoleranz über die Stößel hergestellt wird. Durch das Anheben der Matrize wird somit die Toleranzkette unterbrochen und die Toleranz auf die Dicke der Matrize reduziert.

In besonders bevorzugter Ausführungsform weist das mit der Matrize verbun dene Haltelement ein längbares, insbesondere elastisch ausgebildetes Zwi schenelement auf. Hierdurch ist es möglich, beim Einschieben des Stößels auf einfache Weise die Matrize von dem Rand der Öffnung des Hohlzylinders abzu heben. Wenn der Stößel zurückgezogen wird, verkürzt sich das Zwischenele ment automatisch wieder, so dass die Matrize wieder am Rand der Öffnung des Hohlzylinders anliegt. In dieser Position kann die in die Vertiefung der Matrize eingebrachte Formulierung aushärten.

Des Weiteren ist es bevorzugt, dass das Halteelement ein Verbindungselement zum Verbinden mit dem Hohlzylinder aufweist. Die Verbindung kann hierbei reibschlüssig erfolgen, wobei eine formschlüssige Verbindung bevorzugt ist. Hierzu ist das Verbindungselement vorzugsweise als Rastelement ausgebildet. Das Halteelement weist als Verbindungselement beispielsweise Ansätze auf, die in Ausnehmungen eingreifen, die an dem Hohlzylinder vorgesehen sind. Ebenso kann der Hohlzylinder Ansätze aufweisen, die in entsprechenden Ausnehmun gen des Halteelements eingreifen. Hierdurch ist ein lagegenaues Anordnen der Matrize an dem Hohlzylinder möglich. In besonders bevorzugter Ausführungs form werden mit den Hohlzylindern verbundene Matrizen als sterile Einheit ver wendet bzw. als sterile Einheit am Produktionsort angeliefert. Nach Herstellung der Mikrostruktur erfolgt vorzugsweise ein Entsorgen dieser Einheit ohne Stößel oder ggf. ein Sterilisieren vor einer erneuten Verwendung.

In besonders bevorzugter Ausführungsform ist das Zwischenelement mit dem Verbindungselement und mit der Matrize verbunden. Besonders bevorzugt ist es, dass die Matrize und das Zwischenelement und insbesondere die Matrize des Zwischenelements und das Verbindungselements einstückig ausgebildet sind. Als Material ist insbesondere Silikon geeignet. Besonders bevorzugt ist es, dass das Halteelement den Hohlzylinder vorzugsweise in Umfangsrichtung, insbeson dere vollständig umgibt. Insbesondere bei einer einstückigen Ausgestaltung der Matrize mit dem Halteelement, gegebenenfalls zusammen mit dem Zwischen element und dem Verbindungselement ist diese kappenförmig ausgebildet und kann beispielsweise über den Hohlzylinder gestülpt oder in den Hohlzylinder eingesteckt werden.

In besonders bevorzugter Ausgestaltung umgibt das Halteelement den Hohlzy linder an seiner Außenseite in Umfangsrichtung, insbesondere vollständig oder liegt an einer Innenseite des Hohlzylinders vorzugsweise in Umfangsrichtung vollständig an.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind mehrere Hohlzylinder vorgesehen, beispielsweise mit einem gemeinsamen Basiselement verbunden. Die Hohlzylinder sind hier insbesondere in Spalten und Reihen an geordnet und beispielsweise einstückig als Kunststoff-Spritzgusselement herge stellt. Mit jedem einzelnen Hohlzylinder ist eine Matrize verbunden, die wie vor stehend erläutert, insbesondere als Silikonkappe ausgebildet sein kann, die über einen Hohlzylinder gestülpt und/oder in einen Hohlzylinder eingesteckt wird. Des Weiteren ist es bevorzugt, dass mehrere Stößel vorgesehen sind, die ins besondere als Gruppe ebenfalls miteinander verbunden und gemeinsam ver schoben werden.

Hierbei kann die Anzahl der Stößel der Anzahl der Hohlzylinder entsprechen, so dass beim Einschieben sämtliche Stößel in die Hohlzylinder sämtliche Matrizen an der Oberseite der Stößel anliegen und insbesondere vom Rand der einzelnen Hohlzylinder abgehoben werden. Die Gruppe an Stößel kann jedoch auch eine geringere Anzahl als die Anzahl der Hohlzylinder aufweisen, so dass stets eine gruppenweise Herstellung von Mikronadeln erfolgt. Beispielsweise kann eine Gruppe von vier Stößel in die Hohlzylinder eingeschoben werden, so dass die Matrizen entsprechend an der Oberseite des Stößels anliegen und insbesondere vom Rand des Hohlzylinders abgehoben werden. Anschließend erfolgt ein Befül len der Vertiefungen in den Matrizen durch eine insbesondere von Düsen aufge brachte Formulierung. Im nächsten Schritt werden die Stößel zurückgezogen, so dass die Matrizen wieder an den Rändern der Hohlzylinder anliegen. Anschlie ßend erfolgt ein Verfahren der Gruppe Stößel und/oder der Gruppe an Hohlzy lindern, so dass die Stößel unter einer weiteren Gruppe an Matrizen angeordnet sind und das entsprechende Verfahren wiederholt werden kann.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Mikrostrukturen, insbesondere Mikronadeln und besonders bevorzugt Mikronadel-Arrays. Das Verfahren wird vorzugsweise mit der vorstehend beschriebenen Vorrichtung durchgeführt. In einem ersten Schritt erfolgt ein Einschieben des mindestens einen Stößels in den jeweils zugehörigen Hohlzylinder, so dass eine Oberseite des Stößels an einer Unterseite der Matrize anliegt. Abschließend erfolgt ein Befüllen der min destens einen Vertiefung der Matrize mit einer Formulierung. Als Formulierung ist insbesondere PVP, PLGA, Polymer, Zucker geeignet. Anschließend erfolgt ein Zurückziehen des mindestens einen Stößels und insbesondere nach dem Aus härten ein Entnehmen der Mikrostruktur aus der Matrize.

Der mindestens eine Stößel wird vorzugsweise derart in den Hohlzylinder ein geschoben, dass die Matrize von dem die Öffnung des Hohlzylinders umgeben den Rand abgehoben wird, um die erzielbaren geringen Toleranzen zu erreichen.

Vorzugsweise verkürzt sich beim Zurückziehen des mindestens einen Stößels das Zwischenelement des mit der Matrize verbundenen insbesondere einstückig ausgebildeten Zwischenelements des Halteelements derart, dass die Unterseite der Matrize wieder auf dem die Öffnung des Hohlzylinders umgebenden Rand aufliegt. In dieser Position kann die in die mindestens eine Vertiefung einge- brachte Formulierung aushärten.

Bevorzugt ist es, dass mehrere Matrizen vorhanden sind, die einzeln nacheinan der oder in Gruppen befüllt werden, wobei das erfindungsgemäße Verfahren wie vorstehend anhand der Vorrichtung beschrieben vorteilhaft weitergebildet ist.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand einer bevorzugten Ausführungsform un ter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen näher erläutert.

Es zeigen:

Fig. 1 eine schematische Schnittansicht einer ersten bevorzugten Aus führungsform der Vorrichtung, Fig. 2 eine schematische Schnittansicht einer zweiten bevorzugten

Ausführungsform der Vorrichtung, und

Fig. 3 und 4 schematische perspektivische Ansichten einer weiteren erfin dungsgemäßen Ausführungsform der Vorrichtung, bei der eine Vielzahl von Einzelvorrichtungen wie in den Fig. 1 oder 2 darge stellt miteinander kombiniert ist.

Die in Fig. 1 schematisch dargestellte erste bevorzugte Ausführungsform der Erfindung weist eine insbesondere aus einem Silikonmaterial hergestellte Kappe 10 auf, die zu einer Mittellinie 12 rotationssymmetrisch ausgebildet ist. Die Kappe 10 ist auf einem Hohlzylinder 14 angeordnet, der mit einem Basiselement 16 verbunden ist. Der Hohlzylinder 14 ist im dargestellten Ausführungsbeispiel kreiszylindrisch ausgebildet und zur Längsachse 12 rotationssymmetrisch.

Innerhalb des Hohlzylinders 14 ist ein Stößel 18 in Richtungen des Pfeils 20 verschiebbar angeordnet. Der Stößel 18 ist kreiszylindrisch und ebenfalls zur Längsachse rotationssymmetrisch.

Die Kappe 10 ist im dargestellten Ausführungsbeispiel einstückig ausgebildet und weist eine Matrize 22 auf, an deren Oberseite 24 insbesondere eine Vielzahl von vorzugsweise kegelstumpfförmigen Vertiefungen vorgesehen ist. Hierdurch ist durch Befüllen mit einer Formulierung die Herstellung eines Mikronadel-Ar- rays möglich. Die Matrize 22 ist im dargestellten Ausführungsbeispiel von einem ringförmigen, den Rand der Matrize versteifenden Versteifungselement 26 um geben. Dies ist mit einem kreisförmig ausgebildeten Zwischenelement 28 ver bunden, durch das eine Verbindung zu einem Halteelement 30 erfolgt. Das Hal teelement 30 wird im dargestellten Ausführungsbeispiel durch formschlüssige Verbindungselemente 32, 34 mit einer Außenseite 36 des Hohlzylinders 14 ver bunden. Die Verbindungselemente sind als beispielsweise ringförmige Wulst 32 ausgebildet, die an der Außenseite des Hohlzylinders 14 vorgesehen ist und mit einer entsprechenden ringförmigen Ausnehmung 34 entsprechend einer Rast verbindung zusammenwirkt.

Da die gesamte Kappe 10 im dargestellten Ausführungsbeispiel aus einem Sili konmaterial hergestellt ist und das Zwischenelement 28 eine geringere Wand stärke aufweist, handelt es sich bei dem Zwischenelement 28 um ein längbares, insbesondere elastisch ausgebildetes Zwischenelement. Zwischen dem Zwi schenelement 28 und dem Hohlzylinder 14 ist ein Spalt 48 ausgebildet.

Durch Verschieben des Stößels 18 in Fig. 1 nach oben, gelangt eine plane Ober seite 38 des Stößels in Anlage mit einer Innenseite 40 der Matrize 22. Hierdurch wird die Matrize 22 von einem Rand 42 des Hohlzylinders, der eine Öffnung 44 des Hohlzylinders umgibt, abgehoben.

Bei einer alternativen Ausführungsform liegt die Innenseite der Matrize 22 nicht an dem Rand 42 des Hohlzylinders an. Dennoch erfolgt durch das Anheben der Matrize 22 durch den Stößel 18 ein unterbrechen der Toleranzkette, sodass nur noch die Toleranz der Dicke der Matrize 22 relevant ist und die Toleranzen des Hohlzylinders 14 nicht mehr berücksichtigt werden müssen, bzw. die Qualität der herzustellenden Mikrostruktur nicht negativ beeinflussen.

In diesem abgehobenen Zustand der Matrize 22 kann auf die Oberseite der Mat rize eine Formulierung, insbesondere durch Aufgespritzt aufgebracht werden, so dass das aufgespritzte Material in die Vertiefungen eindringt. Anschließend erfolgt ein Zurückziehen des Stößels 18, so dass die Innenseite 40 der Matrize 22 wieder am Rand 42 des Hohlzylinders 14 anliegt und in dieser Position aus härten kann. Bei der in Fig. 2 dargestellten alternativen Ausführungsform sind ähnliche oder identische Bauteile mit denselben Bezugszeichen gekennzeichnet.

Der wesentliche Unterschied der beiden in den Fign. 1 und 2 dargestellten Aus führungsformen besteht darin, dass die Silikonkappe 10 der in Fig. 1 dargestell ten Ausführungsform den Hohlzylinder 14 umgibt bzw. auf diesen aufgestülpt werden kann und in Fig. 2 innerhalb des Hohlzylinders 14 angeordnet ist. Inso fern ist insbesondere das Halteelement 30 der Kappe sowie die Verbindungsele mente 32, 34 innerhalb des Hohlzylinders 14 angeordnet. Bei dieser Ausfüh rungsform liegt die Matrize 22 nicht an einem Rand des Hohlzylinders 14 an. Im Übrigen ist die Funktion identisch.

In Fig. 3 und 4 sind perspektivische schematische Ansichten eines Feldes bzw. Arrays von einer Vielzahl von Vorrichtungen dargestellt, wie sie in Fig. 1 oder 2 sichtbar sind. Hierbei sind eine Vielzahl von Hohlzylindern 14 über das Basise lement 16 miteinander verbunden. Eine im dargestellten Ausführungsbeispiel entsprechende Anzahl an Stößel 18 ist über ein insbesondere plattenförmiges Verbindungelement 26 miteinander verbunden. An Stelle der schematisch in den Figuren 3 und 4 dargestellten Feldes mit 3x3 Hohlzylindern und Stößeln kann auch ein deutlich größeres Feld von beispielsweise 10x10, 15x15, 20x20 Hohl zylindern und Stößeln vorgesehen sein.

Anstelle des Vorsehens eines Feldes mit einer entsprechenden Anzahl an Stößel 18 kann auch eine Gruppe von beispielsweise 4, 8 oder 16 Stößel vorgesehen sein, so dass jeweils ein Teil der Matrizen durch die Stößel angehoben, mit Ma terial befüllt und anschließend die Stößel wieder zurückgezogen werden. An schließend erfolgt ein Verfahren des Matrizenfeldes, und/oder der Gruppe an Stößeln.