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Title:
DEVICE FOR PRESENTING AT LEAST ONE ODOUR OF A SAMPLE TO A MAMMAL AND ASSOCIATED DETECTION METHOD
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2022/248776
Kind Code:
A1
Abstract:
Device (1) for presenting at least one odour of a sample (2) to a mammal, said device comprising: - a storage compartment (10) comprising means for holding the sample (2) and at least one opening, - an analysis compartment (20) comprising at least two openings which open out onto an interior cavity (21) and attaching means, said attaching means being suitable for allowing the attachment of the storage compartment (10) to the analysis compartment (20) so that said analysis and storage compartments communicate fluidically, - a compartment (30) for presenting the odour of the sample (2) comprising a chamber (31) having at least a first open face and a second open face, the chamber (31) being suitable for allowing the introduction of the head of the mammal, wherein the presenting compartment (30) and the analysis compartment (20) are in fluidic communication.

Inventors:
BAUER PIERRE (FR)
FROMANTIN ISABELLE (FR)
VALENTIN DIDIER (FR)
ALLOT FRÉDÉRIC (FR)
Application Number:
PCT/FR2021/050975
Publication Date:
December 01, 2022
Filing Date:
May 28, 2021
Export Citation:
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Assignee:
INST CURIE (FR)
International Classes:
G01N33/00; A01K15/02; G01N1/00; G01N1/02
Foreign References:
US20200103384A12020-04-02
FR2956211A12011-08-12
DE202016003122U12016-06-02
US20210059593A12021-03-04
US20150056913A12015-02-26
US20160081302A12016-03-24
US20150264892A12015-09-24
Other References:
THULEAU AURÉLIE ET AL: "A New Transcutaneous Method for Breast Cancer Detection with Dogs", ONCOLOGY : INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND TREATMENT, vol. 96, no. 2, 2 October 2018 (2018-10-02), CH, pages 110 - 113, XP055885669, ISSN: 0030-2414, DOI: 10.1159/000492895
EDITH PAJOT-AUGY, COMMENT L'OLFACTION PEUT SERVIR AU DIAGNOSTIC MÉDICAL ; COLLOQUE LA CHIMIE ET LES SENS, 22 February 2017 (2017-02-22)
SIMON R: "Optimal two-stage designs for phase II clinical trials", CONTROL CLIN.TRIALS., vol. 10, no. 1, March 1989 (1989-03-01), pages 1 - 10, XP023802075, DOI: 10.1016/0197-2456(89)90015-9
FLEMING TR: "One-sample multiple testing procédure for phase II clinical trials", BIOMETRICS, vol. 38, no. 1, March 1982 (1982-03-01), pages 143 - 51
Attorney, Agent or Firm:
A.P.I. CONSEIL (FR)
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Claims:
Revendications

1. Dispositif (1 ) de présentation d’au moins une odeur d’un échantillon (2) à un mammifère, ledit dispositif comprenant : un compartiment de stockage (10) adapté pour recevoir l’échantillon (2), ledit compartiment de stockage comportant des moyens de maintien de l’échantillon (2) et au moins une ouverture, un compartiment d’analyse (20) comportant au moins deux ouvertures débouchant sur une cavité intérieure (21) et des moyens de fixation, lesdits moyens de fixations étant adaptés pour permettre la fixation du compartiment de stockage (10) au compartiment d’analyse (20) de sorte que lesdits compartiments d’analyse et de stockage communiquent fluidiquement respectivement par l’au moins une ouverture du compartiment de stockage (10) et par la première ouverture du compartiment d’analyse(20), un compartiment de présentation (30) de l’odeur de l’échantillon (2) comportant une enceinte (31) présentant au moins une première et une deuxième face ouvertes, l’enceinte (31) étant adaptée pour permettre l’introduction de la tête du mammifère, par la première face, de sorte que l’organe olfactif dudit mammifère soit positionné à proximité de la deuxième face ouverte, la deuxième face ouverte étant agencée pour venir se fixer à la deuxième ouverture du compartiment d’analyse (20) de sorte que le compartiment de présentation (30) et le compartiment d’analyse (20) sont en communication fluidique.

2. Dispositif de présentation d’une odeur selon la revendication 1 , dans lequel le compartiment de présentation (30) et le compartiment d’analyse (20) communiquent fluidiquement par un conduit de liaison (32) reliant la deuxième face ouverte et la deuxième ouverture du compartiment d’analyse (20).

3. Dispositif de présentation d’une odeur selon l’une des revendications 1 ou 2, ledit dispositif de présentation comprenant un déflecteur (40) comportant des moyens favorisant le passage de l’odeur vers le compartiment de présentation et/ou des moyens limitant le passage de fluide en direction du compartiment d’analyse (20) et/ou de stockage (10).

4. Dispositif de présentation d’une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le compartiment d’analyse (20) comprend des moyens de fermeture (50) réversibles agencés pour permettre l’obturation de la première et/ou de la deuxième ouverture du compartiment d’analyse (20).

5. Dispositif de présentation d’une odeur selon la revendication 4, ledit dispositif comprenant un moyen de détection coopérant avec les moyens de fermeture (50), ledit moyen de détection étant adapté pour permettre le passage des moyens de fermeture (50) réversibles d’une première position, dans laquelle le compartiment de stockage (10), le compartiment d’analyse (20) et/ou le compartiment de présentation (30) communiquent fluidiquement, à une deuxième position, dans laquelle la première et/ou la deuxième ouverture du compartiment d’analyse (20) est (sont) obturée(s).

6. Dispositif de présentation d’une odeur selon la revendication 4, dans lequel les moyens de fermeture (50) réversibles comportent en outre un module de commande et dans lequel le compartiment de présentation (30) comprend un capteur de distance, couplé audit module de commande, configuré pour générer un signal de commande lorsque le mammifère se trouve à une distance inférieure à un seuil prédéterminé, le module de commande étant configuré pour, lors de la réception du signal de commande, permettre le passage des moyens de fermeture (50) réversibles d’une première position, dans laquelle le compartiment de stockage (10), le compartiment d’analyse (20) et/ou le compartiment de présentation (30) communiquent fluidiquement, à une deuxième position, dans laquelle la première et/ou la deuxième ouverture du compartiment d’analyse (20) est (sont) obturée(s).

7. Dispositif de présentation d’une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l’intérieur dudit dispositif étant principalement formé dans un matériau chimiquement inerte et/ou non-adsorbant.

8. Dispositif de présentation d’une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel les moyens de fixation comprennent : une première partie de protubérance (22) externe entourant l’ouverture du compartiment d’analyse (20) et s’étendant à partir du compartiment d’analyse et sur laquelle des moyens de filetage interne (23) sont formés, une deuxième partie de protubérance (12) externe entourant l’ouverture débouchant dans le compartiment de stockage (10) et s’étendant à partir dudit compartiment de stockage, la deuxième partie de protubérance (12) externe comprenant des moyens de filetage externe (13) permettant de venir en prise avec les moyens de filetage interne (23), de sorte que le compartiment de stockage (10) et le compartiment d’analyse (20) coopèrent selon une liaison mécanique réversible.

9. Dispositif de présentation d’une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, le dispositif comprenant en outre au moins un pied (60) adapté pour ajuster la hauteur dudit dispositif.

10. Dispositif de présentation d’une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel l’enceinte (31) présente une forme de cône tronqué comprenant deux faces opposées, de préférence circulaires et parallèles, la première face présentant une surface supérieure à la surface de la seconde face.

11. Dispositif de présentation d’une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 ou 2 à 10, dans lequel la deuxième ouverture du compartiment d’analyse (20) et/ou le conduit (32) sont adaptés pour empêcher le passage de l’organe olfactif du mammifère.

12. Utilisation du dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 , pour la détection d’au moins une odeur d’un échantillon par un mammifère.

13. Méthode de diagnostic in vitro d’une pathologie chez un sujet suspecté de souffrir de ladite pathologie, ladite pathologie générant au moins une odeur caractéristique, ladite méthode de diagnostic comprenant les étapes suivantes :

- Obtenir un échantillon (2) comprenant au moins une odeur du sujet,

- Mettre en place l’échantillon (2) dans le dispositif de présentation d’au moins une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 ,

- Optionnellement, obturer, par les moyens de fermeture (50), l’ouverture entre le compartiment d’analyse (20) et le compartiment de stockage (10),

- Procéder à l’analyse de l’odeur de l’échantillon (2), par un mammifère, ledit mammifère ayant été préalablement entraîné pour détecter ladite au moins une odeur caractéristique de la pathologie.

14. Procédé de détection d’au moins une odeur d’un échantillon (2), ledit procédé comprenant les étapes suivantes :

- Mettre en place l’échantillon (2) dans un dispositif de présentation d’au moins une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 ,

- Optionnellement, obturer par les moyens de fermeture (50) l’ouverture entre le compartiment d’analyse (20) et le compartiment de stockage (10), - Procéder à l’analyse de l’odeur de l’échantillon (2) par un mammifère, ledit mammifère ayant été préalablement entraîné pour détecter l’au moins une odeur.

15. Procédé de détection d’au moins une odeur d’un échantillon (2), ledit procédé comprenant les étapes suivantes :

- Une étape de présentation, à un mammifère dressé pour reconnaître ladite odeur, d’au moins un échantillon à tester et au moins un échantillon leurre, ledit échantillon à tester comprenant une première odeur et ledit échantillon leurre comprenant une deuxième odeur,

- Une étape de détection, par le mammifère, de la première odeur, - Une étape d’invalidation de la détection par le mammifère lorsque la première odeur est détectée dans l’échantillon leurre.

16. Procédé de détection selon la revendication 15, dans lequel l’échantillon à tester et l’échantillon leurre sont respectivement placés dans un compartiment de stockage (10) d’un dispositif (1) de présentation d’au moins une odeur selon l’une quelconque des revendications 1 à 11.

Description:
DISPOSITIF DE PRESENTATION D’AU MOINS UNE ODEUR D’UN ECHANTILLON A UN MAMMIFERE ET PROCEDE DE DETECTION ASSOCIE Domaine technique

[0001] L’invention concerne le domaine de la détection des odeurs, plus spécifiquement la détection d’odeur par un mammifère. En particulier, l’invention concerne un dispositif de présentation d’au moins une odeur émanant d’un échantillon. L’invention porte également sur un procédé de détection d’au moins une odeur et plus particulièrement sur une méthode de diagnostic in vitro d’une pathologie.

Technique antérieure

[0002] Ci-après, nous décrivons l’art antérieur connu dans le domaine dans lequel l’invention a été développée. [0003] L’utilisation d’animaux dans le cadre de la détection d’odeurs a fait depuis bien longtemps ses preuves. En effet, certains mammifères, notamment ceux de la famille des canidés, sont dressés afin de réaliser des tâches de détection diverses et variées. L’odorat de ces mammifères étant particulièrement développé, il a été mis à profit dans le cadre de missions de sauvetage de personnes présumées disparues notamment en haute montagne, mais également afin de détecter des billets de banque, des substances ou matériaux illégaux. En outre, depuis peu il a été démontré que certains mammifères étaient capables de détecter, directement dans des échantillons biologiques prélevés sur des patients, des odeurs caractéristiques d’une pathologie. En effet, il est aujourd’hui bien connu qu’un certain nombre de pathologies peuvent être identifiées via l’odorat d’un mammifère préalablement entraîné à la détection d’une telle pathologie (Edith Pajot-Augy, 2017). Ainsi, il est possible de détecter des pathologies telles que des cancers de la vessie/prostate, colorectal, du poumon, du sein, mais également des lymphomes ou des leucémies, des carcinome basocellulaires ou encore des carcinomes ovariens, par l’identification de marqueurs ou molécules odorantes caractéristiques de ces maladies dans un échantillon comprenant un fluide biologique notamment par des souris, des rats ou bien des chiens entraînés pour ce faire.

[0004] Quel que soit le type d’échantillon à analyser, il est nécessaire que, lors de sa présentation au mammifère entraîné, l’odeur émanant de l’échantillon ne se retrouve pas mélangée à d’autres molécules odorantes pouvant provenir de l’environnement dans lequel l’échantillon est analysé et pouvant fausser sa détection par ledit mammifère. [0005] Afin d’optimiser la détection d’une odeur issue d’un échantillon par un mammifère entraîné, plusieurs solutions ont vu le jour.

[0006] Une première solution a été décrite dans la demande de brevet US2015056913 qui porte sur un dispositif et un procédé d'imprégnation d'air en utilisant une vapeur ou un aérosol d'une substance afin de générer un flux d’air chargé à débit constant et sans que celle-ci ne soit polluée par d’autres odeurs. Pour cela le dispositif comprend une chambre de rétention d’une substance reliée par des canaux d’écoulement. De l’air est aspiré par un premier canal d’écoulement d’un diamètre prédéterminé, puis traverse la chambre de rétention comprenant la substance à analyser et sort enfin via un deuxième conduit d’écoulement d’un deuxième diamètre prédéterminé. Le débit du flux d’air en sortie est contrôlé et est chargé de molécules odorantes de la substance de la chambre de rétention, il est ensuite présenté à un chien afin de procéder à la détection de la substance présente dans le flux d’air. En revanche, un tel dispositif, de par ses dimensions et sa configuration structurelle, n’est pas optimisé pour permettre la présentation d’une odeur à un mammifère. En outre, il est peu adapté à une utilisation pour la détection d’une pathologie à partir d’échantillons biologiques. En effet, entre chaque échantillon, le dispositif doit généralement être entièrement nettoyé afin d’éliminer toute trace résiduelle de molécules odorantes encore présente dans le dispositif.

[0007] Une deuxième solution est présentée dans le document US2016081302 qui porte sur un dispositif de formation d’une odeur comprenant un récipient amovible adapté pour contenir un échantillon émettant une odeur et pour la diffuser au travers d’orifices idoines. Le dispositif est formé dans un matériau adapté pour absorber les odeurs à l’inverse du récipient amovible qui est formé dans un matériau imperméable aux odeurs. Des ouvertures et conduits sont ménagés dans le dispositif. Ils permettent d’y introduire une récompense qui est directement acheminée dans la partie inférieure du dispositif, dans laquelle un chien introduit son museau pour détecter l’odeur dégagée par le matériau odorant. Un tel dispositif permet de changer aisément l’échantillon et est d’un nettoyage facilité. En revanche, lors de l’utilisation d’un tel dispositif, la proximité entre le chien et l’échantillon est telle que l’échantillon est susceptible d’être contaminé par l’air et/ou les aérosols exhalés par le chien, ce qui peut fausser la détection notamment lorsqu’un même échantillon doit être utilisé plusieurs fois.

[0008] Une troisième solution est décrite dans le document US2015264892 qui porte sur un dispositif pour entraîner un chien à entrer volontairement dans un compartiment confiné et à y effectuer des opérations de détection d'odeurs précises et de longue durée, tout en maintenant l'énergie et les performances élevées du chien plus longtemps. Un tel dispositif comprend un compartiment confiné adapté pour accueillir un chien permettre son attache. Un carrousel est disposé à proximité du compartiment et comprend une pluralité d’échantillons, chacun étant disposé à une extrémité d’un bras fixé à une partie centrale du carrousel. La partie centrale est montée mobile en rotation de manière à ce que cnaque échantillon puisse être présenté au chien sans que celui-ci ne doive se mouvoir. Un bouton poussoir est ménagé dans le compartiment et, lorsque le chien détecte une odeur cible, celui-ci est dressé pour appuyer sur le bouton. Cependant, un tel dispositif est particulièrement contraignant à mettre en place de par sa structure volumineuse et n’est pas adapté pour éviter la contamination de l’échantillon par le chien ou encore par des contaminants de l’environnement extérieur.

[0009] Ainsi, il existe un besoin pour une solution facilement déployable permettant d’optimiser la détection d’odeurs caractéristiques émises à partir d’un échantillon donné, tout en empêchant la contamination de l’échantillon par le mammifère.

Résumé de l’invention

[0010] L’invention vise à résoudre, au moins partiellement, ce besoin.

[0011] Selon un premier objet l’invention vise en particulier un dispositif de présentation d’au moins une odeur d’un échantillon à un mammifère, ledit dispositif comprenant : un compartiment de stockage adapté pour recevoir l’échantillon, ledit compartiment de stockage comportant des moyens de maintien de l’échantillon et au moins une ouverture, un compartiment d’analyse comportant au moins deux ouvertures débouchant sur une cavité intérieure et des moyens de fixation, lesdits moyens de fixations étant adaptés pour permettre la fixation du compartiment de stockage au compartiment d’analyse de sorte que lesdits compartiments d’analyse et de stockage communiquent fluidiquement respectivement par l’au moins une ouverture du compartiment de stockage et par la première ouverture du compartiment d’analyse, un compartiment de présentation de l’odeur de l’échantillon comportant une enceinte présentant au moins une première et une deuxième face ouvertes, l’enceinte étant adaptée pour permettre l’introduction de la tête du mammifère, par la première face, de sorte que l’organe olfactif dudit mammifère soit positionné à proximité de la deuxième face ouverte, la deuxième face ouverte étant agencée pour venir se fixer à la deuxième ouverture du compartiment d’analyse de sorte que le compartiment de présentation et le compartiment d’analyse sont en communication fluidique.

Un tel dispositif permet d’assurer la présentation d’une odeur émanant d’un échantillon, à un mammifère, tout en le préservant d’une contamination par le mammifère. L’agencement du dispositif selon l’invention permet également un nettoyage facilité de ce-dernier entre deux échantillons. Ainsi, il est possible de limiter encore plus une contamination d’un nouvel échantillon par des molécules odorantes ayant stagné dans ledit dispositif, ce qui concoure à améliorer la justesse de la détection de l’odeur de l’échantillon présent dans le compartiment de stockage par le mammifère. [0012] Selon d’autres caractéristiques optionnelles du dispositif, ce dernier peut inclure une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, seules ou en combinaison :

- Le compartiment de présentation et le compartiment d’analyse communiquent fluidiquement par un conduit de liaison reliant la deuxième face ouverte et la deuxième ouverture du compartiment d’analyse. Cela permet avantageusement de générer une séparation physique entre ces deux compartiments afin de limiter un peu plus le passage de l’organe olfactif du mammifère dans le compartiment d’analyse et par voie de conséquence la contamination de l’échantillon par le mammifère.

- Il comprend un déflecteur comportant des moyens favorisant le passage de l’odeur vers le compartiment de présentation et/ou des moyens limitant le passage de fluide en direction du compartiment d’analyse et/ou de stockage. Cela permet avantageusement de limiter la contamination de l’échantillon tout en favorisant le passage de l’odeur dudit échantillon du compartiment de stockage vers le compartiment de présentation.

- Le compartiment d’analyse comprend des moyens de fermeture réversibles agencés pour permettre l’obturation de la première et/ou de la deuxième ouverture du compartiment d’analyse. Cela permet d’empêcher le passage d’un fluide entre au moins deux compartiments. En effet, il peut être avantageux de limiter au maximum les échanges entre l’environnement extérieur du dispositif et le compartiment de stockage, notamment lorsque l’échantillon nécessite d’être manipulé dans un environnement le plus sain possible afin de pouvoir être réutilisé, comme c’est souvent le cas pour des échantillons biologiques.

- Il comprend un moyen de détection coopérant avec les moyens de fermeture, ledit moyen de détection étant adapté pour permettre le passage des moyens de fermeture réversibles d’une première position, dans laquelle le compartiment de stockage, le compartiment d’analyse et/ou le compartiment de présentation communiquent fluidiquement, à une deuxième position, dans laquelle la première et/ou la deuxième ouverture du compartiment d’analyse est (sont) obturée(s).De manière avantageuse, les moyens de fermeture réversibles peuvent être commandés par le moyen de détection pour s’ouvrir ou se fermer lorsque le moyen de détection détecte ou ne détecte pas le mammifère. Cela permet d’assurer la circulation de l’odeur de l’échantillon vers le compartiment de présentation de manière optimale tout en évitant la contamination de l’échantillon, notamment lorsque le mammifère interagit avec le dispositif.

- Les moyens de fermeture réversibles comportent en outre un module de commande et dans lequel le compartiment de présentation comprend un capteur de distance, couplé audit module de commande, configuré pour générer un signal de commande lorsque le mammifère se trouve à une distance inférieure à un seuil prédéterminé, le module de commande étant configuré pour, lors de la réception du signal de commande, permettre le passage des moyens de fermeture réversibles d’une première position, dans laquelle le compartiment de stockage, le compartiment d’analyse et/ou le compartiment de présentation communiquent fluidiquement, à une deuxième position, dans laquelle la première et ou la deuxième ouverture du compartiment d’analyse est (sont) obturée(s). De cette manière il est possible de configurer le module de commande afin de permettre la fermeture d’un compartiment lorsque le capteur de distance détecte le mammifère à une distance prédéterminée, évitant ainsi la contamination de l’échantillon par ce dernier.

- L’intérieur du dispositif est principalement formé dans un matériau chimiquement inerte et/ou non-adsorbant. Cela permet d’éviter la stagnation d’odeurs de différents types d’échantillons dans le dispositif pouvant entraîner une détection de celles-ci par le mammifère et induire de faux positifs (détection erronée d’une odeur absente de l’échantillon). Cela permet également d’éviter la contamination d’un nouvel échantillon.

- les moyens de fixation comprennent : une première partie de protubérance externe entourant l’ouverture du compartiment d’analyse et s’étendant à partir du compartiment d’analyse et sur laquelle des moyens de filetage interne sont formés, une deuxième partie de protubérance externe entourant l’ouverture débouchant dans le compartiment de stockage et s’étendant à partir dudit compartiment de stockage, la deuxième partie de protubérance externe comprenant des moyens de filetage externe permettant de venir en prise avec les moyens de filetage interne, de sorte que le compartiment de stockage et le compartiment d’analyse coopèrent selon une liaison mécanique réversible.

- Il comprend en outre au moins un pied adapté pour ajuster la hauteur dudit dispositif. Cela permet une utilisation optimale du dispositif peu importe la taille du mammifère considéré. - L’enceinte présente une forme de cône tronqué comprenant deux faces opposées, de préférence circulaires et parallèles, la première face présentant une surface supérieure à la surface de la seconde face. Cela permet d’accueillir et d’orienter tout ou partie de la tête ou de l’organe olfactif du mammifère afin que celui-ci se trouve au plus proche de la jonction entre le compartiment de présentation et le compartiment d’analyse facilitant ainsi la détection de l’odeur émanant de l’échantillon.

- la deuxième ouverture du compartiment d’analyse et/ou le conduit sont adaptés pour empêcher le passage de l’organe olfactif du mammifère. Il peut être avantageux de prévoir un dimensionnement adapté au mammifère considéré afin d’empêcher le passage de l’organe olfactif de ce dernier dans le conduit ou dans le compartiment d’analyse par la deuxième ouverture. En effet, cela permet de limiter la contamination de l’échantillon présent dans le compartiment de stockage par l’air expiré par ledit mammifère.

[0013] Selon un deuxième objet, l’invention porte sur l’utilisation d’un dispositif selon l’invention pour la détection d’au moins une odeur d’un échantillon par un mammifère.

[0014] Selon un troisième objet, l’invention porte sur une méthode de diagnostic in vitro d’une pathologie chez un sujet suspecté de souffrir de ladite pathologie, ladite pathologie générant au moins une odeur caractéristique, ladite méthode de diagnostic comprenant les étapes suivantes :

- Obtenir un échantillon comprenant au moins une odeur du sujet,

- Mettre en place l’échantillon dans le dispositif de présentation d’au moins une odeur selon l’invention,

- Optionnellement, obturer, par les moyens de fermeture, l’ouverture entre le compartiment d’analyse et le compartiment de stockage,

- Procéder à l’analyse de l’odeur de l’échantillon, par un mammifère, ledit mammifère ayant été préalablement entraîné pour détecter ladite au moins une odeur caractéristique de la pathologie.

Selon un quatrième objet, l’invention porte sur un procédé de détection d’au moins une odeur d’un échantillon, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :

- Mettre en place l’échantillon dans un dispositif de présentation d’au moins une odeur selon l’invention, - Optionnellement, obturer par les moyens de fermeture l’ouverture entre le compartiment d’analyse et le compartiment de stockage,

- Procéder à l’analyse de l’odeur de l’échantillon par un mammifère, ledit mammifère ayant été préalablement entraîné pour détecter l’au moins une odeur.

[0015] Selon un cinquième objet, l’invention porte sur un procédé de détection d’au moins une odeur d’un échantillon, ledit procédé comprenant les étapes suivantes

- Une étape de présentation, à un mammifère dressé pour reconnaître ladite odeur, d’au moins un échantillon à tester et au moins un échantillon leurre, ledit échantillon à tester comprenant une première odeur et ledit échantillon leurre comprenant une deuxième odeur,

- Une étape de détection, par le mammifère, de la première odeur,

- Une étape d’invalidation de la détection par le mammifère lorsque la première odeur est détectée dans l’échantillon leurre.

[0016] Selon d’autres caractéristiques optionnelles du procédé, ce dernier peut inclure une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, seules ou en combinaison :

- l’échantillon à tester et l’échantillon leurre sont respectivement placés dans un compartiment de stockage d’un dispositif de présentation d’au moins une odeur selon l’invention.

Brève description des dessins

[0017] D’autres caractéristiques et avantages de l’invention seront mieux compris à la lecture de la description qui suit et en référence aux dessins annexés, présentés à titre illustratif et non limitatif.

[0018] La figure 1 représente une vue schématique de face d’un dispositif de présentation d’au moins une odeur selon un mode de réalisation de l’invention.

[0019] La figure 2 représente une vue schématique de côté d’un dispositif de présentation d’au moins une odeur selon un mode de réalisation de l’invention.

[0020] La figure 3 représente une vue schématique de dessus d’un dispositif de présentation d’au moins une odeur selon un mode de réalisation de l’invention.

[0021] Les figures 4A et 4B représentent une vue schématique d’un déflecteur d’un dispositif de présentation selon un mode de réalisation de l’invention. [0022] La figure 5 représente une vue schématique d’un déflecteur d’un dispositif de présentation selon un mode de réalisation de l’invention.

[0023] Les figures ne respectent pas nécessairement les échelles, notamment en épaisseur, et ce à des fins de lisibilité.

Description de modes de réalisation

[0024] Ci-après, nous présentons le vocabulaire associé à l’invention avant de présenter les inconvénients de l’art antérieur, puis de montrer plus en détail comment l’invention y remédie.

[0025] Dans la suite de la description, l’expression « en communication fluidique » ou « communique fluidiquement » correspond à la capacité d’un fluide, tel que, par exemple, un flux d’air comprenant au moins une odeur, de passer librement d’un compartiment à un autre.

[0026] On entend par « amovible » ou « démontable » la capacité à être détaché, enlevé ou démonté aisément sans avoir à détruire des moyens de fixation, soit parce qu’il n’y a pas de moyen de fixation, soit parce que celui ou ceux-ci sont aisément et rapidement démontables (comme, p. ex., une encoche, vis, languette, un ergot, clip). Par exemple, par amovible, il faut comprendre que l’objet n’est pas fixé par soudure ou par un autre moyen non prévu (p.ex. des rivets) pour permettre de détacher l’objet.

[0027] Le terme « odeur », au sens de l’invention, correspond à au moins une molécule chimique, ou à un mélange de molécules chimiques, perceptibles par le sens de l’odorat. Bien entendu, la « perception de l’odeur » correspond à la capacité d’un être vivant à percevoir une odeur via son organe olfactif. Une odeur peut ainsi faire référence à un gaz comportant des molécules odorantes telles que, à titre d’exemples non limitatifs, des molécules dites « oxygénées » regroupant les molécules de la famille des aldéhydes, des cétones ou des esters, ou encore des molécules dites « hydrocarbures », non oxygénées et comprenant les alcènes ou les terpènes. Plus particulièrement, « odeur » peut faire référence à un composé organique volatil présentant, par exemple, une masse moléculaire moyenne allant de 30 g/mol à 300 g/mol. En outre, lorsque l’expression « odeur caractéristique » est utilisée, il faut comprendre une ou plusieurs molécules odorantes émanant d’un échantillon, qui sont spécifiques d’une pathologie, substance, matériau ou bien encore sujet animal ou humain et qui en constituent un signe distinctif ou contribuant à sa distinction. Ainsi, lorsque l’expression « odeur caractéristique » est utilisée par exemple en lien avec une pathologie, il faut comprendre une ou plusieurs molécules odorantes émanant physiologiquement par une personne atteinte de ladite pathologie (ou d’un échantillon provenant de cette personne) et qui n’est pas ou ne sont pas détectées chez une personne non atteinte. [0028] Par « échantillon » il faut comprendre tout type de support sous forme solide, liquide ou gazeux, organique ou non dont émane ladite odeur. A titre d’exemple non limitatif, un échantillon peut correspondre à un billet de banque, un fluide corporel, une biopsie ou encore une substance synthétique tel qu’un stupéfiant ou un explosif. Ainsi, un échantillon peut également correspondre à une compresse stérile recouverte d’aluminium, telle que la compresse de la marque Nobaline®- steril, et imprégnée d’une odeur.

[0029] Le terme « déflecteur » au sens de l’invention correspond à un dispositif adapté pour au moins favoriser l’orientation d’un fluide selon une direction prédéterminée. Selon un mode particulier déflecteur s’entend d’un dispositif adapté pour au moins favoriser l’orientation d’un fluide selon une direction prédéterminée et diminuer voire inhiber l’orientation du fluide selon la direction opposée à la direction prédéterminée.

[0030] On entend par « couplé », connecté, directement ou indirectement au moyen d’un ou plusieurs éléments intermédiaires. Deux éléments peuvent être couplés mécaniquement, électriquement ou liés par un canal de communication ou une pièce intermédiaire. [0031] L’expression « chimiquement inerte » s’applique, au sens de l’invention, à un matériau chimiquement non réactif ou très peu réactif, plus particulièrement lorsque le matériau est mis en présence de composés organiques, notamment des odeurs. Ainsi, l’absorption ou adsorption des molécules chimiques composant l’odeur par le matériau est limitée voire nulle.

[0032] Dans la description, les mêmes références sont utilisées pour désigner les mêmes éléments.

[0033] Bien que l’utilisation de l’odorat de certains mammifères se soit avérée particulièrement efficace dans le cadre de la mise en évidence de substances stupéfiantes, dans la recherche de personnes portées disparues ou encore dans la détection d’une pathologie dans un échantillon biologique, il n’en demeure pas moins que l’entraînement d’un tel mammifère pour arriver à un niveau de détection satisfaisant est long et fastidieux à mettre en place. En effet, les dispositifs existants ne sont pas adaptés pour permettre la réutilisation ou la réanalyse de certains échantillons. En effet, leur contamination par le mammifère doit absolument être évitée afin d’empêcher la dégradation de ces derniers et ainsi pouvoir les réutiliser ou les réanalyser. Ainsi, les dispositifs de l’art antérieur nécessitent bien souvent de disposer d’un grand nombre d’échantillons comprenant une odeur caractéristique afin d’entrainer un mammifère à la détection de ladite odeur. Il est également particulièrement désavantageux de devoir procéder à un nouveau prélèvement d’odeur pour procéder à une réanalyse. De plus, lorsque de tels dispositifs présentent une structure adaptée pour empêcher la contamination de l’échantillon, ces derniers sont composés d’éléments non modulaires et ne sont pas adaptés pour être démontés aisément. Cela représente un problème majeur puisque certaines odeurs peuvent rester présentes dans le dispositif et ainsi induire en erreur le mammifère chargé de la détection. Afin d’éviter cela, chaque fois qu’un échantillon est utilisé, le dispositif doit être nettoyé.

[0034] Face à ces insuffisances, les inventeurs ont développé un dispositif de présentation d’au moins une odeur d’un échantillon à un mammifère. Le dispositif selon l’invention présente l’avantage de préserver l’échantillon en évitant sa contamination par le mammifère. Le dispositif selon l’invention présente également un agencement tel que le nettoyage de ce-dernier en est facilité.

[0035] Le dispositif selon l’invention est particulièrement adapté pour la détection d’une odeur émanant d’un échantillon par un mammifère tel qu’un mammifère de l’ordre des rongeurs, plus particulièrement de la famille des Muroidea tel que le rat, ou encore un mammifère de la famille des Éléphantidés ou bien un mammifère de la famille des Canidés. De par leur taille relativement réduite (par rapport aux Éléphantidés) et leurs capacités cognitives leur permettant de réaliser des tâches compliquées (par rapport aux muridés) les canidés sont particulièrement préférés.

[0036] En particulier et comme présenté en lien avec les figures 1 à 3, un dispositif 1 de présentation selon l’invention comprend un compartiment de stockage 10, un compartiment d’analyse 20 et un compartiment de présentation 30.

[0037] Le compartiment de stockage 10 doit être adapté pour recevoir l’échantillon 2. Pour cela, le compartiment de stockage 10 comprend au moins une ouverture adaptée pour permettre l’introduction de l’échantillon 2 dans le compartiment de stockage. Le compartiment de stockage 10 peut prendre tout type de forme permettant l’accueil de l’échantillon 2. Avantageusement, pour assurer la stabilité de l’échantillon 2 lors de la manipulation du compartiment de stockage 10 et plus généralement la manipulation du dispositif 1 de présentation d’au moins une odeur, le compartiment de stockage 10 peut comporter des moyens de maintien de l’échantillon 2. Les moyens de maintien sont avantageusement adaptés au type d’échantillon 2 utilisé et/ou au positionnement du compartiment de stockage 10 sur le dispositif. A titre d’exemples non limitatifs, l’échantillon 2 peut être placé dans un contenant, alors les moyens de maintien peuvent prendre la forme d’un support fixé à la paroi intérieure du compartiment de stockage 10, ledit support étant agencé pour assurer le maintien du contenant dans le compartiment de stockage. Notamment, pour assurer un tel maintien, le support peut prendre la forme d’un support pour bêcher, pour éprouvette ou encore pour tube à essai. Le support peut également comprendre une pince adaptée pour maintenir le contenant. Lorsque l’échantillon 2 correspond à une compresse, les moyens de maintien peuvent prendre la forme d’une grille montée au niveau de l’ouverture, par exemple via des charnières, permettant ainsi l’introduction de l’échantillon et son maintien dans le compartiment de stockage 10. En outre, une telle grille peut également être positionnée au niveau de l’ouverture du compartiment d’analyse 20. Bien entendu, l’invention ne se limite pas aux exemples de moyens de maintien décrits, l’homme du métier comprendra qu’en fonction du type d’échantillon utilisé, d’autres moyens de maintien adaptés pourront être utilisés.

[0038] Le compartiment de stockage 10 peut en outre comprendre une autre ouverture au niveau de laquelle un mécanisme de fermeture réversible est monté afin de manipuler l’échantillon 2, voire de changer d’échantillon 2, une fois celui-ci placé à l’intérieur dudit compartiment de stockage 10 lui-même fixé sur le compartiment d’analyse 20.

[0039] Le dispositif 1 de présentation selon l’invention comprend en outre un compartiment d’analyse 20 comportant au moins deux ouvertures débouchant sur une cavité intérieure 21 . Le compartiment d’analyse 20 a pour fonction principale de servir de zone de « transit » de l’odeur émanant de l’échantillon 2 avant que celle-ci ne s’échappe du dispositif 1 de présentation par l’intermédiaire du compartiment de présentation 30. Le compartiment d’analyse 20 sert également de zone « tampon » entre le compartiment de stockage 10 et le compartiment de présentation 30. En effet, comme cela sera détaillé plus bas, le dispositif 1 de présentation est dimensionné en fonction du mammifère utilisé pour analyser l’odeur de l’échantillon 2. Dans tous les cas, le compartiment d’analyse 20 pourra être dimensionné de sorte que celui-ci présente un volume suffisant pour éviter que l’air expiré par le mammifère atteigne le compartiment de stockage 10 et contamine l’échantillon 2. Pour cela, lorsque le mammifère utilisé pour la détection est de la famille des canidés, le compartiment d’analyse 20 peut présenter un volume allant de 0.1 à 10 Litres, préférentiellement allant de 0.5 Litre à 5 Litres et, de façon encore plus préférée, de 0.75 Litre à 2 Litres.

[0040] Afin de permettre la circulation des odeurs émanant de l’échantillon 2 du compartiment de stockage 10 vers le compartiment d’analyse 20, le compartiment d’analyse 20 comprend des moyens de fixation adaptés pour permettre la fixation du compartiment de stockage 10 au compartiment d’analyse 20, de sorte que lesdits compartiments d’analyse et de stockage communiquent fluidiquement. Pour cela, les moyens de fixation sont préférentiellement positionnés sur la face externe du compartiment d’analyse 20 de sorte que l’ouverture du compartiment de stockage 10 et l’une des ouvertures du compartiment d’analyse 20 communiquent fluidiquement. Cela est en outre avantageux lors des phases de nettoyage car cela évite la présence d’interstices difficiles à nettoyer (désodoriser) à l’intérieur du dispositif. Les moyens de fixation peuvent par exemple consister en une soudure entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de stockage 10. De manière préférée, pour faciliter le nettoyage et la désodorisation, les moyens de fixation peuvent également permettre la formation d’une liaison mécanique réversible entre le dispositif de stockage 10 et le compartiment d’analyse 20. A titre d’exemples non limitatifs, le compartiment de stockage 10 et le compartiment d’analyse 20 peuvent comprendre des systèmes de fixation de type vis-écrou, ou bien peuvent coopérer selon une liaison mécanique de type encastrement ou encore via un système par clipsage.

[0041] De manière préférée, afin de faciliter le montage/démontage du compartiment de stockage 10 et faciliter le nettoyage dudit compartiment de stockage et du compartiment d’analyse 20, les moyens de fixation peuvent comprendre une première partie de protubérance 22 externe entourant l’ouverture du compartiment d’analyse 20 et s’étendant à partir du compartiment d’analyse 20 et sur laquelle des moyens de filetage interne 23 sont formés. Les moyens de filetage interne 23 sont par exemple formés via un taraudage de l’intérieur de la première partie de protubérance 22 externe. Les moyens de fixation comprennent également une deuxième partie de protubérance 12 externe entourant l’ouverture débouchant dans le compartiment de stockage 10 et s’étendant à partir dudit compartiment de stockage, la deuxième partie de protubérance 12 externe comprenant des moyens de filetage externe 13 permettant de venir en prise avec les moyens de filetage interne 23, de sorte que le compartiment de stockage 10 et le compartiment d’analyse 20 coopèrent selon une liaison mécanique réversible. Les moyens de filetage externe 13 peuvent notamment correspondre à un ou plusieurs filets hélicoïdaux.

[0042] Afin d’assurer l’étanchéité entre les compartiments d’analyse 20 et de stockage 10, les moyens de fixation peuvent être hermétiques. Pour cela, les moyens de fixation peuvent comprendre des éléments d’étanchéification tel qu’un joint étanche disposé de sorte à assurer une étanchéité entre la surface de contact du compartiment d’analyse 20 et de stockage 10. Par exemple, lorsque les moyens de fixation prennent la forme d’un système vis-écrou, l’écrou peut comporter un joint moulé dans les filets ou bien dans une gorge usinée en partie au niveau de la surface de contact. De manière générale, les éléments d’étanchéification peuvent être composés d’un matériau adapté pour assurer l’étanchéité tel qu’un matériau de type élastomère à base siliconée, de type caoutchouc synthétique ou encore de type EPDM pour « Ethylène-Propylène- Diène ». Assurer l’étanchéité de la jonction entre les compartiments d’analyse 20 et de stockage 10 permet d’éviter une perte de l’odeur à analyser lors du passage de celle-ci du compartiment de stockage 10 au compartiment d’analyse 20, contribuant ainsi à une concentration améliorée de l’odeur dans le compartiment d’analyse 20 en évitant sa fuite à l’extérieur du dispositif.

[0043] Il peut être nécessaire de générer un flux d’air permettant la répartition homogène et rapide de l’odeur dans le dispositif, vers les compartiments d’analyse 20 et de présentation 30. Pour faciliter la circulation de l’air et générer un flux d’air, le compartiment d’analyse 20 peut comprendre un ou plusieurs trous disposés sur une ou plusieurs des faces du compartiment d’analyse 20. De manière avantageuse, ces trous peuvent être d’une ouverture réglable de façon à réguler le flux d’air. De manière avantageuse, afin de faciliter la création d’un flux d’air, les trous sont positionnés sur la face opposée au compartiment de présentation 30. Par exemple, lorsque le compartiment de d’analyse est de forme cubique, les trous peuvent être positionnés une face parallèle à la face sur laquelle le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30 sont reliés. En outre, le compartiment d’analyse 20 peut être composé d’une armature fixe sur laquelle est montée au moins une face amovible.

[0044] Afin d’orienter et d’amener les odeurs émanant de l’échantillon 2, du compartiment d’analyse 20 vers le compartiment de présentation 30, un dispositif 1 de présentation selon l’invention peut comprendre des moyens de génération d’un flux d’air unidirectionnel. Les moyens de génération d’un flux d’air unidirectionnel peuvent être positionnés ou montés sur une des faces intérieures ou extérieures du compartiment d’analyse 20. Afin de diriger l’odeur vers le compartiment de présentation 30, les moyens de génération d’un flux d’air unidirectionnel peuvent être orientés vers le compartiment de présentation 30. A titre d’exemple, les moyens de génération d’un flux d’air unidirectionnel peuvent être positionnés sur la face opposée et parallèle (lorsque le compartiment d’analyse 20 est de forme cubique) à la face au niveau de laquelle le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30 sont reliés. Cela permet d’assurer le passage desdites odeurs vers le compartiment de présentation 30 tout en évitant un reflux d’air, par exemple de l’air exhalé par le mammifère de la chambre de présentation 30 vers la chambre d’analyse 20. Les moyens de génération d’un flux d’air unidirectionnel peuvent également comprendre tout type de système de ventilation connu de l’homme du métier et notamment configuré pour générer un flux d’air à un débit prédéterminé.

[0045] Afin d’éviter tout risque de contamination du compartiment d’analyse 20 et/ou du compartiment de stockage 10, le compartiment d’analyse 20 peut comprendre des moyens de fermeture 50 réversibles agencés pour permettre l’obturation d’au moins une ouverture du compartiment d’analyse 20. En effet, il peut être avantageux d’isoler l’échantillon 2, positionné dans le compartiment de stockage 10, une fois que les odeurs dudit échantillon 2 ont été diffusées dans l’ensemble du dispositif 1 de présentation. En effet, lorsque le mammifère introduit son organe olfactif à l’intérieur du compartiment de présentation 30, des gouttelettes ou autres projections peuvent se retrouver expulsées dans l’air expiré par le mammifère et atteindre l’échantillon 2. Pour cela, les moyens de fermeture 50 réversibles peuvent être disposés sur les faces du compartiment d’analyse 20 présentant une ouverture, et/ou au niveau de la première partie de protubérance 22, qui comporte une ouverture destinée à permettre une communication fluidique entre le compartiment de stockage 10 et le compartiment de présentation 30. En outre, les moyens de fermeture 50 réversibles sont avantageusement agencés pour passer d’une première position dans laquelle l’ouverture n’est pas obturée à une deuxième position dans laquelle l’ouverture est obturée empêchant ainsi toute communication fluidique.

[0046] Le dispositif 1 de présentation selon l’invention comprend en outre un compartiment de présentation 30 de l’odeur de l’échantillon 2. Le compartiment de présentation 30 comporte une enceinte 31 présentant au moins une première et une deuxième face ouvertes. L’enceinte 31 est destinée à accueillir tout ou partie de la tête du mammifère et à minima l’organe olfactif dudit mammifère. Ainsi, en fonction du mammifère, le compartiment de présentation 30 devra présenter des dimensions et une forme adaptées pour permettre l’introduction de la tête du mammifère, ou à tout le moins de son organe olfactif par la première face ouverte de sorte que l’organe olfactif dudit mammifère soit positionné à proximité de la deuxième face ouverte. En effet, comme cela sera détaillé ci-après, le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30 communiquent fluidiquement via la deuxième face ouverte du compartiment de présentation 30. Ainsi, plus l’organe olfactif du mammifère est situé à proximité, c’est à dire sensiblement à la jonction ou à l’interface entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de stockage 10, de ladite deuxième face ouverte, plus les odeurs émanant de l’échantillon 2 sont susceptibles d’être détectées par le mammifère. Idéalement, le compartiment de présentation 30 devra également présenter des dimensions et une forme adaptées pour favoriser la concentration des odeurs au niveau de l’organe olfactif de l’animal et éviter une dispersion de l’odeur.

[0047] Afin d’amener le mammifère au plus proche des odeurs émanant de l’échantillon 2, la deuxième face ouverte est agencée pour venir se fixer à la deuxième ouverture du compartiment d’analyse 20 de sorte que le compartiment de présentation 30 et le compartiment d’analyse 20 sont en communication fluidique.

[0048] Pour limiter encore plus efficacement la contamination de l’échantillon 2 par le mammifère, le compartiment de présentation 30 et le compartiment d’analyse 20 peuvent communiquer fluidiquement par un conduit de liaison 32 reliant la deuxième face ouverte du compartiment de présentation 30 et la deuxième ouverture du compartiment d’analyse 20, le conduit de liaison 32 étant d’une longueur adaptée pour diminuer la contamination de l’échantillon 2. De manière avantageuse, le compartiment de présentation 30 est relié à une première extrémité 32-1 du conduit de liaison 32 et le compartiment d’analyse 20 est relié à une deuxième extrémité 32-2 du conduit de liaison 32.

[0049] En outre, afin d’empêcher l’introduction de la tête du mammifère ou à tout le moins de son organe olfactif dans le compartiment d’analyse 20 et contribuer ainsi à la prévention de la contamination de l’échantillon 2, la deuxième ouverture du compartiment d’analyse 20 et/ou le conduit 32 peuvent être adaptés pour empêcher le passage de l’organe olfactif du mammifère. Pour cela, la deuxième ouverture du compartiment d’analyse 20 et/ou le conduit 32 peuvent présenter des dimensions telles que le passage de la tête du mammifère ou à tout le moins de son organe olfactif dans le compartiment d’analyse 20 n’est pas possible. Alternativement, une grille peut être disposée au niveau de la deuxième ouverture du compartiment d’analyse 20 et/ou dans le conduit 32. De manière avantageuse, la grille est adaptée pour permettre au compartiment d’analyse 20 et de présentation 30 de communiquer fluidiquement tout en empêchant l’introduction de la tête ou de l’organe olfactif du mammifère. [0050] De manière avantageuse, l’enceinte 31 peut présenter une forme de cône tronqué comprenant deux faces opposées, la première face présentant une surface supérieure à la surface de la seconde face. De manière préférée, la première face ouverte, par laquelle le mammifère introduit sa tête, correspond à la face opposée présentant la surface la plus grande. La deuxième face ouverte, c’est-à-dire celle à proximité de laquelle l’organe olfactif dudit mammifère est destiné à être positionné, correspond à la face opposée présentant la surface la plus petite. De manière avantageuse, afin de faciliter la liaison entre le compartiment de présentation 30 et le compartiment d’analyse tout en facilitant l’insertion de la tête du mammifère, les faces opposées peuvent présenter une forme circulaire et parallèles entre elles.

[0051] Afin de limiter encore plus les risques de contamination de l’échantillon 2 par un mammifère, un dispositif 1 de présentation selon l’invention peut comprendre un ou plusieurs déflecteurs 40. Comme décrit, par exemple, en lien avec les figures 4A et 4B, le déflecteur 40 peut comporter des moyens favorisant le passage d’un fluide, plus particulièrement de la ou des odeurs émanant de l’échantillon 2, comprises dans l’air ambiant du dispositif 1 de présentation, vers le compartiment de présentation 30. En d’autres termes ces moyens orientent préférentiellement ledit fluide vers le compartiment de présentation 30 au détriment de l’orientation inverse.

[0052] Les moyens favorisant le passage d’un fluide peuvent prendre la forme d’un ou de plusieurs conduits ou canaux 45 ménagés dans le déflecteur 40, comme présenté en lien avec les figures 4A et 4B. Afin de favoriser le passage et/ou la génération d’un flux d’air selon une première direction F1 , notamment du compartiment d’analyse 20 vers le compartiment de présentation 30, et inversement limiter le passage d’un fluide provenant par exemple de l’air expiré par le mammifère selon une deuxième direction F2, les conduits ou canaux 45 peuvent présenter des sections dont la dimension décroit longitudinalement. A titre d’exemple non limitatif, les conduits ou canaux 45 peuvent présenter un diamètre d1 à une première extrémité et un diamètre d2 à une seconde extrémité, le diamètre d1 étant supérieur au diamètre d2. La première extrémité est de préférence orientée vers le compartiment d’analyse 20 et la seconde extrémité vers le compartiment de présentation 30. Alternativement, comme présenté en lien avec la figure 4B, le déflecteur 40 peut comprendre des moyens limitant le passage de fluide en direction du compartiment d’analyse 20 et ou de stockage 10. Pour cela, un tel moyen limitant le passage de fluide peut comporter un corps 46 comprenant une ou plusieurs ouvertures 47 et sur lequel est monté un capot 48, ledit fluide provenant par exemple de l’air expiré par le mammifère selon une deuxième direction F2, du compartiment de présentation 30 vers le compartiment d’analyse 20, ladite deuxième direction F2 étant opposée à la première direction F1. Le capot 48 est avantageusement agencé pour dévier un fluide de sorte que le fluide n’atteigne pas les ouvertures 47. [0053] Selon un mode de réalisation d’un dispositif 1 de présentation selon l’invention, et comme présenté, notamment en lien avec la figure 5, le déflecteur 40 peut également être un déflecteur rotatif. Dans ce mode de réalisation, le déflecteur 40 peut comprendre un corps 41 agencé pour permettre le passage d’un fluide via une ouverture 44. De plus, dans ce mode de réalisation, le déflecteur 40 rotatif peut également comprendre les moyens favorisant le passage d’un fluide décrits précédemment. Le corps 41 peut avantageusement présenter une forme annulaire et être adaptée pour se fixer à la première et/ou à la deuxième ouverture du compartiment d’analyse 20 ou bien au conduit de liaison 32 et plus généralement à toute ouverture prévue dans l’un des compartiments du dispositif 1 de présentation selon l’invention. Le corps peut être surmonté d’une tête 42 mobile en rotation. La tête mobile 42 peut comprendre des pales 43 mobiles, de sorte que lorsqu’un fluide tel qu’un flux d’air, dirigé selon une première direction F1 , notamment du compartiment d’analyse 20 vers le compartiment de présentation 30, entre en contact avec la tête 41 mobile, celle-ci est entraînée en rotation permettant ainsi le passage du flux d’air vers le compartiment de présentation 30. Les pales 43 de la tête mobile peuvent également être agencées pour empêcher le passage d’un fluide, tel que l’air expiré par le mammifère, dirigé selon une deuxième direction F2 opposée à la première direction F1 , notamment du compartiment de présentation 30 vers le compartiment d’analyse 20, lorsque le dit fluide entre en contact avec la tête mobile.

[0054] Un déflecteur 40 peut être placé à l’interface entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30. Un déflecteur 40 peut également être placé à l’interface entre le compartiment de stockage 10 et le compartiment d’analyse 20. Dans un mode de réalisation particulier, un déflecteur 40 est placé à chacune de ces interfaces. Dans un mode de réalisation préféré, quand un déflecteur 40 est présent, il est placé à l’interface entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30.

[0055] De manière avantageuse, le déflecteur 40 quand il est placé à l’interface entre le compartiment de stockage 10 et le compartiment d’analyse 20 peut également faire fonction de moyen de maintien tel que décrit précédemment.

[0056] Un dispositif 1 de présentation selon l’invention peut également comprendre un moyen de détection. La fonction première du moyen de détection est de pouvoir déterminer la présence du mammifère à proximité du dispositif 1 de présentation, par exemple lorsque celui-ci introduit sa tête ou son organe olfactif dans le compartiment de présentation 30. Pour cela, le moyen de détection peut être positionné à l’extérieur du dispositif 1 de présentation. En effet, un support peut être disposé devant le dispositif 1 de présentation, sur le sol de sorte que le mammifère se place sur ledit support lorsque celui-ci place sa tête dans le compartiment de présentation 30. Un tel support peut par exemple prendre la forme d’un tapis de sol ou encore d’une plaque métallique comprenant le moyen de détection. [0057] Le moyen de détection peut également être positionné directement sur le dispositif 1 de présentation et plus particulièrement dans le compartiment de présentation 30. Le moyen de détection peut consister en un ou plusieurs éléments de contact mobiles agencés à l’entrée du compartiment de présentation 30 de sorte que, lors du passage de la tête du mammifère ou de son organe olfactif dans le compartiment de présentation 30, ledit mammifère entre en contact avec lesdits éléments de contact mobiles.

[0058] En outre, les moyens de détection coopèrent avec les moyens de fermeture 50 réversibles, notamment selon une liaison mécanique adaptée, pour que ledit moyen de détection permette le passage des moyens de fermeture 50 réversibles d’une première position dans laquelle le compartiment de stockage 10, le compartiment d’analyse 20 et/ou le compartiment de présentation 30 communiquent fluidiquement, à une deuxième position, dans laquelle la première et/ou la deuxième ouverture du compartiment d’analyse 20 est (sont) obturée(s). En effet, il peut être avantageux, pour prévenir toute contamination de l’échantillon 2, qu’au moins un des compartiments de stockage 10 ou d’analyse 20 soit tout ou partie clos lorsque le mammifère introduit sa tête ou son organe olfactif dans le compartiment de présentation 30. Pour cela, les moyens de détection peuvent commander un élément de transmission d’un mouvement ou d’une force appliqué(e) sur les moyens de détection. L’élément de transmission est relié mécaniquement aux moyens de fermeture 50 réversibles de sorte que, lors de l’entrée en contact du mammifère avec les moyens de détection, la mise en mouvement de l’élément de transmission entraîne le passage d’au moins un moyen de fermeture 50 réversible de la première position à la deuxième position.

[0059] Alternativement, les moyens de détection peuvent être couplés électriquement aux moyens de fermeture 50 réversibles. Dans ce cas les moyens de détection peuvent correspondre à un ou plusieurs capteurs de pression ou bien à tout type de capteurs de mouvement ou encore de distance ou de proximité connus de l’homme du métier tels que, à titre d’exemples non limitatifs, un capteur de proximité capacitif, inductif, à effet Hall ou infra-rouge. Les moyens de détection peuvent être configurés pour émettre un signal de commande lors de la détection du mammifère, plus particulièrement de la tête du mammifère dans le compartiment de présentation 30, encore plus particulièrement de l’organe olfactif du mammifère à proximité de la jonction fluidique entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30. Les moyens de fermeture 50 réversibles peuvent alors comprendre un module de commande configuré pour entraîner le passage des moyens de fermeture 50 réversibles de la première position à la deuxième position lors de la réception du signal de commande ou inversement.

[0060] Dans un mode de réalisation, les moyens de fermeture 50 réversibles peuvent s’actionner de manière coordonnée, le moyen de détection entraînant la fermeture simultanée ou alternée des moyens de fermeture 50 réversibles. Par exemple dans une position, la jonction, l’ouverture, entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30 est obturée alors que la jonction, l’ouverture, entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de stockage 10 n’est pas obturée, et, dans une autre position par exemple lorsque l’organe olfactif du mammifère (sa tête ou encore la présence du mammifère) est détecté, la jonction, l’ouverture, entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de stockage 10 s’obture simultanément ou en avance à l’ouverture de la jonction entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30.

[0061] Afin de réduire l’encombrement du montage entre les moyens de détection et les moyens de fermeture 50 réversibles, les moyens de détection peuvent être couplés aux moyens de fermeture 50 réversibles via un réseau de communication. Pour cela les moyens de fermeture 50 réversibles peuvent comprendre des ressources matérielles et logicielles adaptées pour permettre la réception du signal de commande via un réseau de communication tel que, par exemple, une technologie de réseaux à courte portée mettant en œuvre un protocole Bluetooth, NFC pour « Near Field Communication » selon une terminologie anglo-saxonne, Zigbee etc. En outre, les moyens de détection peuvent comprendre un module de communication configuré pour émettre le signal de commande à destination des moyens de fermeture 50 réversibles.

[0062] Plus particulièrement, le compartiment de présentation 30 peut comprendre un capteur de distance, couplé au module de commande, configuré pour générer un signal de commande lorsque le mammifère, ou plus généralement tout objet détecté, se trouve à une distance inférieure à un seuil prédéterminé du compartiment d’analyse 20 et/ou de stockage 10, par exemple une distance inférieure à 40 cm, de manière préférée inférieure à 30 cm. Comme détaillé précédemment, le module de commande peut alors être configuré pour, lors de la réception du signal de commande, permettre le passage des moyens de fermeture 50 réversibles d’une première position, dans laquelle le compartiment de stockage 10, le compartiment d’analyse 20 et/ou le compartiment de présentation 30 communiquent fluidiquement, à une deuxième position, dans laquelle la première et/ou la deuxième ouverture du compartiment d’analyse 20 est (sont) obturée(s). De manière préférée, au moins le compartiment de stockage 10 est obturé par les moyens de fermeture 50 réversibles.

[0063] Afin de limiter au maximum la rétention d’odeurs dans le dispositif 1 de présentation selon l’invention et d’éviter la détection d’odeurs n’émanant pas de l’échantillon 2 par le mammifère, au moins l’intérieur dudit dispositif peut être principalement formé de, ou garni par un matériau chimiquement inerte et/ou non-adsorbant. A titre d’exemples illustratifs, un tel matériau peut être comprendre de l’inox alimentaire, de l’aluminium, de la céramique de verre, du Teflon ® , de Tedlar ® ou encore de polyéthylène, plus particulièrement de polyéthylène téréphtalate.

[0064] Pour permettre une adaptation de la hauteur du dispositif en fonction de la taille du mammifère, le dispositif 1 de présentation selon l’invention peut comprendre en outre au moins un pied 60 adapté pour ajuster la hauteur dudit dispositif. Le pied 60 peut par exemple comprendre un système de déploiement télescopique réglable selon des hauteurs prédéterminées. [0065] De manière avantageuse, il est prévu que plusieurs dispositifs 1 de présentation soient montés sur un cadre de fixation 70 d’un support. Dans ce mode de réalisation, c’est le support qui comprend au moins un pied 60, de préférence deux pieds 60, adapté(s) pour ajuster la hauteur dudit cadre de fixation et, par voie de conséquence, celle des dispositifs 1 de présentation.

[0066] De manière avantageuse, l’utilisation d’une pluralité de dispositifs 1 selon l’invention permet d’améliorer le dressage d’un mammifère à la détection d’une odeur émanant d’un échantillon.

[0067] Selon un deuxième objet, l’invention porte sur une utilisation d’un dispositif 1 de présentation selon l’invention, pour la détection d’au moins une odeur d’un échantillon 2 par un mammifère. De manière avantageuse, un tel dispositif 1 de présentation peut être utilisé dans le cadre de la détection d’odeurs de stupéfiants provenant d’échantillons, ou encore dans le cadre de la détection d’odeurs associées à des pathologies à partir d’échantillons biologiques.

[0068] Selon un troisième aspect, l’invention porte sur une méthode de diagnostic in vitro d’une pathologie chez un sujet suspecté de souffrir de ladite pathologie, ladite pathologie générant au moins une odeur caractéristique. En effet, l’état physiopathologique de chaque individu influe sur les odeurs corporelles de celui-ci et la présence d’odeurs corporelles spécifiques a été identifiée pour diverses pathologies (Edith Pajot-Augy, 2017) : par exemple la tuberculose, le paludisme et diverses autres pathologies, y compris non infectieuses, telles que divers cancers. Sans avoir toujours clairement pu identifier les composés générant les odeurs détectées par les mammifères, tels que les rats ou encore les chiens, il a pu être établi que certains composés organiques volatils, ou leur association, permettent de caractériser une pathologie donnée : par exemple, la détection de formaldéhyde émanant de l’urine de sujet souffrant d’un cancer de la vessie ou de la prostate, la détection dans l’haleine ou les selles d’odeurs caractéristiques du cancer colorectal, ou encore la présence de molécules odorantes dans le sang dans le cadre de la détection du cancer du poumon, la présence de molécules odorantes dans l’haleine (isoprène, benzène et dérivés) caractéristiques du cancer du poumon mais également du cancer du sein, des odeurs caractéristiques dans le cadre de la détection de lymphomes, la détection de mélanome via l’analyse d’échantillons de sang et d’urine, des odeurs caractéristiques d’un carcinome basocellulaire et des odeurs spécifiques dans les tissus et le sang dans le cadre de la détection de carcinome ovarien. [0069] Une méthode de diagnostic in vitro d’une pathologie selon l’invention comprend les étapes suivantes :

- Obtenir un échantillon 2 comprenant au moins une odeur du sujet,

- Mettre en place l’échantillon 2 dans le dispositif 1 de présentation d’au moins une odeur selon l’invention,

- Optionnellement, obturer, par les moyens de fermeture 50 réversibles, l’ouverture entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de stockage 10,

- Procéder à l’analyse de l’odeur de l’échantillon 2, par un mammifère, ledit mammifère ayant été préalablement entraîné pour détecter ladite au moins une odeur caractéristique de la pathologie.

[0070] L’étape d’obturation peut avantageusement être mise en oeuvre après, ou concomitamment, à une étape de détection, par un capteur de distance tel que décrit précédemment, et lorsque le mammifère se trouve à une distance inférieure à un seuil prédéterminé.

[0071] L’invention porte en outre sur un procédé de détection d’au moins une odeur d’un échantillon 2, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :

- Mettre en place l’échantillon 2 dans un dispositif 1 de présentation d’au moins une odeur selon l’invention,

- Optionnellement, obturer par les moyens de fermeture 50 réversibles l’ouverture entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de stockage 10 et/ou obturer par les moyens de fermeture 50 réversibles l’ouverture entre le compartiment d’analyse 20 et le compartiment de présentation 30. - Procéder à l’analyse de l’odeur de l’échantillon 2 par un mammifère, ledit mammifère ayant été préalablement entraîné pour détecter l’au moins une odeur.

[0072] Le mammifère peut être entraîné par tout type de technique connue adaptée pour permettre la mémorisation, par le mammifère, d’une odeur.

[0073] En outre, entre chaque échantillon et ce afin de limiter au maximum la stagnation d’odeurs dans le dispositif 1 selon l’invention et éviter la détection d’une odeur non présente dans l’échantillon, un tel procédé peut comprendre une étape de nettoyage dudit dispositif. L’étape de nettoyage peut consister à asperger d’eau les différents compartiments du dispositif 1 avec un pulvérisateur, par exemple en brumisant, puis en essuyant l’intérieur et l’extérieur de chaque compartiment avec une lingette, de préférence différente, pour éviter toute contamination.

[0074] Selon un autre aspect, l’invention porte sur un procédé de détection d’au moins une odeur d’un échantillon 2, ledit procédé comprenant une étape de présentation, à un mammifère dressé pour reconnaître ladite odeur, d’au moins un échantillon à tester et au moins un échantillon leurre, ledit échantillon à tester comprenant une première odeur et ledit échantillon leurre comprenant une deuxième odeur. De manière avantageuse l’échantillon à tester correspond à un échantillon pour lequel on souhaite déterminer s’il en émane une première odeur correspondant à une odeur caractéristique par exemple d’une pathologie ou d’une substance comme évoqué précédemment, et que l’on souhaite que le mammifère détecte. Au moins un autre échantillon leurre est utilisé et comprend une deuxième odeur, différente de la première odeur, mais qui n’est pas caractéristique de ce que l’utilisateur souhaite faire détecter au mammifère. Cela permet ainsi de stimuler l’odorat du mammifère et d’obtenir un résultat plus significatif et fiable que si l’échantillon leurre ne dégageait aucune odeur.

[0075] Le procédé de détection comprend en outre une étape de détection, par le mammifère, de la première odeur. Le mammifère renifle chaque échantillon, lorsque ledit mammifère détecte la première odeur il marque l’échantillon, par exemple par un comportement identifiable tel qu’un changement de position (assise, couchée etc.) et en maintenant sa position durant un temps donné. Si le mammifère ne détecte pas la première odeur, il peut indiquer cela en allant se positionner dans une zone dédiée.

[0076] Dans le cas où le mammifère a identifié la première odeur, un procédé de détection conforme à l’invention comprend une étape d’invalidation de la détection par le mammifère lorsque le mammifère détecte la première odeur dans l’au moins un échantillon leurre. Cela permet d’augmenter l’efficacité du procédé de détection, et notamment d’augmenter sa sensibilité. Un tel mode de réalisation est également d’une application particulièrement intéressante dans une procédé de détection appliqué au dressage du mammifère, dans lequel par exemple les échantillons leurre sont associés à des pathologies différentes (ou encore des lésions non malignes dans le cas de dépistage du cancer) de celles pour laquelle l’animal est dressé au dépistage. Un dressage plus fin, permettant une sensibilité accrue du test utilisant les chiens ainsi dressés est obtenue.

[0077] Afin de limiter au maximum la contamination des échantillons leurre et à tester et ainsi permettre la détection la plus juste par un mammifère desdits échantillons, ces derniers peuvent respectivement être placés dans un compartiment de stockage 10 d’un dispositif 1 de présentation d’au moins une odeur l’invention.

[0078] L’invention peut faire l’objet de nombreuses variantes et applications autres que celles décrites ci-dessus. En particulier, sauf indication contraire, les différentes caractéristiques structurelles et fonctionnelles de chacune des mises en oeuvre décrites ci-dessus ne doivent pas être considérées comme combinées et/ou étroitement et/ou inextricablement liées les unes aux autres, mais au contraire comme de simples juxtapositions. En outre, les caractéristiques structurelles et/ou fonctionnelles des différents modes de réalisation décrits ci-dessus peuvent faire l’objet en tout ou partie de toute juxtaposition différente ou de toute combinaison différente.

[0079] Les exemples qui suivent illustrent l’invention : Exemple 1 : Dépistage du cancer du sein par odorologie canine à partir d’un échantillon d’odeur transcutané

[0080] L’efficacité du dispositif selon l’invention a été testée pour le dépistage du cancer du sein.

Matériels et méthodes Prélèvement de l’odeur transcutanée.

[0081] Le recueil des échantillons de sueur se déroule au domicile des sujets. Une compresse (Nobaline®-steril) est mise en contact du sein du sujet pendant une nuit (pour une durée de contact entre 6 et 12 heures).

[0082] Les compresses des sujets sont chacune transférées dans des bocaux en verre hermétiques et stériles qui sont stockés à 18°C à l’abri de la lumière jusqu’à l’analyse par odorologie canine.

[0083] Les sujets sont des patientes diagnostiquées comme souffrant d’un cancer du sein (235 échantillons) ou comme ne souffrant pas de cancer du sein (215 échantillons).

Dispositifs de présentation d’odeur. [0084] Deux modalités de présentation sont testées :

A : Un dispositif testé est le dispositif selon l’invention, en inox.

B : La simple présentation de l’échantillon qui est sorti de son bocal. Les chiens

[0085] Les chiens affectés à l’étude peuvent être de races différentes : malinois, labradors, springers ou autres.

[0086] Dressage (formation): Les chiens sont dressés à la détection des cancers du sein selon la procédure suivante : L’éducation est effectuée avec des échantillons identifiés « positifs » ou « négatifs » au sens de la mammographie. A l’issue de la formation et après plusieurs mois d’entraînement sur un grand nombre d’échantillons, un test est réalisé afin d’évaluer les performances du chien. S’il réussit, le chien est considéré comme apte à être utilisé en dépistage. Il est réévalué régulièrement. Lorsqu’il est formé, le chien suit un entraînement continu dont le but est de faire acquérir au chien, par le jeu, un comportement désiré. Pour cela, il est essentiel que le chien s’amuse, qu’il soit dans des conditions où il est à la fois détendu et en même temps pleinement engagé dans ses propositions. L’humain est dans un rapport amical et bienveillant. La formation utilise la méthode du ‘shaping’ bien connue en éducation canine : on découpe le test de dépistage en petites étapes successives, que l’on apprend au chien avant de passer à la suivante. On permet au chien d’acquérir et de maîtriser chaque étape / configuration de manière de plus en plus précise, pour, en fin de procédure, reconstituer l’ensemble du test. Le chien ne reçoit pas d’ordre, il est simplement clické et récompensé pour ses initiatives qui vont dans le sens de ce que l’on souhaite lui apprendre. Cette formation utilise aussi la méthode du ‘back- chaining’, également connue en éducation canine, qui consiste à commencer l’enseignement par le dernier comportement. C’est une façon rapide d’apprendre une chaîne de comportement à un chien. Il faut donc commencer par la fin. Avant de démarrer l’éducation, les chiens sont préalablement « débourrés » avec des petits jeux (p.ex. le chien doit trouver son objet de motivation qui a été mis proche d’un échantillon ayant une odeur de cancer afin qu’il fasse le lien entre cette odeur et sa « récompense »).

[0087] Dans ce test de dépistage du cancer du sein par odorologie, les chiens sont entraînés à analyser 4 cônes, ainsi, selon cette méthode de dressage, ils sont entraînés aux différentes combinaisons possibles pour un cône, puis deux cônes, puis trois cônes et enfin quatre cônes, avec au maximum, un échantillon positif. Il faut prendre garde de : Revenir systématiquement à l’étape précédente si le chien est hésitant ou se déconcentre ; rendre l’objectif plus facile à atteindre et/ou augmenter la valeur de la récompense selon la situation ; Arrêter la séance au bout de 15 minutes environ, si possible avant que le chien baisse soudainement en performance à cause de la fatigue ; Passer à l’étape suivante uniquement lorsque le chien est motivé et lorsqu’il réussit parfaitement ce qu’on lui demande ; Passer à l’étape suivante alors que le chien n’a pas compris le rendra hésitant, impatient, puis démotivé. On considère que les chiens sont prêts au test de dépistage si, suite à leur éducation, ils ont validé le test suivant avec plus de 90% de réussite : Faire, sur une période de 10 jours, 3 x 15 passages sur 4 cônes (1 échantillon à évaluer & 3 échantillons neutres), en aveugle, avec uniquement des nouveaux échantillons (environ 50% positifs & 50% négatifs).

[0088] Conditions d’élevage : chaque chien vit dans un box individuel d’au moins 5m 2 : Chaque box est nettoyé quotidiennement et désinfecté une fois par semaine au minimum. Les chiens ont accès à des aires de détente dans lesquelles ils sont laissés libres et sont également promenés par leur maître au moins 1h30 par jour. Chaque chien est entraîné, dans la mesure du possible, cinq jours par semaine. Chaque chien a son propre maître et chaque maître-chien est responsable d’un à quatre chiens au plus. Le test de dépistage

[0089] Le test de dépistage vise à comparer l’efficacité du dispositif selon l’invention. Il est réalisé en aveugle, l’expérimentateur ne connaissant pas le statut de l’échantillon. Les tests utilisant la modalité de présentation A ou B sont effectués sur des groupes d’échantillons comparables, mélangeant des échantillons de patientes souffrant de cancer du sein et des échantillons provenant de patient ne souffrant pas de cancer du sein.

[0090] Chacun des échantillons est testé deux fois. Une première fois par un chien tiré au sort parmi quatre chiens entraînés. Une seconde fois par un autre chien parmi les trois chiens entraînés restants. Le pourcentage total de bon diagnostic est évalué pour chacune des modalités.

[0091] L’analyse des échantillons s’effectue selon le tableau 1 :

Analyse statistique

[0092] L’analyse de la sensibilité et de la spécificité est réalisée indépendamment et sur la base d’un test de Simon (1989) pour la sensibilité et un test de Fleming (1982) pour la spécificité. La détermination de la spécificité (probabilité d’un test négatif chez les non-malades) et de la sensibilité (probabilité d’un test positif si la maladie est présente) est classique et bien connue de la personne du métier. Résultats

Un nombre significativement plus faible de bon diagnostic (vrai positifs et vrai négatifs) est relevé pour les tests effectués selon la modalité B, par rapport à ceux effectués selon la modalité A. En outre il est remarqué que l’homogénéité des résultats pour un même échantillon est plus importante dans la modalité A que dans la modalité B. Les dispositifs de l’invention permettent donc de réaliser des dépistages en odorologie canine présentant moins de variation et plus fiables. En outre, la modalité A (utilisation du dispositif selon l’invention) permet un test diagnostic avec une sensibilité supérieure à 80% et une spécificité supérieure à 65%.

Bibliographie 1. Edith Pajot-Augy, Comment l’olfaction peut servir au diagnostic médical ; colloque La chimie et les sens, 22 février 2017.

2. Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin. Trials. 1989 Mar;10(1):1-10.

3. Fleming TR. One-sample multiple testing procedure for phase II clinical trials. Biométries. 1982 Mar;38(1):143-51.