La présente invention concerne un dispositif de stockage et de distribution de liquide pharmaceutique tel que du liquide ophtalmique. Plus particulièrement, le liquide ophtalmique comprend, en tant que principe actif, au moins une prostaglandine ou un analogue de prostaglandine, notamment pour le traitement du glaucome.

Les prostaglandines ou analogues de prostaglandines sont des principes actifs bien connus, généralement administrés à l'homme ou à l'animal par voie topique sous forme de collyre pour le traitement du glaucome. Ces principes actifs peuvent être également utilisés en association avec un deuxième agent anti-glaucomateux tel que par exemple, un béta-bloquant, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique ou encore un agoniste alpha-adrénergique.

La majorité des prostaglandines ou analogues de prostaglandine n'étant pas solubles dans l'eau, leur mise en solution lors de la préparation d'un collyre présente quelques difficultés. En effet, il est nécessaire de passer par une étape préalable de solubilisation du principe actif pour obtenir une solution aqueuse prête à être distribuée.

Par ailleurs, afin de garantir la stérilité de la solution après l'ouverture du dispositif, un agent conservateur anti-microbien était souvent ajouté. Or, ces agents conservateurs, qui pouvaient contribuer à la solubilisation du principe actif et sa stabilisation au sein de la solution, sont désormais déconseillés car ils peuvent s'avérer toxiques et poser des problèmes de tolérance, surtout dans le cadre d'un traitement de longue durée tel que le traitement d'un glaucome. La solubilisation du principe actif et sa stabilité dans le dispositif est donc susceptible de s'en trouver affectées.

Enfin, la solution comprenant le principe actif doit être également stable dans le temps. En effet, le liquide peut être stocké jusqu'à trente-six mois dans le dispositif avant sa première ouverture, puis environ 1 mois après sa première ouverture, par exemple pour une administration au rythme d'une goutte dans chaque œil par jour. Or on constate, au cours du temps, une réduction de la concentration en principe actif dans les gouttes délivrées. Cette réduction de concentration peut être due à des phénomènes d'absorption du principe actif dans les parties du dispositif en contact avec la solution et/ou des phénomènes d'adsorption sur ces mêmes parties. Elle peut également être due à l'absorption ou l'adsorption de toute autre espèce présente dans la solution qui pourrait, par modification de l'équilibre de la solution, favoriser l'adsorption ou l'absorption du principe actif par des parties du dispositif en contact avec la solution. Ces phénomènes sont particulièrement critiques à faible concentration car ils ne permettent pas de garantir la délivrance de la quantité requise du principe actif au cours du temps. En effet, si le principe actif réagit, de façon réversible ou non, avec l'un des matériaux des composants du dispositif lorsqu'ils sont en contact, sa concentration dans la solution diminue et peut devenir trop faible pour avoir un effet thérapeutique optimal. Or, par exemple, les prostaglandines ou analogues de prostaglandines sont généralement introduites dans la solution à de faibles concentrations, telle qu'une concentration inférieure à 1 % en poids, voire inférieure à 0,01 % en poids.

Une solution à ce problème consiste à modifier la formulation de la solution afin de rendre la solution stable et inerte vis-à-vis du matériau du dispositif de stockage et de distribution et ce, même à faibles concentrations. Cependant, il est fréquent qu'un dispositif pour la distribution de produit avec ou sans conservateur puisse par exemple comprendre des matériaux polymères différents pour le réservoir et pour les différents constituants de l'embout de distribution, tels qu'un support de valve, une valve de distribution, un organe de reprise d'air, un élément filtrant, un support d'élément filtrant, etc.

Il est donc difficile d'adapter la formulation de la solution à tous les matériaux polymères du dispositif en contact avec la solution.

Des problèmes analogues de sorption des protéines se posent également lorsque l'on utilise des protéines en tant que principe actif en faibles concentrations pour d'autres utilisations thérapeutiques ou non.

Dans l'invention, le terme « protéine » couvre les protéines ou polypeptides suivants : les hormones protéiques, les facteurs de croissances, les cytokines, notamment les interleukines et les interférons, les chimiokines, les protéines du plasma sanguin, notamment l'albumine sous ses différentes formes, les facteurs de coagulation ou de thrombose, les immunoglobulines, les antigènes vaccinaux issus de bactéries ou de virus ou de parasites, des protéines de la matrice extracellulaire, notamment le collagène, l'élastine ou autres. La précédente liste n'a pas de caractère limitatif, et l'homme de métier du domaine de l'invention est capable de déterminer les protéines d'intérêt.

L'invention a pour but de proposer un dispositif de stockage et de distribution de liquide pharmaceutique permettant de garantir la teneur en principe actif de la solution pendant un intervalle donné de temps, sans avoir à adapter la composition de la solution aux différents matériaux du dispositif.

A cet effet, l'invention a pour objet un dispositif pour le stockage et la distribution de liquide pharmaceutique comprenant, sur au moins une partie d'une surface interne du dispositif, un revêtement réduisant la sorption d'au moins l'une des espèces présentes dans le liquide sur la surface revêtue caractérisé en ce que le revêtement est hydrophobe.

Par « au moins une des espèces présentes dans le liquide », on entend un principe actif ou toute autre espèce présente dans la solution qui pourrait, par modification de l'équilibre de la solution, favoriser la sorption du principe actif sur la surface revêtue. Avantageusement, les espèces sont choisies parmi une protéine, une prostaglandine ou un dérivé de prostaglandine.

Par « sorption », on désigne les phénomènes, combinés ou non, d'absorption et d'adsorption d'une molécule dans ou sur une surface.

On entend par « dispositif de stockage et de distribution », un dispositif comprenant un réservoir de stockage du liquide à distribuer et un embout de distribution du produit. Ces dispositifs peuvent par exemple être destinés à la distribution de gouttes et comporter une valve de distribution de liquide et/ou un organe perméable à l'air. Ces dispositifs peuvent également être destinés à l'injection de liquide, par exemple sous forme d'une seringue munie d'une aiguille d'injection.

Les éléments du dispositif sont généralement en matériaux polymères du type thermoplastique comme polyéthylène (PE), polypropylène (PP), polyéthylène- téréphtalate (PET), polybutylène théréphtalate (PBT), polyoxyméthylène (POM), polyarylate (PAr), polyéthercétone (PEK), polymères fluorés (par exemple : polyfluorure de vinylidène (PVDF), polymères cyclo-oléfiniques (COC) (par exemple les polymères commercialisés sous la marque « TOPAS »), copolymères cyclooléfiniques (COP) (par exemple les copolymères commercialisés sous la marque « Zeonex »), polytétrafluoroéthylène (PTFE), polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)), polysulfone (PSU), éthylène-propylène-diène monomère (EPDM), ou de type thermodurcissable comme les caoutchoucs synthétiques (par exemple: les caoutchouc halogénobutyles, les caoutchoucs nitriles, les polyisoprènes, et les polychloroprène) ou encore du type élastomères thermoplastiques (par exemple : copolymère EPDM-PP commercialisé sous la marque « Santoprène », copolymère bloc styrène-éthylène-butylène-styrène (SEBS), etc.), seuls ou en mélanges. Ces dispositifs peuvent également comprendre du polysiloxane, comme par exemple du polydiméthylsiloxane (PDMS) et du polydimethylvinylsiloxane.

Préférentiellement, les matériaux du dispositif sont choisis parmi le PE, le PP, le PET, le PBT, le COP et le PDMS, seuls ou en mélanges. Les différents éléments du dispositif peuvent être en matériaux de types différents. Ainsi, le réservoir peut être en PE, l'organe perméable à l'air en PDMS et la valve en caoutchouc chlorobutyle. On comprendra que ces éléments du dispositif peuvent comprendre l'un ou plusieurs des matériaux listés ci-dessus, pris seuls ou en mélange. Par « en mélange », on vise également les copolymères de ces matériaux.

On entend par « surface interne » du dispositif chaque surface qui peut être en contact avec le liquide à distribuer avant que ce dernier ne soit expulsé hors du dispositif par l'orifice de distribution du liquide porté par l'embout de distribution.

On entend par « revêtement réduisant la sorption du liquide sur la surface revêtue », un revêtement qui réduit notablement la sorption du principe actif sur la surface du dispositif portant le revêtement c'est-à-dire un revêtement qui réduit la sorption d'au moins 10% par rapport à une surface non traitée, de préférence d'au moins 20%, plus préférentiellement d'au moins 30%, plus préférentiellement encore d'au moins 50%.

Ainsi, grâce à l'invention, on obtient un dispositif qui permet de garantir la stabilité de la solution, en particulier d'une solution ophtalmique comportant des prostaglandines, des analogues de prostaglandine ou des protéines, en ce sens que le principe actif reste en solution dans une gamme de concentration définie et pendant un intervalle de temps donné. Ainsi, à chaque délivrance d'une goutte de produit, la quantité de principe actif délivré est bien celle requise.

En outre, comme la sorption est très limitée, voire nulle, il n'est plus nécessaire de stocker le dispositif dans un réfrigérateur avant ou pendant utilisation.

Selon un premier mode de réalisation, le revêtement est choisi parmi le groupe constitué par les molécules fluorées. De préférence, le revêtement est choisi parmi les groupes constitués par les polymères fluorés de type ou dérivés de molécules de type polyéthylène, phosphazène, silane et paraxylylène. De manière plus préférentielle, le revêtement est choisi parmi le poly(bis(2,2,2- trifluoroéthoxy)phosphazène) (PTFEP), le perfluorodecyltrichlorosilane, le poly(métafluoroparaxylylène).

Selon un second mode de réalisation, le revêtement peut être choisi parmi le groupe constitué par les silicones et leurs dérivés afin notamment de créer une liaison forte entre le revêtement et le matériau de la surface revêtue pour garantir le bon accrochage du revêtement. Plus particulièrement, le revêtement est choisi parmi les silicones fluorés tels que les fluorovinylméthyl silicones (FVMQ), les phénylvinylméthyl silicones (PVMQ) ou le PDMS.

Selon un troisième mode de réalisation, le revêtement peut être choisi parmi le groupe constitué par les polymères de poly(paraxylylène), de préférence, parmi les polymères de poly(chloroparaxylylène). De manière plus préférentielle, le revêtement peut être choisi parmi le poly(paraxylylène), le poly(métachloroparaxylylène), le poly(métadichloroparaxylylène) ou le poly(métafluoroparaxylylène).

Selon un quatrième mode de réalisation, le revêtement peut être choisi parmi le groupe constitué par les molécules de polyéthylène glycol modifiées hydrophobiquement ou les molécules d'hydroxyéthylcellulose modifiée hydrophobiquement. Plus préférentiellement, le revêtement peut être choisi parmi l'hydroxyéthylcellulose modifiée hydrophobiquement commercialisée sous la marque « Natrosol Plus ».

Avantageusement, l'invention concerne un dispositif pour le stockage et la distribution de liquide pharmaceutique comprenant, sur au moins une partie d'une surface interne du dispositif, un revêtement réduisant la sorption d'au-moins une protéine ou une prostaglandine ou un dérivé de prostaglandine présents dans le liquide sur la surface revêtue caractérisé en ce que le revêtement est hydrophobe.

Dans un mode réalisation avantageux, le revêtement est choisi parmi les silicones et leurs dérivés.

Le dispositif selon l'invention est tel que le revêtement est un organosiliconé, notamment choisi parmi le polydiméthylsiloxane, les fluorovinylméthylsilicones ou les phénylvinylméthyl silicones.

Dans un autre mode de réalisation encore plus avantageux, le revêtement est choisi parmi le groupe constitué par les molécules fluorées.

Le revêtement du dispositif de l'invention peut être choisi parmi le poly(bis(2,2,2- trifluoroéthoxy)phosphazène), le poly(métafluoroparaxylylène), le polytétrafluoroéthylène, le perfluorodecyltrichlorosilane ou les fluorovinylméthylsilicones.

Selon un autre aspect avantageux, le revêtement est choisi parmi le groupe constitué par les polymères de poly(paraxylylène), notamment choisi parmi le poly(paraxylylène), le poly(métachloroparaxylylène), le poly(métadichloroparaxylylène) ou le poly(métafluoroparaxylylène).

Selon encore un autre aspect avantageux, le revêtement est choisi parmi le groupe constitué par les molécules de polyéthylène glycol modifiées hydrophobiquement ou les molécules d'hydroxyéthylcellulose modifiées hydrophobiquement.

L'invention concerne également l'utilisation d'un revêtement décrit précédemment, pour réduire la sorption d'au moins une protéine, d'au moins une prostaglandine ou d'au moins un analogue d'une prostaglandine sur une surface interne d'un dispositif.

On comprendra que le revêtement peut comprendre ou être constitué par une ou plusieurs de l'ensemble de toutes les molécules listées ci-dessus pour le revêtement, prises seules ou en mélange. Par « en mélange », on vise également les copolymères de ces molécules. On notera par ailleurs que les molécules listées ci-dessus pour le revêtement peuvent être en mélange avec du polytétrafluoroéthylène (PTFE).

Le dispositif peut comporter le revêtement sur l'intégralité de la surface interne ou sur une partie de la surface interne. La partie revêtue de la surface interne dépend de la nature du matériau composant les différents éléments et/ou du caractère ponctuel ou permanent de la mise en contact dudit élément avec le liquide ou la solution. Avantageusement, la partie de la surface interne revêtue par le revêtement est un organe perméable à l'air, un réservoir et/ou toute surface pouvant être en contact prolongé avec la solution. Par « contact prolongé », on entend un contact supérieur à 6 mois.

L'invention concerne également un procédé de fabrication d'un dispositif selon l'invention, dans lequel le revêtement est appliqué sur au moins une partie de la surface interne du dispositif.

Avantageusement, avant de déposer le revêtement, la surface interne ou la partie de surface interne est pré-traitée par traitement plasma, par traitement corona ; par un flammage (traitement consistant à exposer la surface d'un matériau polymère à une flamme oxydante) ou encore par un traitement par la méthode connue sous le nom de « Pyrosil ».

L'invention concerne enfin l'utilisation d'un revêtement choisi parmi le groupe des molécules fluorées, des silicones et de leurs dérivés, des polymères de poly(paraxylylène), des molécules de polyéthylène glycol modifiées hydrophobiquement ou des molécules d'hydroxyéthylcellulose modifiées hydrophobiquement, pour réduire la sorption telle que définie précédemment.

On comprend que cette utilisation pour réduire la sorption de la prostaglandine, de l'analogue de la prostaglandine ou de la protéine peut être envisagée avec un revêtement comprenant ou constitué de l'une quelconque des molécules listées ci- dessus pour le revêtement, prise seule ou en mélange les unes avec les autres.

Dans un mode de réalisation, on utilise le revêtement pour réduire la sorption d'au moins une prostaglandine ou d'au moins un analogue d'une prostaglandine.

Dans un autre mode de réalisation, on utilise le revêtement pour réduire la sorption d'au moins une protéine.

Exemple 1 : Dispositif comportant un revêtement en PTFEP

Dans cet exemple, un revêtement de poly(bis(2,2,2- trifluoroéthoxy)phosphazène) (PTFEP) est déposé sur la surface interne d'un organe perméable à l'air permettant de s'assurer que l'air entrant dans le dispositif pour remplacer la quantité de liquide délivré est exempt de bactéries et/ou de particules.

On rappelle que l'on entend par « surface interne » du dispositif, chaque surface qui peut être en contact avec le liquide à distribuer avant que ce dernier ne soit expulsé hors du dispositif par l'orifice de distribution du liquide porté par l'embout de distribution.

La surface interne de l'organe perméable à l'air est activée par un traitement plasma d'une puissance de 200 W avec un débit de diazote (N ₂ ) de 10 sccm (« standard cubic centimeters per minute ») pendant environ 5 minutes.

On réalise une solution à 1 % de PTFEP dans de l'acétate d'éthyle. Cette solution est appliquée sur la surface interne activée de l'organe afin de former un film continu.

L'organe et le film liquide sont ensuite mis à sécher dans une étuve à 50°C pendant 24h pour obtenir un organe perméable à l'air dont la surface interne comprend un revêtement de PTFEP.

Exemple 2 : Dispositif comportant un revêtement en polv( paraxylylène)

Un revêtement de poly(paraxylylène) peut également être déposé sur la surface interne à traiter par polymérisation en phase gazeuse.

On utilise par exemple un précurseur tel que du [2,2]paracyclophane qui se présente sous une forme solide pulvérulente. Ce principe de déposition se décompose en trois étapes.

Sous vide primaire (~10 ^~1 Pa) :

- le paracyclophane solide est chauffé à une température supérieure à 100°C pour se sublimer,

- les vapeurs de paracyclophane passent dans une zone de pyrolyse où la température est supérieure à 500°C ce qui permet la rupture des deux liaisons C- C aliphatiques et la formation de deux molécules de paraxylylène réactives,

- enfin, en pénétrant dans la chambre de déposition à température ambiante, les molécules de paraxylylène s'adsorbent sur les surfaces et polymérisent spontanément formant le film de poly(paraxylylène).

L'épaisseur du film déposé dépend de la surface totale revêtue ainsi que de la quantité de paracyclophane sublimée.

Exemple 3 : Dispositif comportant un revêtement en silicone fluoré (FVMQ). La surface interne de l'organe perméable à l'air est activée par un traitement plasma d'une puissance de 200 W avec un débit de diazote (N ₂ ) de 10 sccm (« standard cubic centimeters per minute ») pendant environ 5 minutes.

On réalise une solution à 5% de solution de FVMQ dans de l'acétate d'éthyle (par exemple une solution commercialisée sous la marque Nusil MED10-6655 diluée au 1/12 dans l'acétate d'éthyle). Cette solution est appliquée sur la surface interne activée de l'organe afin de former un film continu.

L'organe et le film liquide sont ensuite mis à sécher dans une étuve à 50°C pendant 24h pour obtenir un organe perméable à l'air dont la surface comprend un revêtement de FVMQ.

Exemple 4 : Dispositif comportant un revêtement en silicone phénylé (PVMQ). La surface interne de l'organe perméable à l'air est activée par un traitement plasma d'une puissance de 200 W avec un débit de diazote (N ₂ ) de 10 sccm (« standard cubic centimeters per minute ») pendant environ 5 minutes.

On réalise une solution à 5% de solution de PVMQ dans l'hexane (par exemple une solution commercialisée sous la marque Nusil CV-1152 RTV). Cette solution est appliquée sur la surface interne activée de l'organe afin de former un film continu.

L'organe et le film liquide sont ensuite mis à sécher dans une étuve à 50°C pendant 24h pour obtenir un organe perméable à l'air dont la surface comprend un revêtement de PVMQ.

Exemple 5 : Dispositif comportant un revêtement en fluorosilane : le perfluorodecyltrichlorosilane

La surface de l'organe perméable à l'air est activée par un traitement plasma froid. Le traitement de surface par plasma froid est réalisé dans un équipement de dépôt type MVD : la génération du plasma se fait à l'aide d'un générateur HF (200 Watt, 450 sccm) dans une chambre dont le diamètre est compatible avec des plaques de silicium de diamètre 200 mm. Dans ces conditions, réchauffement induit par les réactions en surface restant très faible, les propriétés physiques du matériau sont conservées. Le plasma, généré à partir d'0 ₂ gazeux permet de rompre les liaisons chimiques du PDMS et de former les groupements hydroxyles qui rendent la surface hydrophile. Ce traitement, facile à mettre en oeuvre et à introduire dans une chaîne de production, induit non seulement une modification de surface en tant que telle, mais intervient aussi comme pré-modification de surface avant le greffage covalent de molécules choisies a priori pour éviter le phénomène d'adsorption non spécifique.

On réalise ensuite un dépôt d'oxyde de silicium Si0 ₂ (sous atmosphère de SiCI ₄ ) pour créer une couche d'accroché afin d'améliorer le greffage de silane qui va suivre. Enfin on réalise un greffage covalent, en phase gazeuse, du (1 H, 1 H, 2H, 2H)- perfluorodecyltrichlorosilane.