Schmid, Noa (Tannenweg 1 Grabs, CH-9472, CH)
Ingenhoven, Nikolaus (Alte Landstrasse 48 Männedorf, CH-8708, CH)
Schmid, Noa (Tannenweg 1 Grabs, CH-9472, CH)
| 1. | Vorrichtung (1) zur Aufnahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssig keit (2), welche eine Bewegungseinheit (3) umfasst, wobei diese Bewegungs einheit umfasst : 'einen Hohlkörper (4) mit einen Hohlraum (5), der mit einer Systemflüs sigkeit (6) oder einer Probenflüssigkeit (2) im Wesentlichen füllbar ist, und mit einem auf den Hohlraum (5) wirkenden Bewegungselement (7) zum Aspirieren und/oder Dispensieren der Flüssigkeit (2) ; ein, im Eingriff mit einem ersten Antrieb (8) stehendes, bzw. InEingriff bringbares, erstes Antriebselement (8') zum Auslenken des Bewegungs elements (7) beim Aspirieren bzw. Dispensieren ; einen Impulsgenerator (9) zum Erzeugen von Druckwellen in einer der Flüssigkeiten (2,6) im Hohlraum (5) beim Dispensieren ; eine Flüssigkeitsleitung (10), in welche der Hohlraum (5) mündet ; eine Pipettenspitze (11) oder einen Adapter (12) zur Aufnahme einer abwerfbare Pipettenspitze (11'), wobei die Flüssigkeitsleitung (10) in den Adapter (12) und/oder die Pipettenspitze (11,11') übergeht bzw. die Pipettenspitze (11) und/oder den Adapter (12) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Bewegungseinheit (3) an einer Trägereinheit (13) zumindest in Richtung einer X, Yoder ZRaumachse beweglich angeordnet ist, wobei : die Trägereinheit (13)zum Bewegen der Bewegungseinheit (3) in Richtung einer X, Yoder ZRaumachsezumindest ein, im Eingriff mit einem zweiten Antrieb (14) stehendes, zweites Antriebselement (14') umfasst ; die Trägereinheit (13) zudem eine Spülleitung (15) umfasst ; 'der Hohlkörper (4) einen in den Hohlraum (5) mündenden Spüleinlass (16) umfasst undin Folge seiner Beweglichkeit in Richtung einer X, Y oder ZRaumachsezum Verbinden und Trennen von Spülleitung (15) und Spüleinlass (16) ausgebildet ist. |
| 2. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Hohlkörper (4) im Bereich des Spüleinlasses (16) als Schieberventil ausge bildet ist bzw. dort ein zusätzliches Ventil (17) zum Öffnen und Schliessen des Spüleinlasses (16) umfasst. |
| 3. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen einer Oberfläche (18) des Hohlkörpers (4) und einer Oberfläche (19) der Trägereinheit (13) Dichtungsmittel (20) angeordnet sind. |
| 4. | Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass der Spüleinlass (16) eine Kontaktstelle (21) umfasst, welche mittels einer Bewegung des Hohlkörpers (4) in Richtung einer X, Y oder ZRaumachse zum Verbinden und Unterbrechen von Spülleitung (15) und Spüleinlass (16) mit einem Endstück (22) der Spülleitung (15) beauf schlagbar ausgebildet ist. |
| 5. | Vorrichtung (1) nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bewegungselement (7) zum Aspirie ren und/oder Dispensieren von Flüssigkeit (2) als Kolben (23) und der Hohlraum (5) als Zylinder (24) ausgebildet sind, wobei der Kolben (23) an seinem hinteren Ende (25) mit einem Piezostapel (26) verbunden ist, der als Impulsgenerator (9) zum Abgeben von Impulsen auf den Kolben (23) und damit auf die Flüssigkeiten (2,6) im Hohlraum (5) ausgebildet ist, und wobei der Piezostapel (26) an seinem hinteren Ende (27) mit dem ersten Antriebselement (8') zum Heben und Senken des Kolbens (23), d. h. zum Aspirieren und/oder Dispensieren von Flüssigkeit (2) verbunden ist. |
| 6. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Steuerung zum Bewegen des Kolbens (23) mit dem ersten Antrieb (8) und/oder der Bewegungseinheit (3) mit dem zweiten Antrieb (14), bzw. zur Synchronisation dieser beiden Antriebe sowie zur Steuerung der Impulse des Piezostapels (26) und, falls erforderlich, zum Steuern des Ventils (17) umfasst. |
| 7. | Vorrichtung (1) nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Bewegungselement (7) zum Aspirieren und/oder Dispensieren von Flüssigkeit (2) eine Membran (28,28') umfasst. |
| 8. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran eine passive Membran (28) ist, die an ihrem Umfang (29) mit der Innenwand (38) des Hohlkörpers (4) und an ihrer Rückseite (31) mit einem Piezostapel (26) verbunden ist, der als Impulsgenerator (9) zum Abgeben von Impulsen auf die passive Membran (28) und damit auf die Flüssigkeit (2) im Hohlraum (5) ausgebildet ist, wobei der Piezostapel (26) an seinem hinteren Ende (27) mit dem ersten Antrieb (8) zum Heben und Senken der Membran (28), d. h. zum Aspirieren und/oder Dispensieren von Flüssigkeit (2) verbunden ist. |
| 9. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der er ste Antrieb (8) einen DCMotor mit einem Encoder oder einen Schrittmotor umfasst, welcher über ein mit dem Motor (30) verbundenes Übertragerstück (31) und ein daran befestigtes Miniaturlager (32) auf einen am hinteren En de (27) des Piezostapels (26) befestigten Keil (33) wirkt. |
| 10. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Steuerung zum Bewegen der Membran (28) mit dem er sten Antrieb (8) und/oder der Bewegungseinheit (3) mit dem zweiten An trieb (14) sowie der Impulse des Piezostapels (26) und, falls erforderlich, zum Steuern des Ventils (17) umfasst. |
| 11. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran eine aktive, bimorphe Piezomembran (28') ist, die als Impulsge nerator (9) zum Abgeben von Impulsen auf die Flüssigkeit (2) im Hohlraum (5) ausgebildet ist. |
| 12. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (28') an ihrer Rückseite (31') oder an ihrem Umfang (29') mit ei nem Hohlzylinder (34) verbunden ist, der einen Keil (33) trägt. |
| 13. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Ringdichtung (35) umfasst, welche den Hohlraum (5) zwischen dem Umfang (29') der aktiven Membran (28') und der Innenwand (38) des Hohl körpers (4) abschliesst. |
| 14. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der erste Antrieb (8) einen DCMotor mit einem Encoder oder einen Schrittmotor umfasst, welcher über ein mit dem Motor (30) verbundenes Übertragerstück (31) und ein daran befestigtes Miniaturlager (32) auf den am Hohlzylinder (34) befestigten Keil (33) wirkt. |
| 15. | Vorrichtung (1) nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine Steuerung zum Bewegen des Keils (33) mit dem ersten Antrieb (8) und/oder der Bewegungseinheit (3) mit dem zweiten Antrieb (14) sowie der Impulse der Piezomembran (28') und, falls erforderlich, zum Steuern des Ventils (17) umfasst. |
| 16. | System (40) zur Aufnahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssigkeit (2), dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Vorrichtungen (1) gemäss einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, oder 7 bis 10, oder 11 bis 15 umfasst. |
| 17. | System (40) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Sy stem eine Robotervorrichtung (41) zum Bewegen der Vorrichtungen (1) in Xund/oder Yund/oder ZRichtung umfasst. |
| 18. | System (40) nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass es erste Antriebe (8) und zweite Antriebe (14) mit Wellen (42) umfasst, welche zum Angreifen über Schaltelemente (43,43') am ersten Antriebsele ment (8') und/oder am zweiten Antriebselement (14') einzelner Vorrichtun gen (1) oder von linearen Gruppen (44) bzw. zweidimensionalen Arrays (45) von Vorrichtungen (1) ausgebildet sind. |
| 19. | System (40) nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppen (44) 4,8,12,16,24 oder 32 Vorrichtungen (1) und die Arrays (45) 16,32,96,384 oder 1536 Vorrichtungen umfassen. |
| 20. | System (40) nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass es Schalter (46,46') zum linearen Verschieben von SchaltWellen (47) um fasst, welcheje nach Positionin Eingriff mit den Wellen (42) der Antriebe (8,14) und/oder mit den Antriebselementen (8', 14') gebracht werden kön nen. |
| 21. | Verwendung einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bzw. eines Systems (40) nach einem der Ansprüche 16 bis 20 zum Pipettieren oder Dispensieren von Proben einer Flüssigkeit (2). |
| 22. | Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass Proben einer Flüssigkeit (2) in die Wells einer Mikroplatte, insbesondere einer Mi kroplatte mit 96,384 oder 1536 Wells, pipettiert oder dispensiert werden. |
| 23. | Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass Proben einer Flüssigkeit (2) auf die Oberfläche eines Targets für die Probenuntersu chung, insbesondere eines MALDI TOFMS Targets bzw. BioChips, pipettiert oder dispensiert werden. |
Es ist bekannt, dass Tropfen mit einem Volumen von mehr als 10 ill sehr einfach über die Luft abgegeben werden können, weil die Tropfen bei korrektem Umgang mit der Pipette von selbst die Pipettenspitze verlassen. Die Tropfengrösse wird dann durch die physikalischen Eigenschaften der Probenflüssigkeit, wie Oberfiä- chenspannung oder Viskosität bestimmt. Die Tropfengrösse limitiert somit die Auflösung der abzugebenden Menge Flüssigkeit.
Die Aufnahme und Abgabe, d. h. das Pipettieren von Flüssigkeitsproben mit einem Volumen von weniger als 10 sil verlangt meist Instrumente und Techniken, wel- che die Abgabe solch kleiner Proben garantieren. Das Abgeben einer Flüssigkeit
mit einer Pipettenspitze, d. h. mit dem Endstück einer Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben kann aus der Luft ("From Air") oder über das Berühren einer Oberfläche geschehen. Diese Oberfläche kann die feste Oberfläche eines Gefässes ("on Tip Touch") sein, in welches die Flüssigkeitsprobe abgegeben werden soll. Es kann auch die Oberfläche einer sich in diesem Gefäss befindlichen Flüssigkeit ("on Liquid Surface") sein. Ein an das Dispensieren an- schliessender Mischvorgang ist-besonders bei sehr kleinen Probenvolumina im Nano-oder gar Picoliter-Bereich zu empfehlen, damit eine gleichmässige Vertei- lung des Probenvolumens in einer Reaktionsflüssigkeit gewährleistet ist.
Wegwerfspitzen bzw. abwerfbare Pipettenspitzen reduzieren wesentlich die Ge- fahr eines ungewollten Übertragens von Probenteilen in ein Gefäss (Kontaminati- on). Bekannt sind einfache Wegwerfspitzen (sogenannte"Air-Displacement Tips"), deren Geometrie und Material für das reproduzierbare Aufnehmen und/oder Abgeben von sehr kleinen Volumina optimiert ist. Die Verwendung von sogenannten"Positive-Displacement Tips", welche an ihrer Innenseite einen Pumpkolben aufweisen, ist ebenfalls bekannt. Zum Automatisieren des Pipettier- prozesses von Volumina unterhalb 10 Ill müssen zwei Vorgänge voneinander un- terschieden werden : Die definierte Aufnahme (Aspiration) und die anschliessende Abgabe (Dispensierung) von Flüssigkeitsproben. Zwischen diesen Vorgängen wird üblicherweise die Pipettenspitze vom Experimentator oder einem Automaten be- wegt, so dass der Aufnahmeort einer Flüssigkeitsprobe von deren Abgabeort oft verschieden ist. Für die Richtigkeit und Reproduzierbarkeit einer Aufnahme und/oder Abgabe ist nur das Flüssigkeitssystem wesentlich, welches aus Pumpe (z. B. ein als Spritzenpumpe ausgebildeter Diluter), Flüssigkeitsleitung und End- stück (Pipettenspitze) besteht.
Aus US 5, 763,278 ist eine Vorrichtung und ein entsprechendes Verfahren be- kannt. Es handelt sich um ein automatisches Pipettieren von kleinen Volumina, wobei die Vorrichtung eine Pipettiernadel, einen Diluter mit einem Flüssigkeits- ausgang mit einer Spritze und einem Ventil umfasst. Die Spritze umfasst einen Kolben und einen Kolbenantrieb. Eine Leitung verbindet die Nadel und den Flüs- sigkeitsausgang des Diluters, wobei der Diluter und die Leitung eine im Wesentli-
chen inkompressible Flüssigkeit enthalten. Ein Impulsgenerator ist in der Vor- richtung angeordnet und mit der inkompressiblen Flüssigkeit in der Leitung ver- bunden, so dass direkt in die Flüssigkeit der Leitung mechanische Impulse mit einer Kraft von mindestens 0.01 Ns abgegeben werden können. Ein solcher Im- puls dient dazu, Flüssigkeit aus der Nadel zu treiben. Die Tropfengrösse wird durch einen gezielten Vorschub des Diluterkolbens definiert und der Tropfen mit einem Impuls aus der Nadel ausgeworfen. Durch die Definition des Volumens mit dem Diluter hängt die Tropfengrösse und deren Reproduzierbarkeit von der Auf- lösung des Diluters ab und wird durch diesen limitiert.
Aus JP 09 327628 ist eine gattungsgemässe Pipettiervorrichtung bekannt, die eine Kolbenpumpe und einen Impulsgenerator in Form eines Piezoelements um- fasst. Das Piezoelement ist zugleich die Frontplátte des Kolbens und wird zum Abschliessen des Dispensiervorganges verwendet. Der Kolben bewirkt durch sei- ne Abwärtsbewegung den grösseren Teil der Flüssigkeitsabgabe und ist während der Aktuierung der Piezoplatte blockiert. Die Bewegungsrichtung der Piezoplatte entspricht dabei derjenigen des Kolbens. Zumindest ein Teil des abgegebenen Volumens hängt somit immer von der Bewegung des Kolbens ab, so dass die Re- produzierbarkeit der Kolbenbewegung die Auflösung der Pipettiervorrichtung li- mitiert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine alternative Vorrichtung der ein- gangs genannten Art zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben bis in den Picoliter-Bereich vorzuschlagen, welche die Spülung des Hohlraumes über einen von der Pipettenspitze unabhängigen Spüleinlass ermöglicht.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe gelöst, indem eine Vorrichtung zur Auf- nahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben, entsprechend den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1, vorgeschlagen wird. Weitere bevorzugte Merk- male ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Eine solche Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben hat den Vorteil, dass sie sehr platzsparend gebaut werden kann, so dass ein Sy-
stem zur Aufnahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssigkeit eine einzelne, bevorzugt aber viele solche Vorrichtungen umfassen kann, welche in linearen Gruppen oder in zwei-dimensionalen Arrays angeordnet sein können. Solche Sy- steme sind vorzugsweise automatisiert und damit zum Bearbeiten von grossen Probenzahlen geeignet. Zum Zweck der Rationalisierung der Abläufe sind solche Systeme bevorzugt mit einer Robotervorrichtung ausgerüstet, der die Vorrich- tungen in X-und/oder Y-und/oder Z-Richtung bewegen kann. Wegen der Viel- zahl an Vorrichtungen in Arrayanordnung können die Flüssigkeitsproben an die "Töpfchen"oder"Wells"von Mikroplatten, die auch als Mikrotiterplattenw (Han- delsmarke von Beckman Coulter, Inc. 4300 N. Harbour Blvd., P. O. Box 3100, Fullerton, CA 92834, USA) bekannt sind, abgegeben werden.
Bevorzugte und beispielhafte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Vor- richtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben werden im Fol- genden an Hand von schematischen Zeichnungen-welche die Erfindung lediglich veranschaulichen, deren Umfang aber nicht einschränken-näher erläutert. Dabei zeigen : Fig. 1 eine Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeits- proben, gemäss einer ersten Ausführungsform ; Fig. 2 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in der"Spül- Position" ; Fig. 3 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in der"Kondi- tionier-Position" ; Fig. 4 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in einer ersten "Transfer-Position" ; Fig. 5 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in einer ersten "Dipp-Position" ;
Fig. 6 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in der"Aspirier- Position" ; Fig. 7 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in einer zweiten "Transfer-Position" ; Fig. 8 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in einer zweiten "Dipp-Position" ; Fig. 9 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in einer ersten "Dispensier-Position" ; Fig. 10 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in einer zweiten "Dispensier-Position" ; Fig. 11 die Vorrichtung gemäss der ersten Ausführungsform in einer dritten "Dispensier-Position" ; Fig. 12 ein vertikaler Teilschnitt eines Systems mit mehreren Vorrichtungen gemäss der ersten Ausführungsform in der"Spül-Position" ; Fig. 13 ein horizontaler, stark schematisierter Teilschnitt des Systems in Fig.
12 ; Fig. 14 eine Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeits- proben, gemäss einer zweiten Ausführungsform, mit einem Spülan- schluss gemäss einer ersten Variante ; Fig. 15 eine Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeits- proben, gemäss einer zweiten Ausführungsform, mit einem Spülan- schluss gemäss einer zweiten Variante ;
Fig. 16 eine Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeits- proben, gemäss einer zweiten Ausführungsform, mit einem Impuls- generator gemäss einer ersten Variante ; Fig. 17 eine Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeits- proben, gemäss einer zweiten Ausführungsform, mit einem Impuls- generator gemäss einer zweiten Variante.
Figur 1 zeigt eine erfindungsgemässe Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abga- be von Flüssigkeitsproben, gemäss einer ersten Ausführungsform. Diese Vor- , t richtung 1 dient zur Aufnahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssigkeit 2 und damit zur Dispensation und/oder zum Pipettieren solcher Flüssigkeiten. Diese Vorrichtung 1 umfasst eine Bewegungseinheit 3, welche wiederum einen Hohl- körper 4 mit einem Hohlraum 5 umfasst, wobei der Hohlraum 5 mit einer Sy- stemflüssigkeit 6 oder einer Probenflüssigkeit 2 im Wesentlichen füllbar ist. Die Bewegungseinheit 3 umfasst zudem ein auf den Hohlraum 5 wirkendes Bewe- gungselement 7 zum Aspirieren und/oder Dispensieren der Flüssigkeit 2 und ein, im Eingriff mit einem ersten Antrieb 8 stehendes, erstes Antriebselement 8'zum Auslenken des Bewegungselements 7 beim Aspirieren bzw. Dispensieren. Die Bewegungseinheit 3 umfasst des Weiteren einen Impulsgenerator 9 zum Erzeu- gen von Druckwellen in einer der Flüssigkeiten 2,6 im Hohlraum 5 beim Dispen- sieren, eine Flüssigkeitsleitung 10, in welche der Hohlraum 5 mündet, sowie eine Pipettenspitze 11 oder einen Adapter 12 zur Aufnahme einer abwerfbaren Pipet- tenspitze 11'. Dabei geht die Flüssigkeitsleitung 10 in den Adapter 12 und/oder die Pipettenspitze 11, 11' über bzw. die Flüssigkeitsleitung 10 umfasst die Pipet- tenspitze 11 und/oder den Adapter 12.
Die Bewegungseinheit 3 ist an einer Trägereinheit 13 zumindest in Richtung einer X-, Y-oder Z-Raumachse beweglich angeordnet, wobei die Trägereinheit 13- zum Bewegen der Bewegungseinheit 3 in Richtung einer X-, Y-oder Z-Raum- achse-zumindest ein, im Eingriff mit einem zweiten Antrieb 14 stehendes, zweites Antriebselement 14'umfasst. Die Trägereinheit 13 umfasst zudem eine Spülleitung 15 zum Spülen und/oder Füllen des Hohlraumes 5 in einer von der
Pipettenspitze vorzugsweise unabhängigen Richtung. Der Hohlkörper 4 umfasst einen in den Hohlraum 5 mündenden Spüleinlass 16 und ist-in Folge seiner Be- weglichkeit in Richtung einer X-, Y-oder Z-Raumachse-zum Verbinden und Trennen von Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 ausgebildet.
Beim Pipettieren von kleinen Volumina wird nur die Pipettenspitze 11,11' in ihrem vordersten Bereich mit einem bestimmten Volumen Probenflüssigkeit 2 gefüllt (Aspiration), welches als Ganzes oder in Teilschritten wieder abgegeben werden kann (Dispens). In solchen Fällen ist der Hohlraum 5 vorzugsweise im Wesentli- chen mit einer Systemflüssigkeit 6 gefüllt, damit sich die vom Impulsgenerator 9 an die Systemflüssigkeit abgegebenen Impulse ungedämpft bis zur Austrittsöff- nung der Pipettenspitze 11,11' fortpflanzen und dadurch den Tropfenabriss oder den Tropfenauswurf bewirken können. Das Einfüllen der Systemflüssigkeit 6 er- folgt vorzugsweise über die Spülleitung 15 und den Spüleinlass 16, was das Eli- minieren (Ausspülen) von Luftblasen aus dem Hohlraum 5 wesentlich erleichtert.
Beim ausschliesslichen Dispensieren wird der Hohlraum 5, die Flüssigkeitsleitung 10, der Adapter 12 und/oder die Pipettenspitze 11, 11' vorzugsweise über die Spülleitung 15 und den Spüleinlass 16 mit einer Probenflüssigkeit 2 gefüllt. Die Probenflüssigkeit 2 wird anschliessend durch Zusammenwirken von Bewegungs- element 7 und Impulsgenerator 9, oder ausschliesslich durch den Impulsgenera- tor 9 bewirkt, abgegeben.
Die Spülleitung 15 in der Trägereinheit 13 und der Spüleinlass 16 des Hohlkör- pers 4 müssen nicht konstant miteinander verbunden sein, weil der Inhalt der Pipettenspitze 11,11' bzw. des Hohlraumes 5 meistens für eine Abgabe von vie- len Volumeneinheiten ausreicht. Es genügt somit, Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 sporadisch zum Füllen des Hohlraumes 5 und zu dessen Spülung miteinander zu verbinden. Zu diesem Zweck ist die ganze Bewegungseinheit 3 in Richtung einer X-, Y-oder Z-Raumachse beweglich ausgebildet, d. h. durch eine Bewegung in zumindest einer dieser Richtungen können Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 miteinander verbunden oder voneinander getrennt werden. In diesem einfach- sten Fall ist die Bewegungseinheit 3 als Schieberventil ausgebildet ; der Spülen-
lass kann auch ein zusätzliches Ventil 17 zum Öffnen und Schliessen des Spü- einlasses 16 aufweisen (vgl. Fig. 14).
In dieser ersten Ausführungsform, gemäss Fig. 1, ist der Impulsgenerator 9 als vorgespannter Piezo-Stapel 26 bzw. das Bewegungselement 7 als Kolben 23, der in einem als Zylinderraum 24 ausgebildeten Hohlraum 5 beweglich angeordnet ist, ausgebildet. Das hintere Ende 25 des Kolbens 23 weist in etwa dieselbe Flä- che wie der Piezo-Stapel 26 auf und ist mit diesem verbunden. Das hintere Ende 27 des Piezo-Stapels ist mit dem ersten Antriebselement 8'verbunden, welches als Zahnstange ausgebildet ist und seinerseits mit dem ersten Antrieb 8 im Ein- griff steht und über dessen Drehung angehoben oder abgesenkt werden kann.
Der Piezo-Stapel 26 umfasst vorzugsweise eine Rückzugfeder 9', damit er den Kolben 23 nach dem Aktuieren des Impulsgenerators 9 wieder in seine ursprüng- liche Position zurückbewegen kann. Damit das Antriebselement 8'spielfrei be- wegt werden kann, umfasst es gegenüber der Trägereinheit 13 eine Federung 8".
Die Federung 8"kann im Rahmen des handwerklich Üblichen, z. B. als mechani- sches, pneumatische, hydraulische oder magnetische Federung ausgebildet sein.
Der zweite Antrieb 14 ist im Eingriff mit dem zweiten Antriebselement 14', wel- ches als Zahnstange auf der äusseren Oberfläche 18 des Hohlkörpers 4 ausgebil- det ist. Der Zylinderraum 24 geht übergangslos in die Flüssigkeitsleitung 10 und den Adapter 12 über, auf welchen eine abwerfbare Pipettenspitze 11'aufgesetzt ist. Abweichend von dieser Darstellung kann der Adapter 12 selbst als Pipetten- spitze ausgebildet sein (vgl. Fig. 2-11).
Die Trägereinheit 13 umschliesst die Bewegungseinheit 3 im Wesentlichen, wes- halb Bewegungseinheit 3 und Trägereinheit 13 zumindest teilweise als koaxiale Rohre ausgebildet sind. Diese Bauweise vereinigt auf kleinstem Raume alle Teile der erfindungsgemässen Vorrichtung. Die Spülleitung ist im Bereich der Träge- reinheit 13 in einen Ring 36 eingeformt, der gegenüber des Hohlkörpers 4 dich- tend ausgebildet ist (nicht gezeigt). Wie hier dargestellt, können Dichtungsmittel 20 (z. B. in Form von O-Ringen) zwischen der äusseren Oberfläche 18 des Hohl- körpers 4 und der inneren Oberfläche 19 der Trägereinheit angeordnet sein : Die
Bewegungseinheit 3 ist hier als senkrecht (in Z-Richtung) bewegbares Schieber- ventil ausgebildet.
Diese einfache Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssigkeit umfasst vorzugsweise eine Steuerung zum Bewegen des Kolbens 23 mit dem ersten Antrieb 8 und/oder der Bewegungseinheit 3 mit dem zweiten An- trieb 14 sowie der Impulse des Piezostapels 26. Diese Steuerung kann als exter- ner Rechner ausgebildet oder auch als Elektronikbauteil (CHIP) in die Vorrichtung bzw. in ein die Vorrichtung aufnehmendes Gehäuse (nicht dargestellt) eingebaut sein. Diese Steuerung dient zudem der Synchronisierung der Bewegungen des ersten und zweiten Antriebes, damit die ganze Bewegungseinheit 3 in Z-Richtung und ohne jede Volumenänderung im Zylinderraum 24 bewegt werden kann.
Die Figuren 2 bis 11 zeigen bevorzugte, prinzipielle Verwendungen der Vorrich- tung 1 einer ersten Ausführungsform, gemäss Fig. 1, zur Aufnahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssigkeit : In Fig. 2 befindet sich die Vorrichtung 1 in der"Spül-Position". Der Kolben 23 ist mittels des ersten Antriebes 8 auf ein Niveau"A"zurückgezogen (oberer Pfeil) und gibt den Spüleinlass 16, der sich im hintersten Bereich des Zylinderraumes 24 befindet, frei. Der Hohlkörper 4 ist ganz abgesenkt (unterer Pfeil), so dass die Pipettenspitze das unterste, mit dem zweiten Antrieb 14 erreichbare Niveau"F" einnimmt. Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 sind aufeinander ausgerichtet und offen, so dass von hinten und unabhängig von der Pipettenspitze der ganze Zy- linderraum 24, die Flüssigkeitsleitung 10 und die Pipettenspitze 11 mit System- flüssigkeit durchgespült und von Luftblasen befreit werden kann. Die Vorrichtung 1 wird für dieses Spülen bevorzugt in eine Stellung'i'gebracht, in welcher die austretende Systemflüssigkeit wieder aufgesammelt und wiederverwertet werden kann. Diese Stellung'i'definiert eine erste X/Y-Position der Vorrichtung.
In Fig. 3 befindet sich die Vorrichtung 1 in der"Konditionier-Position". Der Kolben 23 ist mittels des ersten Antriebes 8 ganz auf ein Niveau"B"abgesenkt (oberer Pfeil) und verschliesst den Spüleinlass 16. Der Hohlkörper 4 ist ganz abgesenkt
(unterer Pfeil), so dass die Pipettenspitze das unterste, mit dem zweiten Antrieb 14 erreichbare Niveau"F"einnimmt. Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 sind auf- einander ausgerichtet und offen, so dass-falls notwendig-während der Ab- wärtsbewegung des Kolbens 23 von hinten etwas Systemflüssigkeit nachgezogen werden kann. Der Zylinderraum 24, die Flüssigkeitsleitung 10 und die Pipetten- spitze 11 sind mit Systemflüssigkeit 6 im Wesentlichen gefüllt. Die Vorrichtung 1 wird für dieses Konditionieren bevorzugt in der Stellung'i'gehalten, in welcher die austretende Systemflüssigkeit wieder aufgesammelt und wiederverwertet werden kann.
In Fig. 4 befindet sich die Vorrichtung 1 in einer ersten"Transfer-Position". Der Kolben 23 ist mittels des ersten Antriebes 8 auf das Niveau"A"zurückgezogen (oberer Pfeil). Der Hohlkörper 4 ist ebenfalls ganz zurückgezogen (unterer Pfeil), so dass die Pipettenspitze das oberste, mit dem zweiten Antrieb 14 erreichbare Niveau"D"einnimmt. Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 sind nun gegeneinander verschoben und dadurch verschlossen. Durch die Synchronisation der beiden Antriebe 8,14 mit einer geeigneten Steuerung (nicht gezeigt) konnten diese Posi- tionen eingenommen werden, ohne dass das Volumen im Zylinderraum 24 sich veränderte. Der Zylinderraum 24, die Flüssigkeitsleitung 10 und die Pipettenspit- ze 11 sind deshalb unverändert mit Systemflüssigkeit 6 gefüllt. Die Vorrichtung 1 wird anschliessend in eine Stellung'ii'gebracht, in welcher Probenflüssigkeit auf- genommen werden soll. Diese Stellung'ii'definiert eine zweite X/Y-Position der Vorrichtung.
In Fig. 5 befindet sich die Vorrichtung 1 in einer ersten"Dipp-Position". Der Kol- ben 23 ist mittels des ersten Antriebes 8 auf das Niveau"C"abgesenkt (oberer Pfeil). Der Hohlkörper 4 wird um den gleichen Betrag abgesenkt (unterer Pfeil), so dass die Pipettenspitze das Niveau"E"einnimmt und dabei in die Probenflüs- sigkeit 2 eintaucht. Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 bleiben gegeneinander ver- schoben und dadurch verschlossen. Durch die Synchronisation der beiden Antrie- be 8,14 mit einer geeigneten Steuerung (nicht gezeigt) konnten diese Positionen eingenommen werden, ohne dass das Volumen im Zylinderraum 24 sich verän- derte. Der Zylinderraum 24, die Flüssigkeitsleitung 10 und die Pipettenspitze 11
sind deshalb unverändert mit Systemflüssigkeit 6 gefüllt und die Vorrichtung 1 ist bereit zum Aspirieren der Probenflüssigkeit 2. Die Vorrichtung 1 befindet sich in der Stellung'ii', in welcher Probenflüssigkeit aufgenommen wird. Diese Stellung 'ii'kann dort sein, wo sich ein grosses Gefäss mit Probenflüssigkeit befindet, sie kann aber z. B. auch im Well einer Mikroplatte sein, von wo eine einzelne Probe aufgenommen werden soll.
In Fig. 6 befindet sich die Vorrichtung 1 in der"Aspirier-Position". Der Kolben 23 wird mittels des ersten Antriebes 8 auf das Niveau"A"zurückgezogen (oberer Pfeil). Der Hohlkörper 4 wird nicht bewegt und bleibt in die Probenflüssigkeit 2 eingetaucht. Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 bleiben gegeneinander verscho- ben und dadurch verschlossen. Durch das alleinige Bewegen des ersten Antriebs 8 mit einer geeigneten Steuerung (nicht gezeigt) wird das Volumen im Zylinder- raum 24 vergrössert und damit Probenflüssigkeit 2 in die Pipettenspitze 11 auf- genommen. Die Vorrichtung 1 befindet sich in der Stellung'ii'. Alternativ zu die- ser beschriebenen Position der Vorrichtung 1 beim Aufnehmen von Proben aus grossen Gefässen mit grosser Flüssigkeitsoberfläche muss bei kleinen Gefässen mit kleiner Flüssigkeitsoberfläche die Bewegungseinheit 3 der sinkenden Flüssig- keitsoberfläche nachgeführt werden. Dies erfolgt mittels einer synchronisierten, über die Antriebe 8 und 14 angetriebenen Bewegung des ersten und zweiten An- triebselements 8', 14'.
In Fig. 7 befindet sich die Vorrichtung 1 in einer zweiten"Transfer-Position". Der Kolben 23 ist mittels des ersten Antriebes 8 auf das Niveau"H"zurückgezogen (oberer Pfeil). Der Hohlkörper 4 wird um den gleichen Betrag angehoben (unterer Pfeil), so dass die Pipettenspitze das Niveau"I"einnimmt und dabei aus der Pro- benflüssigkeit 2 gezogen wird. Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 bleiben gegen- einander verschoben und dadurch verschlossen. Durch die Synchronisation der beiden Antriebe 8,14 mit einer geeigneten Steuerung (nicht gezeigt) konnten diese Positionen eingenommen werden, ohne dass das Volumen im Zylinderraum 24 sich veränderte. Der Zylinderraum 24, die Flüssigkeitsleitung 10 und die Pi- pettenspitze 11 sind deshalb unverändert mit Systemflüssigkeit 6 bzw. Proben- flüssigkeit 2 gefüllt. Die Vorrichtung 1 wird anschliessend in eine Stellung'iii'ge-
bracht, in weicher Probenflüssigkeit abgegeben werden soll. Diese Stellung'iii' kann dort sein, wo sich ein Sammelgefäss mit Probenflüssigkeit befindet, sie kann aber z. B. auch im Well einer Mikroplatte sein, wo eine einzelne Probe abge- geben werden soll. Diese Stellung'iii'definiert eine dritte X/Y-Position der Vor- richtung.
In Fig. 8 befindet sich die Vorrichtung 1 in einer zweiten"Dipp-Position". Der Kol- ben 23 ist mittels des ersten Antriebes 8 auf das Niveau"A"abgesenkt (oberer Pfeil). Der Hohlkörper 4 wird um den gleichen Betrag abgesenkt (unterer Pfeil), so dass die Pipettenspitze das Niveau"K"einnimmt und dabei die Oberfläche ei- ner vorgelegten Flüssigkeit ("on Liquid Surface") oder des Gefässes, insbeson- dere die Oberfläche eines Wells einer Mikroplatte mit z. B. 96,384 oder 1536 Wells, bzw. die im Wesentlichen ebene Oberfläche eines Targets oder eines Bio- Chips berührt ("on Tip Touch") ; das Niveau"K"kann aber auch oberhalb einer Oberfläche definiert für die Abgabe aus der Luft ("From Air") sein. Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 bleiben gegeneinander verschoben und dadurch verschlossen.
Durch die Synchronisation der beiden Antriebe 8,14 mit einer geeigneten Steue- rung (nicht gezeigt) konnten diese Positionen eingenommen werden, ohne dass das Volumen im Zylinderraum 24 sich veränderte. Der Zylinderraum 24, die Flüs- sigkeitsleitung 10 und die Pipettenspitze 11 sind deshalb unverändert mit Sy- stemflüssigkeit 6 bzw. Probenflüssigkeit 2 gefüllt und die Vorrichtung 1 ist bereit zum Dispensieren der Probenflüssigkeit 2. Die Vorrichtung 1 befindet sich in der Stellung'iii'.
In Fig. 9 befindet sich die Vorrichtung 1 in einer ersten möglichen"Dispensier- Position", in welcher die Probe unter Vorschub des Kolbens 23 (oberer Pfeil) und unter gleichzeitigem Unbeweglichhalten des Hohlkörpers 4 und damit unter Bei- behalten des Niveaus"K"mit der Pipettenspitze 11 abgegeben werden soll. Typi- scherweise geschieht dies beim Abgeben kleiner oder grösserer Volumina"From Air"oder beim Abgeben kleiner Volumina"on Tip Touch", insbesondere beim De- ponieren von kleinen Proben in einem Array und auf der Oberfläche von festen, im Wesentlichen flachen bzw. eine strukturierte Oberfläche aufweisenden Pro- benträgern, wie Targets für die"MALDI TOF-MS", die"Matrix Assisted Laser
Desorption Ionisation-Time of Flight Mass Spectrometry"oder eines Bio-Chips, d. h. auf eine im Wesentlichen ebene Oberfläche, auf der biologische, bzw. orga- nische und/oder anorganische Proben in einem Array angeordnet sind.
In Fig. 10 befindet sich die Vorrichtung 1 in einer zweiten möglichen"Dispensier- Position", in welcher die Probe unter Vorschub des Kolbens 23 (oberer Pfeil) und unter gleichzeitigem Zurückziehen des Hohlkörpers 4 auf ein Niveau"L" (unterer Pfeil) abgegeben werden soll. Typischerweise geschieht dies bei Abgaben"on Li- quid Surface"oder"on Tip Touch", wenn mit einem langsamen Anstieg des Pro- benpegels gerechnet werden kann. Durch die Synchronisation der beiden Antrie- be 8, 14 mit einer geeigneten Steuerung (nicht gezeigt) können diese Positionen so eingenommen werden, dass das Volumen im Zylinderraum 24 sich kontinuier- lich oder in einer sonst wie gewünschten Form verändert. Insbesondere kann erreicht werden, dass die Pipettenspitze während des ganzen Dispenses immer mit der Oberfläche einer vorgelegten Flüssigkeit in Berührung bleibt, ohne dass die Aussenfläche der Pipettenspitze mit der vorgelegten Flüssigkeit benetzt wird.
In Fig. 11 befindet sich die Vorrichtung 1 in einer dritten möglichen"Dispensier- Position", in welcher die Probe unter Beibehalten des Niveaus"A"des Kolbens 23 und unter gleichzeitigem Zurückziehen des Hohlkörpers 4 auf ein Niveau"L" (unterer Pfeil) abgegeben werden soll. Typischerweise geschieht dies bei Abga- ben"on Liquid Surface", wenn mit einem schnellen Anstieg des Probenpegels gerechnet werden muss. Dies kann insbesondere in sehr kleinen Wells von hoch- dichten Mikroplatten der Fall sein, wenn erreicht werden soll, dass die Pipetten- spitze während des ganzen Dispenses immer mit der Oberfläche einer vorgeleg- ten Flüssigkeit in Berührung bleibt.
Während des Dispenses gemäss den Fig. 8-11 kann der Impulsgenerator 9 zum Abreissen eines abgegebenen Tropfens bzw. Volumens oder auch zum Definieren und Auswerfen eines bestimmten Volumens verwendet werden. Aus dem Ge- sagten ergeben sich vier Betriebsmodi :
A Grosse Volumina Die Abgabe von Volumina von über einem Mikroliter geschieht durch den Vorschub der Bewegungselemente 7, d. h. der Kolben 23 bzw. Keile 33 und wird allein durch den Vorschub des ersten Antriebs 8 bestimmt. Wahlweise kann mit dem Piezostapel 26 bzw. mit der Piezomembran 28'ein Impuls zum "Nachklopfen"zum Erzeugen eines Tropfenabrisses abgegeben werden.
B Mittlere Volumina Die Abgabe von Tropfen zwischen 0.5 und 1 lli geschieht durch den Vorschub der Bewegungselemente 7, d. h. der Kolben 23 bzw. Keile 33 und wird von dem ersten Antrieb 8 bestimmt. Die zusätzliche Aktivierung des Piezo-Stapels 26 bzw. der Piezomembran 28'ermöglicht den sauberen Tropfenabriss. Wei- terhin sind folgende Varianten möglich : B1 Nach dem Vorschub des Kolbens 23 bzw. des Keils 33 wird der Piezo- Stapel 26 bzw. die Piezomembran 28'einmal betätigt, um den Tropfen- abriss aus der Luft zu gewährleisten.
B2 Vor dem Vorschub des Kolbens 23 bzw. des Keils 33 wird der Piezo- Stapel 26 bzw. die Piezomembran 28'einmal betätigt, um in der Pipet- tenspitze 11,11' eine definierte Abrisskante zu erzeugen. Das Volumen wird durch den Vorschub des Kolbens 23 bzw. des Keils 33 definiert und die Piezo-Aktivierung ermöglicht einen Tropfenabriss an derselben Stelle.
B3 Während des ganzen Vorschubs des Kolbens 23 bzw. des Keils 33 wird der Piezo-Stapel 26 bzw. die Piezomembran 28'angeregt und der Flüs- sigkeitsstrahl in Einzeltropfen"zerhackt". Das Volumen wird durch den Vorschub definiert.
C Kleine Volumina Die Abgabe von Tropfen von weniger als 0.5 il geschieht durch den Piezo- Stapel 26 bzw. durch die Piezomembran 28'. Der Vorschub der Bewegungs- elemente 7, d. h. der Kolben 23 bzw. der Keile 33 mit dem ersten Antrieb 8
dient zur Kompensation der abgegebenen Volumina. Idealerweise erfolgt die Kompensation so, dass der Raum, welcher durch Zylinderraum 24, Kolben 23 bzw. Membran 28,28', Flüssigkeitsleitung 10, Adapter 12 und/oder Pipetten- spitze 11,11' definiert wird, zumindest vor der nächsten Impulsabgabe mit einer zusammenhängenden Flüssigkeitssäule vollständig gefüllt ist. Somit wird bei der Verwendung einer erfindungsgemässen Vorrichtung das Volumen einer abgegebenen Flüssigkeitsprobe bei gegebener Spitzengeometrie allein durch die Parameter eines einzelnen, durch den Impulsgenerator 9 erzeugten Impulses definiert.
D Kleinste Volumina Wird die Flüssigkeitssäule ein wenig hinter die Spitzenöffnung zurückgezogen, wird es möglich, einzelne Tropfen von bis zu 10 nl mit einzelnen Impulsen des Piezo-Stapels 26 bzw. der Piezomembran 28'aus einer Spitzenöffnung von bis zu 500 sim Durchmesser herauszuschleudern. Bei konstantem Öff- nungsdurchmesser ist das Tropfenvolumen damit nur von der Impulsstärke abhängig.
Im Anschluss an diese Verfahrensschritte kann ein weiterer Dispens, gemäss den Fig. 8-11 erfolgen oder ein Spül-und Konditionierschritt, gemäss den Fig. 2-4 bzw. eine Probenaufnahme gemäss den Fig. 5-7 ausgeführt werden.
Die besondere Anordnung von Hohlkörper 4, Antrieben 8,14, Impulsgenerator 9, Kolben 23, Zylinderraum 24 und Adapter 12 bzw. Pipettenspitzen 11,11' ermög- licht eine extrem schlanke Bauweise der Vorrichtung 1, so dass diese speziell ge- eignet ist, einen Baustein in einem System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeitsproben zu bilden, welches mehrere solche Vorrichtungen 1 umfasst.
So ein System ist beispielsweise ein Pipettierautomat bzw. (im Falle eines Sy- stems zur Abgabe von Proben) ein Dispensierautomat. Ein solches System wird vorzugsweise zur Abgabe von Flüssigkeiten in die Aufnahmetöpfchen ("Wells") von Standard-Mikroplatten mit z. B. 96 Wells, bzw. die im Wesentlichen ebene Oberfläche eines Targets oder eines Bio-Chips (Dispensierung), oder zur Auf- nahme von Flüssigkeiten aus der einen und Abgabe der Probe in eine andere Mi-
kroplatte (Pipettierung) verwendet. Die Reduktion der Probenvolumina (z. B. zum Befüllen von hochdichten Mikroplatten mit 384,864,1536 oder noch mehr Töpf- chen) spielt eine zunehmend wichtige Rolle, wobei der Genauigkeit des abgege- benen Probenvolumens grosse Bedeutung zukommt. Ebenfalls ist der Zeitauf- wand für das Abgeben bzw. Transferieren von Proben in diese vielen Töpfchen wesentlich. Es ist klar, dass ein Mehrfaches an parallel bedienbaren Pipettenspit- zen den Zeitaufwand für die effektive Probenabgabe bzw. für das Transferieren um den gleichen Faktor reduziert.
Weil die Anordnung der Töpfchen in den Mikroplatten einem zwei-dimensionalen Array entspricht, werden die Bauteile, Hohlkörper 4, Antriebe 8,14, Impulsgene- ratoren 9, Kolben 23, Zylinderräume 24 und Adapter 12 bzw. Pipettenspitzen 11,11' eines Systems bevorzugt ebenso angeordnet. Um eine kompakte Kon- struktion zu erreichen, werden dabei Zylinderräume 24 und Adapter 12 bzw. Pi- pettenspitzen 11,11' parallel zueinander angeordnet. Ein Beispiel einer solchen Anordnung ist in Figur 12 dargestellt.
Ein Nachteil der meisten bekannten Multikanal-Systeme liegt darin, dass Volumi- na im Submikroliterbereich nur"on Tip Touch"oder"on Liquid Surface", nicht aber berührungslos (direkt aus der Luft,"From Air") abgegeben werden können.
Ein Multikanal-System entsprechend der vorliegenden Erfindung ermöglicht da- gegen, die pipettierbaren Volumina in jedem Fall bis in den Nanoliterbereich zu verkleinern.
Figur 12 zeigt einen vertikalen Teilschnitt eines Systems 40 mit mehreren Vor- richtungen 1, gemäss der ersten Ausführungsform, in der"Spül-Position" (vgl.
Fig. 2). Im Unterschied zu der Fig. 2 laufen hier die Bewegungseinheiten 3 in ei- ner linearen bzw. flächigen Matrix bzw. in Ausnehmungen der Trägereinheit 13, wobei diese Ausnehmungen-und damit auch die Bewegungseinheiten 3-paral- lel zu einander und in einer Line (ein-dimensionales Array) bzw. in einer Ebene (zwei-dimensionales Array) nebeneinander angeordnet sind. Die Spülleitungen 15 können gemeinsam in einer Platte 37 angeordnet oder auch individuell zu jedem der Spüleinlässe 16 im Hohlkörper 4 zugeleitet werden. Vorzugsweise sind jedoch
alle Spüleinlässe bei einer definierten Position der Kolben 23 auf der gleichen Hö- he angeordnet, so dass mit einer Steuerung (nicht gezeigt) alle Kolben dieses linearen oder flächigen Arrays-je nach Bedarf-individuell oder parallel ange- steuert werden können. Bevorzugt wird die Spülflüssigkeit während dem Spül- vorgang mit einem bestimmten Druck geliefert, damit alle Zylinderräume 24 ge- nügend versorgt werden.
Figur 13 zeigt einen horizontalen, stark schematisierten Teilschnitt des in Fig. 12 dargestellten zwei-dimensionalen Arrays eines 12-Kanal-Systems 40 zur Auf- nahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssigkeit 2. In einer ersten Ebene, welche rechtwinklig zu den parallel angeordneten Antriebselementen 8', 14' (nummeriert von 1 bis 12) verläuft, liegen drei Antriebswellen 42, die je über ei- nen Motor 30 angetrieben sind. Jede dieser Antriebswellen 42 kann im direkten Eingriff mit einem ersten Antriebselement 8'stehen (nicht dargestellt). In einer zu dieser ersten parallelen, zweiten Ebene, welche ebenfalls rechtwinklig zu den parallel angeordneten Antriebselementen 8', 14' verläuft, liegen ebenfalls drei Antriebswellen 42', die je über einen Motor 30'angetrieben sind. Jede dieser An- triebswellen 42'kann im direkten Eingriff mit einem zweiten Antriebselement 14' stehen (nicht dargestellt). Diese nicht dargestellte, einfachere Antriebs-Variante ermöglicht das synchrone Bewegen je einer Reihe 1-4,2-8, oder 9-12 von An- triebselementen 8', 14'. Die Kraftübertragung von einer Antriebswelle 42,42' auf ein Antriebselement 8', 14' wird vorzugsweise als Schneckengetriebe ausgeführt.
Entsprechend der in Fig. 13 dargestellten, komplexeren Antriebs-Variante können etwas über-oder unterhalb der ersten und der zweiten Ebene Schaltwellen 47,47'liegen, welche im Wesentlichen rechtwinklig zu den Antriebswellen 42,42' verlaufen und von denen jede in Richtung ihrer Drehachse verschiebbar (vgl.
Doppelpfeil) angeordnet ist. Diese Schaltwellen 47,47' sind durch einfaches Ver- schieben in Eingriff mit den Antriebswellen 42,42' und den Antriebselementen 8', 14' bringbar. Das Verschieben wird durch je ein Schalter 46,46' bewirkt, wel- cher eine Schaltwelle 47,47' von einer Ruheposition (in welcher keine Wechsel- wirkung mit einer Antriebswelle 42,42' besteht ; wie dargestellt) in eine Ein- griffsposition (nicht dargestellt) bringt, in welcher eine Schaltwelle 47,47'mit ei-
ner Antriebswelle 42,42' im Eingriff steht. Ein solcher Schalter 46,46' kann dabei nach dem Solenoid-, Hydraulik, Pneumatik-oder einem anderen geeigneten Prin- zip ausgebildet sein. Der Eingriff wird jeweils über ein Schaltelement 43,43' be- werkstelligt. Die Kraftübertragung von einer Antriebswelle 42,42' auf ein Schal- telement 43,43' und von dort auf ein Antriebselement 8', 14' wird vorzugsweise als Schneckengetriebe ausgeführt. Eine erste Variante dieses komplexeren An- triebs sieht vor, dass die Schaltelemente 43,43' starr mit der Schaltwelle 47,47', auf der sie angeordnet sind, verbunden sind. In diesem Fall kann ein einzelner Motor 30 bzw. 30'auf alle Antriebselemente 8'bzw. 14'einwirken, wenn alle Schaltelemente 43 bzw. 43'im Eingriff mit den Antriebswellen 42 bzw. 42'und den Antriebselementen 8'bzw. 14'steht. Auch können selektiv einzelne Kolonnen 1,5,9 ; 2,6,10 ; 3,7,11 ; oder 4,8,12 mit jeweils einem einzigen Motor bewegt wer- den.
Vorzugsweise sind die Schaltelemente 43 bzw. 43'-gemäss einer zweiten Vari- ante dieses komplexeren Antriebs-nicht starr mit den Schaltwellen 47,47' ver- bunden. In diesem Fall können einzelne Reihen 1-4,5-8, oder 9-12 der Antrieb- elemente 8', 14' durch In-Eingriff-Bringen der Schaltelemente 43,43' mit einer Antriebswelle 42,42' und durch Antreiben dieser Reihe mit einem Motor 30,30' bewegt werden. Es ist aber auch möglich, gezielt einzelne Antriebselemente 8', 14' in einem Array anzusteuern und zu bewegen. Selbstverständlich können auch alle Antriebselemente 8,14' eines Arrays gleichzeitig und synchron bewegt werden. Diese speziellen Bewegungsmöglichkeiten gelten auch für Arrays, welche wesentlich mehr Pipettier-oder Dispensier-Kanäle, z. B. 96,384 oder 1536 Ka- näle, umfassen und die vorzugsweise so in einem System zur Aufnahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssigkeit angeordnet sind, dass die Pipet- tier-oder Dispensier-Kanäle in ihrer horizontalen Verteilung und Anordnung ge- rade der Verteilung und Anordnung der Wells von Mikroplatten mit z. B. 96,384 oder 1536 Wells übereinstimmen.
Figur 14 zeigt eine Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeits- proben, gemäss einer zweiten Ausführungsform, mit einem Spülanschluss ge- mäss einer ersten Variante. Diese zweite Ausführungsform ist dadurch gekenn-
zeichnet, dass das Bewegungselement 7 zum Aspirieren und/oder Dispensieren von Flüssigkeit 2 eine Membran 28,28' umfasst. Die Vorrichtung 1 zur Aufnahme und/oder Abgabe von Proben einer Flüssigkeit 2 umfasst eine Bewegungseinheit 3. Diese Bewegungseinheit 3 umfasst einen Hohlkörper 4 mit einen Hohlraum 5.
Der Hohlraum 5 ist mit einer Systemflüssigkeit 6 oder einer Probenflüssigkeit 2 im Wesentlichen füllbar. Die das Bewegungselement 7 bildende Membran 28 kann als passive Membran 28 (vgl. Fig. 16) oder als aktive Membran 28' (vgl.
Fig. 17) ausgebildet sein und wirkt zum Aspirieren und/oder Dispensieren der Flüssigkeit 2 auf den Hohlraum 5. Ein erstes Antriebselement 8' (vgl. Fig. 16,17) zum Auslenken des Bewegungselements 7 beim Aspirieren bzw. Dispensieren steht mit einem ersten Antrieb 8 im Eingriff. Ein Impulsgenerator 9 dient beim Dispensieren zum Erzeugen von Druckwellen in einer der Flüssigkeiten 2,6 im Hohlraum 5, welcher in eine Flüssigkeitsleitung 10 mündet. Die Bewegungsein- heit 3 umfasst des Weiteren eine Pipettenspitze 11 oder einen Adapter 12 zur Aufnahme einer abwerfbare Pipettenspitze 11', wobei die Flüssigkeitsleitung 10 in den Adapter 12 und/oder die Pipettenspitze 11,11' übergeht bzw. die Pipetten- spitze 11 und/oder den Adapter 12 umfasst. Die Bewegungseinheit 3 ist an einer Trägereinheit 13 angeordnet und zumindest in Richtung einer X-, Y-oder Z- Raumachse beweglich ausgebildet. Die Trägereinheit 13 umfasst-zum Bewegen der Bewegungseinheit 3 in Richtung einer X-, Y-oder Z-Raumachse-zumindest ein, im Eingriff mit einem zweiten Antrieb 14 stehendes, zweites Antriebselement 14'. Die Trägereinheit 13 umfasst zudem eine Spülleitung 15 und der Hohlkörper 4 einen in den Hohlraum 5 mündenden Spüleinlass 16. Der Hohlkörper 4 ist in Folge seiner Beweglichkeit in Richtung einer X-, Y-oder Z-Raumachse-zum Verbinden und Trennen von Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 ausgebildet. Der Hohlkörper 4 umfasst im Bereich des Spüleinlasses 16 ein zusätzliches Ventil 17 zum Öffnen und Schliessen des Spüleinlasses 16. Der Spüleinlass 16 umfasst ei- ne Kontaktstelle 21, welche mittels einer Bewegung des Hohlkörpers 4 in Rich- tung einer X-, Y-oder Z-Raumachse zum Verbinden und Unterbrechen von Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 mit einem Endstück 22 der Spülleitung 15 be- aufschlagbar ausgebildet ist. In der Darstellung von Fig. 14, welche eine beson- ders bevorzugte Variante der Erfindung darstellt, wird die Bewegungseinheit 3 und damit auch der Hohlkörper 4 in Z-Richtung, senkrecht bewegt (vgl. Doppel-
pfeil). Die Spülleitung 15 ist vorzugsweise unbeweglich ausgebildet, so dass die Bewegungseinheit 3 in eine Spülposition bewegt werden muss, damit Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 in dieser Spülposition der Vorrichtung 1 miteinander ver- bunden werden. Alternativ zu dieser eben beschriebenen Ausführungsform ist der Spüleinlass 16-zumindest während des Betriebs der Vorrichtung 1-direkt und permanent mit einer (nicht dargestellten) Zuführleitung für Flüssigkeiten (Sy- stem-oder Probenflüssigkeiten) verbunden.
Figur 15 zeigt eine Vorrichtung 1 zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssig- keitsproben, gemäss einer zweiten Ausführungsform, die eine Membran 28,28' und einen Spülanschluss gemäss einer zweiten Variante umfasst. Der Hohlkörper 4 ist in Folge seiner Beweglichkeit in Richtung einer X-, Y-oder Z-Raumachse- zum Verbinden und Trennen von Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 ausgebildet.
Der Hohlkörper 4 ist im Bereich des Spüleinlasses 16 als Schieberventil zum Öff- nen und Schliessen des Spüleinlasses 16 ausgebildet. Zwischen einer Oberfläche 18 des Hohlkörpers 4 und einer Oberfläche 19 der Trägereinheit 13 sind Dich- tungsmittel 20, z. B. in der Form von Lippendichtungen, angeordnet. In der Dar- stellung von Fig. 15, welche ebenfalls eine besonders bevorzugte Variante der Erfindung darstellt, wird die Bewegungseinheit 3 und damit auch der Hohlkörper 4 in Z-Richtung, senkrecht bewegt (vgl. Doppelpfeil),. Die Spülleitung 15 ist vor- zugsweise unbeweglich ausgebildet, so dass die Bewegungseinheit 3 in eine Spülposition bewegt werden muss, damit Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 in dieser Spülposition der Vorrichtung 1 miteinander verbunden werden. Die Spülleitung 15 zu dieser eben beschriebenen Ausführungsform ist-zumindest während des Betriebs der Vorrichtung 1-direkt und permanent mit einer (nicht dargestellten) Zuführleitung für Flüssigkeiten (System-oder Probenflüssigkeiten) verbunden.
Abweichend von der Darstellung in den Figuren 14 und 15 könnte die Bewegung zum Verbinden bzw. Trennen von Spülleitung 15 und Spüleinlass 16 in einer be- liebigen Richtung, z. B. in der Richtung der Y-oder X-Raumachse oder auch in einer von diesen definierten X-, Y-oder Z-Raumachsen abweichenden Richtung ausgeführt werden.
Figur 16 zeigt eine Vorrichtung 1 zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssig- keitsproben 2, gemäss einer zweiten Ausführungsform, mit einer passiven Mem- bran 28 und einem Impulsgenerator 9 gemäss einer ersten Variante. Die passive Membran 28 ist an ihrem Umfang 29 mit der Innenwand 38 des Hohlkörpers 4 und an ihrer Rückseite 31 mit einem Piezostapel 26 verbunden. Dieser Piezosta- pel 26 ist als Impulsgenerator 9 zum Abgeben von Impulsen auf die passive Membran 28 und damit auf die Flüssigkeiten 2,6 im Hohlraum 5 ausgebildet. Der Piezostapel 26 ist an seinem hinteren Ende 27 mit einem ersten Antrieb 8 zum Heben und Senken der Membran 28, d. h. zum Aspirieren und/oder Dispensieren von Flüssigkeit 2 verbunden. Der erste Antrieb 8 umfasst vorzugsweise einen DC-Motor mit einem Encoder oder einen Schrittmotor, welcher über ein mit dem Motor 30 verbundenes Übertragerstück 31 und ein daran befestigtes Miniaturla- ger 32 auf einen am hinteren Ende 27 des Piezostapels 26 befestigten Keil 33 wirkt. Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung 1 eine Steuerung zum Bewegen der Membran 28 mit dem ersten Antrieb 8 und/oder der Bewegungseinheit 3 mit dem zweiten Antrieb 14 sowie der Impulse des Piezostapels 26 und, falls erforderlich, zum Steuern des Ventils 17.
Figur 17 zeigt eine Vorrichtung zur Aufnahme und/oder Abgabe von Flüssigkeits- proben, gemäss einer zweiten Ausführungsform, mit einer aktiven, bimorphen, als Impulsgenerator 9 zum Abgeben von Impulsen auf die Flüssigkeit 2 im Hohl- raum 5 ausgebildeten Piezomembran 28', gemäss einer zweiten Variante. Die Membran 28'ist an ihrer Rückseite 31'oder an ihrem Umfang 29'mit einem Hohlzylinder 34 verbunden, wobei der Hohlzylinder 34 einen Keil 33 trägt. Vor- zugsweise umfasst die Vorrichtung 1 eine Ringdichtung 35, welche den Hohlraum 5 zwischen dem Umfang 29'der aktiven Membran 28'und der Innenwand 38 des Hohlkörpers 4 abschliesst. Der erste Antrieb 8 umfasst bevorzugt einen DC-Motor mit einem Encoder oder einen Schrittmotor, welcher über ein mit dem Motor 30 verbundenes Übertragerstück 31 und ein daran befestigtes Miniaturlager 32 auf den am Hohlzylinder 34 befestigten Keil 33 wirkt. Vorzugsweise umfasst die Vor- richtung 1 eine Steuerung zum Bewegen des Keils 33 mit dem ersten Antrieb 8
und/oder der Bewegungseinheit 3 mit dem zweiten Antrieb 14 sowie der Impulse der Piezomembran 28'und, falls erforderlich, zum Steuern des Ventils 17.
Alle gezeigten Vorrichtungen bzw. Systeme können eine Robotervorrichtung oder eine andere zum Bewegen der Vorrichtungen bzw. deren Arrays geeignete Ein- richtung umfassen. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn der Aufnahme- ort einer Flüssigkeit von deren Abgabeort verschieden ist und die Vorrichtungen 1 in X-und/oder Y-und/oder Z-Richtung bewegt werden müssen. Die Bewegungs- einheiten 3 sind vorzugsweise gemäss einer ersten Anordnung parallel zu der Z- Raumachse und damit senkrecht zu der durch die Achsen X und Y aufgespannten Ebene angeordnet und bilden so ein lineares Array. In einer zweiten, alternativen Anordnung sind die Bewegungseinheiten 3 gegenüber der Z-Achse geneigt ange- ordnet. Insbesondere bei einer Ausführung eines Systems 40, mit dem z. B. 8,16 oder 32 Proben in einer Linie abgegeben sollen, sind dann die Bewegungseinhei- ten 3 alternierend gegenüber der Z-Achse positiv oder negativ geneigt. Mit dieser besonderen Anordnung der Bewegungseinheiten 3 können die Abgabeorte für die Proben näher beieinander liegen, als dies mit einem linearen Array von parallel zu einander angeordneten Bewegungseinheiten 3 möglich wäre.
Die einander entsprechenden Elemente sind in den Figuren mit den gleichen Be- zugszeichen versehen, dabei sind diese Bezugszeichen nicht in jedem Fall im Text zitiert. Jede praktisch beliebige Kombination der in diesem Dokument offenbarten Merkmale wird vom Erfindungsgedanken umfasst. Insbesondere sind die Merk- male in den Figuren 1-13 bzw. in den Figuren 14-17 beliebig kombinierbar.