Vorrichtung zur Prüfung der Durchdrückkraft an einem Blisterstreifen und Verfahren dazu

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Prüfung der Durchdrückkraft an einem Blisterstreifen, bei dem zur Ausbildung mehrerer Kavitäten für eine pharmazeutische Wirkstoffformulierung eine Bodenfolie und eine Deckfolie umlaufend miteinander verbunden sind, mit mindestens einer Säule mit einer motorisch oder hydraulisch senkrecht verschiebbar angeordneten Traverse mit einem auf den Blisterstreifen einwirkenden Stempel, dessen Verfahrweg über mindestens einen Wegaufnehmer und dessen Krafteinwirkung auf den Blisterstrei- fen mittels eines Kraftaufnehmers bestimmbar sind. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein entsprechendes Verfahren,

Blisterstreifen bestehen in der Regel aus einer Deckfolie und einer Bodenfolie, wobei in der Bodenfolie die Kavitäten ausgebildet sind. Die Deckfolie und die Bodenfolie können aus einer oder mehreren Schichten verschiedener oder gleicher Materialien aufgebaut sein. Die Deckfolie wird mit der Bodenfolie z.B. durch Kleben, Schweißen oder Versiegeln abgedichtet verbunden. Die Deckfolie und/oder die Bodenfolie sind in der Regel als Metall- und/oder Kunststoff- und/oder Papierfolie ausgebildet. Diese Materialien können in mehreren Schichten

vorhanden sein. Typische Metallfolien umfassen beispielsweise Aluminiumfolien und Aluminiumverbundfolien, die aus Aluminium und z.B. einem Kunststoff gefertigt sind. Als Material für die Kunststofffolien kann Polyvinylchlorid (PVC) Cycloolefin- Copolymer (COC) , Polychlortrifluorethylen (PCFE) , Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polyethylenterephtalat (PET), PoIy- carbonat (PC) , Polyester (UP) , Polyacrylat, Polyamid (PA) o- der andere Kunststoffe verwendet werden. Häufig besteht ein Blisterstreifen aus einer Deckfolie aus Aluminium, die die Bodenfolie zur Aufnahme des pharmazeutischen Produktes bzw. Wirkstoffes verschließt . Diese tiefgezogene Bodenfolie kann ebenfalls eine Aluminiumfolie umfassen, um den Eintritt von Wasser in die KavitSt zur Aufnahme des pharmazeutischen Produktes zu verhindern. Zur Schaffung einer weiteren Diffusionsbarriere bzw. zur Erhöhung der mechanischen Stabilität des Blisterstreifens kann optional zumindest die Aluminiumfolie der Deckfolie ein oder beidseitig mit weiteren Kunεtstoff- und/oder Papierfolien bedeckt sein.

Insbesondere Blisterstreifen mit folgender Schichtenabfolge werden häufig verwendet. Die Deckfolie ist aus Aluminium gefertigt und weist eine Dicke von 10 bis 80 Mikrometer, bevorzugt von 20 bis 50 Mikrometer, insbesondere von 30 bis 40 Mikrometer auf. Die Deckfolie ist mittels eines Heißsiegellackes mit der die Kavitäten aufweisenden Bodenfolie abgedichtet verbunden. Die Bodenfolien können alternativ aus mehreren Schichten bestehen, wobei die Materialien gleichartig oder verschieden sein können. Die Bodenfolie insgesamt besteht aus der Produkt berührenden Seite aus einer PVC-, PP-, PE-Schicht o. ä. mit einer Dicke zwischen 10 bis 400 Mikrometer, bevorzugt zwischen 10 und 50 Mikrometer, insbesondere zwischen 20

und 40 Mikrometern. Diese Folie kann mit einer Aluminiumfolie verbunden sein, deren Dicke bevorzugt 10 bis 60 Mikrometer, vorteilhafterweise 20 bis 50 Mikrometer beträgt. An die Aluminiumfolie schließt sich eine Polyamid-Folie an, die eine Dicke zwischen 10 und 40 Mikrometern, bevorzugt 15 bis 30 Mikrometer aufweist. Bei einer alternativen Bodenfolie ist die PVC-Folie auf der dem Produkt zugewandten Seite durch eine Polypropylenfolie oder dergleichen ersetzt.

Die Bodenfolie ist auf der dem pharmazeutischen Produkt zugewandten Seite aus einer 30 μm dicken PVC-Folie, einer sich daran anschließenden 45 μm dicken Aluminium-Folie sowie einer außenseitigen 20 μm dicken Polyamidfolie gefertigt. Bei einem anderen Blisterstreifen besteht die Deckfolie aus einer 38 μm dicken Aluminiumfolie und dem Heißsiegellack.

In einigen Staaten werden Vorschriften zur kindersicheren Verpackung von medizinischen Produkten in Erwägung gezogen oder existieren bereits, um insbesondere Arzneimittel, die eine toxische Wirkung aufweisen bzw. bei einer unsachgerechten Verwendung ein verhältnismäßig hohes gesundheitliches Risiko darstellen, für Kinder schwer zugänglich zu machen.

Für den europäischen Markt werden Blisterkarten verwendet, deren Aufbau in der BfArm-Liste bzw. in der DIN 55559 beschrieben ist. Die Blisterkarten werden auf einer Blisterma- schine aus einer opaken PVC-Formfolie und einer Aluminium- Deckfolie hergestellt. Die Blisterkarten sind durch Langε- und Querperforation in einzelne Kavitäten unterteilt. Zur Entnahme der Tablette wird diese durch die Deckfolie des Blisters hindurchgedrückt. Aufgrund der Materialkombination

und der spezifischen Kreuzperforation, beschrieben in der BfArm-Liste, gelten die Blisterkarten als kindersicher.

Für den amerikanischen Markt wird eine Blisterkarte verwendet, die aus einer transparenten PVC-Formfolie und einer so genannten Peel-Push-Deckfolie, die aus mehreren Schichten, beispielsweise Aluminium/ PET/Papier (von innen nach außen) , aufgebaut ist. Die Blisterkarte ist ebenfalls mittels einer Längs- und Querperforation kreuzperforiert und enthält an definierten Stellen nicht gesiegelte Bereiche. Zur Entnahme der Tabletten wird in der Regel zunächst eine Kavität vereinzelt, um an eine Anfasslasche (nicht gesiegelter Bereich) zu gelangen, mit der die Papier/PET-Lage abgezogen wird. Eine Querperforation ist notwendig, damit beim Abziehen die Aluminium- schicht intakt auf der Blisterkavität verbleibt. Insbesondere kann diese Perforation im rechten Winkel zur Reißrichtung angebracht sein. Anschließend wird die Tablette durch die Aluminiumschicht gedrückt. Aufgrund der Materialkombination und der Gestaltung der Kreuzperforation bzw. der ungeεiegelten Bereiche gelten die Blisterkarten als kindersicher und/oder seniorenfreundlich entsprechend CFR 16 part 1700.

Der Bestimmung der Durchdrückkraft bei den oben beschriebenen Blisterstreifen bzw. -Verpackungen kommt hinsichtlich der richtigen Auswahl der Deckfolie eine immer größere Bedeutung zu .

Es sind beispielsweise Druck- /Zug-Prüfvorrichtungen aus dem Bereich der Materialprüfung bekannt, mit denen ermöglicht wird, Zug- und/oder Druckmessungen von z.B. öffnungs- und Schließkräften an Verpackungen durchzuführen. Weiterhin wer-

den bereits heute damit im Bereich der Pharmaverpackung beispielsweise Siegelnahtfestigkeitsuntersuchungen, Reißfestigkeitsuntersuchungen sowie Flexibilitäts- und Zähigkeitsunter- suchungen von Primärverpackungen durchgeführt.

Eine Universalprüfmaschine dieser Art ist beispielsweise von der Fa. LLOYD INSTRUMENTS/AMETEK unter der Bezeichnung LRX bekannt. Weitere Prüfmaschinen dieser Art bietet u.a. auch die Fa. INSTRON. Dabei kann durch den Einsatz verschiedener Kraftaufnehmer der ideale Messbereich gewählt werden. Die Verfahrgeschwindigkeit der Traverse und die zu verfahrende Wegstrecke sind innerhalb der vorgegeben Grenzen der Maschine frei wählbar. Derartige Maschinen verfügen über entsprechende Endkontaktschalter, die den Traversenweg nach oben und unten begrenzen und die Traverse im Bedarfsfall stoppen. Die Steuerung der Maschine kann wahlweise am Gerät selbst oder über ein separates PC-gestütztes Auεwertesystem erfolgen (z.B. mittels der Auswertesoftware NEXYGEN/ONDIO) .

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung der eingangs genannten Art zu schaffen, mit der Untersuchungen zur Durchdrückkraft an Blisterstreifen auf einfache Weise zuverlässig durchgeführt werden können. Es ist weiterhin Aufgabe der Erfindung, ein entsprechendes Verfahren bereitzustellen.

Erfindungεgemäß wird die Aufgabe hinsichtlich der Vorrichtung dadurch gelöst, dass zur Aufnahme des Blisterstreifenε eine Halterung vorgesehen ist, die aus einer Grundplatte und gegenüberliegenden seitlichen Führungen besteht, zwischen denen der zu Blisterstreifen waagrecht verschiebbar aufgenommen ist, wobei der Blisterstreifen mit seiner Deckfolie auf der

Grundplatte liegt.

Die das Verfahren betreffende Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass der Blisterstreifen mit der Deckfolie nach unten in eine aus einer Grundplatte und gegenüberliegenden seitlichen Führungen bestehende Halterung eingeschoben und anschließend mittels eines am Stempel befestigten Stempelkopfes die als Napf ausgebildete Kavität der Bodenfolie nach unten in eine Ausnehmung der Grundplatte bis zum Aufreißen der Deckfolie gedrückt und in dem Moment des Aufreißens die maximale Krafteinwirkung als Durchdrückkraft bestimmt wird.

Sowohl die Vorrichtung als auch das Verfahren gestatten es, schnell und vor allem reproduzierbar eine Aussage zur Durchdrückkraft bei Blisterstreifen zu erstellen, die es ermöglicht, im Hinblick auf Kindersicherheit und Seniorenfreundlichkeit die geeignete Deckfolie auszuwählen. Weiterhin wird hierdurch ein entsprechendes Qualitätssicherungsεystem für die Herstellung des Blisterstreifens unterstützt.

Bei einer vorteilhaften Ausführung der Vorrichtung weist der Stempel einen kugelförmigen, insbesondere austauschbaren ξtempelkopf auf, der auf die als Napf aus der Bodenfolie ausgebildete Kavität einwirkt. Durch die Kugelform des Stempelkopfes wird ein Kraft auf den Blisterstreifen ausübender Finger simuliert. Je nach dem Durchmesser des Stempelkopfes kann zum einen der Finger eines Erwachsenen oder zum anderen der Finger eines Kindes simuliert werden.

Bevorzugt weist die Grundplatte im Bereich der Verlängerung

der Achse des Stempels mit dem Stempelkopf eine Ausnehmung auf. Somit fällt beim Aufreißen der Deckfolie bei der Prüfung der Inhalt der Kavität, nämlich eine Tablette oder Kapsel, in die Ausnehmung.

Nach einer Weiterbildung sind die Führungen seitlich verschiebbar auf der Grundplatte angeordnet und in verschiedenen Abständen zueinander bzw. zu der Mitte der Ausnehmung fixierbar. Dadurch kann der Abstand der Führungen zueinander an die jeweilige Breite des Blisterstreifens angepasst werden, wodurch eine optimale Positionierung der Kavität unter dem ξtempelkopf erzielt wird, was insbesondere im Hinblick auf die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse von Vorteil ist.

Zweckmäßigerweise überdecken die Führungen den Blisterstrei- fen zumindest bereichsweise . Eine Durchbiegung des Blister- εtreifens und demnach eine Verfälschung des Ergebnisses während der Krafteinwirkung wird damit minimiert. Weiterhin wird der Blisterstreifen während der Krafteinwirkung sicher in seiner Position gehalten.

Nach einer Weiterbildung ist die Ausnehmung als Bohrung oder Sackbohrung ausgebildet, deren Achse in der Verlängerung der Achse des Stempels liegt. Die Bohrung bzw. ξackbohrung lässt sich einfach herstellen und ist vorteilhaft in ihrem Durchmesser mittels Wechseleinsätzen variierbar und demzufolge auf den Durchmesser der als Napf ausgebildeten Kavität anpassbar.

In vorteilhafter Ausgestaltung des Verfahrens wird die Bestimmung der Durchdrückkraft bei zentraler Krafteinwirkung und/oder bei seitlicher Krafteinwirkung durchgeführt, wobei

die als Napf ausgebildete Kavität der Bodenfolie komplett bzw. teilweise unter dem Stempelkopf positioniert wird. Hierbei kann die Durchdrückkraft erhebliche Unterschiede aufweisen und zwar je nach dem, ob die Krafteinwirkung zentral oder seitlich erfolgt. Unter beiden Messbedingungen kann ein zulässiger Bereich für die Durchdrückkraft ermittelt werden.

Um eine hohe Reproduzierbarkeit zu erzielen, wird bevorzugt die Bestimmung der Durchdrückkraft bei einer definierten Ver- fahrgeεchwindigkeit der Traverse mit dem Stempel durchgeführt

Zweckmäßigerweise werden während des Ablaufs des Verfahrens der Verfahrweg als Dehnung des Blisterstreifens und die Krafteinwirkung aufgenommen, gespeichert und in einem Kraft- Dehnungs-Diagramm dargestellt. Damit kann einerseits das Ergebnis ausreichend dokumentiert und andererseits einfach die Durchdrückkraft, als die Kraft abgelesen werden, bei der mit zunehmender Wegstrecke bzw. Dehnung die Kraft schlagartig abfällt.

Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind. Der Rahmen der Erfindung ist nur durch die Ansprüche definiert.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand eines Ausführungsbei- spiels unter Bezugnahme auf die zugehörigen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt:

Fig.l eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen

Vorrichtung,

Fig.2 eine Schnittdarstellung der Halterung für den Blisterstreifen nach Fig. 1,

Fig.3 eine Darstellung eines Kraft-Dehnungs-Diagramms,

Fig.4 eine Ergebnis-Darstellung von Durchdrückkraftmeεsun- gen an verschiedenen Deckfolien,

Die Vorrichtung 1 zur Prüfung der Durchdrückkraft 63 an einem Blisterstreifen 50 urafasst als Hauptkomponenten mindestens eine Säule 11 mit einer motorisch oder hydraulisch senkrecht verschiebbar angeordneten Traverse 12 mit einem Stempel 15 mit einem Stempelkopf 16, der auf den unter dem Stempel 15 angeordneten Blisterstreifen 50 einwirkt. Der Verfahrweg der Traverse 12 wird über mindestens einen Wegaufnehmer 13 bestimmt. Die Krafteinwirkung des Stempels 15 auf den Blisterstreifen 50 wird mittels eines Kraftaufnehmers 14, z.B. mittels Kraftmessdosen, deren Messbereich an die Mess- aufgabe durch Austausch anpassbar ist, bestimmt. Die Signale des Wegaufnehmers 13 und des Kraftaufnehmers 14 werden einem PC-gestützten Auswertesystem 30 zugeführt und dort mit einer geeigneten Software (z.B. der Software NEXYGEH/ONDIO) entsprechend ausgewertet und das Ergebnis wird über einen Drucker 40 ausgegeben.

Zur Aufnahme des Bliεterstreifens 50 weist die Vorrichtung 1 eine Halterung 20 auf, die im Wesentlichen aus einer Grundplatte 21 und seitlichen Führungen 23 besteht. Der Blisterstreifen 50 ist zwischen den Führungen 23 waagrecht verschiebbar angeordnet. Hierbei liegt der Blisterstreifen 50

mit seiner Deckfolie 54 auf der Grundplatte 21 auf und die Bodenfolie 51 zeigt mit den jeweils als Napf 52 aus der Bodenfolie 51 ausgebildeten Kavitäten 53 mit einer Tablette/Kapsel 55 als Inhalt in Richtung des Stempels 15, dessen Stempelkopf 16 kugelförmig ausgebildet ist. Der Durchmesser des Stempelkopfes 16 kann durch einen Austausch gegen einen entsprechend anderen Stempelkopf 16 variiert werden.

Die Grundplatte 21 ist mit einer der Kavität 53 des Blisterstreifens 50 zugeordneten Ausnehmung 22 in Form einer Bohrung oder Sackbohrung versehen, deren Achse mit der Verlängerung der Achse des Stempels 15 zusammenfällt. Der Durchmesser der Ausnehmung 22 kann mittels entsprechender Wechsel- einsätze variiert werden. Idealerweise ist der Durchmesser der Ausnehmung 22 etwas größer, insbesondere 1 bis 2 mm, als der Durchmesser der Kavität 53. Die Führungen 23 sind seitlich verschiebbar auf der Grundplatte 21 angeordnet und in verschiedenen Abständen zueinander bzw. zu der Mitte der Ausnehmung 22 fixierbar, wobei der Blisterstreifen 50 seitlich von den Führungen 23 zumindest bereichsweise überdeckt wird.

Zur Prüfung der erforderlichen Durchdrückkraft 63 wird mittels des Stempelkopfes 16 der Napf 52 der Bodenfolie 51 nach unten in die Ausnehmung 22 der Grundplatte 21 gedrückt und zwar bis die Deckfolie 54 aufreißt. Im Moment des Aufreißens wird die maximale Krafteinwirkung bestimmt. Die Prüfung wird bei einer definierten Verfahrgeschwindigkeit der Traverse 12 durchgeführt. Während der Prüfung werden der Verfahrweg der Traverse 12 über den Wegaufnehmer 13 und die Krafteinwirkung des ξtempelkopfes 16 auf den Blisterstreifen 50 über den Kraftaufnehmer 14 der Auswerteeinheit 30 zugeführt und über

den daran angeschlossenen Drucker 40 in einem Kraft-Dehnungs- Diagraiτim 60 (Fig. 3) dargestellt.

In dem Kraft-Dehnungs-Diagramm 60 ist die Kraft 61 in Abhängigkeit von der Dehnung 62 dargestellt. Zunächst steigt die Dehnung 62 allmählich und anschließend steil an, bis die Deckfolie 54 reißt. In diesem Moment ist der Maximalwert für die Kraft 61 erzielt, der der Durchdrückkraft 63 entspricht. Durch Auswertung einer Vielzahl derartiger Diagramme kann eine entsprechende Statistik für die Durchdrückkraft 63 ermittelt werden.

In Fig. 4 sind die Ergebnisse verschiedener Messungen für die Durchdrückkraft 63 von fünf verschiedenen Deckfolienaufbauten 54.1 bis 54.5 dargestellt. Die Messbedingungen waren bei allen Messungen wie folgt: 500 N Kraftmessdose, Verfahrge- schwindigkeit 50 mm/s und 8 mm Messweg.

Der erste Deckfolienaufbau 54.1 weist von oben nach unten folgenden Aufbau auf : Papierlage mit einem Flächengewicht von 40 g/qm, Klebeschicht, Aluminiumschicht (20μm) und Kunststofffolie mit einem Flächengewicht von 3,5 g/qm. Bei zentraler Krafteinwirkung 64 beträgt die Durchdrückkraft 63 etwa 83 N. Bei seitlicher Krafteinwirkung 65 beträgt die Durchdrückkraft 63 lediglich ca. 59 N.

Der zweite Deckfolienaufbau 54.2 (von oben nach unten: 12 μm PET, Kleber, 20μm Aluminium, Kunststofffolie) weist eine Durchdrückkraft 63 von ca. 138 N bzw. ca. 96 N auf. Der dritte Deckfolienaufbau 54.3 (von oben nach unten: 15 μm PET, Kleber, 20μm Aluminium, Kunststofffolie) weist eine Durch-

drückkraft 63 von ca. 155 N bzw. ca. 107 N auf. Der vierte Deckfolienaufbau 54.4 (von oben nach unten: 6 μm PET, Kleber, 20μm Aluminium, Kunststofffolie) weist eine Durchdrückkraft 63 von ca. 81 N bzw. ca. 61 N auf. Der fünfte Deckfolienaufbau 54.5 (von oben nach unten: 38 μm Aluminium, Kunststofffolie) weist eine Durchdrückkraft 63 von ca. 127 N bzw. ca. 88 N auf.