A15-D-Homosteroide der Estran-bzw. Androstanreihe sind bisher nicht bekannt. Bekannt hingegen sind aus der US-PS 4,155, 918 sowie und Avery et al., Steroids, 1990, vol. 55, S. 59 - 64) #16-D-Homosteroide, die androgene sowie antigonadotrope Aktivität besitzen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere androgen wirksame Verbindungen bereitzustellen sowie ein technisch einfaches und effektives Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.

Diese Aufgabe wird durch A15-D-Homosteroide der allgemeinen Formel gelöst, R2 R 4 rua \R4 STEROID (1) H

worin R1 für eine C1 4-Alkylgruppe und R2 für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC (O)-R20, OC (O) NH-R20 oder OR20, wobei R20 eine C1-12-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C1 4-Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Vinyl-, Ethinyl-oder CnF2n+1- Gruppe, mit n=1, 2,3 und R4 für ein Wasserstoffatom oder R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Vinyl-, Ethinyl- oder CnF2n+1- Gruppe, mit n=1, 2,3, R3 für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC (O)-R20, OC (O) NH-R20 oder oR20, wobei R20 eine C1-12-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C1 4-Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet, und R4 für ein Wasserstoffatom oder R2 und R3 zusammen für ein Sauerstoffatom und R4 für ein Wasserstoffatom oder R2 für eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC (O)-R20, OC (0) NH-R20 oder oR20, wobei R20 eine C1-12-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C1 4-Alkylgruppe, die ggf. substituiert ist, bedeutet, und R3 und R4 zusammen eine Doppelbindung bilden und STEROID für ein steroidales Teilringsystem der Formeln A, B, C, D, E und F stehen :

wobei sich in A und C in 1, 2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und sich in B in 9,10 Stellung und 11,12 Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden können, R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine CnF2n+1- Gruppe mit n=1, 2,3 bedeutet, X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppe bedeutet, R8 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder Ethylgruppe bedeutet, R9 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet oder gemeinsam mit R10 für eine Doppelbindung steht, R10 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methyl-oder Ethylgruppe bedeutet oder gemeinsam mit R9 für eine Doppelbindung steht, R11 eine Wasserstoffatom, eine C1 4-Alkylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylen-oder Formylgruppe bedeutet, R12 ein Wasserstoffatom, eine C1 4-Alkylgruppe oder eine Nitrilgruppe bedeutet, R11 und R12 neben den vorstehend genannten Bedeutungen zusammen eine Methylenbrücke bedeuten, R13 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R7 eine Doppelbindung bedeutet,

R16 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R13 eine Doppeibindung bedeutet, R15 eine Hydroxylgruppe bedeutet, R und R15 für ein Wasserstoffatom oder zusammen für eine Doppelbindung, einen [2,3c] Oxadiazolring, einen [3,2c] Isoxazolring oder einen [3,2c] Pyrazolring stehen, R17 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Y für ein Sauerstoff-oder Stickstoffatom steht, wobei die geschlängelten Linien an R4, R7, R, R", R12 R13 R14 und R15 bedeuten, daß diese Substituenten a-oder ß-ständig sein können, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität.

Die C1 4-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der vorzugsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-oder tert.-Butylgruppe gebildet wird.

Die C1 6-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der vorzugsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-oder tert.-Butylgruppe, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2, 2-Dimethylbutyl-, 2,3- Dimethylbutylgruppe gebildet wird.

Die C1 12-Alkylgruppe ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest, der vorzugsweise durch eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i- Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2, 2-Dimethylbutyl-, 2, 3-Dimethyl- butylgruppe, eine Octyl-, Nonyl-, Decyl-oder Undecylgruppe gebildet wird.

Bei der C3 8-Cycloalkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine mono-oder bicyclische Gruppe, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe.

Der Begriff Arylgruppe steht für einen substituierten oder unsubstituiertern Arylrest mit vorzugsweise 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe.

Unter dem Begriff Aryl-C14-Alkylgruppe soll vorzugsweise ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest, die zusammen vorzugsweise 7 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen, sein, wobei der Arylrest und/oder Alkylrest weitere Substituenten, wie vorzugsweise ein Halogenatom, eine Hydroxy-, eine Methoxy-oder Nitrilgruppe tragen kann. Besonders bevorzugte Arylreste sind eine freie oder aromatisch substituierte Benzylgruppe, wie eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.

Der Begriff Halogenatom steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom ein Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R10 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Methylgruppe, R9 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, R 8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe und R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel C steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe und R", R12 vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Zudem wird eine Doppelbindung in 1, 2-Stellung bevorzugt. Für R17 wird H oder CH3 gleichermaßen bevorzugt.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel D steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei eine Methylgruppe besonders bevorzugt ist, und R13 und

R7 bedeuten vorzugsweise zusammen eine Doppelbindung und Y bedeutet vorzugsweise ein Sauerstoffatom.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel E steht, bedeutet R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, wobei eine Methylgruppe besonders bevorzugt ist, R12 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, R13 und R16 stehen vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine Doppelbindung, R15 steht vorzugsweise jeweils für ein Hydroxygruppe oder R14 und R15 stehen vorzugsweise zusammen für einen [3,2c] Pyrazolring, Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel F steht, bedeutet R" vorzugsweise eine C1 4-Alkylgruppe oder Nitrilgruppe.

R1 bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist.

R2 bedeutet vorzugsweise eine Hydroxygruppe, eine Formyloxygruppe, Acetyloxy- gruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [ (trans-4-Butylcyclohexyl) carbonyl]- oxygruppe, Phenylpropionyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe, Heptanyloxygruppe, Undecanyloxygruppe oder Phenylaminocarbonyloxygruppe, wobei die Hydroxygruppe besonders bevorzugt ist.

R3 bedeutet vorzugsweise eine Methyl-, eine Trifluormethyl-, eine Ethyl-, eine Penta- fluorethyl-oder eine Ethinylgruppe, wobei die Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl und Pentafluormethylgruppe besonders bevorzugt sind.

R4 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Besonders bevorzugte A15-D-Homosteroide sind nachfolgend aufgeführt : 1) 17aß-Hydroxy-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-on, 2) 17aß, 4-Dihydroxy-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-on, 3) 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-on, 4) 17aß-Hydroxy-4-brom-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-on, 5) 17aß-Hydroxy-4-trifluormethyl-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-on,

6) 17aß, 11 ß-Dihydroxy-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-on, 7) 17aß, 11ß-Dihydroxy-D-homo-9α-fluor-androstan-4, 15-dien-3-on, 8) 17aß-Hydroxy-D-homo-androstan-1,4, 15-trien-3-on, 9) 17aß-Hydroxy-D-homo-4-chlor-androstan-1, 4,15-trien-3-on, 10) 17aß, 4-Dihydroxy-D-homo-androstan-1,4, 15-trien-3-on, 11) 17aß-Hydroxy-7a-methyl-D-homo-androstan-1, 4,15-trien-3-on, 12) 17aß-Hydroxy-7a-methyl-4-chlor-D-homo-androstan-1, 4,15-trien-3-on, 13) 17aß-Hydroxy-17a-methyl-androstan-4, 15-dien-3-on, 14) 17aß-Hydroxy-17aa-trifluormethyl-7a-methyl-androstan-4, 15-dien-3-on, 15) 17aß, 4-Dihydroxy-17aa-trifluormethyl-androstan-4, 15-dien-3-on, 16) 17aß-Hydroxy-17aa-trifluormethyl-4-chlor-androstan-4, 15-dien-3-on, 17) 17aß-Hydroxy-7a-methyl-D-homo-androstan-4, 15-dien-3-on, 18) 17aß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-androstan-4, 15-dien-3-on, 19) 17aß-Hydroxy-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 20) 17aß, 4-Dihydroxy-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 21) 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 22) 17aß-Hydroxy-4-brom-D-homo-estra-4,15-dien-3-on, 23) 17aß-Hydroxy-4-trifluormethyl-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 24) 17aß-Hydroxy-17aa-methyl-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 25) 17aß-Hydroxy-17aa-methyl-4-chlor-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 26) 17aß-Hydroxy-17aa-trifluormethyl-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 27) 17aß-Hydroxy-17aa-pentafluorethyl-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 28) 17aß-Hydroxy-7a-methyl-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 29) 17aß-Hydroxy-7a-methyl-4-chlor-D-homo-estra-4, 15-dien-3-on, 30) 17aß-Hydroxy-D-homo-estra-1, 4,15-trien-3-on, 31) 17aß-Hydroxy-D-homo-4-chlor-estra-1, 4,15-trien-3-on, 32) 17aß, 4-Dihydroxy-D-homo-estra-1,4, 15-trien-3-on, 33) 17aß-Hydroxy-7a-methyl-D-homo-estra-1, 4, 15-trien-3-on, 34) 17aß-Hydroxy-7a-methyl-4-chlor-D-homo-estra-1, 4,15-trien-3-on, 35) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-D-homo-gona-4, 15-dien-3-on, 36) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-4-chlor-D-homo-gona-4, 15-dien-3-on, 37) 13-ethyl-17aß-hydroxy-7α-methyl-D-homo-gona-4, 15-dien-3-on, 38) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-17aα-methyl-D-homo-gona-4, 15-dien-3-on,

39) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-17ao-methyl-4-chlor-D-homo-gona-4, 15-dien-3-on, 40) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-D-homo-gona-1, 4,15-trien-3-on, 41) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-4-chlor-D-homo-gona-1, 4,15-trien-3-on, 42) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-7a-methyl-D-homo-gona-1, 4,15-trien-3-on, 43) 13-Ethyl-17aß-hydroxy-7a-methyl-4-chlor-D-homo-gona-1, 4,15-trien-3-on, 44) 17aß-Hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en-3-on, 45) 2-Oxa-17aß-hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en-3-on 46) 17aß-Hydroxy-D-homo-5a-androstan-1, 15-dien-3-on, 47) 2-Hydroxymethylen-17aß-hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en-3-on , Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein technisch einfaches und effektives Verfahren zur Herstellung von A15-D-Homosteroiden der allgemeinen Formel (I).

Dazu werden bekannte Verbindungen der allgemeinen Formel (11) (M. A. Avery et al., Steroids, 1990,55, 59-64 ; A. Fürst et al., 1976, US 3.984. 476. ) 0 Ri STEC3 1 1 H in der R1 und STEROID, die voranstehend an gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Säuren, wie z. B. p-Toluonsulfonsäure, mit Acylierungsmitteln wie z. B.

Isopropenylacetat (Hosoda, H. et al., Chem. Phar. Bull., 23,1975, 3141-3145), Essig- säureanhydrid (Rasmusson, G. H., Arth, G. E., Steroids, 22,1973, 107-111) o. a. zu den Dienolacetaten in bekannter Weise umgesetzt und anschließend mit Reduktionsmitteln, wie z. B. NaBH4, zu den entsprechenden 17aß-Hydroxy-D-homo-A15-Steroiden reduziert.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Teilstrukturen A bis F kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen.

Folgende Steroidgrundkörper können beispielsweise verwendet werden : Für den Steroidgrundkörper A : Androst-4-en-3,17-dion und Dehydroepiandrosteron.

Für den Steroidgrundkörper B : Estron, 7a-Methylestron.

Für die Steroidgrundkörper C, D bzw. E : Epiandrosteron.

Für den Steroidgrundkörper F : 5a-Androst-2-en-17-on aus Epiandrosteron (US-A- 3,098, 851).

Die in den Teilstrukturen der Ausgangsmaterialien für die Steroidgrundkörper A bis F enthaltenen funktionellen Gruppen können gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden.

So können Ketogruppen in den Ausgangsmaterialien der Teilstrukturen A bis F als Ketale oder Thioacetale nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden.

Die Einführung der Substituenten R7 bis R15 in die Teilstrukturen A bis F kann sowohl vor als auch nach dem Einbau des D-Homo-A'5-Cyclus nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen.

Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität, wie nachfolgende in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 : Relative Bindungsaffinitäten/RBA am Androgenrezeptor gegenüber Testosteron und Methyltrienolon Verbindung RBA % Testosteron 35 R 1881 (Methyltrienolon) 100 17aß-Hydroxy-D-homo-androstan-4,15-dien-3-on 12 17aß-Hydroxy-D-homo-estra-4,15-dien-3-on 25

17aß-Hydroxy-7cc-Methyl-D-homoestra-4, 16-dien-3-on ist als Androgen mit antigonadotropen Eigenschaften in Steroids, 1990,55, 59-64 beschrieben. Jedoch zeigt 17aß-Hydroxy-7a-Methyl-D-homoestra-4, 16-dien-3-on nur eine geringe Rezeptorbindungsaffinität zum Androgenrezeptor von 2% (Referenz DHT=100%).

Völlig unerwartet und überraschend zeigen die erfindungsgemäßen A15-D-Homo- Steroide eine wesentlich höhere Bindungsaffinität zum Androgenrezeptor. Sie binden A15-D-Homo-Verbindungen im Vergleich zu 17aß-Hydroxy-7a-Methyl-D-homoestra-4, 16- dien-3-on (Steroids 1990,55, 59-64) mit >12% (Referenz DHT=100%) an den Androgenrezeptor. Somit liegt eine andere Vermittlung der androgenen Aktivität bei den erfindungsgemäßen A15-D-Homo-Steroiden als bei dem aus der Literatur bekannten 17aß-Hydroxy-7a-Methyl-D-homoestra-4, 16-dien-3-on (Steroids, 1990,55, 59-64) nahe.

Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle bei Mann und Frau, die Hormon-Replacement- Therapie (HRT) bei Mann und Frau oder die Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau, wie beispielsweise Endometriose, Mammacarcinom oder Hypogonadismus.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zu- sammensetzungen, die mindestens ein A15-D-Homosteroid der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs-und Trägerstoffen enthalten, wie auch die Verwendung dieser Verbindungen u. a. zur Therapie bzw. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten u. a. zur Therapie vorgenannter Krankheitsbilder.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger-und/oder Ver- dünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Träger- stoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch- technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten her- gestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummitarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- meinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt ent- halten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung (en) der allgemeinen. Formel 1 mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorge- sehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie einzu- schränken.

Beispiel 1 17aß-Hydroxy-D-homoestra-4, 15-dien-3-on Stufe 1 3-Methoxy-17a-acetoxy-D-homoestra-1, 3, 5 (10), 15,17-pentaen 4.0 g 3-Methoxy-D-homoestra-1,3, 5 (10), 16-tetraen-17a-on werden in 40 ml Essigsäureanhydrid und 40 ml Isopropenylacetat gelöst. Nach Zugabe von 2.0 g p- Toluolsulfonsäure wird 48 Stunden auf 80°C erwärmt. Anschließend wird mit ges.

NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung gewachen, über MgS04 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxy-17a-acetoxy-D- homoestra-1,3, 5 (10), 15,17-pentaen.

H-NMR (CDCI3) : 0.96 (s, 3H, H-18), 2.20 (s, 3H, OAc), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.65-6. 05 (m, 3H, H-15, H-16, H-17) Stufe 2 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-1, 3, 5 (10), 15-tetraen 6.5 g 3-Methoxy-D-homo-estra-1,3, 5 (10), 15, 17-pentaen-17a-yl-acetat werden in 150 ml Methanol und 75 ml THF gelöst. Unter Rühren bei-20°C werden portionsweise 5.0 g NaBH4 zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Dann wird auf 1/5 eingeengt und man gibt 250 ml Wasser zu. Anschließend werden die restlichen organischen Lösungsmittel

abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra- 1,3, 5 (10), 15-tetraen.

H-NMR (CDCI3) : 0.81 (s, 3H, H-18), 3.64 (m, 1H, H-17a), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5. 60-5.80 (m, 2H, H-15, H-16) Stufe 3 3-Methoxy-17aß-hvdroxv-D-homoestra-1, 3,5 (10), 15-trien 5.0 g 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-2, 5 (10), 15-tetraen, gelöst in 35 ml THF und 15 ml 1-Methoxy-2-propanol, werden bei-70°C in eine Lösung aus 100 mi flüssigen Ammoniak, 10 ml THF und ca. 0.3 g Natrium zugetropft. Nach Entfärbung wird die Zugabe unterbrochen und erneut Natrium zugegeben. Nach der Zugabe von 2.5 g Na ist die Reaktion beendet. Es werden 2.5 ml Isopropanol zugegeben und 8 g festes NH4CI.

Unter leichtem Erwärmen wird der Ammoniak verdampft. Nach Zugabe von 250 ml kalten Wasser wird das Steroid abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-1,3, 5 (10), 15- trien.

Stufe 4 17aß-Hydroxy-D-homoestra-4, 15-dien-3-on 4.6 g 3-Methoxy-17aß-hydroxy-D-homoestra-1, 3,5 (10), 15-trien werden in 150 ml Aceton gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 8 ml 5% ige wässrige Salzsäure zugetropft. Nach 1h werden 50 ml ges. NaHCO7-Lösung und 150 ml Wasser zugegeben. Anschließend destilliert man das Aceton weitestgehend ab. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17aß-Hydroxy-D-homoestra-4, 15-dien-3-on.

H-NMR (CDCI3) : 0.84 (s, 3H, H-18), 3.57 (m, 1H, H-17a), 5.57-5. 72 (m, 2H, H-15, H-16), 5.84 (s, 1H, H-4) Beispiel 2 17aß-Hydroxv-D-homoandrost-4, 15-dien-3-on

Stufe 1 3ß-Acetoxv-1 7a-acetoxy-D-homoandrostan-5, 15, 17-trien 6. 0 g 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5,16-dien-17a-on werden in 70 ml Essigsäureanhydrid und 70 ml Isopropenylacetat gelöst. Nach Zugabe von 4.0 g p- Toluolsulfonsäure wird 48 Stunden auf 80°C erwärmt. Anschließend wird mit ges.

NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung gewachen, über MgS04 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3ß-Acetoxy-17a-acetoxy-D- homoandrostan-5,15, 17-trien.

1H-NMR (CDCI3) : 0.95 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.60 (m, 1H, H-3), 5. 41 (m, 1H, H-6), 5.60-5. 98 (m, 3H, H-15, H-16, H-17) Stufe 2 3ß-Acetoxy-17aß-hydroxy-D-homoandrostan-5, 15-dien 5.0 g 3ß, 17a-Diacetoxy-D-homoandrost-4,15, 17-trien werden in 200 mi Methanol und 150 ml THF gelöst. Unter Rühren bei-20°C werden portionsweise 5.0 g NaBH4 zugegeben und es wird 2 Stunden gerührt. Dann werden 100 ml ges. NH4CI-Lösung zugegeben. Anschließend werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Nach Zugabe vn 250 mi Wasser wird die Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3ß-Acetoxy-17aß- hydroxy-D-homoandrostan-5,15-dien.

Stufe 3 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aß-tetrahydropyranylether 4.25 g 3ß-Acetoxy-17aß-hydroxy-D-homoandrostan-5,15-dien werden in 75 ml Methylenchlorid gelöst. Es werden unter Rühren bei RT nacheinander 7.5 ml Dihydropyran und 500 mg Pyridiniumtosylat zugegeben. Nach 3 Stunden wird mit 10% iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewachen, über MgS04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5,15-dien-17aß- tetrahydropyranylether.

Stufe 4 3ß-Hydroxy-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aß-tetrahydropyranylether 5.2 g 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aß-tetrahydropyranyletherwerden in 175 ml Methanol und 125 ml THF gelöst. Unter kräftigem Rühren werden 7.5 g K2C03 und 2.5 ml Wasser zugegeben. Nach 3.5 Stunden wird auf etwa 1/6 eingeengt.

Anschließend werden 250 ml Wasser zugegeben, die Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3ß-Hydroxy-D-homoandrostan-5,15- dien-17aß-tetrahydropyranylether.

Stufe 5 3-Keto-D-homoandrostan-4, 15-dien-17aß-tetrahydropyranylether 4.5 g 3ß-Hydroxy-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aß-tetrahydropyranylether werden unter Argon in 125 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 1.6 g Al (O-iPr) 3 wird 2.5 Stunden auf 110°C erwärmt. Bei RT wird 2 Mal mit je 250 ml 1 M K-Na-Tartratlösung gewaschen.

Die wäßrigen Phasen werden mit Essigester nachextrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3-Keto-D-homoandrostan-4,15-dien-17aß-tetrahydro- pyranylether.

Stufe 6 17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on 14 g Rohprodukt von 3-Keto-D-homoandrostan-4, 15-dien-17aß-tetrahydropyranylether werden in 100 ml Aceton gelöst. Bei RT werden 10 mi 10% ige Salzsäure zugetropft.

Nach 2 Stunden werden 50 mi ges. NaHCO3-Lösung zugegeben. Die Reaktions- mischung wird auf ca. 1/3 eingeengt. Anschließend werden 150 mi Wasser zugegeben und die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4,15- dien-3-on.

H-NMR (CDC13) : 0.82 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 3.54 (m, 1H, H-17a), 5.55-5. 67 (m, 2H, H-15, H16), 5.74 (s, 1H, H-4) Beispiel 3 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on

Stufe 1 17aß-Hydroxv-4E, 5a-epoxy-D-homoandrost-15-en-3-on 2.0 g 17aß-Hydroxy-D-homoandrost-4,15-dien-3-on werden in 80 ml Methanol gelöst und bei 0 °C mit 20 mi Wasserstoffperoxidlösung (35%) versetzt. Unter Rühren werden 4 ml 10 % ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 mi Wasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4a, 5a- bzw. 4ß, 5ß-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.

Stufe 2 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on 1.93 g Epoxidgemisch (Stufe 1) werden in 300 ml Aceton gelöst und bei 0°C mit 17 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und das Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essig- ester erhält man 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on.

'H-NMR (COCL3) : 0,82 (s, 3H, H-18), 1,25 (s, 3H, H-19), 3.57 (m, 1H, H-17a), 5.64 (m, 2H, H-15, H-16) Beispiel 4 17aß-Hydroxy-7a-methyl-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on Stufe 1 17aß-Hvdroxv-D-homoandrostan-4, 6, 15-trien-3-on 2.5 g 17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4,15-dien-3-on wird mit 2.5 g Chloranil in 80 mi tert.-Butanol 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Man läßt abkühlen und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.

Stufe 2 17aß-Hydroxy-7cc-methvI-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 1.75 g Magnesium und 5 ml Methyliodid in 25 ml Diethylether) werden 100 ml THF gegeben, man kühlt auf-5°C und gibt 0.35 g Kupfer (I) chlorid zu. Es wird auf-20°C gekühlt und dann wird eine Lösung von

1.3 g 17aß-Hydroxy-D-homoandrostan-4,6, 15-trien-3-on in 20 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2N Schwefelsäure und extrahiert mit 3 mal 30 ml Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester um- kristallisiert.

H-NMR (CDCI3) : 0.77 (d, J=7Hz, 3H, H-7Me) 0.83 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 3. 57 (m, 1H, H-17a), 5.63 (m, 2H, H-15, H-16), 5.74 (s, 1H, H-4) Beispiel 5 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoestra-4, 15-dien-3-on Stufe 1 17aß-Hydroxy-4g, 54-epoxy-D-homoestr-1 5-en-3-on Die Herstellung erfolgt analog 17aß-Hydroxy-4, 5-epoxy-D-homoandrost-15-en-3-on.

Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4a, 5a- bzw. 4ß, 5ß-Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.

Stufe 2 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoestra-4, 15-dien-3-on Die Herstellung erfolgt aus 17aß-Hydroxy-4-chlor-D-homoandrostan-4, 15-dien-3-on analog zu 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on.

H-NMR (CDCI3) : 0.84 (s, 3H, H-18), 3.57 (m, 1H, H-17a), 5.58-5. 70 (m, 2H, H-15, H-16) Beispiel 6 17aß-Hydroxe-D-homo-5a-androst-15-en-3-on Stufe 1 3ß-17a-Diacetoxy-D-homo-5a-androstan-15, 17-dien 14,5 g 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5, 16-dien-17a-on werden in 200 ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Isopropenylacetat gelöst. Nach Zugabe von 5.0 g p- Toluolsulfonsäure wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, und über MgS04 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3ß-Acetoxy-17a-acetoxy-D-homo-5a-androstan-15, 17-dien.

H-NMR (CDCI3) : 0.82 (s, 3H, H-18), 0.92 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, Oac), 2.17 (s. 3H, =Ac), 4.68 (m, 1 H, H-3), 5.60-5. 92 (m, 3H, H-15, H-16, H-17) Stufe 2 3ß-Acetoxy-17aß-hydroxy-D-homo-5a-androstan-15-en 8.5 g 3ß, 17a-Diacetoxy-D-homo-5a-androstan-15, 17-dien werden in 360 ml Methanol und 270 ml THF gelöst. Unter Rühren bei-20°C werden portionsweise 6.75 g NaBH4 zugegeben und es wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann werden 200 ml ges. NH4CI- Lösung zugegeben und es wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Dann werden 200 ml ges.

NH4CI-Lösung zugegeben. Anschließend werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird die Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3ß- Acetoxy-17aß-hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en.

'H-NMR (CDCL3) : 0.76 (s, 3H, H-18), 0.83 (s, 3H, H-19), 2.02 (s, 3H, OAc), 3.53 (m, 1H, 17 a-H), 4.69 (m, 1 H, H-3), 5.60-5. 65 (m, 2H, H-15, H-16) Stufe 3 3ß-Acetoxy-D-homo-5a-androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether 7.60 g 3ß-Acetoxy-17-ab-hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en werden in 135 ml Methylenchlorid gelöst. Es werden unter Rühren bei RT nacheinander 13.5 ml Dihydropyran und 900 mg Pyridiniumtosylat zugegeben. Nach 3 Stunden wird mit 10% iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 3ß-Acetoxy-D-homoandrostan-5, 15-dien-17aß- tetrahydropyranylether.

Stufe 4 3ß-Hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en-17 aß-tetrahydropvranylether 12.0 g 3ß-Acetoxy-D-homo-5a-androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether werden in 150 ml Methanol und 100 mi THF gelöst. Unter kräftigem Rühren werden 15 g K2C03 und 5 ml Wasser zugegeben. Nach 3.5 Stunden wird auf etwa 1/6 eingeengt, mit

Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3ß-Hydroxy-D-homo-5a- androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether.

Stufe 5 3-Keto-D-homo-5a-androst-15-en-17 aß-tetrahydropyranylether 9.2 g 3ß-Hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en-17-aß-tetrahydropyranyl ether werden unter Argon in 200 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 3.0 g Al (O-iPr) 3 wird 1.5 Stunden auf 110°C erwärmt. Bei RT wird 2 Mal mit je 250 ml 1 M K-Na-Tartratlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Essigester nachextrahiert Die vereinigten org. Phasen werdenmit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3-Keto-D-homo-5a-androst-15-en-17aß- tetrahydropyranylether.

Stufe 6 17aß-Hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en-3-on 15.7 g Rohprodukt von 3-Keto-D-homo-5a-androst-15-en-17aß-tetrahydropyranylether werden in 100 ml Aceton gelöst. Bei RT werden 10 ml 10% ige Salzsäure zugetropft.

Nach 2 Stunden werden 50 ml ges. NaHCO3-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf ca 1/3 eingeengt. Anschließend werden 150 ml Wasser zugegeben und die ausgefallene substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 17aß-Hydroxy-D- homo-5a-androst-15-en-3-on.

1H-NMR (CDCI3) : 0.76 (s, 3H, H-18), 1. 02 (s, 3H, H-19), 3.53 (m, 1H, H-17a), 5.57-5, 65 (m, 2H, H-15, H16) Beispiel 7 2-Hydroxymethylen-17aß-hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en-3-on 2.1 g 17aß-hydroxy-D-homo-5a-androst-15-en-3-on werden unter Schutzgas in 80 ml Toluol vorgelegt. Anschließend werden 2.1 g NaOH und 4.0 ml Ameisensäureethylester zugegeben. Nach 1 h werden 2 ml Methanol zugetropft. Danach werden 50 ml Wasser zugegeben und es wird mit 5n HCI angesäuert. Mit Essigester wird extrahiert. Die org.

Phase wird mit NaHCO3-Lsg gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.

An Kieselgel wird chromatographiert. Man erhält 2-Hydroxymethylen-17-aß-hydroxy-D- homo-5a-androst-15-en-3-on.

1H-NMR (CDCl3) : 0.78 (s, 3H, H-18), 0.79 (s, 3H, H-19), 3.55 (m, 1 H, H-17a), 5.55-5. 67 (m, 2H, H-15, H16), 8.64 (s, 1H, =CH (OH)), 14. 37 (s, 1H, =CH (OH))