Beschreibung

Diacylindazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen

Die vorliegende Erfindung betrifft Diacylindazol-derivate der allgemeinen Formeln I oder II, deren pharmazeutisch anwendbare Salze und deren Verwendung als Arzneistoffe.

Strukturähnliche Verbindungen sind in der WO 2005/073199 beschrieben. Zum Stand der Technik zählt auch die WO2003/035005.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von alternativen Verbindungen, die eine Hemmung der hormonsensitiven Lipase oder der endothelialen Lipase bewirken.

Gegenstand der Erfindung sind Diacylindazol-derivate der allgemeinen Formeln I oder II,

(I) (II)

wobei bedeuten:

X gleich oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei höchstens zwei X für

=N- stehen;

R gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, (CrC^-Alkyl, (Ci-C ₃ )- Alkyloxy-(Ci-C ₃ )-Alkylen, (C _r C ₃ )-Haloalkyl, Hydroxy, (CrC ₆ )-

Alkylmercapto, Amino, (Ci-C ₆ )-Alkylamino, di-(C ₂ -Ci ₂ )-Alkylamino, mono- (Ci-C ₆ )-Alkylaminocarbonyl, di-(C ₂ -C ₈ )-Alkylaminocarbonyl, COOR3, Cyano, (Ci-C ₆ )-Alkylsulfonyl, (Ci-C ₆ )-Alkylsulfinyl, Aminosulfonyl, Nitro, Pentafluorsulfanyl, Phenyl, Heterocyclus, Phenoxy, O-Heterocyclus, CO- NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(CrC ₆ )-Alkylen-CO-O-(CrC ₆ )-Alkyl, O-

CO-(C _r C ₆ )-Alkylen-CO-OH, O-CO-(C _r C ₆ )-Alkylen-CO-NR6R7 oder unsubstituiertes oder ein oder mehrfach durch F substituiertes (CrCε)- Alkyloxy;

R1 gleich oder verschieden (C ₅ -Ci ₆ )-Alkyl, (C ₃ -Ci ₂ )-Cycloalkyl, Y-Aryl, Y-

Heterocyclus oder Bicyclus, wobei Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclus oder Bicyclus durch Halogen, (CrC ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₃ )-Alkyloxy, Hydroxy, (C _r C ₆ )-Alkylmercapto, Amino, (CrC ₆ )-Alkylamino, di-(C ₂ -Ci ₂ )-Alkylamino, mono-(Ci-C ₆ )-Alkylaminocarbonyl, di-(C ₂ -C ₈ )-Alkylaminocarbonyl, (C ₁ - C ₆ )-Alkyloxycarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl,

Trifluormethyloxy, (Ci-CβJ-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Nitro ein oder mehrfach substituiert sein kann;

Y (Ci-C ₃ )-Alkyl, welches durch Halogen, (C _r C ₃ )-Alkyl, Hydroxy oder Trifluormethyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;

R2 Wasserstoff; oder

R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom bilden ein monocyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 7- gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise

ungesättigtes 8- bis 14 gliedriges Ringsystem, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe - CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -C(=O)-, -0-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ - nicht benachbart sein dürfen;

R3 Wasserstoff, (C _r C ₆ )-Alkyl, Benzyl;

R4, R5 gleich oder verschieden (Ci-C ₆ )-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Phenyl, Heterocyclus, COOR3, (C ₃ -Ci ₂ )-Cycloalkyl;

R6, R7 gleich oder verschieden Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C ₃ -

C ₁₂ )-Cycloalkyl;

die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze,

unter der Maßgabe, dass höchstens ein R Phenyl oder Heterocyclus bedeutet.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I oder II, worin bedeuten

X gleich oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei höchstens ein X für

=N- steht;

R gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, (Ci-CβJ-Alkyl, Hydroxy,

(C _r C ₃ )-Alkyloxy, Amino, COOR3, Trifluormethyl, (CrC ₆ )-Alkylsulfonyl, Nitro, Pentafluorsulfanyl, Phenyl, (C ₅ -C ₇ )-Heterocyclus, CO-NR6R7, O- CO-NR6R7 oder O-CO-(Ci-C ₆ )-Alkylen-CO-O-(CrC ₆ )-Alkyl;

R1 gleich oder verschieden (C ₆ -C ₁₀ )-Alkyl, (C ₆ -C ₁₂ )-Cycloalkyl, Y-Phenyl, Y-

Heterocyclus oder Bicyclus, wobei Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclus oder Bicyclus durch Halogen, (d-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₃ )-Alkyloxy, Hydroxy, (C ₁ - C ₆ )-Alkylmercapto, Amino, (CrC ₆ )-Alkylamino, di-(C ₂ -C ₁₂ )-Alkylamino, mono-(Ci-C ₆ )-Alkylaminocarbonyl, di-(C2-C ₈ )-Alkylaminocarbonyl, (Cr

C ₆ )-Alkyloxycarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (Ci-C ₆ )-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Nitro ein oder mehrfach substituiert sein kann;

Y -CH ₂ -, welches durch Fluor, Methyl oder Hydroxy einfach substituiert sein kann;

R2 Wasserstoff; oder

R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom bilden ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 9- bis 10 gliedriges Ringsystem, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, - NR4-, -O-, -S-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei

Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen;

R3 Wasserstoff, (C _r C ₆ )-Alkyl, Benzyl;

R4, R5 gleich oder verschieden (Ci-C ₆ )-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR3,

(C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclus;

R6, R7 gleich oder verschieden Wasserstoff, (CrC ₆ )-Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C ₃ -

Ci ₂ )-Cycloalkyl;

die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze,

unter der Maßgabe, dass höchstens ein R Phenyl oder (C ₅ -C ₇ )-Heterocyclus bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I oder II, worin bedeuten

X gleich oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei höchstens ein X für =N- steht;

R gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Ci-C ₆ )-Alkyl,

Trifluormethyl, (C-ι-C ₃ )-Alkyloxy oder Amino;

R1 gleich oder verschieden (C ₆ -C ₁₀ )-Alkyl, (C ₆ -C ₁₂ )-Cycloalkyl, Y-Phenyl, Y-

Heterocyclus, wobei Cycloalkyl, Phenyl, oder Heterocyclus durch Halogen, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₃ )-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy ein oder mehrfach substituiert sein kann;

Y -CH ₂ -;

R2 Wasserstoff; oder

R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 9- bis 10 gliedriges Ringsystem bilden können, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR4-, -CR4R5-, - (C=R4)-, -NR4-, -O-, -S-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen;

R3 Wasserstoff, (d-C^-Alkyl, Benzyl;

R4, R5 gleich oder verschieden (Ci-C ₆ )-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR3,

(C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, Phenyl, (C ₅ -C ₇ )-Heterocyclus;

die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln I oder II, worin

X gleich oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei höchstens ein X für

=N- steht;

R gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC ₆ )-Alkyl,

Trifluormethyl, (Ci-C ₃ )-Alkyloxy oder Amino;

R1 gleich oder verschieden (C ₆ -Ci ₀ )-Alkyl oder Y-Phenyl, das durch

Halogen, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₃ )-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann;

Y CH ₂ ;

R2 Wasserstoff; oder

R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR4-, - NR4-, -O-, -S- ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen;

R4 (C-i-CβJ-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl oder Phenyl bedeuten;

die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Besonders bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formeln I oder II, worin

NR1 R2 für ein monocyclisches gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem steht, das in 4 Position ein Atom oder Atomglied aus der Reihe -CHR4-, -

CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -0-, -S- enthält.

Insbesondere ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln I oder II, worin

X gleich oder verschieden =C(-R)- oder =N-, wobei höchstens ein X für

=N- steht;

R gleich oder verschieden Wasserstoff, F, Cl, Hydroxy, Methyl,

Trifluormethyl oder Amino;

R1 gleich oder verschieden (C ₆ -Ci ₀ )-Alkyl oder Y-Phenyl, welches durch Methyl substituiert sein kann;

Y CH ₂ ;

R2 Wasserstoff; oder

R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR4-, - NR4-, -O-, -S- ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen; oder ein bicyclisches, teilweise ungesättigtes 9- bis 10-gliedriges Ringsystem bilden, bei dem ein Glied durch -S- ersetzt sein kann;

R4 Methyl, Trifluormethyl oder Phenyl, welches durch Methyl oder Cl ein oder zweifach substituiert sein kann;

bedeuten;

die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Besonders bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formeln I oder II, worin

R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 9- bis 10 gliedriges Ringsystem bilden können, dessen einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein Atome oder eine Atomgruppe aus der Reihe -CHR4-, -NR4, ersetzt sein kann.

Insbesondere besonders bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formeln I oder II, worin

NR1 R2 für Piperidin steht, das in 4 Position das Atomglied -CHR4- enthält.

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formeln I oder II, worin

X gleich oder verschieden =C(-R)- bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formeln I oder II, worin

X gleich oder verschieden =C(-R)- oder =N- bedeutet, wobei ein X für =N- steht.

Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formeln I oder II, worin X in Position 4, 5 und 6 für gleich oder verschieden =C(-R)-, in Position 7 für =N- steht.

Ferner sind bevorzugt Verbindungen der Formeln I oder II, worin

X in Position 4, 5 und 7 für =C(-R)- mit R = Wasserstoff steht, in Position 6

R nicht für Wasserstoff steht.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formeln I oder II, in Form ihrer Salze, Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkylreste in den Substituenten R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6 und R7 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder lod, besonders für Fluor oder Chlor.

Haloalkyl sind Alkylreste, bei denen ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch Halogen, bevorzugt Fluor ersetzt sind.

Unter einem Arylrest wird ein Phenyl oder Naphthylrest verstanden. Die Arylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I ₁ CF ₃ , NO ₂ , CN, COOH, COO(CrC ₆ )Alkyl, CONH ₂ , CONH(C ₁ -C ₆ )Alkyl, CON[(Ci-C ₆ )Alkyl] _2ι , (C ₃ -Ci ₀ )-Cycloalkyl, (C _r Cio)-Alkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )- Alkinyl, O-(C _r C _β )-Alkyl O-CO-(C _r C ₆ )-Alkyl, O-CO-(C _r C ₆ )-Aryl, PO ₃ H ₂ , SO ₃ H, SO ₂ -NH ₂ , SO ₂ NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, SO ₂ N[(Ci-C ₆ )-Alkyl] ₂ , S-(Ci-C ₆ )-Alkyl, S-(CH ₂ ) _n -Aryl, S-(CH ₂ ) _n -Heterocyclus, SO-(C _r C ₆ )-Alkyl, SO-(CH ₂ ) _n -Aryl, SO-(CH ₂ ) _n - Heterocyclus, SO ₂ -(CH ₂ ) _n -Aryl, SO ₂ -(C H ₂ ) _n -Heterocyclus , SO ₂ - NH(CH ₂ ) _n -Aryl, SO ₂ -NH(CH ₂ ) _n -Heterocyclus, SO ₂ -N(Ci-C ₆ )-Alkyl)(CH ₂ ) _n -Aryl, SO ₂ - N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl)(CH ₂ ) _n -Heterocyclus, SO ₂ -N((CH ₂ ) _n -Aryl) _2l , SO ₂ -N((CH ₂ ) _n - (Heterocyclus) ₂ wobei n = O - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , O-(C _r C ₆ )-Alkyl, (Ci-C _β )-Alkyl, NH ₂ substituiert sein kann;

C(NH)(NH ₂ ), NH ₂ , NH-(d-C ₆ )-Alkyl, N((C _r C ₆ )-Alkyl) ₂ , NH(C ₁ -Cr)-ACyI, NH-CO-(C ₁ - C ₆ )-Alkyl, NH-COO-(C _r C ₆ )-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(C _r C ₆ )-Alkyl -CO-(C _r C ₆ )-Alkyl, N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl -COO-(C _r C ₆ )-Alkyl, N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl -CO-Aryl, N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl -COO-Aryl, N(C ₁ -Ce)-AIkVl -COO-Heterocyclus, N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl -CO-NH-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl), N(C ₁ -C ₆ )- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(d-C ₆ )-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N-(C ₁ - C ₆ )-Alkyl) _2l N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-Aryl, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N((C ₁ -C ₆ )- Alkyl)-Heterocyclus, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N-(Aryl) ₂ , N((C _r C ₆ )-Alkyl)-CO-N-

(Heterocyclus) _2l N (Ary I)-CO-(C rC^-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, N(Aryl)- COO-(C _r C ₆ )-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO- NH-(Ci-C ₆ )-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl) _2l N(Heterocyclus)-CO-N- (C _r C ₆ )-Alkyl) ₂ , N(Aryl)-CO-N((C _r C ₆ )-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-

Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl) ₂₎ N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl) ₂ , Aryl, O-(CH ₂ ) _n -Aryl, O- (CH ₂ )n-Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl ₁ Br, I ₁ OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , O-(Ci-C ₆ )-Alkyl, (d-C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NH(C ₁ -Ce)-AIKyI ₁ N((C _r C ₆ )- AIKyI) ₂ , SO ₂ -CH ₃ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )-Alkyl, CONH ₂ .

Heterocyclus ist ein mono- oder bicyclisches Ringsystem mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin mindestens ein Atom im Ringsystem ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S ist. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocyclus mit einem Benzolkern kondensiert ist. (Cs-CrJ-Heterocyclus ist ein monozyklisches, (Ce- C ₁₂ )-Heterocyclus ein bicyclisches Ringsystem.

Geeignete "Heterocyclische Ringe" bzw. "Heterocyclische Reste" sind Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl,

Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H- Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H.6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5- Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.

Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3- Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.

Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1- Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.

Die Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF ₃ , NO ₂ , N ₃ , CN, COOH, COO(C _r C ₆ )Alkyl, CONH ₂ , CONH(C ₁ -Ce)AIKyI ₁ CON[(Ci-C ₆ )Alkyl] ₂ , (Ci-C ₆ )-AIKyl, (C ₂ - C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkinyl, O-(Ci-C ₆ )-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;

PO ₃ H ₂ , SO ₃ H, SO ₂ -NH ₂ , SO ₂ NH(Ci-Ce)-AIKyI, SO ₂ N[(C ₁ -C ₆ )-Alkyl] ₂ , S-(C ₁ -Ce)-AIKyI, S-(CH ₂ ) _n -Phenyl, SO-(C ₁ -Ce)-AIKyI ₁ SO-(CH ₂ ) _n -Phenyl, SO ₂ -(C ₁ -Ce)-AIKyI ₁ SO ₂ -(CH ₂ ) _n - Phenyl, wobei n = O - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH ₁ CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , 0-(C ₁ -Ce)-AlKyI ₁ (C ₁ -Ce)-AIKyI ₁ NH ₂ substituiert sein kann; C(NH)(NH ₂ ), NH ₂ , NH-(C ₁ -Ce)-AIKyI ₁ N((Ci-C ₆ )-AIKyl) _2l NH(C ₁ -Cr)-ACyI, Phenyl, O- (CH ₂ ) _n -Phenyl, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I ₁ OH, CF ₃ , NO ₂ , CN ₁ OCF ₃ , 0-(C ₁ -Ce)-AlKyI ₁ (C ₁ - Ce)-AIKyI ₁ NH ₂ , NH(C ₁ -Ce)-AIKyI ₁ N((CrC ₆ )-AIKyl) _2l SO ₂ -CH ₃ , COOH, COO-(C ₁ -C ₆ )- AIKyI ₁ CONH ₂ .

Unter einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes Ringssystem, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl.

Die Cycloalkylreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I ₁ CF ₃ , NO ₂ , N ₃ , CN, COOH ₁ COO(C ₁ -C ₆ )AIKyI ₁ CONH ₂ , CONH(C ₁ -C ₆ )AIKyI, CONI(C ₁ -C ₆ )AIKyI] ₂ , Cycloalkyl, (C ₁ -C _1O )-AIKyI ₁ (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -Ce)-AIKIfIyI ₁ 0-(C ₁ -Ce)-AlKyI 0-CO-(C ₁ -Ce)-AIKyI ₁ 0-CO-(C ₁ -Ce)-A^I, 0-CO-(C ₁ -C ₆ )- Heterocyclus,;

PO ₃ H ₂ , SO ₃ H, SO ₂ -NH ₂ , SO ₂ NH(Ci-C ₆ )-Alkyl, SO∑NKd-CβJ-Alkylfc , S-(C ₁ -Ce)-AIKyI, S-(CH ₂ ) _n -Aryl, S-(CH ₂ ) _n -Heterocyclus, SO-(Ci-C ₆ )-Alkyl, SO-(CH ₂ ) _n -Aryl, SO-(CH ₂ ) _n - Heterocyclus, SO ₂ -(Ci-C ₆ )-Alkyl, SO ₂ -(C H ₂ ) _n -Ary I ₁ SO ₂ -(CH ₂ ) _n -Heterocyclus , SO ₂ - NH(CH ₂ ) _n -Aryl, SO ₂ -N H(CH ₂ ) _n -Heterocyclus, SO ₂ -N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl)(CH ₂ ) _n -Aryl, SO ₂ - N(CrC ₆ )-Alkyl)(CH ₂ )n-Heterocyclus, SO ₂ -N((CH ₂ ) _n -Aryl) ₂ , , SO ₂ -N((CH ₂ ) _n -

(Heterocyclus) ₂ wobei n = O - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F ₁ Cl ₁ Br, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN ₁ OCF ₃ , O-(C _r C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₆ )-Alkyl, NH ₂ substituiert sein kann; C(NH)(NH ₂ ), NH ₂ , NH-(Ci-C _β )-Alkyl, N((Ci-C ₆ )-Alkyl) _2l NH(C ₁ -C ₇ J-ACyI, NH-CO-(C ₁ - C ₆ )-Alkyl, NH-COO-(C _r C ₆ )-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH^d-CeJ-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(C _r C ₆ )-Alkyl -CO-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, N(C ₁ -Ce)-AIkVl -COO-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, N(C ₁ -Ce)-AIkVl -CO-Aryl, N(C ₁ -Ce)-AIkVl -CO-Heterocyclus, N(CrC ₆ )-Alkyl -COO-Aryl, N(CrC ₆ )-Alkyl -COO-Heterocyclus, N(C _r C ₆ )-Alkyl -CO-NH-(C ₁ -Ce)-AIkVl), N(C ₁ -C ₆ )- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(d-C ₆ )-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N-(C ₁ - C ₆ )-Alkyl) ₂ , N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-Aryl, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N((C ₁ -Ce)- Alkyl)-Heterocyclus, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N-(Aryl) ₂ , N((d-C ₆ )-Alkyl)-CO-N- (Heterocyclus) ₂ , N(ArVl)-CO-(C ₁ -Ce)-AIkVl, N(HeIeTOCyClUs)-CO-(C ₁ -Ce)-AIkVl, N(Aryl)- COO-(C ₁ -Ce)-AIkVl, N(Heterocyclus)-COO-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO- NH-(C ₁ -Ce)-AIkVl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C _r Ce)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(CrC ₆ )-Alkyl) ₂ , N(Heterocyclus)-CO-N- (CrC ₆ )-Alkyl) ₂ , N(Aryl)-CO-N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl) ₂ , N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl) ₂ , Aryl, O-(CH ₂ ) _n -Aryl, O- (CH ₂ ) _n -Heterocyclus, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder

Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F ₁ Cl ₁ Br, I, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , O-(CrC ₆ )-Alkyl, (d-CeJ-Alkyl, NH ₂ , NH(C ₁ -Ce)-AIkVl ₁ Nt(C ₁ -C ₆ )- Alkyl) ₂₎ SO ₂ -CH ₃ , COOH ₁ COO-(C ₁ -Ce)-AIkVl, CONH ₂ .

Bicyclus ist ein teilweise ungesättigtes bicyclisches Ringsystem mit 8 bis 14 Ringgliedern, das ausschließlich Kohlenstoffatome als Ringglieder hat. Beispielhaft seien der Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder lndan-1-on- ylrest genannt. Bevorzugte Bicyclusreste sind Tetrahydronaphthyl und Indanyl.

Die Bicyclusreste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F ₁ Cl, Br, I ₁ CF ₃ , NO ₂ , N ₃ , CN, COOH, COO(C _r C ₆ )Alkyl, CONH ₂ , CONH(C ₁ - C ₆ )Alkyl, CON[(Ci-C ₆ )Alkyl] _2, Cycloalkyl, (C _r Cio)-Alkyl, (C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, (C ₂ -C ₆ )- Alkinyl, O-(C _r C ₆ )-Alkyl O-CO-(C _r C ₆ )-Alkyl, O-CO-(C _r C ₆ )-Aryl, 0-CO-(C ₁ -C ₆ )- Heterocyclus,;

PO ₃ H ₂ , SO ₃ H, SO ₂ -NH ₂ , SO ₂ NH(C _r C ₆ )-Alkyl, SO ₂ N[(CrC ₆ )-Alkyl] ₂ , S^d-Ce^Alkyl, S-(CH ₂ ) _n -Aryl, S-(CH ₂ ) _n -Heterocyclus, SO-(CrC ₆ )-Alkyl, SO-(CH ₂ ) _n -Aryl, SO-(CH ₂ ) _n - Heterocyclus, SO ₂ -(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, SO ₂ -(C H ₂ ) _n -Aryl, SO ₂ -(CH ₂ ) _n -Heterocyclus , SO ₂ - NH(CH ₂ ) _n -Aryl, SO ₂ -NH(CH ₂ ) _n -Heterocyclus, SO ₂ -N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl)(CH ₂ ) _n -Aryl, SO ₂ - N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl)(CH ₂ ) _n -Heterocyclus, SO ₂ -N((CH ₂ ) _n -Aryl) ₂ , , SO ₂ -N((CH ₂ ) _n -

(Heterocyclus) ₂ wobei n = O - 6 sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , ©-(CrCeJ-Alkyl, (C _r C ₆ )-Alkyl, NH ₂ substituiert sein kann; C(NH)(NH ₂ ), NH ₂ , NH-tCrCjO-Alkyl, N((C _r C ₆ )-Alkyl) ₂ , NH(C ₁ -Cr)-ACyI, NH-CO-(C ₁ - C ₆ )-Alkyl, NH-COO-(CrC ₆ )-Alkyl, NH-CO-Aryl, NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-td-CeJ-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl, NH-CO-NH- Heterocyclus, N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl -CO-(C _r C ₆ )-Alkyl, N(C _r C ₆ )-Alkyl -COO-(d-C ₆ )-Alkyl, N(C _r C ₆ )-Alkyl -CO-Aryl, N(d-C ₆ )-Alkyl -CO-Heterocyclus, N(C _r C ₆ )-Alkyl -COO-Aryl, N(CrC ₆ )-Alkyl -COO-Heterocyclus, N(C _r C ₆ )-Alkyl -CO-NH-^rCeJ-Alkyl), N(C ₁ -C ₆ )- Alkyl -CO-NH-Aryl, N(C ₁ -C ₆ )-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N-(C ₁ - C ₆ )-Alkyl) ₂ , N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-Aryl, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N((C ₁ -C ₆ )- Alkyl)-Heterocyclus, N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N-(Aryl) ₂₎ N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-CO-N- (Heterocyclus) ₂ , N(Aryl)-CO-(C _r C ₆ )-Alkyl, N(Heterocyclus)-CO-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, N(Aryl)- COO-(C _r C ₆ )-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C ₁ -C ₆ )-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO- NH-(C _r C ₆ )-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C _r C ₆ )-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,

N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , N(Heterocyclus)-CO-N- (Ci-C ₆ )-Alkyl) ₂ , N(Aryl)-CO-N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C ₁ -C ₆ )-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl) ₂ , N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl) ₂₎ Aryl, O-(CH ₂ ) _n -Aryl, O- (CH ₂ ) _n -Heterocyclus, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl ₁ Br, I, OH, CF ₃ , NO ₂ , CN, OCF ₃ , O-(C _r C ₆ )-Alkyl, (C _r C ₆ )-Alkyl, NH ₂ , NHCd-CeJ-Alkyl, N((Ci-C ₆ )- Alkyl) ₂ , SO ₂ -CH ₃ , COOH, COO-(Ci-C ₆ )-Alkyl, CONH ₂ .

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3- propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche

Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formeln I

oder II, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) Verbindungen der Formeln I oder Il oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formeln I oder Il "auf Verbindung(en) der Formeln I oder II, wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.

Verwendung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Il besitzen eine überraschende hemmende Wirkung an der Hormon Sensitiven Lipase, HSL ₁ einem allosterischen Enzym in Adipozyten, das durch Insulin gehemmt wird und für den

Abbau von Fetten in Fettzellen und damit für die überführung von Fettbestandteilen in die Blutbahn verantwortlich ist. Eine Hemmung dieses Enzyms entspricht also einer insulinähnlichen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die letztlich zu einer Verminderung von freien Fettsäuren im Blut und von Blutzucker führt. Sie können also eingesetzt werden bei Entgleisungen des Stoffwechsels wie zum Beispiel beim nicht insulinabhängigen Diabetes Mellitus, beim diabetischen Syndrom und bei direkter

Schädigung des Pankreas.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Il eine hemmenden Wirkung auf die endotheliale Lipase (EL) besitzen. Das antiatheroskleotisch wirksame HDL ist das bevorzugte Substrat für EL. Eine Senkung des HDL-Spiegels führt zur Progression von Atherosklerose und ihrer

Folgeerkrankungen wie Metabolisches Syndrom und Koronare Herzerkrankungen. Eine Hemmung der EL sollte somit zur Vorbeugung von atherosklerotischen Erkrankungen führen.

Weiterhin wurde gefunden, dass die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Il selektiv gegenüber anderen Lipasen ist.

Besonders geeignet sind solche Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von

1. - Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen

2. Störungen der Insulin-Sensitivität von Muskel-, Fett- und Leberzellen (Insulin- Resistenz) - Metabolisches Syndrom

3. Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen. Besondere Aspekte sind dabei die

- Hyperglykämie,

- Verbesserung der Insulinresistenz,

- Verbesserung der Glucose-Toleranz,

- Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse - Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen

4. Dyslipidämien und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf), die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert sind:

- hohe Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid-

Konzentrationen

- niedrige HDL-Cholesterin Konzentration

- niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen - hohe LDL-Cholesterin Konzentrationen

- kleine dichte LDL-Cholesterin Partikel

- hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen

5. Verschiedenen andere Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, sind wie:

- Adipositas (Fettsucht), einschließlich abdominale Adipositas

- Thrombosen, Stadien von Hyperkoagulabilität und Thromboseneigung (arteriell und venös)

- Hoher Blutdruck - Herzinsuffizienz, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) bei Zustand nach

Myokardinfarkt , hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie

6. weitere Krankheiten oder Zustände bei welchen zum Beispiel entzündliche Reaktionen oder die Zelldifferenzierung eine Rolle spielt sind: - Atherosklerose wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Koronarsklerose einschl.

Angina pectoris oder Herzinfarkt, Hirnschlag

- Vaskuläre Restenose oder Reverschluß

- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa - Pankreatitis

- Andere entzündliche Zustände

- Retinopathie

- Fettzell-Tumore (adipose cell tumors)

- Fettzell-Karzinome, wie z.B. Liposarkome - solide Tumoren und Neoplasien, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Karzinome des Magen-Darm Traktes, der Leber, der Gallenwege und des Pankreas,

endokrine Tumore, Karzinome der Lunge, der Niere und harnableitenden Organe, des Genitaltraktes, Prostata-Karzinome etc.

- akute und chronische myeloprolifeative Erkrankungen und Lymphome

- Angiogenese - Neurodegenerative Erkrankungen

- Alzheimersche Krankheit

- Multiple Sklerose

- Morbus Parkinson

- Erythemato-squamöse Dermatosen, wie z.B. Psoriasis (Schuppenflechte) - Akne vulgaris

- Andere Hautkrankheiten und dermatologische Zustände, die durch PPAR moduliert werden

- Ekzeme und Neurodermitis

- Dermatitiden, wie z.B. seborrhoische Dermatitis oder Lichtdermatitis - Keratitis und Keratosen, wie z.B. seborrhoische Keratosen, senile Keratosen, aktinische Keratose, photo-induzierte Keratosen oder Keratosis follicularis

- Keloide und Keloid-Prophylaxe

- Warzen, einschließlich Kondylomata oder Kondylomata acuminata

- Human papilloma viral (HPV) Infektionen, wie z.B. venerische Papillomata, virale Warzen, wie z.B. Molluscum contagiosum, Leukoplakie

- Papulöse Dermatosen, wie z.B. Liehen planus

- Hautkrebs, wie z.B. Basalzellkarzinome, Melanome oder kutane T-ZeII Lymphome

- Lokalisierte, benigne epidermale Tumore, wie z.B. Keratoderma, epidermale Naevi

- Frostbeulen

- Hoher Blutdruck

- Syndrom X

- Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) - Asthma

- Osteoarthritis

- Lupus erythematodes (LE) oder entzündliche rheumatische Erkrankungen, wie z.B. Rheumatoide Arthritis

- Vaskulitis

- Auszehrung (Kachexie)

- Gicht

- Ischämie/Reperfusions Syndrom

- Akutes respiratorisches Distress Syndrom (ARDS) („Schocklunge")

Galenik

Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3 -10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0.05 bis 1000 mg, typischerweise von 0,5 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formeln I oder Il selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides

sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindungen gemäß Formeln I oder Il abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formeln I oder Il enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder

Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine öl-inWasser- oder Wasser-in öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes

Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formeln I oder Il mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, welche die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen von Verbindungen gemäß Formeln I oder II, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem

man eine Verbindung gemäß Formeln I oder Il mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Die Verbindungen der Formeln I und Il zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen aus. Sie beeinflussen den Fett- und Zuckerstoffwechsel positiv, sie senken insbesondere den Triglyceridspiegel und sind zur Prävention und Behandlung von Typ Il Diabetes und Arteriosklerose sowie deren vielfältigen Folgeerkrankungen geeignet.

Kombinationen mit anderen Medikamenten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren pharmakologischen Wirkstoffen verabreicht werden.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Wirkstoffen, die eine ähnliche pharmakologische Wirkung wie sie selbst aufweisen, verabreicht werden. Beispielsweise können sie in Kombination mit Wirkstoffen, die eine günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen bzw. häufig damit assoziierte Erkrankungen haben, verabreicht werden. Beispiele für solche Medikamente sind

1. blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika,

2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidämien,

3. antiatherosklerotische Medikamente, 4. Mittel gegen Obesitas,

5. entzündungshemmende Wirkstoffe

6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren

7. antithrombotische Wirkstoffe

8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck 9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz und

10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von durch Diabetes verursachten bzw. mit Diabetes assoziierten Komplikationen.

11.Wirkstoffe zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten

12. Wirkstoffe zur Behandlung von Krankheiten des Zentralen Nervensystems 13. Wirkstoffe zur Behandlung von Drogen-, Nikotin- und Alkoholabhängigkeit

14. Schmerzmittel

Sie lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder Il insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombinieren. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Verabreichung der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationsprodukten, bei denen mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorhanden sind, erfolgen.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind insbesondere geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 12 genannt sind; alle

Abmagerungsmittel/Appetitzügler, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 1 genannt sind;

alle Lipidsenker, die in der Roten Liste 2006, Kapitel 58 genannt sind. Sie können mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder Il insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus ^® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ^® oder orale Insuline, wie z. B. IN-105 (Nobex) oder Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), GLP-1 -Derivate wie z.B. Exenatide, Liraglutide oder diejenigen die in WO 98/08871 oder WO2005027978 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die Wirkstoffe umfassen vorzugsweise

Sulfonylharnstoffe, Biguanide,

Meglitinide,

Oxadiazolidindione,

Thiazolidindione,

Glukosidase-Inhibitoren, Hemmstoffe der Glykogen Phosphorylase,

Glukagon-Antagonisten,

Glukokinase Aktivatoren,

Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase,

Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),

Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT) ₁

GLP-1-Agonisten,

Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von

Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),

Insulin-Sensitizer,

Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder

Glykogenolyse beteiligt sind,

Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der Glukoserückresorption,

Hemmstoffe der 11 ß-HSD1 ,

Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B (PTP1 B),

Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,

Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern,

Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen,

PPAR- und RXR-Modulatoren und

Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in

Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor, wie Simvastatin, Fluvastatin,

Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin oder L-659699, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in

Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside,

Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech,

WO2005042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO2005062824 (Merck &

Co.) oder WO2005061451 und WO2005061452 (AstraZeneca AB) beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501 , Gl 262570, R-483 oder CS-011 (Rivoglitazon), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-111 , LY-674, KRP-101 oder DRF-10945, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. Muraglitazar, Tesaglitazar, Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030 oder wie in WO00/64888, WO00/64876, WO03/020269, WO2004075891 , WO2004076402, WO2004075815, WO2004076447, WO2004076428, WO2004076401 , WO2004076426, WO2004076427, WO2006018118, WO2006018115, and WO2006018116 oder in J. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516, oder wie in WO2005097762, WO2005097786, WO2005097763, WO2006029699 beschrieben verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/Antagonisten verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat oder Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder solchen wie in WO2005085226 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib oder JTT-705, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221 ,897 oder WO00/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin oder Colesevelam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586 oder solchen wie in WO2005097738 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Omacor® (Omega-3-Fettsäuren; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494 oder wie in WO2005077907 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI-1027), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem HM74A Rezeptor Agonisten, wie z.B. Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide oder Nateglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2- chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und

Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc., verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogen Phosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 oder WO2005067932 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077, NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875 oder WO2005065680 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. RO-4389620, LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50oder solchen wie sie z. B. von

Prosidion in WO2004072031 , WO2004072066, WO 05103021 oder WO 06016178, von Roche in WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 oder WO 04052869, von Novo Nordisk in EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481 , WO 05049019, WO 05066145 oder WO 05123132, von Merck/Banyu in WO 03080585, WO03097824, WO 04081001 , WO 05063738 oder WO 05090332, von EIi Lilly in WO 04063194, oder von Astra Zeneca in WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801 , WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 oder WO 05121110 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie z. B. FR-225654, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase (FBPase), wie z.B. CS- 917, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z.B. KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK-0431), Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-

9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200, GW-825964X oder wie sie in WO2003074500, WO2003106456, WO200450658, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005/012308, PCT/EP2005/007821 , PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 oder DE 10 2005 012873.4 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (11 ß- HSD1), wie z. B. BVT-2733 oder solche, wie sie z. B. in WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877 oder WO2005097759 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B (PTP1 B), wie sie z. B. in WO200119830-31 , WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, PCT/EP2005/005311 , PCT/EP2005/005321 , PCT/EP2005/007151 , PCT/EP2005/01294 oder DE 10 2004 060542.4 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095 und SGL-0010 oder wie sie z. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, WO2005121161 , WO2005085237, JP2004359630 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL), wie z. B. in

WO01/17981 , WO01 /66531 , WO2004035550, WO2005073199 oder WO03/051842 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) wie z. B. solchen wie in WO199946262, WO200372197, WO2003072197 oder WO2005044814 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in WO2004074288 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2004046117, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908,

US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727 oder WO2004046117 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit einem Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Inhibitoren der „l-kappaB Kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553 oder WO2005097129 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Modulatoren des Glukocorticoidrezeptors, wie sie z. B. in WO2005090336 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558); NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2- ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A); Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen, wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34), CJC-1643 (Derivat des PYY3- 36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in WO2005080424 beschrieben sind;

Cannabinoid Rezeptor 1 Antagonisten, wie z.B. Rimonabant, SR147778 oder solche wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509 oder WO2005077897 beschrieben sind;

MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a- benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5-yl)-1-(4-chloro- phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , EP1538159, WO2004072076, WO2004072077 oder WO2006024390 beschrieben sind;

Orexin-Rezeptor Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin- 4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302, WO200185693, WO2004085403 oder WO2005075458 beschrieben sind);

Histamin H3 Rezeptor Agonisten (z. B. 3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1 , 4,6,7- tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893 beschrieben sind);

CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4- yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585));

CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin);

Urocortin-Agonisten; ß3-Agonisten (wie z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3- dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451)); MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten;

MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845,

A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 , GW-803430 oder solche

Verbindungen, wie sie in WO2003/15769, WO2005085200, WO2005019240,

WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2006018280, WO2006018279,

WO2004039780, WO2003033476, WO2002006245, WO2002002744,

WO2003004027 oder FR2868780 beschrieben sind);

CCK-A Agonisten (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl- ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essig säure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180);

Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine); gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549);

5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz

(WO 01/09111); 5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. APD-356, BVT-933 oder solche, wie sie in

WO200077010, WO20077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304 oder WO2005082859 beschrieben sind);

5-HT6 Rezeptor Antagonisten, wie sie z.B. in WO2005058858 beschrieben sind;

Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten); Galanin-Rezeptor Antagonisten;

Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604);

Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyO-S^-dihydro-I H-isochinolin^-carbonsäuretertiärbutylester (WO

01/85695));

Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z. B. A-778193 oder solche, wie sie in WO2005030734 beschrieben sind;

TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884); entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren;

Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena,

Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);

DA-Agonisten (Bromocriptin oder Doprexin);

Lipase/Amylase-Inhibitoren (wie sie z.B. in WO 00/40569 beschrieben sind);

Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. in

US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492 oder WO2005013907 beschrieben;

Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solche, wie in

WO2004005277 beschrieben;

Oxyntomodulin;

Oleoyl-Estron

oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293,

WO2003084915, WO2004018421 oder WO2005092316 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.

Bei noch einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax ^® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6).

Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main) verabreicht. Die Kombination mit Caromax ^® kann in einer Zubereitung erfolgen oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I oder Il und Caromax ^® . Caromax ^® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit PDE Inhibitoren (Phosphodiesterase), wie sie z. B. in WO2003/077949 oder WO2005012485 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit NAR-1 (Nicotinic Acid Receptor) Agonisten, wie sie z. B. in WO2004094429 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit CB2 (Cannabinoid Receptor) Agonisten, wie sie z. B. in US2005/143448 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Histamin-1-Agonisten, wie sie z. B. in WO2005101979 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Bupropion, wie in WO2006017504 beschrieben, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Opioid Antagonisten, wie sie z. B. in WO2005107806 oder WO2004094429 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Neutralen Endopeptidase Inhibitoren , wie sie z. B. in WO200202513, WO2002/06492, WO 2002040008, WO2002040022 oder WO2002047670 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit NPY Inhibitoren (Neuropeptid Y), wie sie z. B. in WO2002047670 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Natrium/Wasserstoff Austausch Inhibitoren, wie sie z. B. in WO2003092694 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Modulatoren des Glukocorticoidrezeptors, wie sie z. B. in WO2005090336 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit Nikotin Rezeptor Agonisten, wie sie z. B. in WO2004094429 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit NRIs (Norepinephrine reuptake inhibitors), wie sie z. B. in WO2002053140 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit MOA (E-beta-methoxyacrylate), wie z.B. Segeline oder wie sie z. B. in WO2002053140 beschrieben sind, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder Il in Kombination mit antithrombotischen Wirkstoffen, wie z. B. Clopidrogel, verabreicht.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.

Zu den vorstehend genannten Entwicklungskodes werden nachfolgend teilweise die Formeln aufgeführt.

LY-674 KRP-101

LY-510929 GW-501516

FR-225654

KB-2115

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I oder Il wurde an folgenden Enzymtestsystemen geprüft:

Test auf Hemmung der HSL

Präparation der partiell gereinigten HSL:

Isolierte Rattenfettzellen werden aus Nebenhodenfettgewebe von nicht-behandelten männlichen Ratten (Wistar, 220-250 g) durch Kollagenasebehandlung gemäß publizierter Verfahren gewonnen (z.B. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399 - 407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981 , 6311 - 6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251 , 1976, 813 - 819). Die Fettzellen aus 10 Ratten werden dreimal durch Flotation mit jeweils 50 ml Homogenisationspuffer (25 ml Tris/HCI, pH 7.4, 0.25 M Sucrose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 μg/ml Leupeptin, 10 μg/ml Antipain, 20 μg/ml Pepstatin) gewaschen und schließlich in 10 ml Homogenisationspuffer aufgenommen. Die Fettzellen werden im Teflon-in-Glas Homogenisator (Braun-Melsungen) durch 10 Hübe bei 1500 rpm und 15 ⁰ C homogenisiert. Das Homogenisat wird zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 5000 rpm, 10 min, 4°C). Der Unterstand zwischen der oben liegenden Fettschicht und dem Pellet wird abgenommen und die Zentrifugation wiederholt. Der daraus resultierende Unterstand wird erneut zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 20000 rpm, 45 min, 4 ⁰ C). Der Unterstand wird abgenommen und mit 1 g Heparin-Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 x gewaschen mit 25 mM

Tris/HCI, pH 7.4, 150 mM NaCI) versetzt. Nach Inkubation für 60 min bei 4°C (in Intervallen von 15 min aufschütteln) wird der Ansatz zentrifugiert (Sorvall SM24- Röhrchen, 3000 rpm, 10 min, 4 ⁰ C). Der überstand wird durch Zugabe von Eisessig auf pH 5.2 gebracht und 30 min bei 4°C inkubiert. Die Präzipitate werden durch Zentrifugation (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4 ⁰ C) gesammelt und in 2.5 ml 20 mM Tris/HCI, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCI, 13 % sucrose, 1 mM DTT, 10 μg/ml Leupeptin/Pepstatin/Antipain suspendiert. Die Suspension wird über Nacht bei 4 ⁰ C gegen 25 mM Tris/HCI, pH 7.4, 50 % Glyzerin, 1 mM DTT, 10 μg/ml Leupeptin, Pepstatin, Antipain dialysiert und dann auf eine Hydroxiapatit-Säule aufgetragen (0.1 g pro 1 ml Suspension, äquilibriert mit 10 mM Kaliumphosphat, pH 7.0, 30 % Glyzerin, 1 mM DTT). Die Säule wird mit vier Volumina äquilibrierungspuffer bei einer Flußrate von 20 bis 30 ml/h gewaschen. Die HSL wird mit einem Volumen äquilibrierungspuffer, der 0.5 M Kaliumphosphat enthält, eluiert, sodann dialysiert (s.o.) und 5- bis 10-fach konzentriert durch Ultrafiltration (Amicon Diaflo PM 10 Filter) bei 4°C. Die partiell gereinigte HSL kann 4 bis 6 Wochen bei -7O ⁰ C aufbewahrt werden.

Assay auf HSL-Aktivität:

Für die Herstellung des Substrats werden 25-50 μCi [3H]Trioleoylglycerin (in Toluol),

6.8 μMol unmarkiertes Trioleoylglycerin und 0.6 mg Phospholipide (Phosphatidylcholin/Phosphatidylinositol 3:1 w/v) gemischt, über N ₂ getrocknet und dann in 2 ml 0.1 M KPi (pH 7.0) durch Ultraschallbehandlung (Branson 250, Mikrospitze, Einstellung 1-2, 2 x 1 min im 1-min Intervall) aufgenommen. Nach Zugabe von 1 ml KPi und erneuter Ultraschallbehandlung (4 x 30 sec auf Eis in 30-sec Intervallen) wird 1 ml 20% BSA (in KPi) hinzugefügt (Endkonzentration Trioleoylglyzerin 1.7 mM). Für die Reaktion werden 100 μl Substratlösung zu 100 μl HSL-Lösung (HSL präpariert wie oben, verdünnt in 20 mM KPi, pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 20 μg/ml Pepstatin, 10 μg/ml Leupeptin) pipettiert und für 30 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 3.25 ml Methanol/Chloroform/Heptan (10:9:7) und von 1.05 ml 0.1 M K2CO3, 0.1 M Borsäure (pH 10.5) wird gut gemischt und schließlich zentrifugiert (800 x g, 20 min). Nach Phasentrennung wird ein

äquivalent der oberen Phase (1 ml) abgenommen und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationsmessung bestimmt.

Substanzen werden üblicherweise in vier unabhängigen Ansätzen geprüft. Die Hemmung der enzymatischen Aktivität der HSL durch eine Testsubstanz wird durch den Vergleich mit einer nicht-gehemmten Kontrollreaktion bestimmt. Die Berechnung des IC ₅₀ -Wertes erfolgt über eine Hemmkurve mit mind. 10 Konzentrationen der Testsubstanz. Für die Analyse der Daten wird das Softwarepaket GRAPHIT, Elsevier- BIOSOFT, benutzt.

Test auf Hemmung der EL:

EL wird als sekretorisches Protein von rekombinanten Zeil-Linien (CHO, HEK293) in hoher Konzentration in Zellkulturmedium abgegeben (konditioniertes Medium). Dieses wird nach Aufkonzentration als Enzymlösung eingesetzt.

Zur Charakterisierung der enzymatischen Aktivität von endothelialer Lipase und der Wirkung von Inhibitoren wird das Phospholipase-spezifische Substrat 1 ,2-bis-(4,4- difluoro-δJ-dimethyl^-bora-Sa^a-diaza-s-indacene-S-undecano yO-sn-glycero-S- phosphocholine, (Hersteller Molecular Probes) verwendet. Durch Hydrolyse der A1 Esterbindung dieses Phospholipids durch das Enzym wird der Fluoreszenzfarbstoff Bodipy freigesetzt, der nach Trennung durch Dünnschichtchromatographie auf einer HPTLC-Platte (Kieselgel 60, Merck ) oder direkt im Reaktionsgefäß durch Messen der Fluoreszenz nachgewiesen werden kann. Zur Herstellung der Substratlösung werden 100 μg 1 ,2-bis-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4- bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-undecanoyl)-sn-glycero-3-phosp ho-choline (Hersteller Molecular Probes), 2,4 mg Tripalmitin (Sigma) und 7,9 mg DOP - Cholin (1 ,2-Dioleoyl- sn-glycero-3-phosphocholin) in 393 μl Chloroform aufgenommen und im Anschluss 157 μl in ein frisches Reaktionsgefäß überführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Lipidgemisch in 4 ml 200 mM TRIS-HCI, 150 mM Natriumchlorid, pH = 7,4 durch zweimaliges Sonifizieren gelöst. Die anschließende Enzymreaktion erfolgt für 60

Minuten bei 37°C. Hierzu werden 45 μl der Substratlösung mit 1 μl Inhibitor entsprechender Konzentration (gelöst in DMSO, zur Kontrolle wird reine DMSO- Lösung verwendet) und 5 μl Enzymlösung (konditioniertes Medium) inkubiert. Im Anschluß werden 3 μl des Testansatzes auf eine HPTLC-Platte (Kieselgel 60, Merck) aufgetragen und der freigesetzte Fluoreszenzfarbstoff zum Nachweis mit einem Fließmittel (Diäthylether : Petroleumbenzin : Essigsäure [78:22:1]) getrennt. Nach dem Abdampfen des Fließmittels wird die Platte in einen Fluoreszenz-Scanner eingelesen. Als Maß für die Enzymaktivität ist eine gesteigerte Freisetzung des Fluoreszenzfarbstoffes in der ungehemmten Reaktion zu beobachten. In Abhängigkeit der verwendeten Inhibitorkonzentration ergibt sich eine Reduktion der enzymatischen Aktivität, die Inhibitiorkonzentration, bei welcher eine halbmaximale Enzymaktivität beobachtet wird, wird als IC ₅₀ bezeichnet.

In diesen Tests zeigten die Verbindungen der Beispiele folgende von IC ₅ Q -Werte:

Verfahren zur Herstellung

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder Il erfolgt nach an und für sich bekannten Methoden z.B. durch Acylierung von substituierten, bzw. unsubstituiertem Indazol-derivaten III mit Carbamoylchloriden IV (Methode A) ₁ oder in zwei Stufen durch Umsetzung von Indazol-derivaten III mit Phosgen oder äquivalenten wie Chlorcarbonsäuretrichlormethylester, Carbonsäureditrichlormethylester oder Chlorameisensäure-4-nitrophenylester und weiterer Umsetzung des erhaltenen Indazol-carbonsäurederivats mit einem Amin V (Methode B). Für Verbindungen bei denen R2 Wasserstoff ist, können die Indazol- derivaten III auch mit den entsprechenden Isocyanaten VI RI-N=C=O umgesetzt werden.

III IV

V

VI

Da bei diesen Reaktionen in der Regel Säuren freigesetzt werden, empfiehlt es sich zur Beschleunigung Basen wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge oder Alkalicarbonate zuzusetzen. Die Reaktionen können in weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. In der Regel hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, bei 0 ⁰ C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Als Lösemittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, THF ₁ DMF, Toluol, Essigester, n-Heptan, Dioxan, Diethylether oder Pyridin zum Einsatz. Wenn unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet wird, haben sich auch starke Basen wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat in aprotischen Lösungsmitteln wie THF oder DMF bewährt. Die als Ausgangsverbindungen III eingesetzten Indazol-derivate oder entsprechenden Aza-substituierten Derivate sind kommerziell erhältlich oder lassen sich nach Literatur bekannten Verfahren herstellen (z.B. L. Baiocchi, G. Corsi Synthesis (1978), 633-648, I. Sekikawa et al. J. Het. Chem. (1973), 931-932).

Die nach oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I und Il können durch bekannte Trennverfahren, wie beispielsweise chromatographische

Verfahren getrennt werden.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

Beispiele

Beispiel 1 : 4-Phenyl-piperazin-1 -carbonsäure 6-fluoro-1 -(4-phenyl-piperazin-1 -carbonyl)-1 H- indazol-3-yl ester (1a) und 6-Fluoro-1 ,2-bis-(4-phenyl-piperazin-1-carbonyl)-1 ,2- dihydro-indazol-3-on (1b)

200 mg (1.315 mmol) 6-Fluoro-1 H-indazol-3-ol wurden in 5 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 365 μl (2.63 mmol) Trietylamin und 355 mg (1.56 mmol) 4-Phenyl- piperazin-1-carbonylchlorid wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von

730 μl Triethylamin und 177 mg 4-Phenyl-piperazin-1-carbonylchlorid wurde 20 h weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Wasser und Ethylacetat versetzt und die organische Phase abgetrennt, eingeengt und über präparative HPLC (PR18, Acetonitril/Wasser 0.1 % TFA) gereinigt. Ausbeute: 12 mg (2 %), M+H+: 529.34, 4-Phenyl-piperazin-1 -carbonsäure 6-fluoro-1-(4-phenyl-piperazin-1-carbonyl)- 1 H- indazol-3-yl ester; 30 mg, (4%), M+H+: 529.40, 6-Fluoro-1 ,2-bis-(4-phenyl- piperazin-1-carbonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on.

Ausserdem konnte noch 4-Phenyl-piperazin-1 -carbonsäure 6-fluoro-1 H-indazol-3-yl ester als nicht erfindungsgemäße Verbindung isoliert werden.

Beispiel 2:

6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-carbonsäure 1-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2- c]pyridin-5-carbonyl)-6-fluoro-1 H-indazol-3-yl ester

Analog Beispiel 1 wurden 200 mg (1.315 mmol) 6-Fluoro-1 H-indazol-3-ol mit 318 mg

(1.578 mmol) θJ-Dihydro^H-thienoß^-clpyridin-δ-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 18 mg (3 %), M+H+: 483.25.

Beispiel 3:

Thiomorpholin-4-carbonsäure 6-fluoro-1 -(thiomorpholin-4-carbonyl)-1 H-indazol-3-yl ester

Analog Beispiel 1 wurden 200 mg (1.315 mmol) 6-Fluoro-1 H-indazol-3-ol mit 261.4 mg (1.578 mmol) Thiomorpholin-4-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 39 mg (7 %), M+H+: 411.17.

Beispiel 4:

4-Trifluoromethyl-piperidin-1 -carbonsäure 6-fluoro-1-(4-trifluoromethyl-piperidin-1- carbonyl)-1 H-indazol-3-yl ester

Analog Beispiel 1 wurden 200 mg (1.315 mmol) 6-Fluoro-1 H-indazol-3-ol mit 340 mg (1.578 mmol) 4-Trifluoromethyl-piperidin-1-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 8 mg (1 %), M+H+: 511.36.

Beispiel 5:

2,6-Dimethyl-morpholin-4-carbonsäure 1-(2,6-dimethyl-morpholin-4-carbonyl)-6-fluoro- 1 H-indazol-3-yl ester

Analog Beispiel 1 wurden 200 mg (1.315 mmol) 6-Fluoro-1 H-indazol-3-ol mit 280.3 mg (1.578 mmol) 2,6-Dimethyl-morpholin-4-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 16 mg (3 %), M+H+: 435.29.

Beispiel 6: 4-Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 4,6-difluoro-1-(4-methyl-piperidin-1-carbonyl)- 1 H- indazol-3-yl ester und 4,6-Difluoro-1 ,2-bis-(4-methyl-piperidin-1-carbonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on

Analog Beispiel 1 wurden 60 mg (0.35 mmol) 4,6-Difluoro-1 H-indazol-3-ol mit 85.6 mg (0.53 mmol) 4-Methyl-piperidin-1-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 73 mg (49 %), M+H+: 421.35 4-Methyl-piperidin-1-carbonsäure 4,6-difluoro-1-(4-methyl-piperidin-1- carbonyl)- 1 H-indazol-3-yl ester und 3 mg (2%), M+H+: 421.34 4,6-Difluoro-1 ,2-bis-(4- methyl-piperidin-1 -carbonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on.

Beispiel 7:

4-Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 1-(4-methyl-piperidin-1-carbonyl)-6- trifluoromethyl-

1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl ester

Analog Beispiel 1 wurden 120 mg (0.59 mmol) 6-Trifluoromethyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-ol mit 143.3 mg (0.89 mmol) 4-Methyl-piperidin-1-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 71 mg (26 %), M+H+: 454.27.

Beispiel e:

4-Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 6-chloro-4-methyl-1 -(4-methyl-piperidin-1 - carbonyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl ester

Analog Beispiel 1 wurden 1.2 g (6.54 mmol) 6-Chloro-4-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-ol mit 1.29 g (7.98 mmol) 4-Methyl-piperidin-1-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 238 mg (8 %), M+H+: 434.27.

Beispiel 9: 6-Fluoro-1 ,2-bis-(4-methyl-piperidin-1 -carbonyl)-1 ,2-dihydro-indazol-3-on (9a) und 4- Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 6-fluoro-1 -(4-methyl-pipehdin-1 -carbonyl)-1 H- indazol- 3-yl ester (9b)

Analog Beispiel 1 wurden 10 g (65.73 mmol) 6-Fluoro-1 H-indazol-3-ol mit 11.69 g (72.3 mmol) 4-Methyl-piperidin-1-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 455 mg (1.7 %), M+H+: 403.14, 6-Fluoro-1 ,2-bis-(4-methyl-piperidin-1-carbonyl)-1 ,2-dihydro- indazol-3-on und 1.6 g (6 %), M+H+: 403.18, 4-Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 6- fluoro-1 -(4-methyl-piperidin-1 -carbonyl)-1 H- indazol-3-yl ester.

Beispiel 10 θ-Chloro-S-oxo-SH-indazol-i ^-dicarbonsäure bis-hexylamid (10a) und Hexyl- carbaminsäure β-chloro-i-hexylcarbamoyl-I H-indazol-S-yl ester (10b)

100 mg (0.59 mmol) 6-Chloro-1 H-indazol-3-ol wurden in 5 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 83 mg (0.65 mmol) 1-lsocyanatohexan wurde 1.5 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 5O ⁰ C gerührt, eingeengt und über präparative HPLC (PR18, Acetonitril/Wasser 0.1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 17 mg (7 %), M+H+: 296.14, 6- Chloro-3-oxo-3H-indazol-1 ,2-dicarbonsäure bis-hexylamid und 12 mg (5 %) Hexyl- carbaminsäure 6-chloro-1-hexylcarbamoyl-1 H-indazol-3-yl ester. Ausserdem konnte noch 6-Chloro-3-hydroxy-indazol-1 -carbonsäure hexylamid als nicht erfindungsgemäße Verbindung isoliert werden.

Beispiel 11

6-Chloro-3-oxo-3H-indazol-1 ,2-dicarbonsäure bis-benzylamid (11a) und Benzyl- carbaminsäure i-benzylcarbamoyl-β-chloro-I H-indazol-S-yl ester (11b)

Analog Beispiel 10 wurden 100 mg (0.59 mmol) 6-Chloro-1 H-indazol-3-ol mit 86.85 mg (0.65 mmol) Isocyanatomethylbenzen umgesetzt. Ausbeute: 31 mg (12 %) 6-Chloro-3- oxo-3H-indazol-1 ,2-dicarbonsäure bis-benzylamid, und 15 mg (6 %) Benzyl- carbaminsäure 1-benzylcarbamoyl-6-chloro-1 H-indazol-3-yl ester.

Beispiel 12:

1-(4-Methyl-piperidin-1-carbonyl)-3-oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure 2-methyl- benzylamid

105 mg (0.78 mmol) 1 H-lndazol-3-ol wurden in 3 ml THF mit 138.3 mg (0.94 mmol) 1- lsocyanatomethyl-2-methyl-benzen zu 3-Oxo-1 ,3-dihydro-indazol-2-carbonsäure 2- methyl-benzylamid umgesetzt. 50 mg (178 μmol) dieser Verbindung wurden in 3 ml

Pyridin bei Raumtemperatur mit 40 mg (355 μmol) Triethylamin und 43 mg ( 266 μmmol) 4-Methyl-piperidin-1-carbonylchlorid 7 h gerührt. Nach Zugabe von weiteren 120 mg 4-Methyl-piperidin-1-carbonylchlorid und 100 mg Triethylamin in 3 Portionen wurde nochmals 7 h gerührt, eingeengt und über präparative HPLC (PR18, Acetonithl/Wasser 0.1 % TFA) gereinigt. Ausbeute: 48 mg (66 %), M+H+: 407.15.

Beispiel 13

3-Oxo-3H-indazol-1 ,2-dicarbon säure bis-(2-methyl-benzylamid)

Analog Beispiel 11 wurden 300 mg (2.24 mmol) 1 H-lndazol-3-ol mit 395.5 mg (2.69 mmol) 1-lsocyanatomethyl-2-methyl-benzen umgesetzt. Ausbeute: 177 mg (18 %), M+H+: 429.26.

Beispiel 14:

4-Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 6-amino-1 -(4-Trifluoromethyl-piperidin-1 -carbonyl)-

1 H-indazol-3-yl ester

Analog Beispiel 12 wurden 35.66 mg (0.13 mmol) 4-Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 6- amino-1 H-indazol-3-yl ester mit 33.63 mg (0.16 mmol) 4-Trifluoromethyl-pipehdin-i- carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 10 mg (17 %), M+H+: 454.13.

Beispiel 15

4-Trifluoromethyl-piperidin-1 -carbonsäure 6-hydroxy-4-methyl-1 -(4-methyl-piperazin- 1-carbonyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl ester; als Trifluoroacetat

Analog Beispiel 12 wurden 79.88 mg (0.23 mmol) 4-Trifluoromethyl-piperidin-1- carbonsäure 6-hydroxy-4-methyl-1 H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl ester mit 41.3 mg (0.2

mmol) 4-Methyl-piperazin-1-carbonylchlorid-hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 18 mg (16 %), M+H+: 471.35.

Beispiel 16

4-Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 6-hydroxy-4-methyl-1 -(4-trifluoromethyl-piperidin- 1 - carbonyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl ester

Analog Beispiel 12 wurden 99.87 mg (0.344 mmol) 4-Methyl-piperidin-1 -carbonsäure 6-hydroxy-4-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl-ester mit 83.4 mg (0.52 mmol) 4- Trifluoromethyl-piperidin-1-carbonylchlorid umgesetzt. Ausbeute: 16 mg (10 %), M+H+: 470.20.