DIARYL[A, G]QUINOLIZIDINE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND USES THEREOF

Title:

DIARYL[A, G]QUINOLIZIDINE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND USES THEREOF

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2013/166862

Kind Code:

Abstract:

Provided are a diaryl[a, g]quinolizidine compound, enantiomers, diastereomeric isomers, racemates and mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, crystalline hydrates or solvates thereof, the preparation method therefor, and uses thereof in preparing experimental modelling tool drugs related to dopamine receptors and 5-HT receptors or drugs for treating or preventing diseases related to dopamine receptors and 5-HT receptors.

Inventors:

LIU HONG (CN)
ZHEN XUECHU (CN)
SUN HAIFENG (CN)
ZHU LIYUAN (CN)
QIAN WANGKE (CN)
YU LEIPING (CN)
LI ZENG (CN)
ZHOU SHENGBIN (CN)
CAI WENXIAN (CN)
JIANG HUALIANG (CN)
CHEN KAIXIAN (CN)

Application Number:

PCT/CN2013/000549

Publication Date:

November 14, 2013

Filing Date:

May 09, 2013

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Assignee:

SHANGHAI INST MATERIA MEDICA (CN)

International Classes:

C07D455/03; A61K31/4375; A61P25/00; A61P25/18

Domestic Patent References:

WO2008014661A1	2008-02-07
WO2008014661A1	2008-02-07

Foreign References:

EP0524004A1	1993-01-20
CN03151464A	2003-09-29
CN1900076A	2007-01-24

Other References:

SWAN, G.A.: "The Constitution of Yohimbine and Related Alkaloids. Part IV. A synthesis of Yohimbone.", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, 1950, pages 1534 - 1539, XP009003676
BREMNER, J.B. ET AL.: "Derivatives of the Benzo[5,6]cyclohepta[1,2,3-cd]thieno[3,2-c]pyridine System. X-Ray Crystal Structure of 8,9-Dimethoxy-1,2,3,6,11,11 a-hexahydrobenzo[5,6] cyclohepta[1,2,3-cd]thieno[3,2-c] pyridine-l-carbonitrile.", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 41, no. 4, 1988, pages 575 - 583, XP008174585
JIN G Z., TIPS, 2002, pages 23 - 24
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AND MARK CUSHMAN; FREDERICK W. DEKOW, J. ORG CHEM, vol. 44, 1979, pages 407 - 409
See also references of EP 2848617A4

Attorney, Agent or Firm:

KINGSOUND & PARTNERS (CN)
北京金信立方知识产权代理有限公司 (CN)

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Claims:

权利要求

1、如通式（I ) 所示的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：

通式 (I)

其中， A环和 D环各自独立地为苯环或者含有 1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的 5-12元的芳香杂环，且 A环和 D环不同时为苯环；

R⁵和 R^1Q各自独立地代表 1〜4个取代基，所述取代基选自氢的同位素、卤素、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C12直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C2-C12直链或支链的烯基或炔基、用 1-3个素取代或未取代的 C3-C6环烷基、用 C1-C6烷氧基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 C3-C6环烷基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个羟基取代的 C1-C12 直链或支链的烷基、氰基、硝基、 -OR⁶、 -NR⁶R⁷、 -SR⁶、 -COOR⁶、 -OR⁹OR⁶、

-OR⁹COOR⁶、 -OR⁹NR⁶R⁷、 -R⁹COOR⁶、 -R⁹CONR⁶R⁷、 -R⁹OR⁶、 -R⁹NR⁶R⁷、 -N(R⁶)so₂R⁷、 -R⁸、 -RV、 -ORV、 -NHR 或 -SO₂NR⁶R⁷;

R¹, R²、 R³、 R⁴各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、氨基、羟基、氧代（=0)、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3 个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷氧基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C3-C6环烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷酰基；

R⁸为含有 1至 2个选自 N和 O中的杂原子的 5-7元杂环基，所述 5-7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、 -R⁹H， -R⁹OR⁶， -R⁹NR⁶R⁷ _;

R⁶和 R⁷各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、用 1-3个卤素或羟基取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C3-C6 环烷基、 C1-C6酰基、 C5-C12芳基、取代或未取代的有 1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的 5元 -7元杂环基，苄基；所述取代的 C3-C7杂环基环上的取代基选自卤素、 C1-C6直链或支链的烷基、 C1-C6直链或支链的烷氧基、 C3-C6 环烷基、饱和或不饱和的 C3-C7杂环基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、用 1-3个氟原子取代的甲基、用 1-3个氟原子取代的甲氧基、羧基、巯基、 -R⁹OH 中；或者， R⁶和 R⁷可与相连的氮原子形成环；

R⁹为 C1~C6直链或支链的亚烷基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

以及通式（I) 化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。

2、根据权利要求 1所述的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其中，

A环和 D环各自独立地为苯环或含有 1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的 5-12元的芳香杂环，且 A环和 D环不同时为苯环；

R⁵和 R^1Q各自独立地代表 1〜4个取代基，所述取代基选自氢的同位素、卤素、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C2-C6直链或支链的烯基或炔基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C3-C6环烷基、用 C1-C6烷氧基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 C3-C6环烷基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个羟基取代的 C1-C6 直链或支链的烷基、 -OR⁶, -NR⁶R⁷、 -OR⁹OR⁶、 -OR⁹COOR⁶、 -OR⁹NR⁶R⁷、 -R^YCOOR。、 -R^YCONR。R'、 -R^YOR。、 -R^YNR。R'、 -N(R。)SO₂R'、 - R\ -R^YR\ -OR⁹R⁸、或 -NHRV;

或者，任意两个相邻的 R⁵或相邻的 R^1Q可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原子的 5-7元杂环，所述 5-7 元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、 C1-C6直链或支链的烷基、羟基、氧代（=0)、氨基；

R R²、 R³、 R⁴各自独立地为氢、卤素、氨基、羟基、氧代（=0)、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基；

R⁹、 R⁶、 R⁷和 R⁸的定义与权利要求 1相同；

所述的卤素为氟、氯或溴；并且

通式（I) 所示化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。

3、根据权利要求 1所述的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其中，

A环为选自下列环中的一种：苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、咪唑环、苯并呋喃环、苯并吡唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、嘌呤环和吲哚环；

D环为选自下列环中的一种：苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、咪唑环、苯并呋喃环、苯并吡唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环和嘌呤环；且 A环和 D环不同时为苯环；

R⁵和 R^1Q各自独立地代表 1〜4个取代基，所述取代基选自氢的同位素、卤素、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C3-C6环烷基、用 C1-C6烷氧基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 C3-C6环烷基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个羟基取代的 C1-C6 直链或支链的烷基、 -OR⁶, -NR⁶R⁷、 -OR⁹OR⁶、 -ORWR⁷,

-R⁹COOR⁶、 -R⁹CONR⁶R⁷、 -R⁹OR⁶、 -R⁹NR⁶R⁷、 -N(R6)SO₂R⁷、 -R 或 -ORV; 或者，任意两个相邻的 R⁵或相邻的 R^1Q可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原子的 5-7元杂环，所述 5-7 元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、

C1-C6直链或支链的烷基、羟基、氧代（=0)、氨基；

R¹, R²、 R³、 R⁴、 R⁹、 R⁶、 R⁷和 R⁸的定义与权利要求 2相同；所述的卤素为氟、氯或溴；并且

通式（I) 所示化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。

4、根据权利要求 1所述的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其中，

A环为选自下列环中的一种：苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、苯并噁唑环、苯并呋喃环和吲哚环；

D环为选自下列环中的一种：苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、苯并噁唑环和苯并呋喃环；且 A环和 D环不同时为苯环；

R¹, R²、 R³、 R⁴、 R⁹、 R⁶、 R⁷和 R⁸的定义与权利要求 2相同；所述的卤素为氟、氯或溴；并且

通式（I) 所示化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。

5、根据权利要求 1所述的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其中，所述二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物为

6t7SOOO/£lOZN3/X3d Ζ9899ΐ/εϊ0ί OAV

102

103

方法 A:

所述方法 A包括如下步骤：

a)化合物 al与化合物 a2在极性质子溶剂中经过胺酯交换反应生成化合物 a3 _;

b)化合物 a3与酰化试剂在碱存在下发生酰化反应生成化合物 a4; c)化合物 a4在缩合剂作用下发生脱水环合反应生成化合物 a5;

d)化合物 a5在手性催化剂和氢化试剂作用下发生不对称还原反应生成化合物 a6;

e)化合物 a6在碱存在下发生水解反应生成化合物 a7;

f)化合物 a7和卤化试剂进行卤化反应，然后直接在碱的作用下进行关环得到化合物 a8; 以及

g )非必须地，当化合物 a8带有保护基团需要脱去，化合物 a8经脱保护反应而去除保护基；

方法 B:

所述方法 B包括如下步骤：

1)化合物 al与化合物 b2在缩合剂作用下经过缩合反应生成化合物 b3 ;

2)化合物 b3在缩合剂作用下发生脱水环合反应生成化合物 b4;

3)化合物 b4 在手性催化剂和氢化试剂作用下发生不对称还原反应生成化合物 b5 ; 以及

4)化合物 a5 与取代的醛类化合物 R⁴CHO 在酸性条件下发生 Pictet-Spengler反应生成化合物 b6;

上述方法八、 B中的 A环、 D环以及取代基定义与权利要求 1中相同。

7、一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求 1-5中任一项所述的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的载体。

8、权利要求 1-5中任一项所述的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物在制备与多巴胺受体及 5-HT受体有关的实验模型工具药或者制备用于治疗或预防与多巴胺受体及 5-HT受体相关疾病的药物中的用途。

9、权利要求 8所述的用途，其中所述与多巴胺受体及 5-HT受体相关的疾病为精神分裂症、帕金森氏症、狂躁症、抑郁症、药物成瘾性或偏头痛。

Description:

二芳基并 [a，g]喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明涉及一类结构新颖的通式（I) 所示的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的神经系统疾病，尤其是帕金森氏症、精神分裂症、狂躁症、抑郁症、药物成瘾性、偏头痛等神经系统疾病的药物中的应用。

背景技术

神经系统疾病是当代社会流行的疾病之一，然而许多类型的神经系统疾病在临床上尚未得到有效的解决，特别是精神分裂症与帕金森氏症等精神类疾病的治疗还远远没有达到满意的结果。

精神分裂症是一种最严重的精神疾病，在一般人群中发病率高达 1%，临床表现为阳性症状及阴性症状，阳性症状表现表现为幻觉、妄想、兴奋打闹、怪异行为等，而阴性症状表现为安静、思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏、社交能力退化等。据不完全统计，我国患精神分裂症的病人不少于 1000万，随着生活节奏的加快和人们工作压力的增大，发病率有不断增加的趋势，这一疾病将带来巨大经济和社会负担。

精神分裂症病理机制的认识最初来源于半世纪前氯丙嗪的应用。在治疗精神分裂症的实践中，阻断脑内多巴胺（DA) D2受体始终是作为抗精神分裂症药物的主要研究方向。正由于此种认识，确定了精神分裂症病理学的 DA 学说。作为 DA拮抗剂的第一代抗精神分裂症的药物，由于其对 DA受体缺乏选择性，锥体外系及高泌乳血症的副作用较为严重。随着对精神分裂症病理学认识的深入， DA受体亚型克隆及其药理学特征的差别研究，第二代或称非经典型抗精神病药也就应运而生。这一类型的代表包括 clozapine, Risperidone等，它们的共同特点是对 D2受体拮抗作用选择性增强，而副作用较第一代相对减弱，虽然这些药物能有效改善病人的阳性症状如妄想，幻觉等，但对精神分裂症的阴性症状治疗作用仍较弱。因此，迫切需要设计和研究新型抗精神分裂症的药物。

正常脑功能的运行有赖于适量的 DA及正常的 DA能活动。已经清楚脑内 DA受体活性过度，特别是 D2受体功能亢进与精神分裂症的妄想，幻觉等阳性症状有关。而黑质纹状体 DA活动异常与锥体外系症状有关。精神分裂症阴性症状的发生及认知功能受损与额叶皮层（mPFC, prefrontal cortex) DA活动，特别是 Dl/NMDA受体功能减低有关，其中 mPFC中 D1功能低下可能起关键作用。由于该区的 DA功能低下，对伏膈核（NAc) 及中脑腹侧背盖区（VTA) 的抑制作用减弱，从而使皮层下区域的 DA 功能亢进，造成精神分裂症的阳性症状。同时 mPFC中 Dl/NMDA受体包括受 5-HT体功能减低与阴性症状及认知功能密切相关。而已经证明 D1与 NMDA受体功能存在交互调节。因此，特定脑区内 DA功能活动的紊乱和失衡即 mPFC区 Dl/NMDA功能过低，而皮层下结构 D2功能亢进是目前精神分裂症的病理学机制。为此，重建和恢复脑内 DA 活动的平衡，自然就成为精神分裂症治疗的新策略。与之对应，研究和发现能恢复和稳定正常 DA活动的药物，成为抗精神分裂症药物研究的理想方向。同时，科学家应用动物和病人工作记忆操作实验和反映大脑皮层前额叶功能的短期实验以及临床试验研究，证明了 D1受体失活与精神分裂症的阴性症状有关，而 D2受体活性过高则是导致阳性症状的因素。根� ��这一假设，如果有一个类药物能有效地激动 D1受体活性的同时拮抗 D2受体活性，对于精神分裂症的治疗应该具有良好的前景。但是，目前已知的抗精神病药物均以对 D2受体的拮抗作用为主，因此治疗上对阴性症状的效果较差。特别是这些药物并不能起到稳定和恢复正常脑内 DA活动的作用。因此研发具有对 D1激动及 D2受体阻滞双重作用进而平衡 DA活动的新型抗精神病药物具有更重要的意义� ��

帕金森病是以脑内黑质多巴胺能神经元缺失为主要特点的慢性进行变性疾病，左旋多巴胺长期以来一直是治疗帕金森病的"金标准"，然而它的长期应用经常伴随着与治疗相关并发症的高发生率，如异动症、疗效减退和"开-关 "现象等，谓之"左旋多巴胺长期综合征"，而且无法延缓疾病进展。

DA受体激动药是帕金森病多种代替疗法中的一� ��，主要用其配合左旋多巴胺用于已经出现运动障碍的帕金森病患者。 DA受体激动药优于左旋多巴胺的机制为：在帕金森病后期，因黑质纹状体 DA 能系统的多巴胺脱羧酶活性耗竭，不能将外源性左旋多巴脱羧转化为 DA，此时，即使应用大剂量的左旋多巴胺制剂也无效;而 DA受体激动药的作用与 DA合成无关，不依赖于多巴脱羧酶的活性，其分子构象与 DA相似，直接作用于纹状体突触后膜 DA受体，主要为 D1 受体，部分通过 D2受体起作用，故合用 DA受体激动药可进一步改善帕金森病的运动症状。基于这一理论，如果开发出具有选择性的 D1受体激动剂，就有可能为帕金森氏症的治疗提供一类具有良好作用的药物，而且目前各大公司也开发出了很多具有选择性的 D1受体选择性的激动极，有很多在进行临床试验室，但很多候选药物选择性不高，副作用比较明显，所以开发出选择性高、副作用小的 D1受体选择性激动剂无疑巨大的优势，为帕金� ��氏症的治疗提供广阔的治疗空间。

二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物有共同的化学母核，并有着广泛的生物活性，包括抗炎作用、抗菌作用、抗白血病作用以及抗癌作用等，其中金国章院士等对 6H-二苯并 [a,g]喹嗪类生物碱的药理作用进行了系统的研� ��，并证实左旋的四氢巴马汀具有良好的镇痛作用，并伴有镇静、安定和催眠作用，而右旋的四氢巴马汀则无明显镇痛作用。还证实了左旋四氢巴马汀以及其它 6H-二苯并 [a,g]喹嗪类生物碱作用靶点为多巴胺受体。金国章还首次报道了 6H-二苯并 [a,g]喹嗪类化合物（THPBs)千金藤啶碱（1-SPD)是第一个具有 D1激动活性和 D2拮抗活性双重作用的先导物 (； Jin G. Z. TiPS, 2002, 23-24)。临床试验表明其对阴性症状及阳性症状均具有良好的治疗效果，确定了具有非经典的安定剂特性，有望开发成一类新型的抗精神分裂症的药物。其中，沈敬山、杨玉社等人公开了具有抗精神分裂症作用的左旋氯斯库利啉和 1-SPD衍生物的合成方法及其用途，尤其是左旋斯库利啉的甲磺酸盐具有良好的水溶性及稳定性 (； WO2008/014661, CN03151464, CN1900076)。然而，这些结构改造范围较窄而且大部分化合物对 D2受体的活性较弱，很多化合物不具有 5-ΗΤ活性，而且溶解性较差，生物利用度较低；同时，这些化合物在 D1受体对 D2受体表现出了一定的选择性，因此继续进行改造二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物是非常有意义的，尤其是开� ��出具有更好 D2活性的化合物，或者开发出更好选择性的 D1受体激动剂，对于帕金森氏症的治疗提供有益的帮助。

本发明提供了一类结构新颖的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物的合成及其用途，这类结构的化合物中的一部分表现出了 D1对 D2具有良好的选择性，很多化合物同时具有 5-ΗΤ活性；另外一些化合物则具有良好的 D1激动与 D2拮抗双重药理活性，溶解性好，可应用于制备治疗神经系统疾病特别是与多巴胺受体和五羟色胺受体相关的神经系统疾病药物领域。发明内容

本发明的一个目的是提供由通式（I)表示的一类二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐及溶剂合物。

本发明的另一个目的是提供上述通式（I) 所示二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供包含一种或多种选自上述通式（I)所示二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异� ��体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐及溶剂合物的药物组合物。

本发明再一个目的是提供上述通式（I) 化合物在制备治疗或预防与多巴胺受体及五羟色胺受体相关的疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗或预防精神分裂症、帕金森氏症、狂躁症、抑郁症、药物成瘾性、偏头痛等疾病的药物中的应用。

基于上述目的，本发明涉及如通式（I)所示的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物。

通式 ( I )

其中， A环和 D环各自独立地为苯环或含有 1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的 5-12元的芳香杂环，且 A环和 D环不同时为苯环；优选地， A环为选自下列环中的一种：苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、咪唑环、苯并呋喃环、苯并吡唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环、嘌呤环和吲哚环； D环为选自下列环中的一种：苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、咪唑环、苯并呋喃环、苯并吡唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、异喹啉环和嘌呤环；且 A环和 D环不同时为苯环；更优选地， A环为选自下列环中的一种：苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、苯并噁唑环、苯并呋喃环和吲哚环； D 环为选自下列环中的一种：苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、苯并噁唑环和苯并呋喃环；且 A环和 D环不同时为苯环；

R ⁵和 R ^1Q各自独立地代表 1〜4个取代基，所述取代基选自氢的同位素、卤素、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C12直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C2-C12直链或支链的烯基或炔基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C3-C6环烷基、用 C1-C6烷氧基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 C3-C6环烷基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个羟基取代的 C1-C12直链或支链的烷基、氰基、硝基、 -OR ⁶, -NR ⁶R ⁷、 -SR ⁶、 -COOR ⁶、 -OR ⁹OR ⁶、 -OR ⁹COOR ⁶、

-OR^RV^ -R ⁹COOR ⁶、 -R ⁹CONR ⁶R ⁷、 -R ⁹OR ⁶、 -R ⁹NR ⁶R ⁷、 -N(R6)SO ₂R ⁷、 - R ⁸、

-R ⁹R -OR ⁹R -NHR ⁹R ⁸或 -SO ₂NR ⁶R ⁷; 优选地，所述取代基选自氢的同位素、卤素、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C2-C6直链或支链的烯基或炔基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C3-C6环烷基、用 C1-C6烷氧基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 C3-C6环烷基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个羟基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、 -OR ⁶、 -NR ⁶R ⁷、 -OR ⁹OR ⁶、 -OR ⁹COOR ⁶、 -OR ⁹NR ⁶R ⁷、 -R ⁹COOR ⁶、 -R ⁹coNR ⁶R ⁷、 -R ⁹OR ⁶、 -R ⁹NR ⁶R ⁷、 -N(R6)SO ₂R ⁷、 - R ⁸、 -RV、 -ORV、或 -NHRV; 更优选地，所述取代基选自氢的同位素、卤素、用 1-3 个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C3-C6环烷基、用 C1-C6 烷氧基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 C3-C6环烷基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个羟基取代的 C1-C6直链或支链的烷基、 -OR ⁶、 -NR ⁶R ⁷、 -OR ⁹OR ⁶、 -OR ⁹NR ⁶R ⁷、 -R ⁹COOR ⁶、 -R ⁹CONR ⁶R ⁷、 -R ⁹OR ⁶、 -R ⁹NR ⁶R ⁷、 -N(R ⁶)SO ₂R ⁷、 -R ⁹R ⁸或 -ORV;

或者，任意两个相邻的 R ⁵或相邻的 R ^1Q可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有 1至 3个选自 N、 O和 S中的杂原子的 5-7元杂环，所述 5-7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、用 1-3 个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6 直链或支链的烷氧基、羟基、氧代（=0)、氨基；优选地，任意两个相邻的 R ⁵或相邻的 R ^1Q可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有 1至 3 个选自 N、 O和 S中的杂原子的 5-7元杂环，所述 5-7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、 C1-C6直链或支链的烷基、羟基、氧代（=0)、氨基；

R ¹, R ²、 R ³、 R ⁴各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、氨基、羟基、氧代 (=0)、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6 直链或支链的烷氧基、用 1-3 个卤素取代或未取代的 C3-C6环烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷酰基；优选地， R ¹, R ²、 R ³、 R ⁴各自独立地为氢、卤素、氨基、羟基、氧代（=0)、用 1-3 个卤素取代或未取代的 C1-C3直链或支链的烷基；

R ⁸为含有 1至 2个选自 N和 O中的杂原子的 5-7元杂环，所述 5-7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、 -R ⁹H， -R ⁹OR ⁶， -R ⁹NR ⁶R ⁷ _;

R ⁶和 R ⁷各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、用 1-3个卤素或羟基取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、用 1-3个卤素取代或未取代的 C3-C6环烷基、 C1-C6酰基、 C5-C12芳基、取代或未取代的有 1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的 5元 -7元杂环基，苄基；所述取代的 C3-C7杂环基环上的取代基选自卤素、 C1-C6直链或支链的烷基、 C1-C6直链或支链的烷氧基、 C3-C6环烷基、饱和或不饱和的 C3-C7杂环基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、用 1-3个氟原子取代的甲基、用 1-3个氟原子取代的甲氧基、羧基、巯基、 -R ⁹OH中；或者 R ⁶和 R ⁷可与相连的氮原子形成环；

R ⁹为 C1~C6直链或支链的亚烷基；

所述的卤素为氟、氯、溴或碘；优选的为氟、氯或溴；

以及通式（I) 化合物中的手性碳原子的构型为 R型或 S型。

更为优选的是，本发明的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物选自下列化合物中：编号化合物名称结构

AS001 (S)-8-甲氧基 -9-羟基 -4,7,12,12a-四氢

-5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪

AS002 (R)-8-甲氧基 -9-羟基 -4,7,12,12a-四氢

-5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪 οο

AS003 (S)-2- 甲基 -8- 甲氧基 -9- 羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS004 (R)-2- 甲基 -8- 甲氧基 -9- 羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS005 (S)-2- 乙基 -8- 甲氧基 -9- 羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS006 (S)-2-正丙基 -8- 甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS007 (S)-2-正丁基 -8- 甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪 AS008 (S)-2-正戊基 -8- 甲氧基 -9-羟基 -4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS009 (S)-2-(2-甲基丙基) -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS010 (S)-2-(3-甲基丁基) - 8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS011 (S)-2-环丙基甲基 -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS012 (S)-2-环丁基甲基 -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS013 (S)-2-(2,2-二甲基丙基) -8-甲氧基 -9-羟基 -4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩

[3,2-a]并喹嗪

AS020 (S)-2-(3-溴丙基）-8-甲氧基 -9-羟基 Br.

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]

并喹嗪

AS021 (S)-2-(2,2,2-三氟乙基) -8-甲氧基 -9-羟

基 -4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩

[3,2-a]并喹嗪

AS022 (S)-8,9-二甲氧基 -4,7,12,12a-四氢 -5H- 苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪

AS023 (S)-2-甲基 -8,9-二甲氧基 -4,7, 12, 12a-四 ¾：:

氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3 ,2-a]并喹嗪

\ 。z

AS024 (S)-2-乙基 -8,9-二甲氧基 -4,7,12,12a-四

氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3 ,2-a]并喹嗪

AS025 (S)-2-正丙基 -8,9-二甲氧基 -4,7,12,12a- 四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪

AS026 (S)-2-(2-甲基丙基）-8,9-二甲氧基 /

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]

并喹嗪

\ 。z AS027 (S)-2-环丙基甲基 -8,9-二甲氧基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]

并喹嗪

AS028 (S)-2-(2,2-二甲基丙基) -8,9-二甲氧基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]

并喹嗪

AS029 (S)-2-(2-氯乙基 )-8,9- 二甲氧基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]

并喹嗪

AS030 (S)-2-(2,2,2-三氟乙基) -8,9-二甲氧基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]

并喹嗪

AS031 (S)-8,l l-二甲氧基 -4,7,12,12a-四氢 -5H- 苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪

AS032 (S)-2-甲基 -8, 11 -二甲氧基 -4J,12,12a- 四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪

°、

AS034 (S)-2-乙基 -8, 11-二甲氧基 -4,7,12,12a- 四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪 AS034 (S)-2-(2-甲基丙基）-8,11-二甲氧基 -4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS035 (S)-2-环丙基甲基 -8,11-二甲氧基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS036 (S)-2-(2-氯乙基 )-8,11-二甲氧基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS037 (S)-2-(2,2,2-三氟乙基) -8,11-二甲氧基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS038 (S)-2,4-二甲基 -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS039 (S)-2,5-二甲基 -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪

AS040 (S)-2,7-二甲基 -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a] 并喹嗪 AS041 (S)-2-甲基 -7-羰基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]

并喹嗪

AS042 (S)-l,2-二甲基 -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]

并喹嗪

AS043 (S)-2,8-二甲氧基 -9-羟基 -4,7, 12, 12a-四 o— 1 氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3 ,2-a]并喹嗪

AS044 (S)-2-氟 -8-甲氧基 -9-羟基 -4,7,12,12a- 四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪

AS045 (S)-2- 甲基 -8- 甲氧基 -9- 羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [2,3-a]

并喹嗪

AS046 (S)-2,8-二甲氧基 -9-羟基 -4,7, 12, 12a-四

氢 -5H-苯 [g]噻吩 [2,3-a]并喹嗪

AS047 (S)-8-甲氧基 -9-乙酰氧基 -4,7, 12, 12a-四

氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3 ,2-a]并喹嗪 ο人

AS048 (S)-8- 甲氧基 -9-(2，- 羟基乙氧

基 )-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩

[3,2-a]并喹嗪 AS049 (S)-8-甲氧基 -9-(2，-二甲氨基乙氧

基 )-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩

[3,2-a]并喹嗪 l。〜"！ k

AS050 (S)-8-甲氧基 -9-氨基 -4,7,12,12a-四氢

-5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪

AS051 (S)-8-甲氧基 -9-乙酰氨基 -4,7, 12, 12a-四

氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3 ,2-a]并喹嗪

o人

AS052 (S)-8-甲氧基 -9-甲磺酰氨基 -4,7,12,12a- 四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪

0=S=0

AS053 (S)-2-甲基 -8-甲氧基 -9- (吗啉乙氧

基 )-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩

[3,2-a]并喹嗪

AF001 (S)-8-甲氧基 -9-羟基 -4,7,12,12a-四氢

-5H-苯 [g]呋喃 [3,2-a]并喹嗪

AF002 (S)-2- 甲基 -8- 甲氧基 -9- 羟基

-4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]呋喃 [3,2-a] 并喹嗪 AF003 (S)-2- 乙基 -8- 甲氧基 -9- 羟基 -4,7,12, 12a-四氢 -5H-苯 [g]呋喃 [3,2-a] 并喹嗪

AF004 (S)-2-(2-甲基丙基) -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12, 12a-四氢 -5H-苯 [g]呋喃 [3,2-a] 并喹嗪

AF005 (S)-2-环丙基甲基 -8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12, 12a-四氢 -5H-苯 [g]呋喃 [3,2-a] 并喹嗪

AF006 (S)-2-(2-氯乙基 )-8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12, 12a-四氢 -5H-苯 [g]呋喃 [3,2-a] 并喹嗪

AF007 (S)-2- 甲基 -8- 甲氧基 -9- 羟基

-4,7,12, 12a-四氢 -5H-苯 [g]呋喃 [2,3-a] 并喹嗪

AF008 (S)-2- 乙基 -8- 甲氧基 -9- 羟基

-4,7,12, 12a-四氢 -5H-苯 [g]呋喃 [2,3-a] 并喹嗪

AF009 (S)-2-(2-氯乙基 )-8-甲氧基 -9-羟基

-4,7,12, 12a-四氢 -5H-苯 [g]呋喃 [2,3-a] 并喹嗪 AI001 (S)-ll,12-二甲氧基 -6,9,14,14a-四氢 -7H-苯 [g]吲哚 [2,3-a]并喹嗪

AI002 (S)-10-甲氧基 -11-羟基 -6,9,14,14a-四氢

-7H-苯 [g]吲哚 [2,3-a]并喹嗪

AI003 (S)-4,10-二甲氧基 -11-羟基 -6,9,14,14a- 四氢 -7H-苯 [g]吲哚 [2,3-a]并喹嗪

AI004 (S)-4- 甲基 -10- 甲氧基 -11-羟基

-6,9,14,14a-四氢 -7H-苯 [g]吲哚 [2,3-a] 并喹嗪

AI005 (S)-4- 氟 -10- 甲氧基 -11- 羟基

-6,9,14,14a-四氢 -7H-苯 [g]吲哚 [2,3-a] 并喹嗪

AI006 (S)-3- 甲基 -10- 甲氧基 -11-羟基

-6,9,14,14a-四氢 -7H-苯 [g]吲哚 [2,3-a] 并喹嗪 DS010 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(4-甲基戊

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 ΗΟ y

[3,2-g]并喹嗪

DS011 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-环丙基甲基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g] ΗΟ y 并喹嗪

DS012 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-环丁基甲基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g] ΗΟ y 并喹嗪

DS013 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-( ²-氯乙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 ΗΟ 丫 [3,2-g]并喹嗪

DS014 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(2-氯丙基）

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g] ΗΟ 丫并喹嗪

CI DS020 (S)-2,3-二甲氧基 -5,8,12,12a-四氢 -6H- 苯 [a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪

DS021 (S)-2,3-二甲氧基 -10-乙基 -5,8,12,12a- 四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪

DS022 (S)-2,3-二甲氧基 -10-(2- 甲基丙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩

[3,2-g]并喹嗪

DS023 (S)-2,3-二甲氧基 -10-(2-氯乙基）

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]

并喹嗪

DS024 (S)-2,3-亚甲二氧基 -5,8,12,12a-四氢

-6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪

DS025 (S)-2,3- 亚甲二氧基 -10- 乙基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]

并喹嗪 DS032 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-甲氧基甲基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]

并喹嗪

DS033 (S)-2-羟基 -3, 10-二甲氧基 -5,8,12,12a- 四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪

DS034 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -9,10-二甲基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]

并喹嗪

DS035 (S)-2- 羟基 -3- 甲氧基 -9- 甲基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]

并喹嗪

DS036 (S)-2- 羟基 -3- 甲氧基 -9- 乙基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g] HO 丫并喹嗪

DS037 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -8-甲基 -10-(2-甲

基丙)基 -5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩

[3,2-g]并喹嗪 DS038 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5-甲基 -10-(2-甲

基丙)基 -5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩

[3,2-g]并喹嗪

DS039 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -6-甲基 -10-(2-甲

基丙)基 -5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩

[3,2-g]并喹嗪

DS040 (S)-2-羟基 -3 -甲氧基 -5-氟 - 10-(2-甲基

丙）基 -5,8, 12, 12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩

[3,2-g]并喹嗪

DS041 (S)-2-羟基 -3- 甲氧基 -10- 乙基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [2,3-g] ΗΟ 丫并喹嗪

DS042 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-( ²-氯乙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩 HO y [2,3-g]并喹嗪

CI DS043 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(2-甲基丙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩

[2,3-g]并喹嗪

DS044 (S)-2-羟基 -3, 10-二甲氧基 -5,8,12,12a- 四氢 -6H-苯 [a]噻吩 [2,3-g]并喹嗪

/°

DF001 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5,8,12,12a-四氢

-6H-苯 [a]呋喃 [3,2-g]并喹嗪 ΗΟ 丫

DF002 (S)-2-羟基 -3- 甲氧基 -10- 乙基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]呋喃 [3,2-g] ΗΟ 丫并喹嗪

DF003 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(2-甲基丙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]呋喃

[3,2-g]并喹嗪

DF004 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-环丙基甲基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]呋喃 [3,2-g]

并喹嗪 DF005 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-( ²-氯乙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]呋喃

[3,2-g]并喹嗪

DF006 (S)-2-羟基 -3, 10-二甲氧基 -5,8,12,12a- 四氢 -6H-苯 [a]呋喃 [3,2-g]并喹嗪

DF007 (S)-2-羟基 -3- 甲氧基 -10- 乙基

-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]呋喃 [2,3-g] HO 丫并喹嗪

DF008 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(2-甲基丙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]呋喃

[2,3-g]并喹嗪

DF009 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-( ²-氯乙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]呋喃

[2,3-g]并喹嗪

DP001 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5,8,12,12a-四氢

-6H-苯 [a]吡咯 [3,2-g]并喹嗪 HO 丫 ww~-H DP002 (S)-2-羟基 -3, 10-二甲氧基 -5,8,12,12a- 四氢 -6H-苯 [a]吡咯 [3,2-g]并喹嗪

DP003 (S)-2-羟基 -3, 10-二甲氧基 -5,8,12,12a- 四氢 -6H-苯 [a]吡咯 [2,3-g]并喹嗪 ο—

DP004 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5,8,13,13a-四氢

-6H-苯 [a]吡啶 [3,2-g]并喹嗪 ΗΟ 丫

DP005 (S)-2,10- 二羟基 -3,9- 二甲氧基

ΗΟ 丫

-5,8,13,13a-四氢 -6H-苯 [a]吡啶 [3,2-g]

并喹嗪

DP006 (S)-2-羟基 -3, 10-二甲氧基 -5,8,13,13a- 四氢 -6H-苯 [a]吡啶 [2,3-g]并喹嗪

SS001 (S)-2-甲基 -9-(2-甲基丙基) -4,7, 11 , 11 a- 四氢 -5H-噻吩 [3,2-a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪

SS002 (8)-2-甲基-9-(2-氯乙基)-4,7,11,11&-四

氢 -5H-噻吩 [3,2-a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪

C I ~ ' DS049 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5,8,12,12a-四氢

-6H-苯 [a]噻吩 [3 ,2-g]并喹嗪 - 10-(N,N- 二甲基乙酰胺

DS050 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5,8,12,12a-四氢

-6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪 -10-乙酸

ΟΗ

DS051 (S)-2-羟基 -3- 甲氧基 -10-(羟乙

基）-5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [a]噻吩

[3,2-g]并喹嗪

ΟΗ

DS052 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5,8,12,12a-四氢

-6H-苯 [a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪 -10-乙酸甲

酯 SBE01 (S)-4,7,12,12a-四氢 -5H-噻吩 [3,2-a]苯

并噁唑 [6,5-g]并喹嗪

FBS01 (S)-l l-(2-甲基丙基） -6,9,13,13a-四氢

-7H-苯并呋喃 [6,5-a]噻吩 [3,2-g]并喹嗪

所述"药学上可接受的盐"为通式 ω化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过通式 ω化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、 2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式 ω化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式 ω化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式 ω化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。

本发明还提供了通式 a) 化合物的制备方法，本发明所用原料及试剂如无特殊说明，均为商业购买。

本发明的另一目的在于提供一种通式（I) 所示的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物的制备方法，该制备方法按如下方法之一进行：方法 A:

所述方法 A包括如下步骤：

a)化合物 al 与化合物 a2在极性质子溶剂中经过胺酯交换反应生成化� ��物 a3 _; 其中，所用溶剂为乙醇或甲醇，反应温度 60-90度，反应时间 6-12小时；具体地，将化合物 al与等当量化合物 a2加入到适量的乙醇中，回流过夜，蒸干溶剂，粗产品以适当的溶剂进行重结晶，其中，重结晶溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、苯、甲苯、石油醚、乙醇、异丙醇、甲醇、氯仿和二甲苯中的一种或者多种，其中优选甲苯、二甲苯或乙醇；

b)化合物 a3与酰化试剂在碱存在下发生酰化反应生成化� ��物 a4; 其中，所述酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等，优选醋酸酐或乙酰氯；所述碱可为无机碱或有机碱，所述有机碱可为如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、 Ν,Ν-二甲基苯胺或 Ν,Ν-二甲基吡啶等，优选三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，所述无机碱可为如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等；反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯等。

具体地，将化合物 a3溶解合适的溶剂中并加入有机碱 /无机碱，在 0°C下缓慢加入酰化试剂，移置室温继续反应一小时，加入适量水，以二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，硫酸钠干燥，蒸干，未纯化直接进行下一步反应；

c)化合物 a4在缩合剂作用下发生脱水环合反应生成化合� �� a5;其中，反应所用溶剂为无水乙腈、无水甲苯或苯等，优选无水乙腈；反应所用缩合剂为氧氯化磷、三溴氧磷或五氧化二磷等，优选三氯氧磷；

具体地，将化合物 a4溶解于适量的合适的溶剂中，加热至回流，向反应液中加入 2-3当量的缩合剂， TLC监测反应完成。蒸掉大部分溶剂，以饱和碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取三次，硫酸钠干燥，蒸干，未纯化直接进行下一步反应；

d)化合物 a5在手性催化剂和氢化试剂作用下发生不对称� ��原反应生成化合物 a6; 其中，所述手性催化剂可以为 Noyori催化剂，所述氢化试剂可以为甲酸 /三乙胺；

具体地，上面反应得到的亚胺化合物 a5，以无水 N， N-二甲基甲酰胺为溶剂，使用 Noyori催化剂，三乙胺与甲酸条件下，进行不对称还原，得到手性的胺 a6; 反应在室温下进行，时间为 7小时 -12小时，反应完成后以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，另外，也可以采用硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者乙酸基硼氢化钠进行非手性还原；

e)化合物 a6在碱存在下发生水解反应生成化合物 a7; 其中，所述碱可为无机碱，所述无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钾等，优选氢氧化钠，反应所用溶剂可以是乙醇、甲醇或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺与水的混合物，优选乙醇或甲醇与水的混合物；

具体地，将化合物 a6溶于合适的溶剂中，向上述溶液中加入适量无机碱，室温反应 3小时，缓慢加入适量的水，有固体析出，过滤、干燥得到化合物 a7; f)化合物 a7和卤化试剂进行卤化反应，然后直接在碱的作用下进行关环得到化合物 a8; 其中，所述卤化试剂为氯化亚砜、溴化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷或五溴化磷等，反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或氯仿等，所述碱为有机碱或无机碱，其中所述有机碱为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙或氨水等；

具体地，将化合物 a7溶解在合适的溶剂中，室温搅拌，在冰浴下缓慢滴加卤化试剂，加料完毕后，在室温下反应 2小时后，向反应混合物中缓慢加入碱溶液调节 pH为碱性，继续室温搅拌反应 2小时。反应完成后，萃取洗涤干燥后，过柱纯化得到化合物 a8。

g) 非必须地，当化合物 a8带有保护基团需要脱去，化合物 a8经脱保护反

所述方法 B包括如下步骤：

1)化合物 al与化合物 b2在缩合剂作用下经过缩合反应生成化合物 b3 ; 具体地，化合物 al (来自路线 A-1或 A-2或商业购买）和等当量化合物 b2 (来自路线 B-1或 B-2或商业购买）室温下在 1-乙基 -3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、三乙胺、无水二氯甲烷条件下进行缩合，产物经过柱层析纯化或者用乙醇重结晶，得到化合物 b3 ;

2)化合物 b3在缩合剂作用下发生脱水环合反应生成化合� �� b4 (同方法 A步骤 c) ) _;

3)化合物 b4在手性催化剂和氢化试剂作用下发生不对称� ��原反应生成化合物 b5 (同方法 A步骤 d)) _;

4)化合物 a5与取代的醛类化合物 R ⁴CHO在酸性条件下发生 Pictet-Spengler 反应生成化合物 b6;

具体地，化合物 b5与取代的醛类化合物 R ⁴CHO在酸性条件下进行反应，当酸选用盐酸时，确保 pH在 2-3之间，常温反应 2-3天；当酸选用甲酸时，将体系加热至 80-90°C反应 2小时，后处理调制碱性，有机溶剂萃取得到化合物；其中，在步骤 1 ) 中，所用溶剂为为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或氯仿等，反应温度为室温，反应时间 2-10小时；反应所用缩合剂为 1-乙基 -3-P-二甲胺丙基)碳二亚胺；

在步骤 2) 中，所用溶剂为无水乙腈、无水甲苯或苯等，优选无水乙腈；反应所用缩合剂为氧氯化磷、三溴氧磷或五氧化二磷等，优选三氯氧磷；反应温度为加热至回流，反应时间 20分钟 -1小时；

在步骤 3 ) 中，以无水 N， N-二甲基甲酰胺为溶剂，使用 Noyori催化剂，三乙胺与甲酸条件下，进行不对称还原；反应在室温下进行，时间为 7小时 -12 小时，

方法 A、 B中的 A环， D环以及取代基定义与通式（I)相同。

上述方法、 B中的起始原料化合物 al、 a2、 b2可商业购得或通过常规反应制得。

具体化合物的合成路线及反应条件如下：

化合物 AS001-AS030， AS038-AS053 , AF001-AF019 , AI002-AI007 , AP001-AP006按上述反应方法 A制备：其中， AS001-AS030, AS038-AS044, AS047-AS053 , AF001-AF006, AI002-AI007, AP004-AP006在反应方法 A中的起始原料化合物 al和 a2可商业购买或通过本领域的常规方法制备，� ��如按下述路线 A-1合成。

另外，化合物 AS045-AS046, AF007-AF009, AP001-AP003在反应方法 A 中的起始原料化合物 al可商业购买或通过本领域的常规方法制备，例如按下述路线 A-2制备；在反应方法 A中的起始原料化合物 a2的制备路线与路线 A-1相同。

路线 A-1 :

、：. '

步骤 a:

杂环类化合物 0a与化合物 f COCl在路易斯酸条件下，经 F-C酰基化反应生成化合物 la;

具体地，杂环类化合物（可商业购买）与 J COC1在冰浴下溶于无水二氯甲烷，缓慢加入无水三氯化铝，在 0°C到室温反应 1-2小时，然后加 1N HC1处理搅拌，二氯甲烷萃取得化合物 la; 步骤 b: 将化合物 la在酸性溶剂和还原剂条件下发生还原反应生� ��化合物 la;

具体地，化合物 la在 0°C溶于三氟醋酸，加入过量三乙基硅烷，常温搅拌过夜。柱层析纯化得到化合物 la;

步骤 c: 化合物 la在路易斯酸和二氯甲醚条件下发生取代反应� ��成化合物

2a _;

具体地，化合物 la在 0°C溶于无水二氯甲烷，分别缓慢加入四氯化钛和二氯甲醚，在 0°C到室温反应 1-2小时，然后加冰水处理搅拌，二氯甲烷萃取得化合物 2a;

步骤 d: 化合物 2a与硝基甲烷发生缩合反应生成化合物 3a，可不经分离直接进行下步反应；

具体地，化合物 2a溶于适量冰醋酸，并向其中加入 1.2-2.0当量醋酸铵，在室温下向上述混合液中加入 5-10当量硝基甲烷，移置 80°C油浴中反应 10小时，反应移置室温冷却，有大量固体析出，过滤得到化合物 3a;

步骤 e:化合物 3a在还原剂和极性溶剂条件下发生还原反应生� ��化合物 4a; 具体地，将氢化铝锂悬浮于适量无水四氢呋喃中，在放置在冰水浴中，缓慢向其中滴加无水四氢呋喃的不饱和硝基化合物溶液，滴加完毕后，将上步反应液转移置油浴中回流 3 小时，冷却至室温，缓慢加入定量的水，过滤得到澄清溶液，

步骤 f: 化合物 5a在与液溴作用的条件下发生取代反应生成化� ��物 6a; 具体地，将 5a (可商业购买）溶于醋酸中缓慢滴入液溴，反应在 1-2小时内完成，产物在醋酸中溶解性较差，后处理简单，可以比较方便的得到较纯的产物 6a _; 步骤 _g: 化合物 6a在烷化试剂或者苄基化试剂作用条件下发生� ��代反应生成化合物 7a;

具体地，化合物 6a与烷化试剂 (如，硫酸二甲酯、碘甲烷、重氮甲烷、三氟甲基磺酸甲酯或其它烷基化试剂等：)或者苄� �化试剂 (如，取代的氯苄、溴苄及其它的苄基化试剂：)，优选氯苄、溴苄、碘甲烷、硫酸二甲酯,、乙酰氯、醋酸酐。在有机碱 /无机碱的作用下得到化合物 7a _; 其中，所用溶剂可选自甲醇、乙醇、丙酮、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和二氧六环中一种或多种，其中优选丙酮、四氢呋喃或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。所述无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙中的一种或多种，所述有机碱可选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、 Ν,Ν-二甲基苯胺和 Ν,Ν-二甲基吡啶中的一种或多种，其中优选碳酸钾。

步骤 h: 化合物 7a在碱性条件及铜催化剂存在下，及非必须地微波条件下发生取代反应生成化合物 8a;

具体地，铜催化剂可为硫酸铜、氧化铜、铜粉、氯化铜、溴化铜、碘化铜、碳酸铜、硝酸铜、氢氧化铜等中的一种或者两种，优选硫酸铜、氧化铜或铜粉中的一种或两种的组合；反应在如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡或季铵碱的碱性条件下进行，优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；反应并非必须地在微波辅助条件下完成，反应温度在 90°C-150°C之间；该方法是非常有效的制备酚羟基的方法，反应后通过调节反应混合物的 pH值至 1-3即可得到较纯的化合物 8a，如果需要进一步纯化，可以用乙酸乙酯、正己烷、苯、甲苯、石油醚、乙醇、异丙醇、甲醇、氯仿、二甲苯中的一种或者两种混合溶剂进行重结晶，其中，优选甲苯、二甲苯、苯。

步骤 i: 化合物 8a在甲醛作用条件下发生环合反应生成化合物 9a，反应可参照文献 (Richard J. Spangler, Brian G. Beckmann, Jong Ho Kim. J. Org. Chem., 1977, 42, 2989-2996. Mark Cushman,Frederick W. Dekow. J. Org. Chem., 1979,44, 407-409.)制备；

具体地，化合物 8a与 2.0-3.0当量苯硼酸，甲苯回流 1小时，多聚甲醛，甲苯， 100°C反应 46小时，蒸干溶剂，在水溶液中反应 2小时，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，蒸干溶剂，在乙醚中搅拌三小时，过滤得到化合物 9a。步骤 j: 化合物 9a与在烷化试剂或者苄基化试剂作用条件下发� ��取代反应生成生成化合物 10a;

具体地，化合物 9a与烷化试剂 (如，硫酸二甲酯、碘甲烷、重氮甲烷、三氟甲基磺酸甲酯或其它烷基化试剂：)、酰基化� �剂 (如，乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯、三氟乙酸酐等：)，或者苄基化试剂 (如，取代的氯苄、溴苄及其它的苄基化试剂：)，优选氯苄、溴苄、碘甲烷、硫酸二甲酯，、乙酰氯、醋酸酐。在有机碱 /无机碱的作用下反应得到化合物 10a，所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和二氧六环中的一种或多种，其中优选丙酮、四氢呋喃或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、 Ν,Ν-二甲基苯胺和 Ν,Ν-二甲基吡啶中的一种或多种，其中优选碳酸钾。

-2:

1b 2b 3b 4b

步骤 1：化合物 b与化合物 J COC1在路易斯酸条件下，经 F-C酰基化反应生成化合物 lb;

具体地，杂环类化合物 b (可商业购买）与 COCl在冰浴下溶于无水二氯甲烷，缓慢加入无水三氯化铝，在 0°C到室温反应 1-2小时，然后加 1N HC1处理搅拌，二氯甲烷萃取得化合物 lb;

步骤 2: 化合物 lb与硝基甲烷发生缩合反应生成化合物 2b。

具体地，化合物 lb溶于适量冰醋酸，并向其中加入 1.2-2.0当量醋酸铵，在室温下向上述混合液中加入 5-10当量硝基甲烷，移置 80°C油浴中反应 10小时，反应移置室温冷却，有大量固体析出，过滤得到化合物 2b; 步骤 3 : 化合物 2b 在还原剂和极性溶剂条件下发生还原反应生成化合物 3b;

具体地，将氢化铝锂悬浮于适量无水四氢呋喃中，在放置在冰水浴中，缓慢向其中滴加无水四氢呋喃的不饱和硝基化合物溶液，滴加完毕后，将上步反应液转移置油浴中回流 3 小时，冷却至室温，缓慢加入定量的水，过滤得到澄清溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干得到油状化合物 3b _;

步骤 4: 将化合物 3b在酸性溶剂和还原剂条件下发生还原反应生� ��化合物 4b;

具体地，化合物 3b在 0°C溶于三氟醋酸，加入过量三乙基硅烷，常温搅拌过夜。柱层析纯化得到化合物 4b。

在上述路线 A-l、 A-2中， X为氧、硫或氮；为氢、卤素取代或未取代的 C1-C5直链或支链的烷基、取代或未取代的苄基。 R ₉'为氢、 C1-C6直链或支链的烷基， '为卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的苄基， R ₆'为卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、取代或未取代的苄基，其中，所述取代的取代基为 C1-C6直链或支链的烷基、卤素或 C1-C6直链或支链的烷氧基；

上述路线 A-l、 A-2可优选适用的芳环原料可以为苯环、噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、吡啶等，图示中以五元杂环为例。

化合物 AS031-AS037, AI001 , AI008-AI010, SBE01和 FBS01按方法 B制备。

化合物 DS001-DS052, DF001-DF009, DP001-DP006, SS001-SS002, SF001 , FS001 , IS001-IS004按方法 B制备：

其中，化合物 DS001-DS040， DS045-DS052, DF001-DF006, DP001-DP002, DP004-DP005, SS001-SS002, SF001 , FS001 , PP001-PP004, IS001-IS004的起始原料化合物 b2可商业购买或由常规方法制备，如按照下述路线 B-1合成。

步骤 a: 同路线 A-1中步骤 a;

步骤 b: 同路线 A-1中步骤 b;

步骤 c: 将化合物 3c在碱性条件下，发生水解反应生成化合物 4c，其中，所述的碱为无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氢化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸钙等中的一种或多种；具体地，将化合物 3c用适量乙醇溶解，加入适量水和无机碱，常温搅拌 1 小时左右，以盐酸调节之酸性，以二氯甲烷萃取得水解产物化合物 4c。另外，化合物 DS041-DS044, DF007-DF009, DP003 , DP006, DI001-DI006, SI001-SI004 的起始原料 b2可商述路 B-2合成。

同路线 A-1中步骤 a;

同路线 A-1中步骤 b;

同路线 B-1中步骤 c;

其中， X为氧、硫或氮； R ₉、 R _1Q各自独立的为氢、羟基、羟基取代的 C1-C6 直链或支链的烷基、卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷基、卤素取代或未取代的 C1-C6直链或支链的烷氧基、卤素、 C3-C6环烷基、卤素取代或未取代的 C2-C6烯氧基、卤素取代或未取代的 C3-C6炔氧基、取代或未取代的苄基氧基、取代或未取代的 C6-C20芳基；

上述路线优选可适用的芳环原料可以为苯环、噻吩、呋喃、吡咯、吡啶等，图示中以五元杂环为例。

另外，本发明人通过实验发现通式（I) 化合物具有优异的 D1 受体选择性以及 5-HT受体活性，本发明的化合物可用于制备与多巴胺受体及 5-HT受体有关的实验模型工具药或制备用于治疗或预防与多巴胺受体及 5-HT受体相关疾病的药物。所述与多巴胺受体及 5-HT受体相关疾病为精神分裂症、帕金森症、狂躁症、抑郁症、药物成瘾性、偏头痛等神经系统疾病。

本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式（I) 化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等常规添加剂。

本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为 1-99%的通式（I) 化合物作为活性成份，优选的是，通式（I) 化合物作为活性成分占药物组合物总重量的 65%〜99%，其余部分为药学可接受的载体和 /或常规添加剂。

本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。

本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含 0.05-200mg的通式（I)化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含 O. lmg-lOOmg的通式（I)化合物。

本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。最优选的给药途径为口服。最优选的日剂量为 0.01-200 mg/kg体重，一次性服用，或 0.01-100 mg/kg体重，分次服用。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。

具体实施方式

在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据。

实施例 1: (S)-8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪

(AS001)

1.1 2-(2-硝基乙烯基)噻吩的制备

将 1.5g噻吩 -2-甲醛溶于适量 10mL冰醋酸，并向其中加入 2当量醋酸铵，在室温向上述混合液中加入 5当量硝基甲烷，移置 80°C油浴中反应 10小时， TLC 监测原料消失。将反应移置室温冷却，蒸干大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠调节至中性，二氯甲烷萃取 3 次，合并、蒸干有机层。柱层析纯化得黄色固体产物 1.89g, 收率 91%。

1H NMR (CDC1 ₃, 300 MHz): δ 8.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 13.2 Hz, 1H，) 7.65 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.2 Hz, 3.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 4.2 Hz, J = 3.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 156.0 [M+H] ⁺.

1.2 噻吩 -2-乙胺的制备

将 1.89g 2-(2-硝基乙烯基:)噻吩溶于无水四氢呋喃，在冰浴下分批加入四当量四氢化铝锂后，回流过夜。将溶剂蒸干，加少量水淬灭反应，过滤掉固体，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到油状物 1.42g，收率 92%。

1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7.24 (dd, 1H, J= 5.1 and 1.3 Hz), 6.96 (dd, J = 5.1 and 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 3.09-3.23 (m, 4H). ESI-MS m/z: 128.2 [M+H] ⁺.

1.3 3-溴 -4-羟基苯乙酸甲酯的制备

将 4.88g 对羟基苯乙酸甲酯溶于一定量的醋酸中，向溶液中缓慢滴加液溴 (l.leq)的醋酸溶液，室温反应， TLC观察。反应完成后，首先加入 Na ₂S ₂O ₃饱和溶液除去反应中过量的 Br ₂，蒸掉部分醋酸，用 CH ₂C1 ₂萃取多次，至水相中无产物为止，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后的到白色固体产物 6.3 g。产率为 88%。

1H NMR (CDC1 ₃, 300 MHz): δ 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 2H). ESI-MS m/z: 246.0 [M+H] ⁺.

1.4 3-溴 -4-苄氧基苯乙酸甲酯的制备

将 3-溴 -4-羟基苯乙酸甲酯和 K ₂CO ₃(1.5eq)溶于丙酮中，再加入 BnBr(1.05eq), 加热回流反应， TLC观察。反应完成后，将反应液中固体过滤掉，蒸干溶剂，未经纯化，得到 3-溴 -4-苄氧基苯乙酸甲酯。

1H NMR (CDC1 ₃, 300 MHz): δ 7.51-7.33 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H). ESI-MS m/z: 336.1 [M+H] ⁺.

1.5 3-羟基 -4-苄氧基苯乙酸的制备

将 3-溴 -4-苄氧基苯乙酸甲酯 (1.5g)与 KOH(1.5g：)、 Cu ¾(0.15g), CuO粉末 (0.15g)溶于 8 mL水，室温搅拌 10min，超声脱气。在微波 140 °C下反应 45min。反应完成后，将 Cu和 CuO过滤除去，用浓 HC1调节 pH至酸性，有白色固体析出，过滤得 3-羟基 -4-苄氧基苯乙酸粗产物。将固体溶于甲醇中，加入适量活性炭，回流 30min，脱色。过柱纯化，得到白色固体。产率为 56%。

1H NMR (CDC1 ₃, 300 MHz): δ 7.43-7.38 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 8.1 Hz, J= 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (s, 2H). ESI-MS m/z: 273.2 [M+H] ⁺.

1.6 7-苄氧基 -8-羟基 -3-异色酮的制备将 3-羟基 -4-苄氧基苯乙酸 (3.0g)与苯硼酸 (3.0g)溶于重蒸甲苯 (60ml)中，置在 110°C加热回流 1小时，用油水分离装分出反应生成的水。再将多聚甲醛 (3g)和适量分子筛 (4人)加入到耐压瓶中，趁热将反应液倒入，在 100°C反应 46小时。反应完后，将反应液趁热过滤，将分子筛除去，滤液蒸干，得到淡黄色固体。向其中加入 75 mL水，在 100°C下回流反应 2小时。反应完成后，将反应液冷却到室温，用二氯甲烷多次萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸干，得到 7-甲氧基 -8-羟基 -3-异色酮粗品。向此粗品中加入 35mL无水乙醚，室温搅拌 3h，过滤，得到白色固体，即为目标产物。

1H NMR (CDC1 ₃, 300 MHz): δ 7.45-7.34 (m, 5H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). ESI-MS m/z: 271.1 [M+H] ⁺.

1.7 7-苄氧基 -8-甲氧基 -3-异色酮的制备

向反应瓶中加入 7-甲氧基 -8-羟基 -3-异色酮 (1.5 g)和 K ₂CO ₃(3eq)溶于丙酮，再加入 C¾I(3eq)，加热回流 2个小时。 TLC观察。反应完成后，过滤除去反应液中固体，将滤液蒸干，过柱，得到 7-苄氧基 -8-甲氧基 -3-异色酮。

1H NMR (CDC1 ₃, 300 MHz): δ 7.45-7.34 (m, 5H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.85

(d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). ESI-MS m/z: 285.1 [M+H] ⁺.

1.8 N-噻吩 -2-乙基 -2-羟基 -3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙酰胺的制备

将 7-苄氧基 -8-甲氧基 -3-异色酮和噻吩 -2-乙胺溶解在适量乙醇中，将混合物搅拌回流过夜反应， TLC 观察。反应完成后，冷却，蒸干溶剂，过柱，得到白色固体产物。产率为 84%。

1H NMR (CDC1 ₃, 300 MHz): δ 7.45-7.25 (m, 6H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (t, J= 6.8 Hz, 2 H ), 2.65 (t, J= 6.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 412.1 [M+H] ⁺.

1.9 N-噻吩乙基 -2-乙酰氧基 -3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙酰胺的制备

将 N-噻吩乙基 -2-羟基 -3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙酰胺用少量无水二氯甲烷溶解，加入吡啶 (3eq)以及催化量的 DMAP, 在冰浴中缓慢滴加乙酰氯 (3eq：)，加毕，撤去冰浴，室温反应。反应完成后，用 1N盐酸洗涤，萃取，干燥。将溶剂蒸干，过柱，纯化后得到白色固体。产率为 92%。

1H NMR (CDC1 ₃, 300 MHz): δ 7.45-7.25 (m, 6H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H). ESI-MS m/z: 454.1 [M+H] ⁺.

1.10 2-甲氧基 -3-苄氧基 -6-((6，7-二氢 -噻吩 (3，2-c)并吡啶 -4)-甲基) -苯甲醇乙酸酯的制备

将 N-噻吩乙基 -2-乙酰氧基 -3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙酰胺 (1.19 g)用适量的无水乙腈溶解，回流，加入 POCl ₃ (3 eq：)，反应在氮气保护条件下反应 0.5个小时， TLC观察。将溶剂蒸干，用少量二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠调节溶液至碱性。以二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。将溶剂蒸干后黄色油状粗产品，未经纯化。

ESI-MS m/z: 436.1 [M+H] ⁺.

1.11 (S)-2-甲氧基 -3-苄氧基 -6-((4，5，6，7-四氢 -噻吩 (3，2-c)并吡啶 -4)-甲基) -苯甲醇乙酸酯的制备

将上一步产品 1.07g用少量 DMF(5ml)溶解，加入催化剂 (R,R)-Noyori(0.02 eq), 再加入甲酸 /三乙胺的混合溶液 (0.5ml/0.2ml/每 lmmol原料)，室温反应约 8 小时。反应完成后，用饱和 NaHCO ₃溶液调节溶液至碱性，加大量水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸干后得到深绿色固体。若以 (S,S Noy ₀ri催化剂催化反应，则可得到 R构型产物。

ESI-MS m/z: 438.1 [M+H] ⁺.

1.12 (S)-2-甲氧基 -3-苄氧基 -6-((4，5，6，7-四氢 -噻吩 (3，2-c)并吡啶 -4)-甲基) -苯甲醇的制备

将上一步 1.21g 产品溶于乙醇 (6mL)和水 (2mL)中，室温搅拌，再加入 NaOH(170 mg, 2 eq), 反应约 2小时。反应完成后，蒸掉部分溶剂，以二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸干后的得到浅绿色固体。

ESI-MS m/z: 396.1 [M+H] ⁺.

1.13 (S)-4-(2-氯甲基 -3-甲氧基 -4-苄氧基 )-4，5，6，7-四氢 -噻吩 (3，2-c)并吡啶) 的制备

将上一步产品 (1.03g)溶解在重蒸的二氯甲烷 (10mL)中，室温搅拌，在 0度下缓慢滴加二氯亚砜 (4 eq：)，加料完毕后，在室温下反应 2h。

ESI-MS m/z: 324.9 [M+H] ⁺.

1.14 (S)-8-甲氧基 -9-苄氧基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪的制备

向上一步反应混合物中缓慢加入饱和 NaHCO ₃溶液调节 pH为碱性，继续室温搅拌反应，反应 2h。 TLC跟踪。反应完成后，用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤脂相，无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸干。柱层析纯化后得到产物。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.5-7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.1, 1H), 6.58 (d, J= 8.1, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (d, J = 14.8 Hz , 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H] ⁺.

1.15 (S)-8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [ _g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪

(AS001)的制备

向 (S)-8-甲氧基 -9-羟基 -4,7,12,12a-四氢 -5H-苯 [g]噻吩 [3,2-a]并喹嗪 (202 mg) 中加入乙醇 (5 mL)和浓盐酸 (10 mL：)， 90度回流 2h。反应完成后，蒸掉大部分盐酸溶液，以饱和碳酸氢钠中和至碱性，二氯甲烷萃取多次，至水相没有产物为止。柱层析纯化后得到产物 AS001。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 ΜΗζ): δ 7.24 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H]+.

实施例 2: (R)-8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪

(AS002)

按实施例 1的制备方法，使用催化剂 (S,S Noyori代替 (R,R Noyori制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.21 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.55 (d, J = 8.1, 1H), 3.92 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H] .

实施例 3: (S)-2-甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪（AS003)

按实施例 1的制备方法，以 5-甲基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛作为初始原料制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H] ⁺.

实施例 4: (R)-2-甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪（AS004)

按实施例 2的制备方法，以 5-甲基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛作为初始原料制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.55 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.92 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.9 Hz, 1H) _; 3.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H) , 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H] ⁺.

实施例 5: (S)-2-乙基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪（AS005)

按实施例 1的制备方法，以 5-乙基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛作为初始原料制得。

实施例 6: (S)-2-正丙基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a 并喹嗪（AS006)

6.1 2-丙酷基噻吩的制备将 lg噻吩溶于 10mL无水二氯甲烷，在 0°C和氮气保护条件下加入 1.2eq 丙酰氯，再分批加入 1.5eq无水三氯化铝。保持 0°C反应 1.5小时， TLC监测反应完成。向反应液加入冰 1N HC1处理搅拌，以二氯甲烷萃取，蒸干得到油状 2- 丙酰基噻吩 1.65g，收率约 100%。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.70 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 4.0, J = 5.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 142.2 [M+H] ⁺.

6.2 2-正丙基噻吩的制备

将 2-丙酰基噻吩 1.5g于 0°C溶于 10mL三氟乙酸，加入 4eq三乙基硅烷，常温搅拌过夜。柱层析纯化得到 2-正丙基噻吩，收率 92%。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 4.0, J = 5.0 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.69(m, 2H), 0.90(t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 127.0 [M+H] ⁺.

6.3 5-正丙基噻吩 -2-甲醛的制备

将 2-正丙基噻吩在 0°C溶于无水二氯甲烷，分别缓慢加入四氯化� �和二氯甲醚，在 0°C到室温反应约 1小时， TLC监测只反应完全。加冰水处理搅拌，二氯甲烷萃取蒸干制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.70 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 155.1 [M+H] ⁺.

后续步骤以 5-正丙基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛作为初始原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, 1H), 6.54 (d, J= 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H] ⁺.

实施例 7: (S)-2-正丁基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪（AS007)

以正丁酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 6的制备方法制得。 Ή NMR (CDCI3, 400 MHz): 56.62 (d, J = 8.0, 1H), 6.51 (d, J = 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _:

3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H]+.

实施例 8: (S)-2-正戊基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a 并喹嗪（AS008)

以正戊酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 6的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.0, 1H), 6.50 (d, J= 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _:

3.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.58 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H] ⁺.

实施例 9: (S)-2-(2-甲基丙基) -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS009)

以 2-甲基丙酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 6的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.0, 1H), 6.51 (d, J= 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _: 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H] ⁺.

实施例 10: (S)-2-(3-甲基丁基) -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS010)

以 3-甲基丁酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 6的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.0, 1H), 6.51 (d, J= 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _: 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.65-1.60 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.

实施例 11: (S)-2-环丙基甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS011)

以 2-环丙基甲酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 6的制备方法制得。 Ή NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6.60 (d, J= 8.0, 1H), 6.49 (d, J= 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _:

3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H),

2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 342.0 [M+H] ⁺.

实施例 12: (S)-2-环丁基甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS012)

以 2-环丁基甲酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 6的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.60 (d, J= 8.0, 1H), 6.49 (d, J= 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _: 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 6H). ESI-MS m/z: 356.1 [M+H] ⁺.

实施例 13: (S)-2-(2，2-二甲基丙基) -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯

[g]噻吩 [3， ²-a]并喹嗪（AS013)

以 2,2-二甲基丙酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 6的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.60 (d, J= 8.0, 1H), 6.49 (d, J= 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _: 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 0.98 (s, 9H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H] ⁺.

实施例 14: (S)-2-(2，2-二甲基丁基) -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢苯

[g]噻吩 [3， ²-a]并喹嗪（AS01 ⁴)

以 2,2-二甲基丁酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 6的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.60 (d, J= 8.0, 1H), 6.49 (d, J= 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _:

3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H),

1.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H]+.

实施例 l ⁵: (S)- ²-( ²-甲基丁基) -8-甲氧基 -9-羟基 - ⁴， ⁷，l ²，l ²a-四氢 - ⁵ 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS015) (6iosv)

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617S000/C10ZN3/X3d Ζ9899ΐ/εΐΟΖ OAV 以 5-甲基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 22 的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.68 (d, J= 8.1, 1H), 6.60 (d, J= 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H] ⁺.

实施例 24: (S)-2-乙基 -8，9-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪 (AS024)

以 5-乙基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 22 的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.67 (d, J= 8.1, 1H), 6.59 (d, J= 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H] ⁺.

实施例 25: (S)-2-正丙基 -8，9-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氧苯 [g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪（AS025)

以 5-正丙基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 22的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.68 (d, J= 8.1, 1H), 6.61 (d, J= 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 344.0 [M+H]+.

实施例 26: (S)-2-(2-甲基丙基) -8，9-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS026)

以 2-甲基丙酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 22的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.66 (d, J= 8.0, 1H), 6.60 (d, J= 8.0, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H] ⁺. 实施例 27: (S)-2-环丙基甲基 -8，9-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS027)

以 2-环丙基甲酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 22的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.64 (d, J= 8.0, IH), 6.55 (d, J= 8.0, IH), 6.12 (s, IH), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _;

3.54 (d, J = 14.4 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H),

2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, IH), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z:

356.0 [M+H] ⁺.

实施例 28: (S)-2-(2，2-二甲基丙基) -8，9-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g] 噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS028)

以 2,2-二甲基丙酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 22的制备方法制得。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.66 (d, J= 8.0, IH), 6.58 (d, J= 8.0, IH), 6.12

(s, IH), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _;

3.54 (d, J = 14.4 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H),

2.45 (s, 2H), 0.98 (s, 9H). ESI-MS m/z: 372.1 [M+H] ⁺.

实施例 29: (S)-2-(2-氯乙基 )-8，9-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS029)

以 2-氯乙酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 22的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.64 (d, J= 8.0, IH), 6.52 (d, J= 8.0, IH), 6.12 (s, IH), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z:

364.1 [M+H] ⁺.

实施例 30: (S)-2-(2，2，2-三氟乙基) -8，9-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g] 噻吩 [3， ²_a]并喹嗪（AS030)

以 2,2,2-三氟乙酰氯代替丙酰氯为原料，按实施例 22的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.68 (d, J= 8.1, IH), 6.56 (d, J= 8.1, IH), 6.12

(s, IH), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _;

3.54 (d, J = 14.5 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H),

2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 384.4 [M+H] ⁺. 实施例 31: (S)-8，ll-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [ _g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪 (AS031)

31.1 N- (噻吩 -2-乙基) -2，5-二甲氧基苯乙酰胺的制备

将 lg 2,5-二甲氧基苯乙酸溶于无水二氯甲烷，搅拌中分批加入缩合剂 1-乙基 -3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)，加入 2eq的三乙胺，然后将 leq的噻吩 -2-乙胺加入，室温反应 3小时。完成后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，蒸干，柱层析得到产物，产率 72%。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H) _; 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 3.85 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J =12.0 Hz, 2H).

ESI-MS m/z: 306.0 [M+H] ⁺.

31.2 (S)-8，ll-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS031) 的制备

将（S)-4-(2,5-二甲氧基苄基) - 4,5,6,7-四氢 -噻吩 (3,2-c)并吡啶与甲醛 /甲酸 (5mL/7.5mL/每 lmmol底物:)混合，氮气保护下 90°C反应 2小时。蒸干大部分溶剂，以饱和碳酸氢钠调节溶液至碱性，以二氯甲烷萃取三次蒸干。柱层析得到广 FW

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.64 (d, J= 8.0, 1H), 6.58 (d, J= 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.91 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.66 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.9 Hz, 1H) _; 3.53 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H).

ESI-MS m/z: 302.0 [M+H] ⁺.

实施例 32: (S)-2-甲基 -8，11-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪（AS032)

以 5-甲基噻吩 -2-乙胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 31 的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.64 (d, J= 8.0, 1H), 6.59 (d, J= 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H] ⁺. 实施例 33: (S)-2-乙基 -8，11-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪（AS033)

以 5-乙基噻吩 -2-乙胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 31 的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.64 (d, J= 8.8, 1H), 6.58 (d, J= 8.8, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H] ⁺.

实施例 34: (S)-2-(2-甲基丙基) -8，11-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS034)

以 5-(2-甲基丙基噻吩 -2-乙胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 31的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.64 (d, J= 8.0, 1H), 6.58 (d, J= 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H] ⁺.

实施例 35: (S)-2-(2-环丙基甲基) -8，11-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g] 噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS035)

以 5-环丙基甲基 -噻吩 -2-乙胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 31的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.64 (d, J= 8.0, 1H), 6.59 (d, J= 8.0, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H)

3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H),

2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 356.0 [M+H] ⁺.

实施例 36: (S)-2-(2-氯乙基 )-8，ll-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS036)

以 5-(2-氯乙基:) -噻吩 -2-乙胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 31的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.64 (d, J= 8.0, 1H), 6.58 (d, J= 8.0, 1H), 6.12 (s, IH), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 364.1 [M+H] ⁺.

实施例 37: (S)-2-(2，2，2-三氟乙基) -8，11-二甲氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g] 噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS037)

以 5-(2,2,2-三氟乙基) -噻吩 -2-乙胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 31 的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.1, IH), 6.56 (d, J= 8.1, IH), 6.12 (s, IH), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.81 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.5 Hzr IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H),

2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 384.4 [M+H]+.

实施例 38: (S)-2，4-二甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]噻吩

[3， ²_a]并喹嗪（AS038)

以 5-甲基 -噻吩 -2-乙酮代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, IH), 6.54 (d, J= 8.1, IH), 6.12

(s, IH), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.5 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.

实施例 39: (S)-2，5-二甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS039)

以 5-甲基噻吩 -2-甲醛和硝基乙烷代替噻吩 -2-甲醛和硝基甲烷为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, IH), 6.54 (d, J= 8.1, IH), 6.12 (s, IH), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _; 3.54 (d, J = 14.5 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H),

2.37 (s, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H]+.

实施例 40: (S)-2，7-二甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS040)

以多聚乙醛代替多聚甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, IH), 6.54 (d, J= 8.1, IH), 6.12 (s, 1H), 3.99 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H] ⁺.

实施例 41: (S)-2-甲基 -7-羰基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（AS041)

以氯甲酰氯代替多聚甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, 1H), 6.54 (d, J= 8.1, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H] ⁺.

实施例 42: (S)-l，2-二甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS042)

以 4,5-二甲基噻吩 -2甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1 的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). ESI-MS m/z: 316.4 [M+H] ⁺.

实施例 43: (S)-2-二甲氧基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（AS043)

以 5-甲氧基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, 1H), 6.54 (d, J= 8.1, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 318.4 [M+H] ⁺.

实施例 44: (S)-2-氟 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪（AS044)

以 5-甲氧基噻吩 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, 1H), 6.54 (d, J= 8.1, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 4H). ESI-MS m/z: 306.4 [M+H] ⁺.

实施例 45: (S)-2-甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [g]噻吩 [2，3-a] 并喹嗪（AS045)

以 5-甲基噻吩 -3-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.1, 1H), 6.56 (d, J= 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H] ⁺.

实施例 46: (S)-2-二甲氧基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]噻吩

[2，3-a]并喹嗪（AS046)

以 5-甲氧基噻吩 -3-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

实施例 47: (S)-8-甲氧基 -9-乙酰氧基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [ _g]噻吩 [3，2-a] 并喹嗪 (AS047)

以 7-乙酰氧基 -8-甲氧基 -3-异色酮代替 7-苄氧基 -8-甲氧基 -3-异色酮为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.28 (d, J= 8.0, 1H), 6.94 (d, J= 8.0, 1H), 6.78 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS m/z: 329.0 [M+H] ⁺.

实施例 48: (S)-8-甲氧基 -9-(2，-羟基乙氧基) -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪 (AS048)

以 ₇-(2，-羟基乙氧基） -8-甲氧基 -3-异色酮代替 7-苄氧基 -8-甲氧基 -3-异色酮为原料，按实施例 1的制备方法制得。 09

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617S000/C10ZN3/X3d Ζ9899ΐ/εΐΟΖ OAV 以 7-甲磺酰氨基 -8-甲氧基 -3-异色酮代替 7-苄氧基 -8-甲氧基 -3-异色酮为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.28 (d, J= 8.0, 1H), 6.78 (d, J= 8.1, 1H), 6.70 (d, J = 8.1, 1H), 6.60 (d, J = 8.1, 1H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 365.0 [M+H] ⁺.

实施例 53: (S)-8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]呋喃 [3，2-a]并喹嗪 (AF001)

以呋喃 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.24 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.4 Hz, 1H) _: 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 272.1 [M+H]+.

实施例 54: (S)-2-甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [ _g]呋喃 [3，2-a] 并喹嗪（AF002)

以 5-甲基呋喃 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, 1H), 6.54 (d, J= 8.1, 1H), 6.14

(s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _:

3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H),

2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H] ⁺.

实施例 55: (S)-2-乙基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [ _g]呋喃 [3，2-a] 并喹嗪（AF003)

以 5-乙基呋喃 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, 1H), 6.54 (d, J= 8.1, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _: 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H] ⁺.

实施例 56: (S)-2-(2-甲基丙基) -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]呋喃 [3，2-a]并喹嗪（AF004)

以 5-(2-甲基丙基:)呋喃 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 6的制备方 Ή NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.0, IH), 6.51 (d, J= 8.0, IH), 6.14 (s, IH), 3.95 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _: 3.54 (d, J = 14.4 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.63 (m, IH), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z: 328.1 [M+H] ⁺.

实施例 57: (S)-2-环丙基甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢苯 [g]呋喃 [3，2-a]并喹嗪（AF005)

以 5-环丙基甲基呋喃 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.60 (d, J= 8.0, IH), 6.49 (d, J= 8.0, IH), 6.14 (s, IH), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.81 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _:

3.54 (d, J = 14.4 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H),

2.55 (m, 2H), 0.94-1.27 (m, IH), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.19-0.47 (m, 2H). ESI-MS m/z: 326.1 [M+H] ⁺.

实施例 58: (S)-2-(2-氯乙基 )-8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [ _g]呋喃

[3，2-a]并喹嗪（AF006)

以 5-(2-氯乙基:)呋喃 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.60 (d, J= 8.0, IH), 6.49 (d, J= 8.0, IH), 6.12 (s, IH), 3.93 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 3.54 (d, J= 14.4 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H). ESI-MS m/z: 334.1 [M+H] ⁺.

实施例 59: (S)-2-甲基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [ _g]呋喃 [2，3-a] 并喹嗪（AF007)

以 5-甲基呋喃 -3-甲醛为原料，按实施例 45的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.1, IH), 6.56 (d, J= 8.1, IH), 6.14 (s, IH), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H) _: 3.54 (d, J = 14.5 Hz, IH), 3.27-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H] ⁺.

实施例 60: (S)-2-乙基 -8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]呋喃 [2，3-a] 并喹嗪（AF008)

以 5-乙基呋喃 -3-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.1, IH), 6.56 (d, J= 8.1, IH), 6.14 (s, IH), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, IH), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, IH), 3.27-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 300.1 [M+H] ⁺.

实施例 61: (S)-2-(2-氯乙基 )-8-甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [ _g]呋喃

[2，3-a]并喹嗪（AF009)

以 5-(2-氯乙基:)呋喃 -3-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.62 (d, J= 8.1, IH), 6.56 (d, J= 8.1, IH), 6.14 (s, IH), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, IH), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, IH), 3.27-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 5H). ESI-MS m/z: 350.1 [M+H] ⁺.

实施例 62: (S)-ll，12-二甲氧基 -6，9，14，14a-四氢苯 [g]吲哚 [2，3-a]并喹嗪 (AI001)

以色胺代替噻吩 -2-乙胺， 3,4-二甲氧基苯乙酸代替 2,5-二甲氧基苯乙酸为原料，按实施例 31的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.13-7.08 (m, 4H), 6.82 (s, IH), 6.76 (s, IH), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, IH), 3.62 (d, J= 14.5 Hz, IH), 3.27-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 335.2 [M+H] ⁺.

实施例 63: (S)-10-甲氧基 -11-羟基 -6，9，14，14a-四氢 -7 -苯 [ _g]吲哚 [2，3-a]并喹嗪（AI002)

以色胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.13-7.08 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz , IH), 6.60 (d, J = 8.0 Hz , IH), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, IH), 3.62 (d, J= 14.5 Hz, IH), 3.27-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 335.2 [M+H] ⁺.

实施例 64: (S)-3，10-二甲氧基 -11-羟基 -6，9，14，14a-四氧苯 [g]吲哚 [2，3-a] 并喹嗪（AI003)

以 5-甲氧基色胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 1的制备方法制得。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.06 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.60 (m, 2H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 351.1 [M+H] ⁺.

实施例 65: (S)-3-甲基 -10-甲氧基 -11-羟基 -6，9，14，14a-四氢 -7 -苯 [ _g]吲哚

[2，3-a]并喹嗪（AI004)

以 5-甲基色胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.03 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335.1 [M+H] ⁺.

实施例 66: (S)-3-氟 -10-甲氧基 -11-羟基 -6，8，14，14a-四氢 -7 -苯 [g]吲哚 [2，3-a] 并喹嗪（AI005)

以 5-氟色胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.20 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.1, 1H), 6.56 (d, J = 8.1, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS m/z: 339.1 [M+H] ⁺.

实施例 67: (S)-2-甲基 -10-甲氧基 -11-羟基 -6，9，14，14a-四氢 -7 -苯 [ _g]吲哚

[2，3-a]并喹嗪（AI006)

以 6-甲基色胺代替噻吩 -2-乙胺为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.11 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.08 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.25 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335.1 [M+H] ⁺.

实施例 68: (S)-2，9-二甲氧基 -11-羟基 -6，9，14，14a-四氢苯 [g]吲哚 [2，3-a] 59

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617S000/C10ZN3/X3d Ζ9899ΐ/εΐΟΖ OAV 实施例 72: (S)-2，8-二甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 苯 [ _g]吡咯 [3，2-a]并喹嗪（AP001)

以 5-甲氧基吡啶 -3-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 7.5, 1H), 6.54 (d, J= 7.5, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H] ⁺.

实施例 73: (S)-3，9-二甲氧基 -10-羟基 -5，8，13，13a-四氢苯 [g]吡啶 [2，3-a] 并喹嗪（AP002)

以 5-甲氧基吡咯 -3-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 8.12 (d, J = 7.4, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 5,76 (s, 1H), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H] ⁺.

实施例 74: (S)-2，10-二羟基 -3，9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢苯 [ _g]吡啶

[2，3-a]并喹嗪（AP003)

以 5-甲氧基 -6-羟基吡啶 -3-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.33 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H]+.

实施例 75: (S)-2，8-二甲氧基 -9-羟基 -4，7，12，12a-四氢 -5 -苯 [g]吡咯 [3，2-a]并喹嗪（AP004)

以 5-甲氧基吡啶 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.68 (d, J= 7.4, 1H), 6.60 (d, J= 7.4, 1H), 5,98 (s, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H] ⁺.

实施例 76: (S)-3，9-二甲氧基 -10-羟基 -5，8，13，13a-四氢 -6 苯 [g]吡啶 [3，2-a] 并喹嗪（AP005)

以 6-甲氧基吡咯 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.68 (d, J= 7.4, 1H), 6.65 (d, J= 8.0, 1H), 6.54 (d, J= 8.0, 1H), 6.43 (d, J= 7.4, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H]+.

实施例 77: (S)-2，10-二羟基 -3，9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢苯 [ _g]吡啶

[3，2-a]并喹嗪（AP006)

以 5-羟基 -6-甲氧基吡啶 -2-甲醛代替噻吩 -2-甲醛为原料，按实施例 1的制备方法制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.43 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0, 1H), 6.54 (d, J = 8.0, 1H), 4.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H]+.

实施例 78: (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5，8，12，12a-四氢 -6 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪 (DS001)

78.1 噻吩 -2-乙酸的制备

将 lg噻吩 -2-乙酸乙酯溶于 4mL乙醇，加入 8mL 4N氢氧化钠溶液，常温搅拌 1小时。以 1N盐酸调节反应液至 pH=l，以二氯甲烷萃取，蒸干得到油状产物噻吩 -2-乙酸，产率约 100%。

ESI-MS m/z: 141.0 [M-H]".

78.2 3-甲氧基 -4-苄氧基苯甲醛的制备

将 10g 3-甲氧基 -4-羟基苯甲醛溶于 lOOmL丙酮，加入无水碳酸钾（3eq：)，搅拌并向溶液中滴加溴苄 (l.leq：)。加毕后移置于油浴中回流反应 6小时。反应完成后抽滤取清液并蒸干。加入饱和碳酸氢钠以二氯甲烷萃取蒸干得产物。产率约 95%。

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.50-7.40 (m, 5H), 7.25 (s, IH), 7.10 (s, IH), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). ESI-MS m/z: 243.0 [M+H] ⁺.

78.3 1-苄氧基 -2-甲氧基 -4-(2-硝基乙烯基)苯的制备

以上一步产物代替噻吩 -2-甲醛，按实施例 1步骤 1.1制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.50-7.40 (m, 5H), 7.25 (s, IH), 7.20 (d, J= 11.8

Hz, IH ), 7.09 (d, J= 11.8 Hz, IH ), 6.95 (s, IH), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). ESI-MS m/z: 286.0 [M+H] ⁺.

78.4 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙胺的制备

以上一步产物代替 2-(2-硝基乙烯基:)噻吩，按实施例 1步骤 1.2制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.50-7.40 (m, 5H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, IH ), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, IH ), 6.77 (s, IH), 6.95 (s, IH), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 12.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 258.1 [M+H] ⁺.

78.5 N-(3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙基) -噻吩 -2-乙酰胺

以上一步产物代替噻吩 -2-乙胺、以 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙酸代替 2,5-二甲氧基苯乙酸，按实施例 31步骤 31.1制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.43-7.35 (m, 6H), 6.93 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.84 (m, 2H), 6.80 (s, IH), 6.74 (s, IH ), 5.21 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (s, IH), 3.32 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J=12.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z: 382.1 [M+H]+.

78.6 6-甲氧基 -7-苄氧基 -1- (噻吩 -2-甲基) -3，4-二氢异喹啉的制备

以上一步产物代替 N-噻吩乙基 -2-乙酰氧基 -3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙酰胺，按实施例 1步骤 1.10制备。

ESI-MS m/z: 364.1 [M+H] ⁺.

78.7 (S)-6-甲氧基 -7-苄氧基 -1- (噻吩 -2-甲基) -1，2，3，4-四氢异喹啉的制备以上一步产物代替 2-甲氧基 -3-苄氧基 -6-((6,7-二氢 -噻吩 (3,2-c)并吡啶 -4)-甲基:) -苯甲醇乙酸酯，按实施例 1步骤 1.11制备。

ESI-MS m/z: 366.1 [M+H] ⁺.

78.8 (S)-2-苄氧基 -3-甲氧基 -5，8，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪的制备以上一步产物代替 (S)-4-(2,5-二甲氧基苄基) - 4,5,6,7-四氢 -噻吩 (3,2-c)并吡啶，按实施例 31步骤 31.2制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.45-7.38 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.74 (s, 1H ), 5.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 378.1 [M+H] ⁺.

78.9 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5,8,12,12a-四氢 -6H-苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪

(DS001) 的制备

以上一步产物代替 (S)-4-(2-氯甲基 -3-甲氧基 -4-苄氧基 )-4,5,6,7-四氢 -噻吩 (3,2-c)并吡啶)，按实施例 1步骤 1.14制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ,6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 288.1 [M+H]+.

实施例 79: (R)-2-羟基 -3-甲氧基 -5，8，12，12a-四氢 -6 -苯 [ _g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪

(DS002)

使用催化剂 (S,S Noyori代替 (R,R Noyori, 按实施例 78制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H) ,6.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 288.1 [M+H]+.

实施例 80: (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-乙基 -5，8，12，12a-四氢 -6 -苯 [g]噻吩 [3，2-a 并喹嗪（DS003)

80.1 5-乙酰基 -噻吩 -2-乙酸乙酯的制备

将噻吩—2—乙酸乙酯 ₍₁. ₇ g)及乙酰氯 (1.2 eq)溶解于无水二氯甲烷 (50 mL) 中，将混合液冷却至 0°C，在氮气保护条件下，分批加入无水三氯化铝 (1.2 eq)，加毕，移置室温继续反应 2小时。反应完成后，将反应液冷却至 0 °C，缓慢向反应液中加入一定量 1N盐酸，以二氯甲烷萃取 3次，蒸干，得产品。

1H NMR (300MHz, CDC1 ₃): δ 7.54 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 3.6 Hz ,1H), 4.18 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.51(s, 3H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 213.0 [M+H] ⁺.

80.2 5-乙基 -噻吩 -2-乙酸乙酯的制备

将 1.06 g 5-乙酰基 -噻吩 -2-乙酸乙酯溶解于 5 mL三氟醋酸中，室温下，缓慢向其中加入 4eq三乙基硅烷，反应过夜。反应完成后，蒸干溶剂，柱层析纯化。

1H NMR (300MHz, CDC1 ₃): δ 6.84 (d, J= 3.6 Hz, IH), 6.76 (d, J= 3.6 Hz, IH), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.82 (q, J = 7.2, 2H), 1.29-1.26 (m, 6H). ESI-MS m/z: 199.0 [M+H] ⁺.

80.3 5-乙基 -噻吩 -2-乙酸的制备

以上一步产物代替噻吩 -2-乙酸乙酯，按实施例 78的步骤 78.1制备。

1H NMR (300MHz, CDC1 ₃): δ 6.84 (d, J= 3.6 Hz, IH), 6.76 (d, J= 3.6 Hz, IH),

3.53 (s, 2H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 169.0

[M-H]".

80.4 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-乙基 -5，8，12，12a-四氢 -6 -苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪的制备（DS003)

以上一步产物代替噻吩 -2-乙酸，按实施例 78制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.80 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.05 (d, J

= 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH),

3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ESI-MS m/z: 316.1 [M+H] ⁺.

实施例 81 (R)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-乙基 -5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（DS004)

使用催化剂 (S,S Noyori代替 (R,R Noyori, 按实施例 80制得。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.1 [M+H] ⁺.

实施例 82 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-正丙基 -5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩 u

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1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.80 (s, IH), 6.73 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.00 (d, J

= 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, IH),

3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 5H), 2.14 (m, 2H). ESI-MS m/z: 370.1 [M+H]+.

实施例 96 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(3，3-二氟丙基) -5，8，12，12a-四氢 -6 苯

[g]噻吩 [3， ²-a]并喹嗪（DS019)

以 3,3-二氟丙酰氯代替乙酰氯为原料，按实施例 80制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.80 (s, IH), 6.73 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 5.15 (m,

IH), 4.11 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 5H), 1.98 (m, 2H). ESI-MS m/z:

366.1 [M+H] ⁺.

实施例 97 (S)-2，3-二甲氧基 -5，8，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪 (DS020)

以 3,4-二甲氧基苯乙酸代替 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙酸为原料，按实施例 78 制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.10 (s, IH), 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 6H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 302.1 [M+H] ⁺.

实施例 98 (S)_ ²，3-二甲氧基 -10-乙基 -5，8，l ²，12a-四氢 -6 -苯 [g]噻吩 [3， ²-a] 并喹嗪（DS021)

以 3,4-二甲氧基苯乙酸代替 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙酸为原料，按实施例 80 制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.80 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 6H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH),

3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 330.1 [M+H] ⁺.

实施例 99 (S)-2，3-二甲氧基 -10-(2-甲基丙基) -5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（DS022)

以 2-甲基丙酰氯代替乙酰氯为原料，按实施例 98制备。 SI

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实施例 104 (S)-2，3-亚甲二氧基 -10-(2-氯乙基 )-5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（DS027)

以 2-氯乙酰氯代替乙酰氯为原料，按实施例 102制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.88 (s, IH), 6.81 (s, IH) ,6.30 (s, IH), 6.07 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 348.1 [M+H] ⁺.

实施例 105 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-甲基 -5，8，12，12a-四氢苯 [g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（DS028)

以 5-甲基噻吩 -2-乙酸乙酯代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸乙酯为原料，按实施例 80 制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.78 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.05 (d, J

= 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H] ⁺.

实施例 106 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(2-氯甲基 )-5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（DS029)

以 5-氯甲基噻吩 -2-乙酸乙酯代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸乙酯为原料，按实施例 80制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.64 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z:

302.0 [M+H] ⁺.

实施例 107 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(2-氟甲基 )-5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（DS030)

以 5-氟甲基噻吩 -2-乙酸乙酯代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸乙酯为原料，按实施例 80制备。 Ή NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 5.18 (d, J = 16 Hz, 2H), 4.05 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 320.0 [M+H] ⁺.

实施例 108 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-(2-羟甲基 )-5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（DS031)

以 5-羟甲基噻吩 -2-乙酸乙酯代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸乙酯为原料，按实施例 80制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.80 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J =

14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H] ⁺.

实施例 109 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10- (甲氧基甲基 )-5，8，12，12a-四氢苯 [g] 噻吩 [3，2-a]并喹嗪（DS032)

以 5-甲氧基甲基噻吩 -2-乙酸乙酯代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸乙酯为原料，按实施例 80制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.63 (s, 2H), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 332.1 [M+H] ⁺.

实施例 110 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-甲氧基 -5，8，12，12a-四氢 -6 -苯 [ _g]噻吩

[3，2-a]并喹嗪（DS033)

以 5-甲氧基噻吩 -2-乙酸乙酯代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸乙酯为原料，按实施例 80制备。

lH NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.05 (d, J

= 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J= 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H] ⁺.

实施例 111 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -9，10-二甲基 -5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（DS034) •+[H+W] VS £： zra SW-IS3 "(H9 ' 68Ό-Ϊ6Ό '(Η£ ¾i 8·9 = 'Ρ) 8 ΐ '(Ηΐ '∞) Ζ8·ΐ 'te 09Ύ-69Τ '(ΪΚ ' Ϊ8Ύ-06Τ '(HZ '∞) 0'£-ζ £ '(Ηΐ 'ζΗ 8 ΐ = 'Ρ)

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以 2-甲基 -2-P-甲氧基 -4-羟基苯基：) -乙胺代替 3-甲氧基 -4-羟基苯乙胺为原料，按实施例 83制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, IH),

3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 3H), 1.82 (m, IH), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H] ⁺.

实施例 116 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -6-甲基 -10-(2-甲基丙基) -5，8，12，12a-四氢 -6 苯 [g]噻吩 [3，2-a]并喹嗪（DS039)

以 1-甲基 -2-P-甲氧基 -4-羟基苯基：) -乙胺代替 3-甲氧基 -4-羟基苯乙胺为原料，按实施例 83制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.59 (s, IH), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.51 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.69-2.46 (m, 3H) , 1.82 (m, IH), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 358.1 [M+H] ⁺.

实施例 117 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5-氟 -10-(2-甲基丙基) -5，8，12，12a-四氢苯 [g]噻吩 [3， ²-a]并喹嗪（DSi O)

以 2-氟 -2-P-甲氧基 -4-羟基苯基：) -乙胺代替 3-甲氧基 -4-羟基苯乙胺为原料，按实施例 83制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.78 (s, IH), 6.74 (s, IH) ,6.56 (s, IH), 4.72 (dt,

J= 17.8 Hz, J= 6.9 Hz, IH), 4.03 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.84 (s, 3H), 3.53 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.46 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 4H), 1.82 (m, IH), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 362.1 [M+H] ⁺.

实施例 118 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -10-乙基 -5，8，12，12a-四氢 -6 -苯 [ _g]噻吩

[2，3-a]并喹嗪（DS041)

以 5-乙基噻吩 -3-乙酸代替 5-乙基噻吩 -3-乙酸为原料，按实施例 80制备。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.65 (d, J= 8.1, IH), 6.54 (d, J= 8.1, IH), 6.24 (s, IH), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.88 (s, 3H), 3.68 (dd, J= 10.8 Hz, J= 3.8 Hz, IH), 3.54 (d, J = 14.5 Hz, IH), 3.29-3.24 (m, IH), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 5H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H] ⁺. 08

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617S000/C10ZN3/X3d Z98991/C10Z OAV 嗪 (DP001)

以吡咯 -2-乙酸代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 80制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.50 (d, J = 5.1 Hz,

IH), 5.89 (d, J = 5.1 Hz, IH), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH),

2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 271.1 [M+H]+.

实施例 132 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5，8，12，12a-四氢苯 [ _g]吡咯 [3，2-a]并喹嗪 (DP002)

以 5-甲氧基吡咯 -2-乙酸代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 80制备。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.10 (s, IH), 4.05 (d, J

= 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J= 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H] ⁺.

实施例 133 (S)-2-羟基 -3-甲氧基 -5，8，12，12a-四氢苯 [ _g]吡咯 [2，3-a]并喹嗪 (DP003)

以 5-甲氧基吡咯 -3-乙酸代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 80制备。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.02 (s, IH), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J= 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 301.1 [M+H] ⁺.

实施例 134 (S)- ²-羟基 -3-甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 苯 [ _g]吡啶 [3， ²-a]并喹嗪 (DP004)

以吡啶 -2-乙酸代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 80制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 8.33 (d, J= 9.1 Hz, IH), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.03 (m, IH), 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH) ,6.02 (s, IH), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87

(s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 283.1 [M+H]+.

实施例 135 (S)-2，10-二羟基 -3，9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 苯 [g]吡啶

[3，2-a]并喹嗪（DP005)

以 4-甲氧基 -5-羟基吡啶 -2-乙酸代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 80 制备。

1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8.33 (d, J = 9.1 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH), 4.05 (d, J= 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 329.1 [M+H] ⁺.

实施例 136 (S)-2-羟基 -3，10-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 苯 [g]吡啶 [2，3-a] 并喹嗪（DP006)

以 6-甲氧基吡啶 -3-乙酸代替 5-乙基噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 80制备。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.63 (d, J = 7.1 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.43 (d, J = 7.1 Hz, IH), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H),

3.56 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J= 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m,

IH), 2.69-2.60 (m, 2H). ESI-MS m/z: 313.1 [M+H] ⁺.

实施例 137 (S)-2-甲基 -9-(2-甲基丙基) -4，7，ll，lla-四氢 -5 噻吩 [3，2-a]噻吩

[3，2- _g]并喹嗪（SS001)

以 5-甲基噻吩 -2-甲醛代替 3-甲氧基 -4-苄氧基苯甲醛、 5-(2-甲基丙基:)噻吩 -2- 乙酸代替噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 78制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.15 (s, IH), 6.10 (s, IH), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.56 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.48 (d, J= 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.82 (m, IH), 0.91-0.89 (m, 6H). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H] ⁺.

实施例 138 (S)-2-甲基 -9-(2-氯乙基 )-4，7，ll，lla-四氢 -5 噻吩 [3，2-a]噻吩

[3，2- _g]并喹嗪（SS002)

以 5-(2-氯乙基:)噻吩 -2-乙酸代替噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 78制备。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.15 (s, IH), 6.10 (s, IH), 4.05 (d, J = 14.8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, IH), 3.25-3.08 (m, 3H),

2.90-2.81 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 324.0 [M+H] ⁺.

实施例 139 (S)-2-甲基 -9-(2-氯乙基 )-4，7，ll，lla-四氢 -5 -噻吩 [3，2-a]呋喃

[3，2- _g]并喹嗪（SF001)

以 5-(2-氯乙基:)呋喃 -2-乙酸代替噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 78制备。 1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.16 (s, IH), 6.11 (s, IH), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z: 308.0 [M+H] ⁺.

实施例 140 (S)-2-甲基 -9-(2-氯乙基 )-4，7，ll，lla-四氢 -5 -呋喃 [3，2-a]-噻吩

[3，2- _g]并喹嗪（FS001)

以 5-甲基呋喃 -2-甲醛代替 3-甲氧基 -4-苄氧基苯甲醛、 5-(2-氯乙基基:)噻吩

-2-乙酸代替噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 78制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 6.15(s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 3H), 3.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS m/z: 308.0 [M+H] ⁺.

实施例 141 (S)-ll-(2-甲基丙基) -6，9，13，13a-四氢 -5 吲哚 [2，3-a] 噻吩

[3，2- _g]并喹嗪（IS001)

以色胺代替 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙胺、 5-(2-甲基丙基:)噻吩 -2-乙酸代替噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 78制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.20-7.13 (m, 4H) , 6.56 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H),

2.69-2.60 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 0.96 (s, 6H). ESI-MS m/z: 337.4 [M+H] ⁺.

实施例 142 (S)-ll-(2-氯乙基 )-6，9，13，13a-四氢 -5 -吲哚 [2，3-a] 噻吩 [3，2- _g] 并喹嗪（IS002)

以色胺代替 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙胺、5-(2-氯乙基:)噻吩 -2-乙酸代替噻吩 -2- 乙酸为原料，按实施例 78制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.20-7.13 (m, 4H) , 6.56 (s, 1H), 4.08 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 3H), 3.47 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 1H). ESI-MS m/z: 343.7 [M+H]+.

实施例 143 (S)-3-甲氧基 -ll-(2-甲基丙基) -6，9，13，13a-四氢 -5H-吲哚 [2，3-a] 噻吩 [3，2-g]并喹嗪（IS003)

以 6-甲氧基色胺代替 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙胺、5-(2-甲基丙基:)噻吩 -2-乙酸代替噻吩 -2-乙酸为原料，按实施例 78制备。

1H NMR (CDC1 ₃, 400 MHz): δ 7.08-7.03 (m, 3H) , 6.56 (s, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.25-3.08 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 0.96 (s, 6H). ESI-MS m/z: 367.4 [M+H] ⁺. 98

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617S000/C10ZN3/X3d Z98991/C10Z OAV 药理学实验

一、本发明还针对通式（I)所示的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物对多巴胺 Dl、多巴胺 D2、 5-HT _1A、 5-HT _2A受体亲和力进行了药理学实验。药理学实验所需要的实验材料除特殊说明外，均为商业购买。

(-) 通式 I的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物及衍生物对多巴胺 Dl、 D2、 5-HT _1A、 5-HT _2A受体的亲和力测定：

1、实验方法：

将不同浓度（10— ⁵ M-10" ¹¹ M) 的本发明的化合物与相应的同位素受体配基及受体蛋白加于反应管中， 30°C水浴孵育 60min后，置于冰箱中终止反应。在微孔过滤器（； millipore) 细胞样品收集器上，经过 GF/C玻璃纤维滤纸抽滤并烘干后，置于 0.5mL试管中，加入 50(^L液体闪烁液，计数测定放射强度。

2、实验材料：

(1) 受体构建及细胞培养材料：大肠杆菌 E. _C0li. DH5a菌株；昆虫病毒转移载体 pVL1393质粒； BaculoGold线形华杆状病毒 DNA，购自 ParMingen公司； mkDlRcDNA; rD2R cDNA; 各种限制性内切酶、 TaqDNA聚合酶、 T4连接酶等、 LB培养基；昆虫细胞培养基 TNM-FH。

(2) 受体结合实验材料：

对于多巴胺 D1 受体：同位素受体配基 [ ³H]-SCH23390 ( 85.0Ci/mmol ) (Dl-selective, 购自 Amersham公司）， HEK-293细胞所表达的 D1受体蛋白；对于多巴胺 D2 受体：同位素受体配基 [ ³H]- Spiperone ( 77.0Ci/mmol ) (D2-selective, 购自 Amersham公司）； HEK-293细胞所表达的 D2受体蛋白；对于 5-HT _1A受体：同位素受体配基 [ ³H]-8-OH-DPAT; HEK-293细胞表达的 5-HT _1A受体蛋白；

对于 5-HT2A受体：同位素受体配基 [ ³H]-Ketanserin _; HEK-293细胞表达的 5-HT2A受体蛋白；

上述受体蛋白均先以 DMSO 溶解，然后用双蒸水稀释至相应浓度（10-5 M-10-11 M)。

(+ )布他拉莫购自 RBI公司， GF/C玻璃纤维滤纸购自 Whatman公司，液体闪烁液 (多巴胺 Dl、 D2受体 )/脂溶性闪烁液 (5-HT _1A、 5-HT _2A受体)， Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。

3、实验结果见表 1和表 2。

表 1 : 部分代表化合物对多巴胺 Dl、 D2受体亲和力测定结果

- 表示没有该项测试的数据。

ND表示没有进行该项测试。表 2: 部分化合物对五羟色胺 5-HT _1A、 5-HT _2A受体亲和力测定结果

ND表示没有进行该项测试。

由以上可见，所测试的化合物对多巴胺 Dl、 D2 受体具有很强的亲和力，如化合物。另外，本发明中一些化合物对 5-HT _1A表现出了较强的亲和力。工业实用性

本发明的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物毒性较低、溶解性好。

本发明的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物及其衍生物的制备方法具有� ��应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单、对应选择性好等优点。

本发明的二芳基并 [a,g]喹嗪类化合物及其衍生物在多巴胺受体及� ��羟色胺受体不同亚型之间具有优良的选择性。

因此，本发明的化合物可用于制备治疗神经系统相关的特别是与多巴胺受体 Dl、 D2及五羟色胺受体 5-HT _1A、 5-HT _2A相关的疾病。

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