Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin X, Y und R1 bis R4 die unten angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie pharmazeutische Mittel, welche die Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den Verbindungen handelt es sich um lnterleukin-1 ß (IL-1 ß)- und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α)-lnhibitoren, die zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen brauchbar sind.

IL-1 ß und TNF-α schützen den Körper vor infektiösen Agenzien, Tumoren oder Gewebeschädigung. Bei Autoimmunerkrankungen kommt es jedoch zu einer erhöhten Produktion von IL-1 ß und TNF-α, was beispielsweise Knochen- und Knorpelabbau zur Folge haben kann. Arzneimittel, welche die Freisetzung von IL-1 ß und TNF-α regulieren, sind daher zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen brauchbar.

Eine Gruppe von Verbindungen, welche die Freisetzung von IL-1 ß und TNF-α inhibieren, sind aus der WO 98/32730 bekannt. Sie entsprechen der allgemeinen Formel

und sind zur Behandlung und Prophylaxe von Asthma, Allergien, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gicht, Atherosklerose, chronische entzündliche Darmerkrankung

(inflammatory bowel disease), proliferative und inflammatorische Hauterkrankungen, wie Psoriasis und atopische Dermatitis brauchbar.

Weitere Verbindungen dieser Gruppe sind beschrieben in WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751 , WO 01/42189, WO 02/45752, WO 02/076447 und WO 03/018535 sowie in J. Med. Chem. 2003, 46, 5651-5662 und Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3601-3605.

Die WO 2006/120010 beschreibt Dibenzocycloheptanonderivate der Formel I

worin eines der Ringatome X und Y für CH ₂ und das andere für O, S, SO, SO ₂ oder NR5 steht; oder -X-Y- für -CH ₂ -CH ₂ - oder -CH=CH- steht; R1 für H oder C _r C ₆ -Alkyl steht; und R2 für H, Halogen oder d-C ₄ -Alkyl-C≡C-, das ggf. mit einer Aminogruppe substituiert ist, steht. R3 steht für Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Aminorest. Die

Verbindungen sind lnterleukin-1 ß (IL-1 ß)- und Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α)-lnhibitoren, die zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen brauchbar sind.

Die Wirkung der Verbindungen ist jedoch nicht zufriedenstellend.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, anti-inflammatorisch wirkende Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die verbesserte Wirkung besitzen.

Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der Formel I gelöst. Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I

worin

R1 ausgewählt ist unter

A) RO-, wobei R ausgewählt ist unter:

a) d-C ₆ -Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxy- oder d-C ₆ -Alkoxygruppen substituiert ist; b) d-C ₆ -Alkyl, das substituiert ist mit einem gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 ,

2 oder 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O, N und S, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls 1 oder 2 Hydroxy-, Ci-C ₆ -AIkOXy- oder d-C ₆ -Alkylsubstituenten aufweisen und mit einem Phenylring oder einem gesättigten oder ungesättigtenCarbocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen kondensiert sein kann;

c) einem nicht-aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N;

d) d-Ce-Alkyl;

e) H;

f) d-Ce-Alkyl, das mit NR6R7 substituiert ist;

g) CF ₃ SO ₂ -;

h) Ci-C ₆ -Alkylcarbonyloxy-Ci-C ₆ -alkyl; und

i) (C3-C7-Cycloalkyl)- d-C ₆ -alkyl, das am Cycloalkylrest gegebenenfalls 1 oder 2 Hydroxy-, Ci-C ₆ -AIkOXy- oder d-C ₆ -Alkylsubstituenten aufweisen kann;

B) NR6R7;

C) Tetrazolo; und

D) NR8CONR13R14;

R2 für H oder C _r C ₆ -Alkyl steht;

R3 ausgewählt ist unter:

b) -NR8-C ₁ -C ₆ -Alkylen

e) -NH-d-C ₆ -Alkylen-NR6R7

f) Tetrazolo;

R4 für H, Halogen oder C _r C ₆ -Alkyl steht;

R5 für H oder d-C ₆ -Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxy- oder CrC ₆ -Alkoxygruppen substituiert ist, steht;

R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, für H oder d-C ₆ -Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxy- oder d-C ₆ -Alkoxygruppen substituiert ist, stehen;

R8 für H oder d-C ₆ -Alkyl steht;

R9, R10 und R11 , die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter:

a) H,

b NH ₂ ,

c) mono-d-C ₆ -Alkylamino, d)di-Ci-C ₆ -Alkylamino,

e)d-C ₆ -Alkyl,

f)C _r C ₆ -Alkoxy,

g)Hydroxy,

h)Halogen,

i)d-C ₆ -Alkyl, das mit 1 , 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist;

j) CONR6R7; und

k) NO ₂ ;

R12 für H oder NH ₂ steht;

R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, für H oder d-C ₆ -Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen

Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter O und N, bilden;

und die optischen Isomere, physiologisch verträglichen Salze und Solvate davon.

Der Ausdruck „Alkyl" (auch in Verbindung mit anderen Gruppen, wie Alkoxy, Halogenalkyl etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 bzw. 1 bis 4

Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Der Ausdruck „Halogen" steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, insbesondere für ein Fluor- oder Chloratom.

Bei Ci-C ₆ -Alkoxy, das mit 1 , 2 oder 3 Hydroxy- oder d-C ₆ -Alkoxygruppen substituiert ist, handelt es sich bevorzugt um C ₂ -C ₆ -Alkoxy, insbesondere um 2-Hydroxyethoxy, 3-

Hydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 1 ,2-Dihydroxyethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy oder 2,3- Dimethoxypropoxy. Bei einem gesättigten nicht-aromatischen Heterocyclus handelt es sich insbesondere um Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hydroxypiperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, 2,2-Dimethyldioxolanyl, Dioxanyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl. Der Piperidinylrest kann durch 1 , 2, 3 oder 4 d-C ₄ -Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen substituiert sein. Ein bevorzugter Piperidinylrest ist 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyl. Die Stickstoffheterocyclen können über ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein.

Bei einem ungesättigten nicht-aromatischen Heterocyclus handelt es sich insbesondere um Pyrrolinyl, Di- oder Tetrahydropyridinyl.

Bei einem aromatischen Heterocyclus handelt es sich insbesondere um Pyridyl, bevorzugt 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl oder die entsprechenden Benzoderivate davon.

R1 steht vorzugsweise für die oben genannten Bedeutungen Aa), Ab), Ac), Ad) und B). Gemäß einer Ausführungsform steht R1 in Position 7 (Position 1 , bezogen auf X). Gemäß einer weiteren Ausführungsform steht R1 in Position 8 (Position 2, bezogen auf X). Gemäß einer weiteren Ausführungsform steht R1 in Position 9 (Position 3, bezogen auf X). Positionen 7 und 8 und insbesondere Position 7 sind bevorzugt.

R2 steht vorzugsweise für H.

Der Rest R3 steht vorzugsweise in Position 3 (bezogen auf Y). Gemäß einer Ausführungsform steht R3 für die oben genannten Bedeutungen b), e) und g).

R3 steht gemäß einer weiteren Ausführungsform für die oben genannte Formel (b). Gemäß einer weiteren Ausführungsform steht R3 für

wobei R8, R9, R10 und R11 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. R10 und R11 stehen vorzugsweise in 3- und 5-Position.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform steht R3 für 0

worin R8, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. R10 steht vorzugsweise in 4-Position.

R4, R5, R6, R7 und R8 stehen vorzugsweise für H.

R9, R10 und R11 stehen vorzugsweise für die oben genannten Bedeutungen a), b), e), f),g) und h) und insbesondere für H, NH ₂ , CrC ₆ -Alkoxy oder Halogen.

R12 steht vorzugsweise für H.

Wenn R1 für die Bedeutung Ae) steht, handelt es sich vorzugsweise um einen nicht- aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringatomen, der 1 oder 2 Sauerstoffheteroatome aufweist, und insbesondere um Tetrahydropyranyloxy oder 2,2-Dimethyldioxolanyl.

Eine Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel Ia:

worin Y für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel laa

worin R1 , R2, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Gemäß einer Ausführungsform stehen in den Formeln Ia und laa R2 und R4 für H. Gemäß einer Ausführungsform stehen R1 in Position 1 oder 2 (relativ zur Methylengruppe des 7- Rings) und R3 in Position 2 (relativ zu Y). Gemäß einer weiteren Ausführungsform stehen R2 und R4 für H und R1 in Position 1 oder 2 (relativ zur Methylengruppe des 7-Rings) und R3 in Position 2 (relativ zu Y).

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formeln lab und lac

worin R1 , R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel Ib worin X für O oder S steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Iba:

Gemäß einer Ausführungsform stehen in den Formeln Ib und Iba R2 und R4 für H. Gemäß einer Ausführungsform stehen R1 in Position 1 oder 2 (relativ zu X) und R3 in Position 2

(relativ zur Methylengruppe des 7-Rings). Gemäß einer weiteren Ausführungsform stehen R2 und R4 für H und R1 in Position 1 oder 2 (relativ zu X) und R3 in Position 2 (relativ zur Methylengruppe des 7-Rings).

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ibb

worin X für O oder S steht und R1 , R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ibc

worin X für O oder S steht und R2, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ic

worin -X-Y- für -CH ₂ -CH ₂ - oder -CH=CH- steht und R1 , R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ica:

worin -X-Y- für -CH ₂ -CH ₂ - oder -CH=CH- steht und R1 , R2, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Gemäß einer Ausführungsform stehen in den Formeln Ic und Ica R2 und R4 für H. Gemäß einer Ausführungsform stehen R1 in Position 1 oder 2 (relativ zu X) und R3 in Position 2 (relativ zu Y). Gemäß einer weiteren Ausführungsform stehen R2 und R4 für H und R1 in Position 1 oder 2 (relativ zu X) und R3 in Position 2 (relativ zu Y).

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formeln leb und lec worin -X-Y- für -CH ₂ -CH ₂ - oder -CH=CH- steht und R1 , R2, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Erfindung umfasst auch die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I. Im vorliegenden Fall handelt es sich insbesondere um die Säureadditionssalze. Zur Bildung der Säureadditionssalze werden anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluensulfonsäure und dergleichen, eingesetzt.

Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymmetriezentren aufweisen, sind die Racemate sowie die einzelnen optischen Isomere (Enantiomere, Diastereomere) ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate der Verbindungen der Formel I oder der Salze davon, insbesondere die Hydrate.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, die an der Position 7 substituiert sind, wobei X-Y für CH ₂ -CH ₂ oder CH = CH steht , erfolgt nach den in den Schemata I bis III beispielhaft erläuterten Verfahren.

Schema I: Synthese des Grundgerüsts mit Substitution in Position 7

(9a)

(10)

Ausgehend von 3-Methoxybenzoesäure (1 ) wird über das Phthalid (2) eine Formylgruppe eingeführt. Mittels einer Wittig-Reaktion erhält man die ungesättigte Verbindung (5a), die in üblicher weise, beispielsweise unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Pt oder Pd, hydriert werden kann. Vor dem Ringschluss durch Friedel-Crafts-Acylierung wird die Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt, die nach der Friedel-Crafts- Acylierung entfernt wird. Nach Umsetzung mit einem Arylhalogenid erhält man Verbindung (10).

Schema Il zeigt ein alternatives Verfahren zu Herstellung von (10), mit dem sich die Verwendung der Schutzgruppe vermeiden lässt:

Schema II:

Die an der Position 7 methoxy-substituierten Verbindungen (10) lassen sich durch Etherspaltung, etwa mittels wässriger HBr, in die Hydroxyverbindungen (11 ) überführen, siehe Schema III.

Schema IM:

Die Hydroxygruppe an Position 7 erlaubt weitere Substitutionen, etwa über die Ethersynthese nach Williams oder die Mitsunobu-Reaktion, siehe Schema IV:

Schema IV: Reaktion

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I , die an der Position 8 oder 9 substituiert sind, wobei X-Y für CH ₂ -CH ₂ oder CH = CH steht, erfolgt nach den in den Schemata V bis X beispielhaft erläuterten Verfahren.

Schema V: Synthese des Grundgerüstes für Substitution in Position 8

%) _MeO

Pd / BaSO ₄ (5 %) _MeO Cl ^{2 AICI} 3

10 Schema VI: Synthese des Grundgerüstes für Substitution in Position 9

Ausgehend von Methoxymethylbenzoesäure erfolgt zunächst eine Bromierung mit N- Bromsuccinimid (NBS). Die entstandene Brommethylmethoxybenzoesäure (6) wird in einer Wittig-Reaktion mit 3-Chlorbenzaldehyd zu Chlorphenylvinylmethoxybenzoesäure (7) umgesetzt. Die nachfolgende Hydrierung der Chlorphenylvinylmethoxy-benzoesäure erfolgt in üblicher weise unter Verwendung von Edelmetalkatalysatoren, wie Pd/BaSO ₄ (Substitution in Position 8) bzw. Pd/C (Substitution in Position 9). Die Carbonsäure (8) wird in das Säurechlorid überführt, zum Beispiel durch Umsetzung mit Thionylchlorid. Der anschließende Ringschluss zu (9) erfolgt durch Friedel-Crafts-Acylierung mit geeigneten Lewis-Säuren, wie AICI ₃ . Verbindung (10) wird dann durch Etherspaltung, beispielsweise mit wässrigem Bromwasserstoff, erhalten.

Schema VII: Substitution mit Alkoholen

P(Ph) ₃ , Carboxylat

Substitution nach Schema X

Zu einer gekühlten Lösung aus Chlorhydroxydibenzodihydrodibenzosuberon, 4- Hydroxytetrahydropyran, Triphenylphosphin und THF wird Carboxylat gegeben. Die Reaktion wird bis zur Beendigung bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Chlor an Position 2 kann entsprechend Schema X substituiert werden.

Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:

Schema VIII: Substitution mit Alkylhalogeniden

Substitution nach Schema X

Eine Mischung aus der phenolischen Verbindung, N-2-Chlorethylmorpholin und K ₂ CO ₃ wird mehrere Stunden unter Erwärmen gerührt. Nach dem Abkühlen wird die gewünschte Verbindung in üblicher weise gewonnen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen und eingeengt. Das Chlor an Position 2 kann entsprechend Schema X substituiert werden.

Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:

Verbindungen in Position 9 Verbindungen in Position 8

Schema IX: Herstellung von Diolen:

Substitution Schema X

11d, 11e, 12a, 12b 11f, 11g, 12c, 12d

Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:

Verbindungen in Position 9 Verbindungen in Position 8

Schema X: Substitution des Ringgerüsts an Position 2

Die Mischung aus Chlordihydrodibenzosuberenon, Pd(OAc) ₂ , Phosphinligand (2- (Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl), NaOtert-Bu, Toluol, tert-BuOH und dem Amin R ₃ NH ₂ wird bei erhöhten Temperaturen mehrere Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das gewünschte Produkt in üblicher weise gewonnen.

Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I , die an der Position 7 substituiert sind, wobei eines der Ringatome X oder Y für CH ₂ steht , erfolgt nach dem in Schema Xl erläuterten Verfahren.

Nach Veresterung der Ausgangsverbindung 2-Methyl-4-nitrobenzoesäure wird in üblicher Weise mit N-Bromsuccinimid (NBS) bromiert. Das bromierte Edukt wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit dem Phenol umgesetzt. Nach Verseifung des Esters, bspw. mit KOH, erfolgt Ringschluss, beispielsweise mit Polyphosphorsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Sulfolan. Die Nitrogruppe wird anschließend in üblicher weise, beispielsweise mit Sn/HCI, zur Aminogruppe reduziert. Es empfiehlt sich, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten, zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels bzw. am Rückfluss.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin eines der Ringatome X oder Y für SO oder SO ₂ steht, erfolgt durch Oxidation der Verbindungen, worin Y für S steht, in üblicher Weise, beispielsweise mit Perverbindungen, wie m-Chlorperbenzoesäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo immunmodulierende und die Freisetzung von TNF-α und IL-1 ß hemmende Wirkung. Die erfindungsgemäßen

Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Krebs, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock, Osteoporose, neuropathischem Schmerz, HIV-Ausbreitung, HIV-Demenz, viraler Myokarditis, insulinabhängiger Diabetes, Periodontalerkrankungen, Restenose, Alopezie, T-Zell-Depletion bei HIV-Infektionen oder AIDS, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstoßungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Arteriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie, Alzheimer Erkrankung, Schlaganfall, Ikterus, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Inflammatory-Bowel-Disease (IBD), Ischämie, kongestive Herzinsuffizienz, Lungen- Fibrose, Hepatitis, Glioblastom, Guillain-Barre-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) und Atemnotsyndrom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d.h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.

Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsform ab. Orale Mittel können bspw. als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienten enthalten wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein. Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an Säuger (Mensch oder Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das Wirkungsspektrum der Verbindungen als Inhibitoren der TNF-α und IL-1 ß Freisetzung wurde anhand der Testsysteme wie beschrieben von Donat C. und Laufer S. in Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1 , 1-40, 2000, untersucht. Die erhaltenen IC ₅₀ -Werte wurden in Relation zu den Werten für die Verbindung SB-203580 der Formel

gesetzt. Bei den in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Zahlenwerten handelt es sich also um die relative Aktivität, errechnet aus dem Verhältnis von IC ₅ O (SB-203580)/ IC ₅ O (Testverbindung). Je höher der Zahlenwert, umso wirksamer die Verbindung. Die Verbindungen, bei denen R1 für H steht, repräsentieren den Stand der Technik gemäß WO2006/120010.

Tabelle: Inhibierung von p38 MAP Kinase und TNF-α.

Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Wirksamkeit besitzen und den Verbindungen der WO 2006/120010 überlegen sind.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu begrenzen.

Geräte und Methoden

Schmelzpunkte Büchi Melting Point B-545 (thermodynamische Korrektur)

NMR-Spektroskopie Bruker Avance 200 (200 MHz)

IR-Spektroskopie Perkin-Elmer Spectrum One (ATR)

GC-MS Hewlett Packard HP 6890 Series GC-System

Hewlett Packard HP 5973 Mass Selective Detector

GC-Säule: HP-5MS 5% Phenylmethylsiloxan

ESI-MS: 7OeV GC-Methode

Abkürzungen:

MeOH Methanol

NaOMe Natriummethylat

KOtert-Bu Kalium-tert.-butylat

Tert-BuOH tert.-Butanol

EtOH Ethanol

DMF Dimethylformamid

THF Tetrahydrofuran

DCM Dichlormethan i.Vak. im Vakuum

EA Ethylacetat

Allgemeine Methode A

Zur Synthese der Stilbene mittels Wittig-Reaktion wird die angegebene Menge Triphenylphosphin in MeOH gelöst. Unter Rühren wird das entsprechende Benzylchlorid zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 0 ⁰ C abgekühlt und mit dem entsprechenden Aldehyd versetzt. Anschließend wird bei 0 ⁰ C innerhalb ca. 45 min die angegebene Menge NaOMe-Lösung zugetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird 3 h bei 0 ⁰ C nachgerührt und das Reaktionsgemisch auf ein gerührtes Gemisch aus 75 g Eis und 175 ml Wasser gegossen. Es wird abgesaugt, der Filterrückstand wird mit ca. 50 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen werden im Vakuum mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Das Produkt erhält man durch Ansäuern der wässrigen Phase in Form eines Niederschlags, der abfiltriert wird. Die Aufreinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus MeOH/H ₂ O.

Allgemeine Methode B

Zur Synthese der Ketone mittels Friedel-Crafts-Acylierung wird die angegebene Menge Säure in Dichlormethan suspendiert und der Ansatz mit Argon gespült. Nach Erhitzen zum Rückfluss wird unter Rühren innerhalb 1 Stunde eine Lösung aus Thionylchlorid in 50 ml Dichlormethan zugetropft und eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen auf

Raumtemperatur wird innerhalb von 45 min eine Suspension von AICI ₃ in Dichlormethan zugetropft, 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt und das Reaktionsgemisch unter Rühren auf ein Gemisch aus 30 g Eis und 50 ml Wasser gegossen. Das Hydrolysegemisch wird ca. 30 min gerührt, der Niederschlag abfiltriert und die beiden Phasen des Filtrats werden getrennt. Das Produkt erhält man durch Einengen der organischen Phase im Vakuum. Die Aufreinigung erfolgt durch Umkristallisieren mit MeOH.

Allgemeine Methode C Zur Herstellung der Testverbindungen wird eine Mischung aus Arylhalogenid, Amin, Pd(OAc) ₂ , Phosphinligand, KOtert-Bu, Toluol und tert-BuOH unter Argon auf 100 ⁰ C erhitzt und die angegebene Zeit bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 150 ml H ₂ O hydrolysiert, mit je 3x 200 ml Diethylether extrahiert, die organische Phase filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Aufreinigung erfolgt über Flash- Chromatographie.

Allgemeine Methode D

Zu einer Lösung der Nitroverbindung in EtOH wird SnCI ₂ x 5 H ₂ O hinzugefügt. Die Mischung wird 5 h refluxiert. Dann wird abgekühlt und mit 20%iger NaOH alkalisiert. Es wird mit je 3x 200 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase im Vakuum eingeengt.

Allgemeine Methode E

Zur Herstellung 2-Chlor-7-(S-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden 0,57 mmol 2-Chlor-7-hydroxy-10,11-dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 10 ml wasserfreiem DMF gelöst, 0,82 mmol des entsprechenden α,ß-isopropylideneglycerol-γ-tosylates und 1 ,65 mmol K ₂ CO ₃ hinzugefügt.

Das Reaktionsgemisch wird 24 h unter Argon-Atmosphäre bei 80 ⁰ C gerührt. Die

Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt in 50 ml Wasser gelöst, mit Diethylether extrahiert und die organische Phase wird im Vakuum eingeengt. Das Produkt fällt in Form eines hellgelben Öls an.

Allgemeine Methode F

Zur Lösung von 2 mmol Diisopropylazodicarboxylat in 20 ml THF wird eine Lösung von 2 mmol P(Ph) ₃ in 10 ml THF bei 0 ⁰ C zugetropft und 1 h gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 2 mmol 2-Chlor-7-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 2 ml des entsprechenden Alkohols in THF zugetropft und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser hydrolysiert, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Die Aufreinigung erfolgt an SiO ₂ (Hexan/Ethylacetat 7+3).

Allgemeine Methode G

1 ,7 mmol 2-Chlor-7-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on , 1 ,86 mol Alkylhalogenid und 6,75 mmol K ₂ CO ₃ werden entweder in DMF oder Acetonitril gelöst, für die angegebene Zeit bei 80 ⁰ C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Diethylether und Wasser gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser und Lauge gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Beispiel 1 6-Methoxyphthalid (2)

Die Mischung aus 20 g (131 mmol) 3-Methoxybenzoesäure, 13 ml (160 mmol) 37%ige Formalin-Lsg., 16 ml (162 mmol) 37%ige HCl und 150 ml 150 ml 100%ige Essigsäure wird unter Rühren auf 90 ⁰ C erhitzt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, wird der Rührer abgeschaltet und der Ansatz 14 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Die Essigsäure wird bei 80 ⁰ C im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 150 ml Toluol aufgenommen und auf 80 ml eingeengt. Die 80°C heiße Lösung wird mit je 40 ml 20%iger Na ₂ SO ₄ -Lösung gewaschen, bis der pH der wässrigen Lösung alkalisch ist, dann wird mit 40 ml H ₂ O gewaschen. Die organische Phase wird nach Zugabe von 6 ml Morpholin 2 h bei 80 ⁰ C gerührt, dann mit je 50 ml 10%iger H ₂ SO ₄ , bis die wässrige Phase sauer ist, sowie mit je zwei mal 50 ml H ₂ O gewaschen. Zum Kristallisieren des Produkts wird auf 50 ml eingeengt, ggf. ein Impfkristall zugefügt und bis zum Abkühlen auf Raumtemperatur gerührt. Man erhält das Produkt durch Abfiltrieren in Form von weißen Kristallen. Ausbeute:13,8 g (64%); Smp.: 107,6 °C IR (ATR): 2945(C-H) _ahph , 1745 (C=O), 1489, 1320, 1278, 1247, 1054, 1017, 990, 9056, 769. ¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.84 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 5.33 (s, 2 H, C ³ -H), 7.28 (s, 1 H, C ⁷ -H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, C ⁴ -H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, C ⁵ -H).

Beispiel 2 2-Formyl-5-methoxy-benzoesäure (3)

10 g (61 mmol) 6-Methoxyphtalid, 11 ,4 g (64,0 mmol) NBS und 200 ml Chlorbenzol werden unter Rühren gemischt und die Suspension auf 85°C erhitzt und mit 2 ml der Lösung von 100 mg AIBN in 10 ml Chlorbenzol versetzt. Innerhalb weniger Minuten steigt die Temperatur auf 110 ⁰ C und es entsteht eine rote Lösung. Nach dem Abflauen des Temperaturanstiegs werden die restlichen 8 ml zugegeben und 40 min bei 85 °C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird vom ausgefallenen Succinimid abfiltriert und mit Chlorbenzen nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, bis ein öliger Rückstand entsteht, der mit 10%iger NaOH-Lösung aufgenommen und mit je drei mal 300 ml Dichlormethan gewaschen wird. Nach dem Ansäuern der wässrigen Phase mit konzentrierter HCl wird 1 Stunde bei 0 ⁰ C gerührt. Dabei fällt die Säure in Form eines weißen Niederschlags aus, von dem abfiltriert wird. Ausbeute: 9,6 g (87%); Schmelzpunkt: 166,2 ⁰ C

IR (ATR): 2903 (COOu), 2601 (C-H) _ahph , 1703, 1586 (C=O), 1497, 1278, 1210, 1187, 1142, 1072, 1025, 897, 823, 736. H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.64 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.59 (s, 1 H, -CHO), 7.23-7.86 (m, 3 H, C ³ -H, C ⁴ -H, C ⁶ -H). 10.3 (s, 1 H, -COOH).

Beispiel 3 2-(3-Nitrophenethenyl)-5-methoxybenzoesäure (5a) Zur Synthese der Verbindung 5a nach Methode A werden 15,3 g (0,058 mol) Triphenylphosphin, in 100 ml MeOH, 10,0 g (0,058 mol) Nitrobenzylchlorid (gelöst in 50 ml MeOH), 9,6 g (0,058 mol) 2-Formyl-5-methoxybenzoesäure und 28,0 g (0,145 mol) 28%iger NaOMe-Lösung verwendet. Ausbeute: 13.5 g (78 %); Schmelzpunkt: 174,7 ⁰ C IR (ATR): 2838 (COOu), 2627 (C-H) _ahph , 1687 (C=O), 1530, 1348, 1266, 1237, 810, 734, 671. H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.80 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.67 (d, 1 H, J = 12.1 Hz, CH=CH), 6.98-7.00 (m, 2 H, C ³ H, C ⁴ -H, 7.12 (d, 1 H, J = 12.0 Hz, CH=CH), 7.43-7.47 (m, 3 H, C ⁶ -H, C ^{5^} -H, C ^{6^} -H), 7.88 (s, 1 H, C ^{2^} -H), 7.98 (m, 1 H, C ^{4^} -H).

Beispiel 4

2-(3-Chlorphenethenyl)-5-methoxybenzoesäure (5b)

Zur Synthese der Verbindung 5b nach Methode A werden 15,3 g (0,058 mol) Triphenylphosphin, in 100 ml MeOH, 9,4 g (0,058 mol) Chlorbenzylchlorid (gelöst in 50 ml MeOH), 9,6 g (0,058 mol) 2-Formyl-5-methoxybenzoesäure und 28,0 g (0,145 mol) 28%iger NaOMe-Lösung verwendet. Ausbeute: 6,7 g (40 %); Schmelzpunkt: 142,3 ⁰ C.

IR (ATR) 2835 (COOu), 2563 (C-H) _ahph , 1681 (C=O), 1604, 1594, 1419, 1265, 1251 ,

1218, 840, 779, 756.

H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.79 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 7.04 (d, 1 H, J = 16.3 Hz, CH=CH), 7.16 (dd, 1 H, J ₁ = 2.7 Hz, J ₂ = 7.9 Hz), 7.31-7.36 (m, 2 H, C ^{2^} -H, C ^{4^} -H), 7.41 (d, 1 H, J = 7.6, C ⁴ -H), 7.46-7.55 (m, 2 H, C ⁶ -H, C ^{6^} -H), 7.76 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C ³ -H), 7.86 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, CH=CH).

Beispiel 5

2-(3-Aminophenethyl)-5-methoxybenzoesäure (6a) 10,0 g (0,033 mol) 2-(3-Nitrophenethenyl)-5-methoxybenzoesäure werden in 150 ml EtOH suspendiert und 100 mg Pd/Kohle zugefügt. Der Ansatz wird mehrmals mit H ₂ gespült und 72

Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Pd/Kohle wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit MeOH/H ₂ O umkristallisiert.

Ausbeute: 8,5 g (95 %); Schmelzpunkt 108,5 ⁰ C H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.61 (2 H, m, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.05 (m, 2 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.75 (s, 3

H, -OCH ₃ ), 6.36-6.44 (m, 3 H, C ^{2^} -H, C ^{4^} -H, C ^{6^} -H), 6.90 (t, 1 H, J ₁ = 7.6 Hz, J ₂ = 7.7 Hz, C ^5' -

H), 7.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, C ⁴ -H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, C ³ -H), 7.3 (s, 1 H, C ⁶ -H).

Beispiel 6 2-(3-Chlorphenethyl)-5-methoxybenzoesäure (6b)

5,0 g (0,017 mol) 2-(3-Chlorphenethenyl)-5-methoxybenzoesäure werden in einem Gemisch aus 75 ml Ethylacetat und 75 m1 Acetonitril gelöst und 100 mg Pd/Kohle zugefügt. Der Ansatz wird mehrmals mit H ₂ gespült und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Pd/Kohle wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit MeOH/H ₂ O umkristallisiert. Ausbeute: 4,7 g (95 %)

H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.73-2,81 (m, 2 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.05-3,13 (m, 2 H, -CH ₂ -CH ₂ -

), 3,75 (s, 3 H, OCH ₃ ), 6.99-7.35 (m, 6 H, C ³ -H, C ⁴ -H, C ⁶ -H, C ^{2^} -H, C ^{4^} -H, C ^{5^} -H, C ^{6^} -H).

Beispiel 7

2-(3-Acetamidophenethyl)-5-methoxybenzoesäure (7a)

20 g (0,074 mol) 2-Aminophenethyl-5-methoxybenzoesäure werden in 50 ml Acetanhydrid gelöst und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 200 ml Eiswasser hydrolysiert mehrmals mit je 3x 200 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Einengen der organischen Phase im Vakuum erhält man ein gelbes Öl, aus dem das Produkt durch

Umkristallisieren mit MeOH/H ₂ O erhalten wird.

Ausbeute: 16.4 g (0,058 mol) (79,0%); Schmelzpunkt: 145,6 ⁰ C

IR (ATR) 3265-2933, 2562 (C-H) _ahph , 1622, 1693, 1593, 1567, 1437, 1420, 1289, 1235,789,747.

H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.01 (s, 3 H, -CO-CH ₃ ), 2.74 (m, 2 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.08 (m, 2

H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.74 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.89 (d, 1 H, J= 7.6 Hz, C ^{4^} -H), 6.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz,

C ^{6^} -H), 7.12-7.20 (m, 2 H, C ^{2^} -H, C ⁶ -H), 7.28 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, C ⁴ -H), 7.44-7.46 (m, 2 H,

C ³ -H, C ⁶ -H), 9.89 (s, 1 H, -NH-).

Beispiel 8

2-Nitro-7-methoxydibenzosuberenon (8d)

Zur Herstellung des 2-Nitro-7-methoxydibenzosuberenons nach Methode B werden 5,1 g

(0,019 mol) 2-(3-Nitrophenylethenyl)-5-methoxybenzoesäure, 150 ml Dichlormethan, 2,42 g (0,02 mol) Thionylchlorid und 3,33 g (0,025 mol) AICI ₃ verwendet.

Ausbeute: 58%; Schmelzpunkt 163,7 ⁰ C

IR (ATR) 3093-3005 (C-H) _arom , 2921-2838, 1703 (C=O), 1521 , 1482, 1431 , 1347, 1290,

1223, 1257, 1019, 872, 806, 730, 674.

H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.81 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.92 (dd, 1 H, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 8.0 Hz), 7.04 (d. 1 H, J = 2.5, C ⁸ -H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.9, -CH=CH-), 7.70 (d, 1 H, J = 8.0, C ³ -H), 8.13-

8.24 (m, 2 H, C ² -H, C ⁴ -H), 8.34 (s, 1 H, C ¹⁰ -H), 8.67 (t, 1 H, J = 2.0 Hz, C ⁷ -H).

Beispiel 9

2-Chlor-7-methoxysuberenon (8c) Zur Herstellung der Verbindung 8c nach Methode B werden 5,5 g (0,019 mol) 2-(3- Chlorphenylethenyl)-5-methoxybenzoesäure, 150 ml Dichlormethan, 2,42 g (0,02 mol) Thionylchlorid und 3,33 g ( 0,025 mol) AICI ₃ verwendet. Schm.133,0 ⁰ C; Ausbeute:4,8 g (93 %) IR (ATR) 2923-2843 (C-H) _ahph , 1636, 1605, 1583 (C=O), 1556, 1503, 1298, 1245,1225,

972, 878, 863, 835, 786.

H ₁ -NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 3.89 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 7.06 (d, 1 H, J = 12.1 Hz, -CH=CH-), 7.25 (d, 1 H, J = 12.1 Hz, -CH=CH-), 7.37 (dd, 1 H, J ₁ = 2.9 Hz, J ₂ = 8.5 Hz, C ³ -H),7.35-7.40 (m, 2 H, C ² -H, C ¹⁰ -H, 7.72 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C ⁸ -H), 7.85 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, C ⁴ -H), 8.11 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, C ⁷ -H).

Beispiel 10

2-Acetamido-7-methoxydibenzosuberon (8a) Zur Herstellung der Verbindung 8a nach Methode B werden 6,0 g (0,019 mol) 2-(3-

Acetamidophenethyl)-5-methoxybenzoesäure, 150 ml Dichlormethan, 2,42 g (0,02 mol)

Thionylchlorid und 6,66 g ( 0,05 mol) AICI ₃ verwendet. Ausbeute 4,66 g (83%

MS m/z (%): 295 (100, M ⁺ ), 253 (60, M ⁺ -COCH ₃ ), 238 (12, 253-CH ₃ ), 224 (36, 238-NH),

210 (10), 194 (10), 180 (9), 165 (14), 152 (8). H ₁ -NMR 2.07 (s, 3 H, -COCH ₃ ), 3.05 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.75 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 7.05 (d, 1

H, J = 8.4 Hz, C ⁸ -H), 7.22 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, C ⁹ -H), 7.38 (s, 1 H, C ⁵ -H), 7.52-7.56 (m, 2 H,

C ¹ -H, C ³ -H), 7.92 (d, 1 H, J = 9.3 Hz, C ⁴ -H), 10.22 (s, 1 H, -NH-).

Beispiel 11 2-Chlor-7-methoxydibenzodibenzosuberon (8b)

Zur Herstellung der Verbindung 8b nach Methode B werden 5,5 g (0,019 mol) 2-(3- Chlorphenylethyl)-5-methoxybenzoesäure, 150 ml Dichlormethan, 2,42 g (0,02 mol) Thionylchlorid und 3,33 g (0,025 mol) AICI ₃ verwendet. Ausbeute 58% MS m/z (%):274/272 (35/100, M ⁺ ), 259/257 ((5/17, M ⁺ -CH ₃ ), 243, 241 (19/21 , M ⁺ -OCH ₃ ), 208 (29), 194 (17), 178 (23, 208-CO), 165 (49).

H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.09 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.77 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 7.06 (dd, 1 H, J ₁ = 2.8Hz, J ₂ = 8.4 Hz, C ⁸ -H), 7.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, C ³ -H), 7.38-7.45 (m, 3 H, C ¹ -H, C ⁶ -H, C ⁹ -H), 7.85 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁴ -H).

Beispiel 12

2-Amino-7-methoxydibenzosuberon (9a)

4,0 g ( 0,0135 mol) 2-Acetamido-7-methoxydibenzosuberon werden in 100 ml 20%iger HCl suspendiert und das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Beim Abkühlen tritt ein Niederschlag auf, von dem abfiltriert wird. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man ein sandfarbenes Pulver.

Ausbeute: 1,85 g (0,0073 mol) (54,0 %); Schmelzpunkt: 185,3 ⁰ C

MS m/z (%): 253 (100, M ⁺ ), 238 (51 , M ⁺ -CH ₃ ), 224 (41 , 238-NH), 210 (14), 194 (12), 180

(13), 165 (13), 152 (6). H ₁ -NMR 2.96 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.75 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.06 (s, 2 H, -NH ₂ ), 6.34 (s, 1 H,

C ¹ -H), 6.49 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C ³ -H), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, C ⁸ -H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, C ⁹ -H), 7.36 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C ⁴ -H).

Beispiel 13

2-Chlor-7-hydroxydibenzosuberon (12)

Zu einer Lösung von 1 ,0 g (2,67 mmol) 2-Chlor-7-methoxydibenzosuberon in 10 ml DCM wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre bei Raumtemperatur 0,13 ml (1 ,34 mmol) Bortribromid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 6 h gerührt, anschließend mit 20 ml Wasser versetzt und die org. Phase im Vakuum eingeengt. Man erhält das Produkt in Form eines orangenen Feststoffes. Ausbeute: 0,66 g (95%); Schmelzpunkt: 191 ,6 ⁰ C

IR (ATR) 2926, 1589 (C=O), 1561 , 1459, 1422, 1363, 1312, 1160, 1080, 1006,837,798.

H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.05 (dd, 4 H, J ₁ = 9.0, J ₂ = 13.5, -CH ₂ -CH ₂ -), 6.91 (d, 1 H, J = 8.2, C ⁸ -H), 7.13 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁹ -H), 7.30-7.80 (m, 3 H, C ¹ -H, C ³ -H, C ⁶ -H), 7.82 (d, 1 H, J = 9.1 , C ⁴ -H).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.4 (C ¹¹ ), 34.4 (C ¹⁰ ), 116.2 (C ⁶ ), 120.7 (C ⁸ ), 126.9 (C ³ ), 129.3 (C ¹ ), 131.5 (C ⁹ ), 132.5 (C ⁴ ), 133.1 (C ^4a ), 137.1 (C ^5a ), 137.3 (C ^9a ), 138.5 (C ² ), 144.7 (C ^11a ), 156.1 (C ⁷ ), 193.5 (C ⁵ ).

Beispiel 14

2-Chlor-7-(S-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclo hepten-5-on (13a) Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt nach Methode E. Ausbeute: 89 % C ₂₁ H ₂₁ CIO ₄ (Mr = 372,85) MS m/z (%): 374/372 (15/43, M ⁺ ), 359/357 (6/17), 299/297 (26/76), 273/271 (5/13),

260/258 (4/10), 194 (11 ), 178 (24), 165 (37), 145 (24), 1 15 (46), 101 (100), 73 (16), 59 (16). ¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.29 (s, 3 H, -CH ₃ ), 1.34 (s, 3 H, -CH ₃ ), 3.06 (s, 4 H, -CH ₂ - CH ₂ -), 3.73-3.80 (m, 1 H, -OCH ₂ -), 4.03-4.12 (m, 3 H, -CH ₂ O-, -OCH ₂ -), 4.37-4.42 (m, 1 H, - CH-), 7.13 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁸ -H), 7.27 (d, 1 H, J = 8.4, C ⁹ -H), 7.39-7.47 (m, 3 H, C ¹ -H, C ³ -H, C ⁶ -H), 7.85 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁴ -H).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25.8 (-CH ₃ ), 26.9 (-CH ₃ ), 33.3 (C ¹¹ ), 34.4 (C ¹⁰ ), 66.0 (-OCH ₂ - ), 69.3 (-CH ₂ O-), 74.0 (-CH-), 115.0 (C ⁶ ), 120.3 (C ⁸ ), 127.0 (C ³ ), 129.5 (C ¹ ), 131.6 (C ⁹ ), 132.6 (C ⁴ ), 135.1 (C ^4a ), 136.9 (C ^5a ), 137.5 (C ^9a ), 138.6 (C ² ), 144.8 (C ^11a ), 157.3 (C ⁷ ), 193.2 (C ⁵ ).

Beispiel 15

2-Chlor-7-(R-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl) -ICH-dihydro-dibenzo^dJcyclohepten-δ-on (13b) Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt nach Methode E. Ausbeute: 91 % C ₂₁ H ₂₁ CIO ₄ (Mr = 372,85); GC 24,6 min MS m/z (%): 374/372 (16/45, M ⁺ ), 359/357 (6/17), 299/297 (26/76), 273/271 (5/13), 260/258 (4/11 ), 194 (12), 178 (26), 165 (39), 145 (25), 115 (46), 101 (100), 73 (14), 59 (14). ¹ H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 1.29 (s, 3 H, -CH ₃ ), 1.34 (s, 3 H, -CH ₃ ), 3.10 (s, 4 H, -CH ₂ - CH ₂ -), 3.72-3.80 (m, 1 H, -CH ₂ O-), 4.03-4.09 (m, 3 H, -CH ₂ O-, -OCH ₂ -), 4.31-4.46 (m, 1 H, - CH-), 7.13 (d, 1 H, J = 8.6 C ⁸ -H), 7.27 (d, 1 H, J = 8.5, C ⁹ -H), 7.39-7.49 (m, 3 H, C ¹ -H, C ³ -H, C ⁶ -H), 7.85 (d, 1 H, J = 7.4, C ⁴ -H).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 25.7 (-CH ₃ ), 26.9 (-CH ₃ ), 33.3 (C ¹¹ ), 34.3 (C ¹⁰ ), 660 (-CH ₂ O-), 69.3 (-OCH ₂ -), 74.0 (-CH-), 115.0 (C ⁶ ), 120.2 (C ⁸ ), 127.0 (C ³ ), 129.5 (C ¹ ), 131.6 (C ⁹ ), 132.6 (C ⁴ ), 135.1 (C ^4a ), 136.9 (C ^5a ), 137.5 (C ^9a ), 138.6 (C ² ), 144.7 (C ^11a ), 157.3 (C ⁷ ), 193.1 (C ⁵ ).

Beispiel 16

2-Chlor-7-(3-acetoxypropoxy) -10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (13h) Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt nach Methode G unter Verwendung von 3- lodpropyl-acetat als Edukt in DMF als Solvens. Ausbeute: 87 % C ₂₀ HI ₉ CIO ₄ (Mr = 358,83); GC24,2 min

MS m/z (%):360/358 (2/6, M ⁺ ), 259/257 (2/5, M ⁺ -Acetoxypropyl), 243/241 (2/2, M ⁺ - Acetoxypropoxy), 194 (9, 243/241 -Cl), 178 (6), 165 (17), 101 (100, Acetoxypropyl), 73 (11 ). ¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.96-2.08 (m, 5 H, CH ₃ -Ac, -CH ₂ -), 3-04-3.13 (m, 4 H, -CH ₂ - CH ₂ -), 4.01-4.18 (m, 4 H, -OCH ₂ -, -CH ₂ O-), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁸ -H), 7.25 (d, 1 H, J = 8.4, C ⁹ -H), 7.30-7.45 (m, 3 H, C ¹ -H, C ³ -H, C ⁶ -H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁴ -H).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 21.0 (CH ₃ Ac-), 28.4 (-CH ₂ -), 33.6 (C ¹¹ ), 34.3 (C ¹⁰ ), 61.1 (AcOzCH ₂ -), 64.8 (-OCH ₂ ), 114.9 (C ⁶ ), 120.3 (C ⁸ ), 127.6 (C ³ ), 130.3 (C ¹ ), 131.6 (C ⁹ ), 132.6 (C ⁴ ), 135.0 (C ^4a ), 136.9 (C ^5a ), 137.5 (C ^9a ), 138.5 (C ² ), 144.7 (C ^11a ), 157.3 (C ⁷ ), 170.7 (C=O), 193.1 (C ⁵ ).

Beispiel 17

2-Chlor-7-(3-acetoxyethoxy)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyc lohepten-5-on (13g) Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt nach Methode G unter Verwendung von 3- lodethyl-acetat als Edukt und DMF als Solvens. Ausbeute: 78 % Ci ₉ H ₁₇ CIO ₄ (Mr = 344,80); GC 21 ,1 min

MS m/z (%): 346/344 (2/4, M ⁺ ), 194 (5, 241/243-CI), 178 (8), 165 (11 ), 87 (100,

Acetoxyethyl).

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.03 (s, 3 H, -COCH ₃ ), 3.10 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 4.19-4.23

(m, 2 H, -OCH ₂ -,), 4.30-4.35 (m, 2 H, -CH ₂ -O-); 7.11-7.48 (m, 5 H, C ¹ -H, C ³ -H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ - H), 7.86 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁴ -H).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 21.0 (CH ₂ -CO-), 33.3 (C ¹¹ ), 34.3 (C ¹⁰ ), 62.8 (AcO-CH ₂ -), 66.4 (-CH ₂ O-), 115.0 (C ⁶ ), 120.3 (C ⁸ ), 127.0 (C ³ ), 129.5 (C ¹ ), 131.6 (C ⁹ ), 132.6 (C ⁴ ), 135.2 (C ^11a ), 136.9 (C ^5a ), 137.5 (C ^9a ), 138.6 (C ² ), 144.8 (C ^4a ), 157.1 C ⁷ ), 170.7 (C=O), 193.1 (C ⁵ ). Beispiel 18

2-Chloro-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-10,11-dihydro-dibenz o[a,d]-cyclohepten-5-on (13c)

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt nach Methode G unter Verwendung von 2- Chlorethylmorpholin-hydrochlorid als Edukt in Acetonitril als Solvens.

C _2I H ₂₂ CINO ₃ (Mr = 371 ,87); GC 32,7 min

MS m/z (%): 373/371 (1/2, M ⁺ ), 330/328 (2/6), 286/284 (2/6, M ⁺ -Morpholin-4-yl), 178 (6),

165 (4) 100 (100, Morphin-4-yl-methyl).

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.11 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.20-3.53 (m, 6 H, -N-CH ₂ , -CH ₂ -N- CH ₂ -), 3.79-4.06 (m, 4 H, -CH ₂ -O-CH ₂ -), 4.47-4.50 (m, 2 H, (-OCH ₂ -), 7.19 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁸

H), 7.32 (d, 1 H, J = 8.4, C ⁹ -H), 7.40-7.47 (m, 3 H, C ¹ -H, C ³ -H, C ⁶ -H), 7.86 (d, 1 H, J = 8.4,

C ⁴ -H), 11.57 (s, 1 H ₁ -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.3 (C ¹¹ ), 34.4 (C ¹⁰ ), 57.0 (-CH ₂ -O-CH ₂ -), 60.1 (-N-CH ₂ -),

65.5 (-OCH ₂ -), 66.1 (-CH ₂ -O-CH ₂ ), 115.1 (C ⁶ ), 120.3 (C ⁸ ), 127.0 (C ³ ), 129.5 (C ¹ ), 131.6 (C ⁹ ), 132.6 (C ⁴ ), 135.0 (C ^4a ), 136.9 (C ^5a ), 137.5 (C ^9a ), 138.6 (C ² ), 144.7 (C ^11a ), 157.2 (C ⁷ ), 193.2

(C ⁵ ).

Beispiel 19 2-Chloro-7-(2-tetrahydropyran-4-yl-oxy)-10,11-dihydro-dibenz o[a,d]-cyclohepten-5-on (13i) Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt nach Methode F. Ausbeute: 46 % C ₂₀ H ₁₉ CIN ₃ (Mr = 342,83)

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.54-1.61 (m, 2 H, -CH ₂ -), 1.91-1.98 (m, 2 H, -CH ₂ -), 3.06- 3.16 (m, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.42-3.54 (m, 2 H, -CH ₂ O-), 3.78-3.86 (m, 2 H, -CH ₂ O-), 4.56-4.62 (m, 1 H, -CH-), 7.16 (d, 1 H, J = 8.4, C ⁸ -H), 7.27 (d, J = 8.4, C ⁹ -H), 7.38-7.48 (m, 3 H, C ¹ -H, C ³ -H, C ⁶ -H), 7.86 (d, 1 H, J = 8.4 (C ⁴ -H).

Beispiel 20

2-(2-Aminoanilino)-7-methoxydibenzosuberon (10a)

Zur Herstellung der Verbindung 10a nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 1 ,0 (9,2 mmol) g 1 ,2-Phenylendiamin, 0,05 g Pd(OAc) ₂ , 0,10 g 2-

(Dicyclohexylphosphino)-2\4\ 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,48 g (78 %); Schmp.: 106,5 ⁰ C

C ₂₂ H ₂₀ N ₂ O ₂ (Mr = 344,42); GC 49,4 min

MS m/z (%): 344 (100, M ⁺ ), 329 (8), 315 (6), 301 (5), 195 (7), 165 (6), 107 (9). IR 3418-3343 (C-H) _araom , 3320 (N-H), 2976-2939 (C-H) _ahph , 1546 (C=O), 1516, 1494,

1323, 1284, 1147, 1026, 828, 751 , 740.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.96 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.76 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 4.84 (s, 2 H, -

NH ₂ ), 6.46 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.54-6.64 (m, 2 H, C ^{3^} -H, C ^{6^} -H), 4,78 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, C ^{4^} -H), 6.91-7.04 (m, 3 H, C ³ -H, C ⁵ -H, C ⁸ -H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, C ⁹ -H), 7.39 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.92-7.97 (m, 2 H, C ⁴ -H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.6 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 112.1 (C ⁶ ), 113.1 (C ³ ), 114.8 (C ¹ ), 115.8 (C ³ ), 116.8 (C ^4' ), 118.3 (C ⁸ ), 125.2 (C ⁵ ), 126.2 (C ⁶ ), 126.3 (C ¹ ), 126.4 ((CC ^44aa )),, 113300..44 ((CC ^9M )),, 113333..«9 (C ^3a ), 134.5 (C ⁴ ), 140.3 (C 9 ^M a ^a _\ ), 144.0 (C*), 145.7 (C" ^a ), 151.1 (C ^z ). 158.0 (C ⁷ ), 190.3 (C ⁵ ).

Beispiel 21 2-(2-Amino-4-fluoranilino)-7-methoxydibenzosuberon (10b)

Zur Herstellung der Verbindung 10b nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,3 g (1 ,9 mmol) 2-Nitro-4-fluoranilin, 0,05 g Pd(OAc) ₂ , 0,10 g 2- (Dicyclohexylphosphino)-2\4\ 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Die Aufreinigung der Nitroverbindung erfolgt durch Umkristallisieren mit MeOH. Ohne weitere Aufreinigung werden 0,5 g der Nitroverbindung, 2,9 g ZnCI ₂ x2 H ₂ O in 20 ml EtOH nach Methode D reduziert. Ausbeute:: 0,42 g (65%); Schmp.: 72.2 ⁰ C C ₂₂ H ₁₉ FN ₂ O ₂ (Mr = 362,41 ); GC 54, 1 min

MS m/z (%): 362 (100, M ⁺ ), 247 (7), 125 (14). IR (ATR) 3353 (N-H), 2941-2834 (C-H) _ahph , 1622, 1567 (C=O), 1508, 1324, 1273, 1 162, 839, 784.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.49 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.76 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 5.25 (s, 2 H, - NH ₂ ), 6.30-6.38 (m, 2 H, C ^{3^} -H, C ^{5^} -H), 6.51-6.58 (m, 2 H, C ³ -H, C ^{6^} -H), 7.94-7.05 (m, 2 H, C ¹ - H, C ⁸ -H), 7.21 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, C ⁹ -H), 7.38 (s, 1 H, C ⁶ -H) 7.89 (s, 1 H, -NH-), 7.93 (d, 1 H, C ⁴ -H). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.5 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 101.4 (d, J = 25.5 Hz, C ^3' ), 102.5 (d, J = 22.6 Hz, C ^5' ), 111.9 (C ⁶ ), 112.9 (C ³ ), 114.8 (C ¹ ), 118.4 (C ⁸ ), 121.3 (d, J = 2.3 Hz, C ^1' ), 126.2 (C ^4a ), 128.4 (d, J = 20.8 Hz, C ^6' ), 130.4 (C ⁹ ), 134.0 (C ^5a ), 134.5 (C ⁴ ), 140.3 (C ^9a ), 145.8 (C ^11a ), 146.5 (d, J = 12.0 Hz, C ^2' ), 151.5 (C ² ), 158.0 (C ⁷ ), 161.2 (d, J = 238.6 Hz, C ^4' ), 190.2 (C ⁵ ).

Beispiel 22

2-(2, 4-Difluoranilino)-7-methoxydibenzosuberon (10c)

Zur Herstellung der Verbindung 10c nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4-Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2\4\ 6Mriisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert- Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,57 g (87%); Schmp.: 123-126 ⁰ C (Zersetzung); C ₂₂ H ₁₇ F ₂ NO ₂ (Mr = 365,38); GC 31 ,4 min

MS m/z (%): 365 (100, M ⁺ ), 350 (7, M ⁺ -CH ₃ ), 337 (11 ), 322 (6), 237 (4, M ⁺ -2-NH ₂ , 4-F- Anilin), 208 (15), 194 (5), 178 (6), 165 (15), 152 (5).

IR (ATR) 3327 (N-H), 3074 (C-H) _arom , 2941-2842 (C-H) _ahph , 1338, 1551 (C=O), 1525, 1498, 1325, 1281, 1238, 854, 832, 786.

¹ H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 2.99 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.768s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.61 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.74 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C ³ -H), 7.00-7.47 (m, 6 H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ^3' -H, C ^5' -H, C ^6' - H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C ⁴ -H), 8.55 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 36.2 (C ¹⁰ ), 38.6 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 105.3 (dd, J = 26.7 Hz, C ^3' ), 112.2 (d, J = 22.1 Hz, C ^5' ), 112.6 (C ⁶ ), 113.9 (C ³ ), 114.7 (C ¹ ), 118.6 (C ⁸ ), 125.3 (d, J = 12.2 Hz, C ^1' ), 126.4 (d, J = 9.7 Hz, C ^6' ), 127.7 (C ^4a ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.6 (C ⁴ ), 140.0 (C ^9a ), 145.7 (C ^11a ), 149.4 (C ² ), 154.9 (d, J = 143.5 Hz, C ^4' ), 158.1 (C ⁷ ), 159.8 (d, J = 138.2 Hz, C ^7' ), 190.8 (C ⁵ ).

Beispiel 23 2-(2-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxydibenzosuberon (1Od) C ₂₂ H ₁₇ CIFNO ₂ (Mr = 381 ,84)

Zur Herstellung der Verbindung 1Od nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,27 g (1 ,9 mmol) 2-Chlor, 4-fluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -,4 ^' -, 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,24 g(35%); Schmp.: 110,2 ⁰ C; GC 38,4 min

MS m/z (%): 385/383 (36/100, M ⁺ ), 368/366 (2/6, M ⁺ -CH ₃ ), 354/352 (4/9), 340/338 (2/4), 274/272 (2/6), 237 (4, M ⁺ -2-CI, 4-F-Anilin), 208 (14), 194 (5), 178 (6, 208-CO), 165 (13), 151 (4), 136 (6). IR (ATR) 3336 (N-H), 3070 (C-H) _arom , 2939-2835 (C-H) _ahph , 1602, 1554 (C=O), 1520, 1484, 1282, 1255, 1235, 863, 818, 785.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.00 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.77 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.60 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.72 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C ³ -H), 7.03 (d, 1 H, J = 5.6 Hz, C ^6' -H), 7.18-7.57 (m, 5 H, C ⁶ - H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ^3' -H, C ^5' -H), 7.94 d, 1 H, J = 8.7 Hz, C ⁴ -H), 8.46 (s, 1 H, -NH-). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.5 (C ¹² ), 36.2 (C ¹¹ ), 55.5 (OCH ₃ ), 112.8 (C ⁶ ), 114.1 (C ³ ), 1 14.6 (C ¹ ), 1 15.6 (C ^5' ), 1 17.7 (C ^3' ), 1 18.6 (C ⁸ ), 127.3 (C ^1' ), 127.8 (C ⁴ ), 129.4 (C ^2' ), 130.6 (C ⁹ ), 133.7 (C ^5a ), 134.7 (C ⁴ ), 140.0 (C ^9a ), 145,7 (C ^11a ), 149.5 (C ² ), 158.1 (C ⁷ ), 158.9 (C ^4' ), 190.8 (C ⁵ ).

Beispiel 24 2-(2,4,5-Trifluoranilino)-7-methoxydibenzosuberon (10e) C ₂₂ H ₁₆ F ₃ NO ₂ (Mr = 383,37)

Zur Herstellung der Verbindung 10e nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,27 g (1 ,8 mmol) 2-, 4-, 5-Trifluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -,4\ 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,30 g (43%); Schmp.: 132.1 ⁰ C; GC 30,0 min

MS m/z (%): 383 (100, M ⁺ ), 368 (8, M ⁺ -CH ₃ ), 355 (11 ), 340 (7), 237 (4, M ⁺ -2, 3, 4- Trifluoranilin), 208 (13), 194 (5), 178 (8), 165 (13).

IR (ATR) 3337 (N-H), 3298-3016 (C-H) _arom , 2912-2846 (C-H) _ahph , 1582, 1567, 1518

(C=O), 1286, 1273, 1221 , 1161 , 856, 832, 808.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.01 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.76 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6,72 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.82-7.05 (m, 2 H, C ^3' -H, C ^6' -H), 7.21 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, C ³ -H), 7.38-7.65 (m, 2 H, C ⁸ - H, C ⁹ -H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.98Hz, C ² -H), 8.65 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.5 (C ¹⁰ ), 36.1 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 106.4-107.4 (m, C ^3' ),

1 1 1.9-1 12.3 (m, C ^6' ), 1 13.3 (C ⁶ ), 1 14.6 (C ³ ), 1 14.7 (C ¹ ), 1 18.7 (C ⁸ ), 125.6-126.2 (m, C ^1' ), 126.2 (C ^4a ), 128.6 (C ⁹ ), 130.6 (C ^5a ), 133.6 (C ⁴ ), 134.6 (C ^9a ), 142.6-147.9 (m, C ^4' ), 143.6-t (m, C ^5' ), 145.5 (C ^11a ), 148.3 (C ² ), 148.3-153,3 (m, C ^2' ), 158.1 (C ⁷ ), 191.1 (C ⁵ ).

Beispiel 25

2-(2-Trifluormethylanilino)-7-methoxydibenzosuberon (1 Of)

Zur Herstellung der Verbindung 10f nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon,0,3 (1 ,9 mmol) 2-Aminotrifluorid, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -,4\ 6Mriisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,23 g (32%); Schmp.: 152,5 ⁰ C;

C ₂₃ H ₁₈ F ₃ NO ₂ (Mr = 397,40); GC 30,3 min

MS m/z (%): 397 (100, M ⁺ ), 282 (7, M ⁺ -CH ₃ ), 368 (12), 354 (6), 237 (5, M ⁺ -2-CF ₃ -Anilin),

208 (12), 194 (5),178 (6), 165 (14). IR (ATR) 3319 (N-H), 3072-3007 (C-H) _arom , 2958-2836 (C-H) _ahph , 1550 (C=O), 1460,

1353, 1323, 1285, 1264, 1111 , 1091 , 1050, 692.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.02 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.76 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.91 (s, 1 H,

C ¹ -H), 7.01-7.06 (m, 2 H, C ³ -H, C ⁶ -H), 7.20-7.25 (m, 2 H, C ^{2^} -H, C ^{4^} -H), 7.37-7.39 (m, 2 H,

C ⁸ -H, C ^{5^} -H), 7.47-7.52 (m, 2 H, C ⁶ -H, C ⁹ -H), 7.98 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C ⁴ -H), 9.10 (s, 1 H, - NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.5 (C ¹⁰ ), 36.1 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 114.0 (C ⁶ ), 114.5 (C ³ ),

1 14.9-1 17.9 (m, C ^2' ), 1 15.1 (C ¹ ), 1 18.7 (C ⁴ ), 121.7 (C ^4a ), 127.1 (C ¹¹ ), 129.1 (C ^3' ), 129.1-

132.6 (m, -CF ₃ ), 130.7 (C ⁹ ), 133.7 (C ^5a ), 134.6 (C ⁴ ), 139.9 (C ^9a ), 142.7 (C ^1' ), 145.7 (C ^11a ),

147.3 (C ² ), 158.1 (C ⁷ ), 191.2 (C ⁵ ).

Beispiel 26

2-(Anilino)-7-methoxydibenzosuberon (10g)

Zur Herstellung der Verbindung 10g nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,2 g (2,1 mmol) Anilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -,4 ^' -, 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,27 g (46%); Schmp.: 123.5 ⁰ C; C ₂₂ H ₁₉ NO ₂ (Mr = 329,40); GC 35,1 min MS m/z (%): 329 (100, M ⁺ ), 314 (6, M ⁺ -CH ₃ ), 300 (11 ), 286 (5), 270 (3), 254 (3), 237 (2,M ⁺ -Anilin), 208 (10), 194 (4), 180 (4), 165 (11 ).

IR (ATR) 3329 (N-H), 2992-2853 (C-H) _ahph , 1560 (C=O), 1520, 1494, 1319, 1280, 1262,

1240, 1035, 817,742. 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.99 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.75 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.93-7.05 (m, 3 H, C ³ -H, C ^4' -H, C ^6' -H), 7.16-7.37 (m, 5 H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ^3' -H, C ⁵ -H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C ⁴ -H), 8.81 (s, 1 H ₁ -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 34.6 (C ¹⁰ ), 36.3 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 113.1 (C ⁶ ), 114.5 (C ³ ), 114.6 (C ¹ ), 118.6 (C ⁸ ), 120.0 (C ^2' ), 120.0 (C ^6' ), 122.5 (C ^4' ), 127.7 (C ^4a ), 129.7 (C ^3' ), 129.7 (C ^5' ), 130.6 (C ⁹ ), 133.9 (C ^5a ), 134.7 (C ⁴ ), 140.0 (C ^9a ), 141.4 (C ^1' ),145.9 (C ^11a ), 148.6 (C ² ), 158.9 (C ⁷ ), 190.9 (C ⁵ ).

Beispiel 27

2-(2-Methoxyanilino)-7-methoxydibenzosuberon (10h)

Zur Herstellung der Verbindung 10h nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,25 g (2,0 mmol) 2-Methoxyanilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -,4 ^' -, 6 ^' -triisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert- Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,55 g (85%); Schmp.: 145.0 ⁰ C; C ₂₃ H ₂₁ NO ₃ (Mr = 359,43); GC 49,7 min MS m/z (%): 359 (100, M ⁺ ), 344 (5, M ⁺ -CH ₃ ), 326 (2), 316 (3), 208 (3), 196 (14), 183 (16), 165 (7), 152 (2), 136 (2), 121 (5), 108 (2).

IR (ATR) 3323 (N-H), 3002 (C-H) _arom , 1956-2829 (C-H) _ahph , 1557 (C=O), 1520, 1489,

1322, 1289, 1271 ,1252, 1211 , 1111 , 1027, 866, 754.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.98 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.76 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 3.79 (s, 3 H, - OCH ₃ ), 6.71 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.83 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, C ³ -H), 6.97-7.09 (m, 3 H, C ^3' -H, C ^4' -H, C ^5' -H), 7.19-7.30 (m, 2 H, C ⁸ -H, C ⁹ -H), 7.38 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.93 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C ⁴ -H), 8.17 (s, 1 H ₁ -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.4 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 55.8 (-OCH ₃ ), 112.4 (C ⁶ ), 112.8 (C ³ ), 114.1 (C ^3' ), 114.7 (C ¹ ), 118.4 (C ⁸ ), 121.0 (C ^4' ), 122.7 (C ^6' ), 124.6 (C ^5' ), 127.1 (C ^4a ), 129.6 (C ^1' ), 130.5 (C ⁹ ), 133.7 (C ^5a ), 134.5 (C ⁴ ), 140.2 (C ^9a ), 145.6 (C ^11a ), 149.7 (C ^2' ), 152.3 (C ² ), 158.0 (C ⁷ ), 190.6 (C ⁵ ).

Beispiel 28 2-(3-Methyl-4-fluoranilino)-7-methoxydibenzosuberon (1 Oi) Zur Herstellung der Verbindung 1Oi nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,25 g (2,0 mmol) 3-Methyl, 4-fluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol)

Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -,4 ^' -, 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,51 g (78%); Schmp.: 158,9 ⁰ C; C ₂₃ H ₂₀ FNO ₂ (Mr = 361 ,42); GC 39,8 min

MS m/z (%):361 (100, M ⁺ ), 346 (6, M ⁺ -CH ₃ ), 333 (9), 237 (2, M ⁺ -3-CH ₃ , 4-F-Anilin), 208

(10), 178 (3), 165 (10).

IR (ATR) 3363 (N-H), 3013 (C-H) _arom , 2934-2838 (C-H) _ahph , 1582, 1561 (C=O), 1501,

1286, 1270, 1210, 1048, 971, 862, 806, 768. 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.21 (s, 3 H, -CH ₃ ), 3.00 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.77 (s, 3 H, -

OCH ₃ ), 6.75 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.89 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C ³ -H), 7.00-7.14 (m, 4 H, C ⁸ -H, C ⁹ -H,

C ^5' -H, C ^6' -H), 7.22 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, C ^2' -H), 7.39 (s, 1 H, C ⁶ -H) 7.96 (d, 2 H, J = 8.8 Hz, C ⁴ -

H), 8.69 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 14.7 (-CH ₃ ), 33.5 (C ¹⁰ ), 36.3 (C ¹¹ ), 55.7 (-OCH ₃ ), 1 12.6 (C ⁶ ), 1 14.0 (C ³ ), 1 14.7 (C ¹ ), 1 15.9 (C ^5' ), 1 18.5 (C ⁸ ), 1 19.9 (C ^2' ), 123.8 (C ^6' ), 125.4 (C ^3' ), 127.4

(C ^4a ), 130.5 (C ⁹ ), 134.0 (C ^5a ), 134.5 (C ⁴ ), 137.3 (C ^1' ), 140.1 C ^9a ), 145.9 (C ^11a ), 149.2 (C ² ),

156.8 (C ^4' ), 158.1 (C ⁷ ), 190.6 (C ⁵ ).

Beispiel 29 2-(2-Amino-4-trifluormethylanilino)-7-methoxydibenzosuberon (1 Oj)

Zur Herstellung der Verbindung 10j nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,4 g (1 ,9 mmol) 2-Nitro-4-trifluormethylanilin, 0,05 g Pd(OAc) ₂ , 0,10 g 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -,4 ^' -, 6 ^' -triisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Die Aufreinigung der Nitroverbindung erfolgt durch Umkristallisieren mit MeOH. Ohne weitere Aufreinigung werden 0,5 g der Nitroverbindung, 2,9 g ZnCI ₂ x2 H ₂ O in 20 ml EtOH nach Methode D reduziert. Schmp.: 78,9 ⁰ C; GC: 50,8 min; C ₂₃ H ₁₉ F ₃ N ₂ O ₂ (Mr = 412,42)

MS m/z (%): 412 (100, M ⁺ ), 397 (8, M ⁺ -CH ₃ ), 383 (4), 369 (6), 263 (6), 237 (M ⁺ -2-NH ₂ , 4- CF ₃ -Anilin), 208 (4), 192 (4), 175 (13). IR (ATR): 3344 (N-H), 2943 (C-H) _ahph , 1567 (C=O), 1520,1496, 1333, 1283, 1260, 1213, 1 162, 1 147, 1 1 12, 1036.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.00 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.77 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 5.33 (s, 2 H, - NH ₂ ), 6.62 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.76 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C ³ -H), 6.85 (d, 1 H, J = 8.1 Hz, C ^6' -H), 7.01-7.06 (m, 2 H, C ^3' -H, C ^5' -H), 7.25-7.21 (m, 2 H, C ⁸ -H, C ⁹ -H), 7.39 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C ⁴ -H), 8.09 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.3 ( C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 1 1 1.7 (C ³ ), 123.2 (C ^5' ) 1 13.1 (C ⁶ ), 1 14.3 (C ³ ), 1 14.7 (C ¹ ), 1 18.6 (C ⁸ ), 125.5 (-CF ₃ ), 124.0 (C ⁶ ), 125.8 (C ^4' ), 127.5 (C ^4a ), 129.3 (C ^2' ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.6 (C ⁴ ), 140.1 (C ^9a ), 143.2 (C ^1' ), 145.7 (C ^11a ), 149.4 (C ² ), 158.1 (C ⁷ ), 190.7 (C ⁵ ).

Beispiel 30

2-(Phenyl)-7-methoxydibenzosuberon (1 Ok) Eine Mischung von 0,137 g (0,50 mmol) 2-Chlor-7-methoxydibenzosuberon, 0,092mg (0,75 mmol) Phenylboronsäure, 2,2 mg (2 mol%) Pd(OAc) ₂ , 0,138 g (1 ,0 mol) K ₂ CO ₃ , 4,0 g PEG-

400 werden bei 45°C für 5 h gerührt, bis eine vollständige Umsetzung auf der DC beobachtet wird. Zur Mischung werden 15 ml NaOH zugefügt und 4x mit je 15 ml Diethylether extrahiert.

Es wir im Vakuum eingeengt. Die Aufreinigung erfolgt über Flash-Chromatographie (SiO ₂ , Hexan/Ethylacetat 9+1 ). Ausbeute: 0,05 g (32%); Schmp.: 97,8 ⁰ C;

C ₂₂ H ₁₈ O ₂ (Mr = 314,39); GC 24,7 min

MS m/z (%): 314 (100, M ⁺ ), 299 (11 , M ⁺ -CH ₃ ), 285 (20), 271 (11 ), 255 12), 239 (11 ), 228

(6), 215 (5), 178 (4), 165 (10), 120 (4).

IR (ATR) 3027 (C-H) _arom , 2993-2834 (C-H) _ahph , 1640, 1601 (C=O), 1493,1287 (C-O), 1245, 1048, 977,805, 770, 701.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.47-2.51 (m, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.78 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 7.08-

7.12 (m, 1 H, C ^4' -H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, C ³ -H), 7.40-7.48 (m, 4 H, C ¹ -H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -

H), 7.64 (m, 4 H, C ^2' -H, C ^3' -H, C ^5' -H, C ⁶ -H), 7.97 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C ² -H).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 35.0 (C ¹¹ ), 55.6 (-OCH ₃ ), 114.2 (C ⁶ ), 119.5 (C ⁸ ), 125.0 (C ³ ), 127.3 (C ^6' ), 127.3 (C ^2' ), 128.1 (C ^4' ), 128.7 (C ⁹ ), 129.4 (C ^5' ), 129.4 (C ^3' ), 131.4

(C ¹ ), 131.5 (C ⁴ ), 134.9 (C ^4a ), 136.9 (C ^5a ), 139.1 (C ^9a ), 139.1 (C ^1' ), 143.4 (C ² ), 144.3 (C ^11a ),

158.1 (C ⁷ ), 193.7 (C ⁵ ).

Beispiel 31 2-(2, 4-Difluoranilino)-7-methoxydibenzosuberenon (101)

Zur Herstellung der Verbindung 101 nach Methode C werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberenon, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4-Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -,4 ^' -, 6 ^' -triisopropyl-biphenyl, 0,70 g KO-tert-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,53 g (81 %); Schmp.: 202,4 ⁰ C; C ₂₂ H ₁₅ F ₂ NO ₂ (Mr = 363,37); GC 36,2 min

MS m/z (%): 363 (100, M ⁺ ), 335 (52), 292 (48), 272 (6), 152 (13), 13), 145 (10), 136 (5). IR (ATR) 3313 (N-H), 3098-3018 (C-H) _arom , 2923-2851 (C-H) _ahph , 161 1 , 1566 (C=O),

1531 , 1498, 1360, 1345, 1280, 1259, 1096, 847, 834 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.87 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.86-6.92 (m, 2 H, C ¹ -H, C ³ -H), 6.99- 7.11 (m, 3 H, C ^3' -H, C ^5' -H, C ^6' -H), 7.28-7.47 (m, 3 H, C ⁸ -H, C ¹⁰ -H, C ¹¹ -H), 7.63-7.72 (m, 2 H, C ⁶ -H, C ⁹ -H), 8.11 (d, 2 H, C ⁴ -H), 8.65 (s, 1 H, -NH).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 55.8 (-OCH ₃ ), 105.4 (dd, J = 24.1 Hz, C ^3' ) 112.2 (d, J = 25.7 Hz, C ^5' ), 113.1 (C ⁶ ), 114.0 (C ¹ ), 115.9 (C ³ ), 119.9 (C ⁸ ), 125.3 (d, J = 12.1 , C ^1' ), 126.3 (d, J = 9.7 Hz, C ^6' ), 128.6 (C ^4a ), 128,7 (C ^5a ), 130,0 (C ¹⁰ ), 131.7 (C ¹¹ ), 133.1 (C ⁹ ), 134.2 (C ⁴ ), 137.6 (C ^9a ), 139.7 (C ^11a ), 149.1 (C ² ), 155.0 (d, J = 163.7 Hz, C ^4' ) 160.0 (d, J = 163.7 Hz, C ^2' ), 160.0 (C ⁷ ), 188.1 (C ⁵ ).

Beispiel 32

2-(2, 4-Difluoranilino)-7-(S-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on (14a)

Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,67 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-(S-1 ,2- isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohep ten-5-on, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4- Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -

,4 ^' -, 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. Ausbeute: 0,57 g(68%); Schmp.: 114,6 ⁰ C;

C ₂₇ H ₂₅ F ₂₂ O ₄ (Mr = 465,50); GC 76,6 min

MS m/z (%): 465 (100, M ⁺ ), 450 (6, M ⁺ -CH ₃ ), 390 (36), 364 (42), 351 , (40), 35 (7), 323 (11 ), 178 (38), 165 (16), 115 (13),101 (31 ).

IR (ATR) 3352 (N-H), 2997-2944 (C-H) _ahph , 1560, 1509 (C=O), 1289,1262, 1140, 843,

814, 802

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.29 (s, 3 H, -CH ₃ ), 1.34 (s, 3 H, -CH ₃ ), 3.31 (s, 4 H, -CH ₂ -

CH ₂ ), 3.72-4.45 (m, 5 H, -OCH ₂ -, -CH-, -CH ₂ O-), 6.60 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.73 (d, 1 H, J = 9.3, C ³ - H), 7.00-7.47 (m, 6 H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H), C ^3' -H, C ^{5^} -H, C ^{6^} -H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.6, C ⁴ -H),

8.54 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25,8 (-CH ₃ ), 26.9 (-CH ₃ ), 33.5 (C ¹¹ ), 36.2 (C ¹⁰ ), 66.0 (-CH ₂ -O-

), 69.2 (-0-CH ₂ -), 74.1 (-OCH-), 105.3 (d, J = 24.3 C ^3' ), 109.2 (-C-), 112.1 (d, J = 21.9 (C ^5' ),

112.6 (C ⁶ ), 113.9 (C ³ ), 115.4 (C ¹ ); 119.1 (C ⁸ ), 125.3 (d, J = 12.0, C ^1' ), 126.4 (d, J = 9.8, C ^6' ),127.7 C ^4a ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.9 (C ⁴ ) 140.1 (C ^9a ), 145.7 (C ^11a ), 149.5 (C ² ), 154.5

(d, J = 152.8, C ^4' ), 157.2 (C ⁷ ); 160.2 (d, J = 169.5, C ^2' ) 190.7 (C ⁵ ).

Beispiel 33

2-(2, 4-Difluoranilino)-7-(R-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on (14b)

Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,67 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-7-(R- 1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclo hepten-5-on, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4-Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2- (Dicyclohexylphosphino)-2\4\ 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. Ausbeute: 65 %; C ₂₇ H ₂₅ F ₂₂ O ₄ (Mr = 465,50)

Beispiel 34 2-(2-Aminoanilino)-7-(S-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cycl ohepten- 5-on (14c)

Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,67 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-7-(S- 1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclo hepten-5-on, 1 ,0 (9,2 mmol) g 1 , 2-Phenylendiamin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2- (Dicyclohexylphosphino)-2\4\ ΘMriisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. C ₂₇ H ₂₈ N ₂ O ₄ (Mr = 444,54)

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.29 (s, 3 H, -CH ₃ ), 1.34 (s, 3 H, -CH ₃ ), 2.96 (s, 4 H, -CH ₂ - CH ₂ -), 3.72-3.79 (m, 1 H, -CH ₂ O-), 4.01-4.31 (m, 3 H, -CH ₂ O-, -CH ₂ O-), 4.37-4.42 (m, 1 H, - CH-), 4.83 (s, 2 H, -NH ₂ ), 6.45 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.53-6.63 (m, 2 H, C ³ -H, C ⁶ -H), 6.77 (d, 1 H, J = 7.4, C ⁴ -H), 6.90-7.05 (m, 3 H, C ³ -H, C ⁸ -H, C ⁵ -H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.4, C ⁹ -H), 7.39 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.91-7.96 (m, 2 H, C ⁴ -H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25.8 (-CH ₃ ), 26.9 (-CH ₃ ), 33.6 (C ¹⁰ ), 36.6 (C ¹¹ ), 66.1 (C ³ - Glyceryl), 69.2 (C ¹ -Glyceryl), 74.1 (C ² -Glyceryl), 112.1 (C ⁶ ), 113.1 (C ³ ), 115.5 (C ¹ ), 115.8 (C ³ ), 116.8 (C ⁴ ), 118.8 (C ⁸ ), 125.2 (C ⁵ ); 126.2 (C ⁶ ), 126.2 (C ¹ ), 126.4 (C ^4a ), 130.4 (C ⁹ ), 133.9 (C ^5a ), 134.8 (C ⁴ ), 140.3 (C ^9a ), 144.0 (C ² ), 145.8 (C ^11a ), 151.1 (C ² ), 157.2 (C ⁷ ), 190.2 (C ⁵ ).

Beispiel 35

2-(2-Aminoanilino)-7-(R-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cycl ohepten- 5-on (14d) Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,67 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-(R-1 ,2- isopropylidenglycer-3-yl)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohep ten-5-on, 1 ,0 (9,2 mmol) g 1 , 2- Phenylendiamin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-

(Dicyclohexylphosphino)-2\4\ 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. Ausbeute: 72 %; C ₂₇ H ₂₈ N ₂ O ₄ (Mr = 444,54) 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.29 (s, 3 H, -CH ₃ ), 1.35 (s, 3 H, -CH ₃ ), 2.96 (s, 4 H, -CH ₂ - CH ₂ -), 3.76 (q, 1 H, J ₁ = 6.5, J ₂ = 8.1 , -CH ₂ O-), 3.99-4.12 (m, 3 H, -CH ₂ O-, -OCH ₂ -), 4.39 (quin, 1 H, -CH-), 4.83 (s, 2 H, -NH ₂ ), 6.46 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.53-6.63 (m, 2 H, C ³ -H, C ⁶ -H), 6.77 (d, 1 H, J = 6.99, C ⁴ -H), 6.92 (d, 1 H, J = 7.0, C ⁵ -H), 7.00-7.06 (m, 2 H, C ³ -H, C ⁵ -H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.2, C ⁹ -H), 7.40 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.92-7.96 (m, 2 H, C ⁴ -H, -NH-). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25.8 (-CH ₃ ), 26.9 (-CH ₃ ), 33.6 (C ¹⁰ ), 36.6 (C ¹¹ ), 66.1 (C ³ -

Glyceryl), 69.2 (C ¹ -Glyceryl), 74.1 (C ² -Glyceryl), 112.1 (C ⁶ ), 113.1 (C ³ ), 115.5 (C ¹ ), 115.8 (C ³ ), 116.6 (C ⁴ ), 118.8 (C ⁸ ), 125.2 (C ⁵ ), 126.2 (C ¹ ), 126.2 (C ¹ ), 126.4 (C ^4a ), 130.4 (C ⁹ ), 133.9 (C ^5a ), 134.8 (C ⁴ ), 140.3 (C ^9a ), 144.0 (C ² ), 145.7 (C ^11a ), 151.1 (C ² ), 157.2 (C ⁷ ), 190.2 (C ⁵ ).

Beispiel 36

2-(2, 4-Difluoranilino)-7-[2R-, 3-dihydroxypropoxy]-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5 - on (14 e)

Zu einer Lösung von 1 ,0 g (2,1 mmol) 2-(2, 4-Difluoranilino)-7-(S-1 ,2-isopropylidenglycer-3- yl)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on. in 40 ml MeOH werden 10 ml H ₂ O und 0,25 g (1 ,3 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Lösung wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre auf 50 ⁰ C erhitzt. Nach 6 h wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein gelbes öl, das in Ethylacetat und 5%iger Na ₂ HCO ₃ - Lösung (50 ml) wieder gelöst wird. Die organisch Phase wird abgetrennt und i. Vak. eingeengt. Das Diol fällt als weißer Feststoff aus. Der Feststoff wird in Hexan/ Ethylacetat (1 :1 ) gelöst und 1 h lang gerührt. Es wird abfiltriert und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 0,85 g (95%); Schmp.: 130,3 ⁰ C; C ₂₄ H ₂₁ F ₂ NO ₄ (Mr = 425,44) IR (ATR) 3305 (N-H), 2934 (C-H) _ahph , 1629, 1607, 1569 (C=O), 1510, 1327, 1278, 1218, 1097, 847, 781.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.32 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.40-3.46 (m, 2 H, -CH ₂ OH), 3.77- 4.05 (m, 3 H, -CHOH-, -OCH ₂ -), 4.66 (t, 1 H, J = 5.7, -CH-OHJ, 4.94 (d, 1 H, J = 4.9, -CH ₂ - OH), 6.60 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.9, C ³ -H), 7.01-7.10 (m, 2 h, C ^{3^} -H, C ^{6^} -H), 7.22 (d, 1 H, J = 8.3, C ^{4^} -H), 7.30-7.47 (m, 3 H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.8, C ⁴ -H), 8.54 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹¹ ), 36.3 (C ¹⁰ ), 63.1 (-CH ₂ -OH), 70.2 (-0-CH ₂ -), 70.3 (- OCH-), 105.3 (d, J = 24.3, C ^3' ), 112.1 (d, J = 21.9, C ^5' ), 112.6 (C ⁶ ), 113.8 (C ³ ), 115.4 (C ¹ ), 119.1 (C ⁸ ), 125.3 (d, J = 12.0, C ^1' ), 126.4 (d, J = 9.8, C ^6' ), 127.7 (C ^4a ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.6 (C ⁴ ), 139.9 (C ^9a ), 145.7 (C ^11a ), 149.4 (C ² ), 154.5 (d, J =152.8, C ^4' ), 157.6 (C ⁷ ), 160.2 (d, J = 169.5, C ^2' ), 190.8 (C ⁵ ).

Beispiel 37

2-(2, 4-Difluoranilino)-7-[2S-, 3-dihydroxypropoxy]-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5 - on (14 f) Zu einer Lösung von 1 ,0 g (2,1 mmol) 2-(2, 4-Difluoranilino)-7-(R-1 ,2-isopropylidenglycer-3- yO-ICH-dihydrodibenzo^dJ-cyclohepten-δ-on. in 40 ml MeOH werden 10 ml H ₂ O und 0,25 g

(1 ,3 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Lösung wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre auf 50 ⁰ C erhitzt. Nach 6 h wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein gelbes Öl, das in Ethylacetat und 5%iger Na ₂ HCO ₃ - Lösung (50 ml) wieder gelöst wird. Die organisch Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Das Diol fällt als weißer Feststoff aus. Der Feststoff wird in Hexan/ Ethylacetat (1 :1 ) gelöst und 1 h lang gerührt. Es wird abfiltriert und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 95 %; C ₂₄ H ₂₁ F ₂ NO ₄ (Mr = 425,44)

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.99 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.41-3.46 (m, 2 H, -CH ₂ O-, -CH-), 3.77-4.03 (m, 3 H, -CH ₂ O-, CH ₂ OH), 4.65 (t, 1 H, J = 5.7, -OH), 4.93 (d, 1 H, J = 4.8, -OH),

6.60 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.73 (d, 1 H, J= 8.6, C ³ -H), 7.01-7.41 (m, 6 H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ³ -H,

C ⁵ -H, C ⁶ -H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.7, C ⁴ -H), 8.53 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.3 (C ¹¹ ), 63.1 (C ³ -Propoxy), 70.2 (C ¹ -Propoxy), 70.3 (C ² -Propoxy), 105.3 (dd, 1 C, J ₁ = 24.2, J ₂ = 26.6, C ³ ), 112.2 (dd, 1 C, J ₁ = 3.6, J ₂ = 22.0, C ⁵ ), 112.6 (C ⁶ ), 113.8 (C ³ ), 115.4 (C ¹ ), 119.1 (C ⁸ ), 125.1-125.3 (m, 1 C, C ¹ ), 126.4- 126.6 (m, 1 C, C ⁶ ), 127.8 (C ^4a ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.6 (C ⁴ ), 139.9 (C ^9a ), 145.7 (C ^11ε 149.4 (C ² ), 153.4-156.5 (m, 1 C, C ⁴ ), 157.3 (C ⁷ ), 158.3-161.3 (m, 1 C, C ² ), 190.8 (C ⁵ ).

Beispiel 38

2-(2-Aminoanilino-7-[2R-, 3-dihydroxypropoxy] -10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on

(14 g)

Zu einer Lösung von 1 ,0 g (2,1 mmol) 2-(2-Aminoanilino)-7-(S-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)- 10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 40 ml MeOH werden 10 ml H ₂ O und 0,50 g

(2,6 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Lösung wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre auf 50 ⁰ C erhitzt. Nach 6 h wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein gelbes Öl, das in Ethylacetat und 5%iger Na ₂ HCO ₃ - Lösung (50 ml) wieder gelöst wird. Die organisch Phase wird abgetrennt und i. Vak. eingeengt. Das Diol fällt als weißer Feststoff aus. Der Feststoff wird in Hexan/ Ethylacetat (1 :1 ) gelöst und 1 h lang gerührt. Es wird abfiltriert und i. Vak. eingeengt.

Ausbeute: 96 %; C ₂₄ H ₂₄ N ₂ O ₄ (Mr = 404,47)

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.96 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.77-3.82 (m, 2 H, -OCH ₂ -, -CH-),

3.86-4.02 (m, 3 H, -OCH ₂ -, -CH ₂ O-), 4.65 (t, 1 H, J = 5.2, -OH), 4.83 (s, 2 H, -NH ₂ ), 4.93 (d, 1 H, J = 4.5, -OH), 6.45 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.54-6.62 (m, 2 H, C ³ -H, C ⁶ -H), 6.77 (d, 1 H, J = 7.2,

C ⁴ -H), 6.90-7.03 (m, 3 H, C ³ -H, C ⁸ -H, C ⁵ -H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0, C ⁹ -H), 7.40 (s, 1 H, C ⁶ -H),

7.91-7.95 (m, 2 H, C ⁴ -H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.6 (C ¹¹ ), 63.1 (C ³ -Propoxy), 70.2 (C ¹ -Propoxy),

70.3 (C ² -Propoxy), 112.1 (C ⁶ ), 113.1 (C ³ ), 115.5 (C ¹ ), 115.8 (C ³ ), 116.8 (C ⁴ ), 118.9 (C ⁸ ), 125.2 (C ⁵ ), 126.2 (C ⁶ ), 126.3 (C ¹ ), 126.4 (C ^4a ), 130.4 (C ⁹ ), 134.0 (C ^5a ), 134.5 (C ⁴ ), 140.2

(C ^9a ), 144.0 (C ² ), 145.8 (C ^11a ), 151.1 (C ² ), 157.6 (C ⁷ ), 190.2 (C ⁵ ).

Beispiel 39

2-(2-Aminoanilino-7-[2S-, 3-dihydroxypropoxy]-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5 -on (14 h)

Zu einer Lösung von 1 ,0 g (2,1 mmol) 2-(2-Aminoanilino)-7-(R-1 ,2-isopropylidenglycer-3-yl)- 10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 40 ml MeOH werden 10 ml H ₂ O und 0,50 g (2,6 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Lösung wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre auf 50 ⁰ C erhitzt. Nach 6 h wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein gelbes Öl, das in Ethylacetat und 5%iger Na ₂ HCO ₃ - Lösung (50 ml) wieder gelöst wird. Die organisch Phase wird abgetrennt und i. Vak. eingeengt. Das Diol fällt als weißer Feststoff aus. Der Feststoff wird in Hexan/ Ethylacetat (1 :1 ) gelöst und 1 h lang gerührt. Es wird abfiltriert und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 95 %; C ₂₄ H ₂₄ N ₂ O ₄ (Mr = 404,47)

¹ H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 2.96 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.77-3.90 (m, 2 H, -CH ₂ -O-, -CH-), 3.98-4.03 (m, 2 H, CH ₂ OH, -CH ₂ O-), 4.66 (s, 1 H, -OH), 4.83 (s, 2 H, -NH ₂ ), 4.93 (s, 1 H, - OH), 6.45 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.53-6.63 (m, 2 H, C ³ -H, C ⁶ -H), 6.77 (d, 1 H, J = 7.4, C ⁴ -H), 6.90- 7.03 (m, 3 H, C ⁸ -H, C ³ -H, C ⁵ -H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.1 , C ⁹ -H), 7.40 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.91-7.95, (m, 2 H, C ⁴ -H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.6 (C ¹¹ ), 65.3 (C ³ -Propoxy), 70.2 (C ¹ -Propoxy), 70.3 (C ² -Propoxy), 112.1 (C ⁶ ), 113.1 (C ³ ), 115.5 (C ¹ ), 115.8 (C ³ ), 116.8 (C ⁴ ), 118.9 (C ⁸ ),

125.2 (C ⁵ ), 126.2 (C ⁶ ), 126.3 (C ¹ ), 126.4 (C ^4a ), 130.4 (C ⁹ ), 134.0 (C ^5a ), 134.5 (C ⁴ ), 140.2 (C ^9a ), 144.0 (C ² ), 145.8 (C ^11a ), 151.1 (C ² ), 157.6 (C ⁷ ), 190.2 (C ⁵ ).

Beispiel 40

2-(2, 4-Difluoranilino)-7-(2-hydroxy-ethoxy)-10,11-dihydro-dibenzo [a,d]-cyclohepten-5-on (14i)

Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,62 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-(2- acetoxyethoxy)-10,11-dihydrodbenzo[a,d]-cyclohepten-5-on, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4-

Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' -

,4 ^' -, 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. Ausbeute: 34 %; C ₂₃ H ₁₉ F ₂ NO ₃ (Mr = 395,41 )

¹ H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 2.99 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.66-3.74 (m, 2 H, -CH ₂ -OH), 3.97- 4.02 (m, 2 H, -OCH ₂ -), 4.85 (t, 1 H, J = 5.5, -OH), 6.60 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.6,

C ³ -H), 7.01-7.42 (m, 6 H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ³ -H, C ⁵ -H, C ⁶ -H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.8, C ⁴ -H),

8.53 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.2 (C ¹¹ ), 59.9 (C ² -Ethoxy), 70.0 (C ¹ -Ethoxy),

105.3 (t, 1 C, J = 24.2, C ³ ), 1 12-0-1 12.4 (m, 1 C, C ⁵ ), 1 12.6 (C ⁶ ), 1 13.8 (C ³ ), 1 15.4 (C ¹ ), 1 19.1 (C ⁸ ), 125.1-125.4 (m, 1 C, C ¹ ), 126.3-126.5 (m, 1 C, C ⁶ ), 127.7 (C ^4a ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.6 (C ⁴ ), 140.0 (C ^9a ), 145.7 (C ^11a ), 149.4 (C ² ), 153.4-156.5 (m, 1 C, C ⁴ ), 149.4 (C ⁷ ), 158.3-161.3 (m, 1 C, C ² ), 190.8 (C ⁵ ).

Beispiel 41 2-(2, 4-Difluoranilino)-7-(3-hydroxy-propoxy)-10,11-dihydro-dibenz o[a,d]-cyclohepten-5-on (14 j)

Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,65 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-(3- acetoxypropoxy)-10,11-dihydrodbenzo[a,d]-cyclohepten-5-on, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4- Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' - ,4 ^' -, 6Mriisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. Ausbeute: 40 %; C ₂₄ H ₂₁ F ₂ NO ₃ (Mr = 409,44)

¹ H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 1.85 (quin, 2 H, J = 6.3, -CH ₂ -), 2.99 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.55 (q, 2 H, J = 6.1 , -CH ₂ -OH), 4.04 (t, 2 H, J = 6.4 -OCH ₂ -), 4.54 (t, 1 H, J = 5.1 , -OH), 6.60 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.6, C ³ -H), 7.00-7.42 (m, 6 H, C ⁶ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ³ -H, C ⁵ -H, C ⁶ -H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.8, C ⁴ -H), 8.54 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 32.5 (C ² -Propoxy), 33.6 (C ¹⁰ ), 36.2 (C ¹¹ ), 57.6 (C ³ -Propoxy), 65.1 (C ¹ -Propoxy), 105.3 (t, 1 C, J = 24.2, C ³ ),11.9-112.4 (m, 1 C, C ^5' ), 112.6 (C ⁶ ), 113.8 (C ³ ), 115.3 (C ¹ ), 119.1 (C ⁸ ), 125.1-125.4 (m, 1 C, C ¹ ), 126.3-126.6 (m, 1 C, C ⁶ ), 127.8 (C ^4a ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.5 (C ⁴ ), 140.0 (C ^9a ), 145.7 (C ^11a ), 149.4 (C ² ), 153.4-156.5 (m, 1 C, C ^4' ), 157.5 (C ⁷ ), 158.3-161.3 (m, 1 C, C ^2' ), 190.8 (C ⁵ ).

Beispiel 42 2-(2, 4-Difluoranilino)-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-10,11-dihydro- dibenzo[a,d]-cyclohepten-5- on (14l)

Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,67 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-(2- morpholin-4-yl-ethoxy-10,11-dihydrodbenzo[a,d]-cyclohepten-5 -on, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4- Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' - ,4 ^' -, ΘMriisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. Ausbeute: 76 %; C ₂₄ H _2I F ₂ NO ₄ (Mr = 425,44)

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.42-2.50 (m, 4 H, -CH ₂ -N-CH ₂ -), 2.67 (t, 2 H, -CH ₂ N-), 2.99 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.56 (t, 4 H, J = 4.6, -CH ₂ -O-CH ₂ -), 4.09 (t, 2 H, J = 5.7, -CH ₂ O-), 6.61 (s, 1 H, C ⁶ -H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.9, C ³ -H), 7.01-7.43 (m, 6 H, C ¹ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ³ -H, C ⁵ -H, C ⁶ - H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.8, C ⁴ -H); 8.52 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 33.5 (C ¹⁰ ), 36.2, 54.0 (2 C, C ² /C ⁶ -Morpholinyl), 57.3 (C ² - Ethoxy), 65.9 (C ¹ -Ethoxy), 66.5 (2 C, C ³ /C ⁵ -Morpholinyl), 105,3 (dd, 1 C, J ₁ = 24.1 , J ₂ = 26.7, C ³ ), 111.9-112.4 (m, 1 C, C ⁵ ), 112.6 (C ⁶ ), 113.9 (C ³ ), 115.5 (C ¹ ), 119.1 (C ⁸ ), 125.2-125.4 (m, 1 C, C ¹ ), 126.3-126.5 (m, 1 C, C ⁶ ), 127.8 (C ^4a ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.6 (C ⁴ ), 140.0 (C ^9a ), 145.7 (C ^11a ), 149.4 (C ² ), 154.9 (dd, 1 C, J ₁ = 12.6, J ₂ = 142.3, C ⁴ ), 157.3 (C ⁷ ), 159.8 (dd, 1 C, J ₁ = 11.5, J ₂ = 138.1 , C ² ), 190.8 (C ⁵ ).

Beispiel 43 2-(2-Aminoanilino)-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-10,11-dihydro -dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (14m)

Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,67 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-10,11-dihydrodbenzo[a,d]-cyclohepten- 5-on, 1 ,0 (9,2 mmol) g 1 , 2- Phenylendiamin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2- (Dicyclohexylphosphino)-2\4\ 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. Ausbeute: 74 %; C ₂₇ H ₂₉ N ₃ O ₃ (Mr = 443,55))

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.30-2.50 (m, 4 H, -CH ₂ -N-CH ₂ -), 2.67 (t, 2 H, J = 5.5, -CH ₂ - N-), 2.96 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.56 (t, 4 H, J = 4.3, -CH ₂ -O-CH ₂ -), 4.09 (t, 2 H, J = 5.4, -CH ₂ O- ), 4.83 (s, 2 H, -NH ₂ ), 6.45 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.54-6.63 (m, 2 H, C ³ -H, C ⁶ -H), 6.77 (d, 1 H, J = 7.6, C ⁴ -H), 6.92 (d, 1 H, J = 7.6, C ⁵ -H), 6.99-7.03 (m, 2 H, C ³ -H, C ⁸ -H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.3, C ⁹ -H), 7.38 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.91-7.95 (m, 2 H, C ⁴ -H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 33.6 (C ¹⁰ ), 36.6 (C ¹¹ ), 54.0 (2 C, C ² /C ⁶ -Morpholinyl), 57.3 (C ² - Ethoxy), 65.9 (C ¹ -Ethoxy), 66.5 (2 C, C ³ /C ⁵ -Morpholinyl), 112.2 (C ⁶ ), 113.1 (C ³ ), 115.6 (C ¹ ), 115.8 (C ³ ), 116.8 (C ⁴ ), 118.8 (C ⁸ ), 125.2 (C ⁵ ), 126.1 (C ⁶ ), 126.2 (C ¹ ), 126.4 (C ^4a ), 130.4 (C ⁹ ), 133.9 (C ^5a ), 134.6 (C ⁴ ), 140.3 (C ^9a ), 144.0 (C ² ), 145.7 (C ^11a ), 151.1 (C ² ), 157.2 (C ⁷ ), 190.2 (C ⁵ ).

Beispiel 44 2-(2, 4-Difluoranilino)-7-(2-tetrahydropyran-4-yl-oxy)-10,11-dihyd ro-dibenzo[a,d]-cyclohepten- 5-on (14k)

Zur Herstellung der Verbindung nach Methode C werden 0,62 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-(2- tetrahydropyran-4-yl-oxy)-10,11-dihydrodbenzo[a,d]-cyclohept en-5-on, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4- Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2 ^' - ,4 ^' -, 6Mriisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet. Ausbeute: 56 %; C ₂₆ H ₂₃ F ₂ NO ₃ (Mr = 435,47)

¹ H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 1.52-1.61 (m, 2 H, C ³ /C ⁵ -Tetrahydropyranyl), 1.92-1.98 (m, 2 H, C ³ /C ⁵ -Tetrahydropyranyl), 1.99 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ ), 3.41-3.53 (m, 2 H, C ² /C ⁶ - Tetrahydropyranyl), 3.78-3.88 (m, 2 H, C ² /C ⁶ -Tetrahydropyranyl), 4.51-4.67 (m, 1 H, C ⁴ - Tetrahydropyranyl), 6.60 (s, 1 H, C ⁶ -H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.8, C ³ -H), 7.04-7.41 (C ¹ -H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ³ -H, C ⁵ -H, C ⁶ -H), 7.94 (d, 1 H, C ⁴ -H), 8.53 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 32.1 (2 C, C ³ /C ⁵ -Tetrahydropyranyl), 33.5 (C ¹⁰ ), 36.2 (C ¹¹ ), 64.8 (2 C, C ² /C ⁶ -Tetrahydropyranyl), 171.9 (C ⁴ -Tetrahyropyranl), 105.3 (dd, 1 C, Ji = 24.2, J ₂ = 26.7, C ³ ), 112.2 (dd, 1 C, Ji = 3.7, J ₂ = 22.1 , C ⁵ ), 112.6 (C ⁶ ), 113.9 (C ³ ), 117.1 (C ¹ ), 120.4 (C ⁸ ), 125.2-125.4 (m, 1 C, C ¹ ), 126.4 (dd, 1 C, Ji = 3.2, J ₂ = 9.7, C ⁶ ), 127.7 (C ^4a ), 130.6 (C ⁹ ), 133.8 (C ^5a ), 134.7 (C ⁴ ), 140.2 (C ^9a , 145.7 (C ^11a ), 149.5 (C ² ), 154.9 (dd, 1 C, Ji = 11.8, J ₂ = 143.5, C ⁴ ), 158.7 (C ⁷ ), 159.8 (dd, 1 C, Ji = 11.9, J ₂ = 137.6, C ² ), 190.8 (C ⁵ ).

B. Substitution an Position 8 oder 9

Methode H

Bromierung der Methoxymethylbenzoesäure

Die Methoxymethylbenzoesäure und NBS werden in Chlorbenzol gegeben und die

Reaktionsmischung auf 70 ⁰ C erhitzt. Variante 1

Nach Zutropfen von AIBN/Chlorbenzol wird weitere 2 h 45 min bei 100 ⁰ C gerührt. Dann wird die Lösung abgekühlt und das Chlorbenzol entfernt. Das Produkt wird ohne weitere

Aufreinigung weiter verwendet. Das Succinimid wird in der folgenden Stufe entfernt. Variante 2

Nach Zutropfen von AIBN/Chlorbenzol wird weitere 1 h 30 min bei 70-75 ⁰ C gerührt. Dann wird die Lösung abgekühlt und das Chlorbenzol entfernt. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet. Das Succinimid wird in der folgenden Stufe entfernt.

Methode I

Wittig-Reaktion der Brommethylmethoxybenzoesäure mit 3-Chlorbenzaldehyd Triphenylphosphin wird in 150 ml MeOH gegeben, unter Rühren die Brommethylmethoxybenzoesäure (gelöst in MeOH) zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend tropft man langsam die NaOMe-Lösung (30% in MeOH) zu. Nach beendigtem Zutropfen wird noch 15 min gewartet, dann wird der 3-Chlorbenzaldehyd zugegeben. Es folgen 6 h Refluxieren. Danach wird der Reaktionsansatz auf ein gerührtes Gemisch aus 75 g Eis und 175 ml Wasser gegossen. Im nächsten Schritt wird 3x mit je 200 ml Dichlormethan gewaschen. Anschließend wird die Wasserphase unter Eiskühlung mit konz. HCl stark angesäuert. Daraufhin bildet sich ein ölig-halbfester Niederschlag, der im Scheidetrichter abgetrennt werden kann. Das restliche Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert.

Methode J

Reduktion der Chlorphenylvinylmethoxybenzoesäure Variante 1

Die Chlorphenylvinylmethoxybenzoesäure wird in Methanol gelöst und mit Salzsäure versetzt.

Anschließend wird Pd / BaSO ₄ (5 %) zugefügt. Nach Evakuieren wird mit 4 I H ₂ gespült. Die

Lösung wird unter H ₂ -Atmosphäre 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird von der Kohle abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das entstehende Öl wird mit Dichlormethan in einen Scheidetrichter überführt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Einengen erhält man ein hell-gelbes Öl erhält, das beim Stehen lassen kristallisiert.

Variante 2

Die Chlorphenylvinylmethoxybenzoesäure wird im angegebenen Lösungsmittelgemisch gelöst. Anschließend wird Pd / C (10 %) zugefügt. Nach Evakuieren wird mit 4 Liter H ₂ gespült. Die Lösung wird unter H ₂ -Atmosphäre (weiterer H ₂ -BaIlOn) 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird von der Kohle abfiltriert und im Vakuum eingeengt.

Methode K

Ringschluss mittels Friedel-Crafts Acylierung

Die Chlorphenylethylmethoxybenzoesäure wird in Dichlormethan (trocken) suspendiert und der Ansatz mit Argon gespült. Dann wird der Ansatz auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter Rühren innerhalb einer Stunde der Lösung Thionylchlorid in Dichlormethan zugetropft. Anschließend wird noch eine weiter Stunde gerührt. Der Reaktionsansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und innerhalb von 30 min wird wasserfreies AICI ₃ in zugegeben. Danach wird noch weitere 45 min gerührt und das Reaktionsgemisch dann unter Rühren auf eine Mischung aus 90 g Eis und 150 ml Wasser gegossen. Das Hydrolysegemisch wird ca. 30 min gerührt. Anschließend werden die beiden Phasen getrennt. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt

Methode L Methoxyspaltung am Ringgerüst

Das Methoxydihydrodibenzosuberenon wird in Eisessig gelöst und HBr (48 %, wässrig) zugefügt. Es wird 3 h bei 120-130 ⁰ C erhitzt.

Variante 1

Nach Hydrolyse mit ca. 150 g Eis wird vom Niederschlag abfiltriert. Variante 2

Nach Hydrolyse mit ca. 150 g Eis wird vom Niederschlag abfiltriert und nach Waschen mit

Wasser der Filterrückstand wieder in Dichlormethan gelöst. Anschließend wird eingeengt.

Methode M Bildung des Acetals

Zu der Lösung des Dihydrodibenzosuberenons in DMF wird zuerst der Toluen-4-sulfonsäure- 2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethylester und anschließend K ₂ CO ₃ hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Argon auf 80 ⁰ C erwärmt und nach 24 h wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wird der Ansatz in 50 ml Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit NaOH gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet. Dann wird i.Vak. eingeengt, wobei man ein braunes Öl erhält, das über Flash (SiO ₂ , Hexan/Ethylacetat) gereinigt wird. Man erhält das reine Acetal.

Methode N

Spaltung des Acetals

Zu einer Lösung des Acetals in MeOH wird H ₂ O und p-Toluensulfonsäure zugefügt. Die Lösung wird unter Schutzgas auf 50°C erhitzt. Nach 6 h wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und i. Vak. eingeengt. Man erhält ein gelbes Öl, das in Ethylacetat und 5%iger Na ₂ HCO ₃ - Lösung (50 ml) wieder gelöst wird. Die organisch Phase wird abgetrennt und i. Vak. eingeengt. Methode O

Einführung von Resten über Buchwald - Hartwig - Reaktion Die Mischung aus Chlordihydrodibenzosuberenon, Pd(OAc) ₂ , Phosphinligand (2- (Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl), NaOtert-Bu, Aminosubstituent, Toluen und tert-BuOH wird bei 100 ⁰ C 3-5 h gerührt. Danach wird abgekühlt, die Mischung in 150 ml Wasser aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden i. Vak. eingeengt und säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan/Ethylacetat) gereinigt.

Methode P Substitution mit Alkoholen

Unter Schutzgas wird eine Lösung aus Chlorhydroxydibenzodihydrodibenzosuberenon,

Alkohol, Triphenylphosphin und THF hergestellt. Nach Zutropfen des Carboxylats wird 1 h bei

0 ⁰ C gerührt. Die Reaktion wird bis zur Beendigung bei Raumtemperatur fortgeführt. Danach wird i. Vak. eingeengt.

Methode Q

Substitution mit Alkylhalogeniden

Eine Mischung aus Phenol, Alkylhalogenid und K ₂ CO ₃ wird im angegebenen Lösungsmittel auf 80 ⁰ C erhitzt, 3 h gerührt, auf RT abgekühlt und wieder in EA und Wasser gelöst. Die org. Phase wird mit Wasser und Lauge gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und i. Vakuum eingeengt.

Methode R

Herstellung des Triflats Zu einer gerührten Lösung des Phenols in Pyridin wird bei 0 ⁰ C (Eisbad) unter Argon langsam Tf ₂ O über 0,5 h hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit EA extrahiert und die organische Phase mit 10%iger HCl und 5%iger NaHCO ₃ - Lösung gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet, abfiltriert und eingeengt.

Substitution in Position 8 - Verbindungen und Vorstufen

Beispiel 45

4-Methoxy-2-methylbenzoesäure (6)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode H (Variante 2) 6,64 g (0,040 mol) 4- Methoxy-2-methylbenzoesäure, 7,1 g (0,040 mol) NBS und 0,25g AIBN in 150 ml Chlorbenzol umgesetzt. C ₉ H ₁₀ O ₃ (Mr = 166,18)

Beispiel 46 2-[2-(3-Chlorphenyl)-vinyl]-4-methoxybenzoesäure (7)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode I 45,6 g ( 0,186 mol) 2-Bromomethyl- 4-methoxybenzoesäure, 48,8 g (0,186 mol) Triphenylphosphin, 26,1 g (0,186 mol) 3- Chlorbenzaldehyd und 84,0 g (0,435 mol) NaOMe (28%) in 150 ml Methanol umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol bei 4°C. Ci ₆ H ₁₃ CIO ₃ (Mr = 288,73)

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3,86 (s, 3H, -OCH ₃ ), 6,96 (d, 1 H, J=8,78 Hz, C ⁵ -H), 7,12-7,59 (m, 6H, C ³ -H und C ^4' -/C ^5' -/C ^6' -H und C ¹ -/C ² -H Vinyl), 7,89 (d, 1 H, J=8,72 Hz, C ^2' ), 8,01-8,09 (m, 1 H, C ⁶ ). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 55,9 (-OCH ₃ ), 112,1 (C ³ ), 113,9 (C ⁵ ), 122,0 (C ¹ ), 125,5 (C ^6' ), 126,7 (C ^2' ), 127,9 (C ^4' ), 129,6 (C ¹ Vinyl), 129,6 (C ² Vinyl), 131 ,0 (C ^5' ), 133,3 (C ⁶ ), 133,9 (C ^3' ), 139,9 (C ^1' ), 140,7 (C ¹ ), 162,3 (C ⁴ ), 168,2 (-COOH).

Beispiel 47 2-[2-(3-Chlorphenyl)-ethyl]-4-methoxybenzoesäure (8)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode J (Variante 2) 6,0 g 2-[2-(3-

Chlorphenyl)-vinyl]-4-methoxybenzoesäure, 0,6 g Pd / C (10 %) und 4I Wasserstoff eingesetzt. Das Lösungsmittelgemisch besteht aus 75 ml Acetonitril, 75 ml Ethylacetat und

20 ml Methanol. Ci ₆ H ₁₅ CIO ₃ (Mr = 290,75)

Beispiel 48

2-Chlor-8-methoxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5- on (9)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode K 16,6 g (0,057 mol) [2-(3- Chlorphenyl)-ethyl]-4-methoxybenzoesäure, 7,25 g (0,06 mol) SOCI ₂ , 250 ml Dichlormethan, und 10 g AICI ₃ (0,075 mol) eingesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 90% / Ethylacetat 10%). Ci ₆ Hi ₃ CIO ₂ (Mr = 272,73)

MS m/z (%): 274/272 (34/100, M ⁺ ), 259/257 (2/5, M ⁺ -CH ₃ ), 246/244 (9/26, M ⁺ -CO), 237 (19, M ⁺ -Cl), 231/229 (5/17, 259/257-CO), 208 (17, 244-CI), 194 (10, 231/229-CI), 178 (14, 194-0), 165 (43, 4-Methoxy-2-methylbenzoesäure). IR (ATR) 2921 , 2852, 1595, 1266, 1203, 1185, 1110, 1031 , 942, 912, 874, 839, 814, 769, 722, 596, 537 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3,11 (s, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,82 (s, 3H, -OCH ₃ ), 6,87-6,96 (m, 2H, C ⁷ -/C ⁹ -H), 7,37-7,46 (m, 2H, C ¹ -/C ³ -H), 7,87 (d, 1 H, J=8,37 Hz, C ⁶ -H), 7,99 (d, 1 H, 8,70 J=8,70 Hz, C ⁴ -H).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 34,0 (C ¹¹ ), 35, 1 (C ¹⁰ ), 55,8 (-OCH ₃ ), 1 13, 1 (C ⁷ ), 1 14,6 (C ⁹ ),

126,9 (C ³ ), 129,0 (C ¹ ), 130,0 (C ^5a ), 132,7 (C ⁶ ), 133,7 (C ⁴ ), 137, 1 (C ^4a ), 137,5 (C ² ), 144,5 (C ^9a ),

145,7 (C ^""Ia ^a ), 163,1 (C ⁰ ), 191 , (C ³ ).

Beispiel 49 2-Chlor-8-hydroxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (10)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode L 1 ,0 g (4,87 mmol) 2-Chlor-8- methoxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 10 ml HBr (48%, wässrig) und 10 ml Eisessig eingesetzt. Ci ₅ H ₁₁ CIO ₂ (Mr = 258,71 )

Beispiel 50

(S)-2-Chlor-8-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11-dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (14)

Zur Darstellung der Titelverbindung werden nach Methode M 0,50 g (1 ,9 mmol) 2-Chlor-8- hydroxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 0,75 g (2,6 mmol) (R)-Toluen-4- sulfonsäure-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethylester und 0,80 g (5,8 mmol) K ₂ CO ₃ in 10 ml trockenem DMF umgesetzt. C ₂₁ H ₂₁ CIO ₄ (Mr = 372,85)

Beispiel 51

(S)-2-(2,4-Difluorophenylamino)-8-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11-dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (12a)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,81 g (0,0022 mol) (S)-2-Chlor-1- (2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepte n-5-on, 0,25 g

(0,0019 mol) 2,4-Difluoranilin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 0,70g

(0,0073 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 80% / Ethylacetat 20%).

C ₂₇ H ₂₅ F ₂ NO ₄ (Mr = 465,50)

Beispiel 52

(R)-2-(2,4-Difluorophenylamino)-8-(2,3-dihydroxypropoxy)- 10,11- dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (12c)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode N 0,10 g (0,215 mmol) (S)-8-(2,4- Difluorophenylamino)-1-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11-dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 0,0054 g (0,0284 mmol) p-Toluensulfonsäure-Monohydrat in 6 ml Methanol und 1 ,5 ml Wasser umgesetzt. C ₂₄ H ₂₁ F ₂ NO ₄ (Mr = 425,44) 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,95-3,09 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,42-3,45 (m, 2H, Dihydroxypropoxy), 3,76-3,81 (m, 1 H, Dihydroxypropoxy), 3,89-3,97 (m, 1 H, Dihydroxypropoxy), 4,04-4,11 (m, 1 H, Dihydroxypropoxy), 4,86 (s, 2H, C ² -/C ³ -OH Dihydroxypropoxy), 6,61 (s, 1 H, C ¹ -H), 6,72 (d, 1 H, J=9,55 Hz, C ³ -H), 6,85-6,87 (m, 2H, C ^3' - /C ^6' -H), 7,05-7,12 (m, 1 H, C ^5' -H), 7,30-7,47 (m, 2H, C ⁷ -/C ⁹ -H), 7,95 (d, 2H, J=8,59 Hz, C ⁶ -/C ⁴ - H), 8,49 (s, 1 H ₁ -NH ₂ ).

Beispiel 53 (S)-2-(2-Aminophenylamino)-8-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11- dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (12b)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,91 g (0,0024 mol) (S)-2-Chlor-8-

(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepte n-5-on, 1 ,00 g

(0,0092 mol) Phenylendiamin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,18 g Phosphinligand und 1 ,60 g

(0,0166 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt.

Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 70% / Ethylacetat

30%). C ₂₇ H ₂₈ N ₂ O ₄ (Mr = 444,54)

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1 ,30 (s, 3H, -CH ₃ ), 1 ,35 (s, 3H, -CH ₃ ), 2,92-3,05 (m, 4H, -

CH ₂ -CH ₂ -), 3,71-3,78 (m, 1 H, Dioxolan), 3,99-4,13 (m, 3H, Dioxolan), 4,38-4,44 (m, 1 H,

Dioxolan), 4,83 (s, 2H, -NH ₂ ), 6,46-7,03 (m, 9H, C ¹ -/C ³ -/C ⁴ -/C ⁷ -/C ⁹ -H und C ^3' -/C ^4' -/C ^5' -/C ^6' -H),

7,91 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7,96 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25,7 (-CH ₃ ), 27,0 (-CH ₃ ), 35,1 (C ¹¹ ), 36,1 (C ¹⁰ ), 66,0 (C ³

Dioxolan), 69,2 (C ¹ Dioxolan), 73,9 (C ² Dioxolan), 109,3 (-C-(CH ₃ ) ₂ -), 112,0 (C ⁷ ), 112,9 (C ⁹ ),

1 13,0 (C ³ ), 1 14,3 (C ¹ ), 1 15,8 (C ^3' ), 1 16,8 (C ^4' ), 125,3 (C ^4a ), 126, 1 (C ^5' ), 126,3 (C ^6' ), 126,7 (C ^5a )

131 ,8 (C ^1' ), 133,6 (C ⁶ ), 133,9 (C ⁴ ), 144,0 (C ^2' ), 145,0 (C ^9a ), 145,4 (C ² ), 150,8 (C ^11a ), 161 ,3

(C ⁸ ), 188,7 (C ⁵ ).

Beispiel 54

(R)-2-(2-Aminophenylamino)-8-(2,3-dihydroxypropoxy)-10,11 -dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (12d)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode N 0,10 g (0,225 mmol) (S)-2-(2- Amino-phenylamino)-8-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11- dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-one und 0,0537 g (0,282 mmol) p-Toluensulfonsäure- Monohydrat in 6 ml Methanol und 1 ,5 ml Wasser umgesetzt. C ₂₄ H ₂₄ N ₂ O ₄ (Mr = 404,47) ¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,83-3,00 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,43 (d, 2H, J=4,80 Hz, C ³ -H Dihydroxypropoxy), 3,93-4,05 (m, 3H, Dihydroxypropoxy), 4,68 (s, 1 H, C ³ -OH), 4,83 (s, 2H, - NH ₂ ), 4,96 (s, 1 H, C ³ -OH), 6,44 (s, 1 H, C ^6' ), 6,54-7,03 (m, 8H, C ¹ -/C ³ -/C ⁴ -/C ⁷ -/C ⁹ -H und C ^3' - /C ^4' -/C ^5' -H), 7,89-7,96 (m, 2H, C ⁶ -H, -NH-)

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 35,2 (C ¹¹ ), 36,1 (C ¹⁰ ), 63,0 (C ³ Dihydroxypropoxy), 70,1 (C ¹ Dihydroxypropoxy), 70,2 (C ² Dihydroxypropoxy), 112,0 (C ⁹ ), 112,8 (C ⁷ ), 113,0 (C ³ ), 114,3 (C ¹ ), 115,8 (C ^3' ), 116,8 (C ^4' ), 125,4 (C ^4a ), 126,1 (C ^6' ), 126,3 (C ^5' ), 126,7 (C ^5a ), 131 ,5 (C ^1' ), 133,9

(C ⁴ ), 144,0 161 ,8 (C ⁰ ), 188,7 (C ³ ) Beispiel 55 2-Chlor-8-(2-morpholin-4-ylethoxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d] cyclohepten-5-on (17)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode Q 0,44 g (1 ,69 mmol) 2-Chlor-8- hydroxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 0,345 g (1 ,86 mmol) 4-(2- Chlorethyl)morpholinhydrochlorid und 0,93 g (6,75 mmol) K ₂ CO ₃ in 15 ml Acetonitril umgesetzt. C _2I H ₂₂ CINO ₃ (Mr = 371 ,87) 1H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 2,47 (unter DMSO, 4H, C ² -/C ⁶ -H Morpholin), 2,68 (t, 2H, J=5,73 Hz, C ² -H Ethylmorphin), 3,10 (s, 4H, -CH ₂ -CH ₂ - Cyclohexan), 3,53-3,58 (m, 4H, C ³ - /C ⁵ -H Morpholin), 4,15 (t, 2H, J=5,69 Hz, C ¹ -H Ethylmorpholin), 6,88-6,96 (m, 2H, C ⁷ -/C ⁹ -H), 7,36-7,44 (m, 2H, C ¹ -/C ³ -H), 7,87 (d, 1 H, J=8,37 Hz, C ⁶ -H), 7,98 (d, 1 H, J=8,64 Hz, C ⁴ -H). ¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 34,0 (C ¹¹ ), 35,1 (C ¹⁰ ), 54,0 (2C, C ² /C ⁶ Morpholin), 57,2 (C ² Ethylmorpholin), 66,0 (C ¹ Ethylmorpholin), 66,5 (2C, C ³ /C ⁵ Morpholin), 113,5 (C ⁷ ), 115,2 (C ⁹ ), 126,9 (C ³ ), 129,0 (C ¹ ), 130,0 (C ^5a ), 132,7 (C ⁶ ), 133,7 (C ⁴ ), 137,1 (C ^4a ), 137,5 (C ² ), 144,5 (C ^9a ), 145,7 (C ^11a ), 162,3 (C ⁸ ), 191 ,0 (C ⁵ ).

Beispiel 56 2-(2,4-Difluorphenylamino)-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-10,11 -dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on (12e)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,45 g (0,0013) mol 8-Chlor-1-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on, 0,20 g (0,0015 mol) 2,4- Difluoranilin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 0,70g (0,0073 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 80% / Ethylacetat 20%). C ₂₇ H ₂₆ F ₂ N ₂ O ₂ (Mr = 464,52)

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,49 (unter DMSO, 4H, C ² -/C ⁶ -H Morpholin), 2,69 (t, 2H, J=5,51 Hz, C ² -H Ethylmorpholin), 2,96-3,07 (m, 4H, -CH ₂ -CH2- Cycloheptan), 3,56 (t, 4H, J=4,50 Hz, C ³ -/C ⁵ -H Morpholin), 4,15 (t, 2H, J=5,44 Hz, C ¹ -H Ethylmorpholin), 6,61 (s, 1 H, C ¹ - H), 6,73 (d, 1 H, J=8,43 Hz, C ³ -H), 6,86-6,91 (m, 2H, C ^3' -/C ^6' -H), 7,05-7,13 (m, 1 H, C ^5' -H), 7,30-7,47 (m, 2H, C ⁷ -/C ⁹ -H), 7,95 (d, 2H, J=8,66 Hz, C ⁴ -/C ⁶ -H), 8,49 (s, 1 H, -NH-). 1 ³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 35,1 (s, C ¹¹ ), 35,8 (s, C ¹⁰ ), 53,9 (s, 2C, C ² /C ⁶ Morpholin), 57,3 (s, C ² Ethylmorpholin), 65,9 (s, C ¹ , Ethylmorpholin), 66,5 (s, 2C, C ³ /C ⁵ Morpholin), 105,3 (dd, Ji=25,5 Hz, J ₂ =24,2 Hz, C ^3' ), 112,2 (dd, J ₁ =21 ,9 Hz, J ₂ =3,8 Hz, C ^5' ), 112,5 (s, C ⁷ ), 113,1 (s, C ⁹ ), 113,6 (s, C ⁹ ), 114,5 (s, C ¹ ), 125,5 (dd, Ji=12,0 Hz, J ₂ =3,4 Hz, C ^1' ), 126,3 (dd, Ji=9,5 Hz, J ₂ =3,1 Hz, C ^6' ), 128,2 (s, C ^4a ), 131 ,3 (s, C ^5a ), 133,6 (s, C ⁶ ), 133,8 (s, C ⁴ ), 145,1 (s, C ² ),

145.3 (s, C ^11a ), 149,1 (s, C ^9a ), 154,9 (dd, J ₁ =141 ,3 Hz, J ₂ =1 1 ,0, C ^4' ), 159,7 (dd, Ji=129,7 Hz, J ₂ =I 2,0 Hz, C ^2' ), 161 ,6 (s, C ⁸ ), 189,1 (s, C ⁵ ).

Substitution in Position 9 - Verbindungen und Vorstufen

Beispiel 57

2-Bromomethyl-3-methoxybenzoesäure (1 ) zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode H (Variante 1 ) 6,64 g (0,040 mol) 3-

Methoxy-2-methylbenzoesäure, 7,1 g (0,040 mol) NBS und 0,25g AIBN in 150 ml Chlorbenzol umgesetzt.

C ₉ H ₉ BrO ₃ (Mr = 245,07); Ausbeute: 55 %

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3,89 (s, 3H, -OCH ₃ ), 5,03 (s, 2H, -CH ₂ -Br), 7,23-7,28 (m, 1 H, C ⁵ -H), 7,41-7,46 (m, 2H, C ⁴ -/C ⁵ -H), 13,25 (s, 1 H, -COOH).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 56,1 (-OCH ₃ ), 68,4 (-CH ₂ Br), 116,3 (C ⁴ ), 116,8 (C ⁶ ), 126,9

(C ² ), 131 ,4 (C ⁵ ), 135,3 (C ¹ ), 154,3 (C ³ ), 170,9 (-COOH).

Beispiel 58 2-[2-(3-Chlorphenyl)-vinyl]-3-methoxybenzoesäure (2)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode I 45,6 g ( 0,186 mol) 2-Bromomethyl- 3-methoxybenzoesäure, 48,8 g (0,186 mol) Triphenylphosphin, 26,1 g (0,186 mol) 3- Chlorbenzaldehyd und 84,0 g (0,435 mol) NaOMe (28%) in 150 ml Methanol umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol mit Wasser. Ci ₆ H ₁₃ CIO ₃ (Mr = 288,73); Ausbeute: 51 %; Schmp.: 119 ⁰ C.

IR (ATR) 2923, 2360, 2342, 1685, 1587, 1451 , 1300, 1275, 1260, 1220, 1197, 1178,

1049, 973, 964, 914, 889, 872, 810, 783, 761 , 749, 729, 705, 684, 667, 621 , 530, 457, 432 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3,86 (s, 3H, -OCH ₃ ), 7,04-7,55 (m, 9H, Diphenylethen), 13,03 (s, 1 H ₁ -COOH).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 56,3 (0-CH ₃ ), 114,2 (C ⁴ ), 121 ,4 (C ⁶ ), 124,8 (C ² ), 125,2 (C ¹ /C ² Vinyl), 126,2 (C ^6' ), 127,6 (C ^2' ), 128,8 (C ^4' ), 130,9 (C ⁵ ), 132,0 (C ^5' ), 133,9 (C ¹ ), 134,0 (C ^3' ),

140.4 (C ^1' ), 157,9 (C ³ ), 169,9 (-COOH). Beispiel 59

2-[2-(3-Chlorphenyl)-ethyl]-3-methoxybenzoesäure (3)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode J (Variante 1 ) 6,0 g 2-[2-(3- Chlorphenyl)-vinyl]-3-methoxybenzoesäure, 0,6 g Pd / BaSO ₄ (5 %), 4 I Wasserstoff und 150 ml Methanol eingesetzt. Ausbeute: 87 %; Schmp.: 91 ⁰ C; Ci ₆ H ₁₅ CIO ₃ (Mr = 290,75)

IR (ATR) 2947, 2359, 2342, 1691 , 1461 , 1436, 1276, 1250, 1214, 1089, 1058, 1000,

782, 753, 696, 681 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,74 (t, 2H, J=8,07 Hz, C ¹ Ethyl), 3,11 (t, 2H, J=8,08, C ² Ethyl), 3,79 (s, 3H, -OCH ₃ ), 7,15 (d, 2H, C ⁴ -H und C ^6' -H), 7,22-7,25 (m, 2H, C ⁵ -H und C ^5' -H),

7,27 (s, 1 H, C ^2' -H), 7,30- 7,37 (m, 2H, C ⁶ -H und C ^4' -H).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 28,7 (C ¹ Ethyl), 35,7 (C ² Ethyl), 56,3 (-OCH ₃ ), 114,2 (C ⁴ ),

122,0 (C ⁶ ), 126, 1 (C ^6' ), 127,2 (C ^4' ), 128,3 (C ^2' ), 130,3 (C ^5' ), 130,4 (C ¹ ), 132,6 (C ² ), 133,2 (C ^3' ),

145,0 (C ^1' ), 157,8 (C ³ ), 169,4 (-COOH).

Beispiel 60

8-Chlor-1-methoxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5- on (4)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode K 16,6 g (0,057 mol) [2-(3-

Chlorphenyl)-ethyl]-3-methoxybenzoesäure, 7,25 g (0,06 mol) SOCI ₂ , 250 ml Dichlormethan, und 10 g AICI ₃ eingesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ;

Hexan 90% / Ethylacetat 10%).

Ci ₆ H ₁₃ CIO ₂ (Mr = 272,73); Ausbeute: 47 %; Schmp.: 75 ⁰ C; GC 13,5 min

MS m/z (%): 274/272 (35/100, M ⁺ ), 259/257 (6/18, M ⁺ -CH ₃ ), 245/243 (5/15, M ⁺ -CO),

231/229 (3/11 , 259/257-CO), 208 (17, 243-CI), 194 (20, 231/229-CI), 178 (23, 194-0), 165 (44, 3-Methoxy-2-methylbenzoesäure).

IR (ATR) 2946, 2901 , 2359, 1659, 1589, 1575, 1312, 1284, 1254, 1228, 1184, 1087,

1062, 960, 862, 795, 754, 722, 706 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3,08 (s, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -) 3,82 (s, 3H, -OCH ₃ ), 7,18-7,42 (m,

5H, C ² -/C ³ -/C ⁴ -/C ⁷ -/C ⁹ -H), 7,68 (d, 1 H, J=8,28 Hz, C ⁶ -H). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 26,2 (C ¹¹ ), 32,9 (C ¹⁰ ), 56,4 (-OCH ₃ ), 114,9 (C ² ), 121 ,7 (C ⁴ ),

127,0 (C ⁷ ), 127,6 (C ³ ), 129,0 (C ⁹ ), 130,3 (C ^5a ), 131 ,3 (C ⁶ ), 137, 1 (C ^4a ), 138, 1 (C ^11a ), 139,4

(C ⁸ ), 143,7 (C ^9a ), 156,7 (C ¹ ), 195,2 (C ⁵ ). Beispiel 61 8-Chlor-1-hydroxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (5)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode L 1 ,0 (4,87 mmol) g 8-Chlor-1- methoxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 10 ml HBr (48%, wässrig) und 10 ml Eisessig eingesetzt. Ausbeute: 95 %; Schmp.: 185 ⁰ C; GC 15,2 min; Ci ₅ H ₁₁ CIO ₂ (Mr =

258,71 )

MS m/z (%): 260/258 (34/100, M ⁺ ), 243/241 (2/7, M ⁺ -OH ), 232/230 (9/27, M ⁺ -CO), 223

(21 , M ⁺ -Cl), 217/215 (2/7), 207/205 (2/6), 195 (28, 223-CO), 177 (12), 165 (39).

IR (ATR) 3251 , 2360, 1637, 1573, 1307, 1282, 1241 , 1221 , 1176, 1159, 886, 759 cm ^"1 . ¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3,07 (s, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 7,04 (d, 1 H, J=7,84 Hz, C ² -H), 7,15

(t, 1 H, J=7,78 Hz, C ³ -H), 7,28 (d, 1 H, J=7,69 Hz, C ⁷ -H), 7,38 (d, 1 H, J=8,31 Hz, C ⁴ -H), 7,45

(s, 1 H, C ⁹ -H), 7,67 (d, 1 H, J=8,32, C ⁶ -H), 9,84 (s, 1 H, -OH).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 26,5 (C ¹¹ ), 33,0 (C ¹⁰ ), 119,1 (C ² ), 120,6 (C ⁴ ), 126,9 (C ⁷ ),

1 2277,,22 ((CC ³ %), 112288,,77 ((CC ^9M )),, 112299,,00 (C ^3a ), 131 ,3 (C ^b ), 136,9 (C ^4a ), 138,4 139,5 (C ⁰ ), 143,8 (C ^9a ), 155,0 (C ¹ ), 195,4 (C ⁵ ).

Beispiel 62 8-(2,4-Difluorphenylamino)-1-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[a ,d]cyclohepten-5-on (11c)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,52 g (0,0020 mol) 8-Chlor-1- hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 0,26 g (0,0020 mol) 2,4-Difluoranilin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 0,90g (0,0094 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt Säulenchromatographisch (Flash; Kieselgel, 90% Hexan + 10% Ethylacetat). C ₂₁ H ₁₅ F ₂ NO ₂ (Mr =351 ,36); GC 35,3 min MS m/z (%): 351 (100, M+), 336 (4, M+-O), 323 (10, M+-CO), 308 (3, 323-0), 223 (2, 336- Difluorbenzen), 194 (12, 223-CO), 165 (13, 3-Methoxy-2-methylbenzoesäure), 129 (1 , Difluoranilin), 115 (1 , Difluoranilin). 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,93-3,06 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 6,61 (s, 1 H, C ⁹ -H), 6,71 (d, 1 H, J=8,04 Hz, C ^6' -H), 6,98 (d, 1 H, J=7,84 Hz, C ⁷ -H), 7,05-7,13 (m, 2H, C ^3' -/C ^5' -H), 7,24 (d, 1 H, J=7,62 Hz, C ² -H), 7,34-7,39 (m, 2H, C ³ -/C ⁴ -H), 7,41-7,78 (m, 1 H, C ⁶ -H), 8,46 (s, 1 H, -NH- ), 9,69 (s, 1 H ₁ -OH).

Beispiel 63 8-(2,4-Difluorphenylamino)-1-methoxy-10,11-dihydrodibenzo[a, d]cyclohepten-5-on (11a)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,54 g (0,0020 mol) 8-Chlor-1- methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 0,26 g (0,0020 mol) 2,4-Difluoranilin, 2

Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 0,70g (0,0073 mol) NaOtert-Bu in 10 ml

Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch

(Flash; SiO ₂ ; Hexan 90% / Ethylacetat 10%). C ₂₂ H ₁₇ F ₂ NO ₂ (Mr = 365,38)

Ausbeute: g (%); Schmp.: 216 ⁰ C; GC 31 ,6 min

MS m/z (%): 365 (100, M ⁺ ), 350 (6, M ⁺ -CH ₃ ), 336(8), 322 (5, 350-CO), 306 (3, 322-0), 208

(11 , M ⁺ -CO -NH-Phe), 194 (8, 208-CH ₃ ), 178 (9, 194-0), 165 (17).

IR (ATR) 3276, 1299, 1286, 1269, 1255, 1193, 1073, 966, 863, 828, 764, 727, 603, 534,

496, 460, 446 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,94-3,08 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,82 (s, 3H, -OCH ₃ ), 6,61 (s,

1 H, C ⁹ -H ), 6,72 (d, 1 H, J=8,72 Hz, C ⁷ -H), 7,03-7,17- (m, 2H, C ^3' -/C ^6' -H), 7,23-7,45- (m, 4H,

C ² -/C ³ -/C ⁴ -H und C ^5' -H), 7,83 (d, 1 H, J=8,69, C ⁶ -H), 8,49 (s, 1 H, NH).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25,0 (s, C ¹¹ ), 35,1 (s, C ¹⁰ ), 56,4 (s, -OCH ₃ ), 105,5 (d, J=26,6

Hz, C ^3' ), 1 12,2 (d, J=25,6 Hz, C ^5' ), 112,6 (s, C ⁷ ), 113,8 (s, C ⁹ ), 114,3 (s, C ² ), 121 ,9 (s, C ⁴ ),

125,4 (d, J=12,1 Hz, C ^1' ), 126,3 (d, J=9,6 Hz, C ^6' ), 127,3 (s, C ³ ), 128,4 (s, C ^5a ), 130,1 (s, C ^4a ),

113322,,99 ((ss,, CC ⁶⁶ )),, 114411 ,,22 ((ss,, CC ^1111aa )),, 114455,,22 ((ss,, CC ⁸⁸ )),, 114499,,Ξ3 (s, C ^9a ), 154,9 (d, J=141 ,2 Hz, C ^4' ), 155,8

(s, C ¹ ), 159,8 (d, J=137,1 Hz, C ^2' ), 192,6 (s, C ⁵ ).

Beispiel 64 8-(2-Aminophenylamino)-1-methoxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cy clohepten-5-on (11 b)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,54 g (0,0020 mol) 8-Chlor-1- methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 1 ,08 g (0,010 mol) Phenylendiamin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 1 ,60g (0,0166 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 80% / Ethylacetat 20%). C ₂₂ H ₂₀ N ₂ O ₂ (Mr = 344,42) Ausbeute: 46 (%): Schmp.: 132 ⁰ C; GC 54,5 min

MS m/z (%): 344 (100, M ⁺ ), 329 (13, M ⁺ -CH ₃ ), 315 (6, M ⁺ -CO), 301 (5, 315-CH ₂ ), 285 (5, 301-O), 195 (9, 301-1 ,2-Diaminobenzen), 182 (6), 165 (8, 3-Methoxy-2-methylbenzoesäure), 107 (13, 1 ,2-Diaminobenzen), 80 (7). IR (ATR) 3356, 3282, 2852, 1616, 1587, 1563, 1553, 1497, 1335, 1293, 1272, 1255,

1222, 1192, 1075, 826, 759, 749, 706, 540, 505, 438 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,93-3,02 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,81 (s, 3H, -OCH ₃ ), 4,82 (s, 2H, -NH ₂ ), 6,45 (s, 1 H, C ⁹ -H), 6,59 (d, 2H, J=8,22 Hz, C ^3' -/C ^6' -H), 6,76 (d, 1 H, J=7,66 Hz, C ⁷ - H), 6,89-7,02 (m, 2H, C ^4' -/C ^5' -H), 7,13 (d, 1 H, J=7,47 Hz, C ² -H), 7,21-7,37 (m, 2H, C ³ -/C ⁴ -H), 7,80-8,01 (m, 2H, -NH, C ⁶ -H).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 24,8 (C ¹¹ ), 35,5 (C ¹⁰ ), 56,4 (-OCH ₃ ), 112,0 (C ⁷ ), 113,0 (C ^3' ),

1 14.1 (C ⁹ ), 1 15,8 (C ² ), 1 16,8 (C ^4' ), 122,0 (C ^5' ), 125,3 (C ^5a ), 126, 1 (C ^6' ), 126,3 (C ⁴ ), 126,8 (C ^4a ),

127.2 (C ³ ), 130,0 ( C ^11a ), 133,2 (C ⁶ ), 141 ,5 (C ^1' ), 144,0 (C ^2' ), 145,4 (C ^9a ), 151 ,0 (C ⁸ ), 155,6 (C ¹ ), 191 ,9 (C ⁵ ).

Beispiel 65

(S)-8-Chlor-1-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepte n-

5-on (13)

Zur Darstellung der Titelverbindung werden nach Methode M 0,50 g (1 ,9 mmol) 8-Chlor-1- hydroxy-ICI I-dihydrodibenzo^dJcyclohepten-δ-on, 0,75 g (2,6 mmol) (R)-Toluen-4- sulfonsäure-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethylester und 0,80 g (5,8 mmol) K ₂ CO ₃ in 10 ml trockenem DMF umgesetzt. Ausbeute: 53 %; C ₂ -, H ₂₁ CIO ₄ (Mr = 372,85); GC 22,8 min MS m/z (%): 374/372 (35/100, M ⁺ ), 359/357 (6/17, M ⁺ -CH ₃ ), 337 (2, M ⁺ -Cl), 316/314

(10/26, 359/357-CH ₃ ), 299/297 (16/39, 316/314-OH), 285/283 (3/8, 299/297-CH ₂ ), 269 (283),

258/256 (15/6 M ⁺ -Dioxolan), 194 (12, 258/256-CI-CO), 178 (23, 194-CO), 165 (51 , 3-Methoxy-

2-methylbenzoesäure).

IR (ATR) 2962, 2359, 1650, 1586, 1449, 1370, 1310, 1284, 1257, 1213, 1177, 1156, 1057, 974, 873, 790, 761 , 694, 665, 555 cm ^"1 . ¹ H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 1 ,31 (s, 3H, -CH ₃ ), 1 ,36 (s, 3H, -CH ₃ ), 3,11 (s, 4H, -CH ₂ - CH ₂ ), 3,78-3,86 (m, 1 H, Dioxolan), 4,00-4,11 (m, 3H, Dioxolan), 4,41-4,46 (m, 1 H, Dioxolan), 7,25-7,44 (m, 4H, C ² -/C ³ -/C ⁴ -/C ⁷ -H), 7,47 (s, 1 H, C ⁹ -H), 7,69 (d, 1 H, J=8,34 Hz, C ⁶ -H). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25,7 (-CH ₃ ), 26,3 (-CH ₃ ), 26,9 (C ¹¹ ), 32,8 (C ¹⁰ ), 66,0 (C ³ Dioxolan), 69,8 (C ¹ Dioxolan), 74,1 (C ² Dioxolan), 109,2 (-C(CH ₃ J ₂ ), 116,3 (C ² ), 122,1 (C ⁴ ), 127,0 (C ⁷ ), 127,6 (C ³ ), 129,1 (C ⁹ ), 130,7 (C ^5a ), 131 ,3 (C ⁶ ), 137,1 (C ^4a ), 138,2 (C ^11a ), 139,5 (C ⁸ ), 143,7 (C ^9a ), 155,9 (C ¹ ), 195,2 (C ⁵ ).

Beispiel 66 (S)-8-(2,4-Difluorphenylamino)-1-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11- dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (11d)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,50 g (0,0013 mol (S)-8-Chlor-1- (2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10, 11 -dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 0, 17 g (0,0013 mol) 2,4-Difluoranilin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 0,70 g (0,0073 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 80% / Ethylacetat 20%). C ₂₇ H ₂₅ F ₂ NO ₄ (Mr = 465,50); Ausbeute:37 %; Schmp.: 127 ⁰ C; IR (ATR) 3307, 2981 , 1503, 1287, 1257, 1207, 1139, 1062, 1041 , 864, 843, 832, 810, 757,541,515 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1 ,31 (s, 3H, -CH ₃ ), 1 ,36 (s, 3H, -CH ₃ ), 2,96-3,11 (m, 4H, - CH ₂ -CH ₂ -), 3,78-3,85 (m, 1 H, Dioxolan), 4,04-4,14 (m, 3H, Dioxolan), 4,38-4,46 (m, 1 H, Dioxolan), 6,62-6,73 (m, 2H, C7-/C9-H), 7,08-7,43 (m, 6H, C ² -/C ³ -/C ⁴ -H und C ^3' -/C ^5' -/C ^6' -H), 7,81 (d, 1 H, J=8,72 Hz, C ⁶ ), 8,49 (s, 1 H, -NH-). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25,1 (s, C ¹⁰ ), 25,7 (s, -CH ₃ ), 26,9 (s, -CH ₃ ), 35,0 (s, C ¹¹ ), 66,0 (s, C ³ Dioxolan), 69,9 (s, C ¹ Dioxolan), 74,1 (s, C ² Dioxolan), 105,0 (d, J=26,4 Hz, C ^3' ), 109,2 (s, -C(CH ₃ J ₂ ), 112,2 (d, J=21 ,8 Hz, C ^5' ), 112,6 (s, C ⁷ ), 113,9 (s, C ⁹ ), 115,7 (s, C ² ), 122,3 (s, C ⁴ ), 125,4 (d, J=15,8 Hz, C ^1' ), 126,2 (d, J=6,7 Hz, C ^6' ), 127,2 (s, C ³ ), 128,5 (s, C ^5a ), 130,4 (s, C ^4a ), 132,9 (s, C ⁶ ), 141 ,3 (s, C ^11a ), 145,1 (s, C ⁸ ), 149,3 (s, C ^9a ), 154,9 (d, J=138,5 Hz, C ^4' ), 155,0 (s, C ¹ ), 159,7 (d, J=148,2 Hz, C ^2' ), 192,6 (s, C ⁵ ).

Beispiel 67 (R)-8-(2,4-Difluorphenylamino)-1-(2,3-dihydroxypropoxy)-10,1 1-dihydrodibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on (11f)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode N 0,10 g (0,215 mmol) (S)-8-(2,4- Difluorophenylamino)-1-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11-dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 0,0054 g (0,0284 mmol) p-Toluensulfonsäure-Monohydrat in 6 ml Methanol und 1 ,5 ml Wasser umgesetzt. Ausbeute: 88 %; Schmp.: 125 ⁰ C C ₂₄ H _2I F ₂ NO ₄ (Mr = 425,44)

IR (ATR) 3307, 1541 , 1305, 1257, 1217, 1138, 1116, 1098, 1061 , 967, 847, 833, 812,

758, 601 , 570, 539, 458 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3,00-3,08 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,46-3,49 (m, 2H, Dihydroxypropoxy), 3,78-4,03 (m, 3H, Dihydroxypropoxy), 6,63-6,73 (m, 2H, C ⁷ -/C ⁹ -H), 7,04- 7,41 (m, 6H, C ² -/C ³ -/C ⁴ -H und C ^3' -/C ^5' -/C ^6' -H), 7,80 (d, 1 H, J=8,73 Hz, C ⁶ ), 8,48 (s, 1 H, -NH). ¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25,2 (s, C ¹¹ ), 35,0 (s, C ¹⁰ ), 63,1 (s, C ³ Dihydroxypropoxy), 70,4 (s, C ² Dihydroxypropoxy), 70,9 (s, C ¹ Dihydroxypropoxy), 105,3 (t, J=25,3 Hz, C ^3' ), 112,1 (d, J=25,9 Hz, C ^5' ), 112,5 (s, C ⁷ ), 113,9 (s, C ⁹ ), 115,5 (s, C ² ), 121 ,9 (s, C ⁴ ), 125,4 (d, J=15,6 Hz, C ^1' ), 126,1 (d, J=9,6 Hz, C ^6' ), 127,2 (s, C ³ ), 128,6 (s, C ^5a ), 130,5 (s, C ^4a ), 132,8 (s, C ⁶ ), 141 ,2 (s, C ^11a ), 145,1 (s, C ⁸ ), 149,2 (s, C ^9a ), 154,8 (d, J=141 ,5 Hz, C ^4' ), 155,5 (s, C ¹ ), 159,7 (d, J=136,2 Hz, C ^2' ), 192,7 (s, C ⁵ ).

Beispiel 68

(S)-8-(2-Aminophenylamino)-1-(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11- dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (11e)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,50 g (0,0013 mol) (S)-2-Chlor-8- (2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepte n-5-on, 0,70 g (0,0065 mol) Phenylendiamin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 1 ,04 g (0,0108 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 70% / Ethylacetat 30%). Ausbeute: 23 %; Schmp.: < 35 ⁰ C; C ₂₇ H ₂₈ N ₂ O ₄ (Mr = 444,54) IR (ATR) 3347, 2927, 1566, 1499, 1450, 1254, 1212, 1155, 1069, 969, 908, 832, 745,

703, 599, 512, 448 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 1 ,31 (s, 3H, -CH ₃ ), 1 ,36 (s, 3H, -CH ₃ ), 2,91-3,10 (m, 4H, - CH ₂ -CH ₂ -), 3,78-3,85 (m, 1 H, Dioxolan), 4,00-4,03 (m, 3H Dioxolan), 4,40-4,43 (m, 1 H, Dioxolan), 4,82 (s, 2H, -NH ₂ ), 6,47- 6,62 (m, 3H, C ⁹ -H und C ^5' -/C ^6' -H), 6,78 (d, 1 H, J=7,29 Hz, C ^3' -H), 6,92 (d, 1 H, J=7,17 Hz, C ⁷ -H), 7,01 (d, 1 H, J=7,76 Hz, C ² -H), 7,16-7,24 (m, 2H, C ³ -H und C ^4' -H), 7,38 (d, 1 H, J=7,55 Hz, C ⁴ -H), 7,82 (d, 1 H, J=8,74, C ⁶ -H), 7,91 (s, 1 H, -NH-). ¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 24,9 (C ¹¹ ), 25,7 (-CH ₃ ), 26,9 (-CH ₃ ), 35,4 (C ¹⁰ ), 66,0 (C ³ Dioxolan), 69,9 (C ¹ Dioxolan), 74,1 (C ² Dioxolan), 109,2 (-C(CH ₃ J ₂ ), 112,0 (C ⁷ ), 113,1 (C ⁹ ), 115,5 (C ^3' ), 115,8 (C ² ), 116,8 (C ^4' ), 122,4 (C ^5' ), 125,3 (C ^5a ), 126,0 (C ^6' ), 126,3 (C ⁴ ), 126,9 (C ³ ), 127,2 (C ^4a ), 130,4 (C ^11a ), 133,1 (C ⁶ ), 141 ,6 (C ^1' ), 193,9 (C ^2' ), 145,3 (C ⁸ ), 150,9 (C ^9a ), 154,9 (C ¹ ), 191 ,9 (C ⁵ ).

Beispiel 69 (R)-8-(2-Aminophenylamino)-1-(2,3-dihydroxypropoxy)-10,11-di hydrodibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on (11g)

Zur Synthese der werden nach Methode N 0,10 g

(0,225 mmol) (S)-8-(2-Aminophenylamino)-1 -(2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-10,11- dihydrodiben-zo[a,d]cyclohepten-5-on und 0,0537 g (0,282 mmol) p-Toluensulfonsäure- Monohydrat in 6 ml Methanol und 1 ,5 ml Wasser umgesetzt. C ₂₄ H ₂₄ N ₂ O ₄ (Mr = 404,47); Ausbeute: 40 %

IR (ATR) 3305, 2919, 1566, 1498, 1449, 1255, 1216, 1189, 1155, 1111 , 1043, 967, 908,

831 , 749, 703, 448, 405 cm ^"1 .

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,93-3,11 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,47 (d, 2H, J=5,48 Hz, C ³ -H Dihydroxypropoxy), 3,83 (q, 1 H, J=5,60 Hz, C ² -H Dihydroxypropoxy), 3,85-4,06 (m, 2H, C ¹ -H Dihydroxypropoxy), 4,82 (s, 2H, -NH ₂ ), 6,48 (s, 1 H, C ⁹ -H), 6,59 (d, 2H, J=7,39 Hz, C ^3' -/C ^6' -H), 6,76 (d, 1 H, J=7,41 Hz, C ⁷ -H), 6,90-7,02 (m, 2H, C ⁴ -H und C ^5' -H), 7,12 (d, 1 H, J=7,37 Hz, C ² - H), 7,23 (t, 1 H, J=7,80 Hz, C ³ -H), 7,34 (d, 1 H, J=7,09 Hz, C ⁴ -H), 7,80 (d, 1 H, J=8,74 Hz, C ⁶ - H), 7,91 (s, 1 H ₁ -NH-). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25,0 (C ¹¹ ), 35,4 (C ¹⁰ ), 63,1 (C ³ Dihydroxypropoxy), 70,4 (C ² Dihydroxypropoxy), 70,9 (C ¹ Dihydroxypropoxy), 112,0 (C ⁷ ), 113,2 (C ⁹ ), 115,4 (C ^3' ), 115,8 (C ² ), 116,8 (C ^4' ), 122,0 (C ^6' ), 125,4 (C ^5a ), 126,0 (C ^5' ), 126,3 (C ⁴ ), 127,0 (C ³ ), 127,1 (C ^4a ), 130,5 (C ^11a ), 133,1 (C ⁶ ), 141 ,5 (C ^1' ), 143,9 (C ^2' ), 145,3 (C ⁷ ), 150,9 (C ^9a ), 155,3 (C ¹ ), 192,1 (C ⁵ ).

Beispiel 70 δ-Chlor-i-^etrahydropyran^-yloxy^lOJ I-dihydrodibenzofa^lcyclohepten-δ-on (15)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode P 0,45 g (1 ,7 mmol) 8-Chlor-1- hydroxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 0,28 g (0,0027 mol) Tetrahydropyran-4- ol, 0,77 g (2,9 mmol) P(Ph) ₃ und 0,41 g (2,0 mmol) Diisopropylazodicarboxylat in 2 ml THF umgesetzt. C ₂₀ H ₁₉ CIO ₃ (Mr = 342,83); Ausbeute: 45 %

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1 ,63 (s, 2H, C ² -H Pyran), 1 ,91 (s, 2H, C ⁶ -H Pyran), 3,10 (s, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,48 (s, 2H, C ³ -H Pyran), 3,79 (s, 2H, C ⁵ -H Pyran), 4,61 (s, 1 H, C ¹ -H Pyran), 7,05-7,42 (m, 5H, C ² -/C ³ -/C ⁴ -/C ⁶ -/C ⁷ -H), 7,67 (s, 1 H, C ⁹ -H). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 26,4 (C ¹¹ ), 31 ,9 (2C, C ² /C ⁶ Pyran), 32,9 (C ¹⁰ ), 64,6 (2C, C ³ /C ⁵ Pyran), 72,4 (C ¹ Pyran), 118,1 (C ² ), 122,1 (C ⁴ ), 127,0 (C ⁷ ), 127,4 (C ³ ), 129,1 (C ⁹ ), 131 ,4 (C ⁶ ), 137,1 (C ^4a ), 138,0 (C ^5a ), 139,9 (C ^11a ), 143,8 (C ⁸ ), 154,3 (C ^9a ), 156,5 (C ¹ ), 195,2 (C ⁵ ).

Beispiel 71

8-(2,4-Difluorphenylamino)-1 -(tetrahydropyran-4-yloxy)-10, 11 -dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (11 h)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,45 g (0,0013) mol 8-Chlor-1- (tetrahydropyran-4-yloxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohept en-5-on, 0,17 g (0,0013 mol) 2,4-Difluoranilin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 0,70g (0,0073 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 70% / Ethylacetat 30%). C ₂₆ H ₂₃ F ₂ NO ₃ (Mr = 435,47); Ausbeute: 52 %; Schmp.: 134 ⁰ C

IR (ATR) 3327, 2961 , 2857, 1564, 1496, 1300, 1277, 1257, 1243, 1187, 1150, 1131 ,

1099, 1088, 1005, 957, 858, 833, 813, 769, 630, 577, 550, 508 cm ^"1 . 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1 ,54-1 ,71 (m, 2H, C ² -H Pyran), 1 ,91-2,00 (m, 2H, C ⁶ -H Pyran), 2,96-3,12 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3,43-3,54 (m, 2H, C ³ -H Pyran), 3,78-3,88 (m, 2H, C ⁴ -H Pyran), 4,59 (q, 1 H, J=3,68 Hz, C ¹ -H Pyran), 6,62 (s, 1 H, C ⁹ -H), 6,71 (d, 1 H, J=8,68 Hz, C ⁷ - H), 7,03-7,13 (m, 1 H, C ^6' -H), 7,22-7,25 (m, 2H, C ^3' -/C ^5' -H), 7,29-7,42 (m, 3H, C ² -/C ³ -/C ⁴ -H), 7,82 (d, 1 H, J=8,66 Hz, C ⁶ -H), 8,48 (s, 1 H, -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 25,3 (s, C ¹¹ ), 32,0 (s, 2C, C ² /C ⁶ Pyran), 35,1 (s, C ¹⁰ ), 64,7 (s, 2C, C ³ /C ⁵ Pyran), 72,8 (s, C ¹ Pyran), 105,3 (t, J=25,5 Hz, C ^3' ), 1 12,2 (d, J=22,1 Hz, C ^5' ), 112,7 (s, C ⁷ ), 113,9 (s, C ⁹ ), 117,9 (s, C ² ), 122,4 (s, C ⁴ ), 125,4 (d, J=15,7 Hz, C ^1' ), 126,2 (d, J=9,5 Hz, C ^6' ), 127,1 (s, ^C3 ), 128,4 (s, C ^5a ), 131 ,5 (s, C ^4a ), 132,9 (s, C ⁶ ), 141 ,7 (s, C ^11a ), 145,2 (s, C ⁸ ), 149,2 (s, C ^9a ), 155,0 (d, J=141 ,0 Hz, C ^4' ), 153,4 (s, C ¹ ), 159,6 (d, J=137,2 Hz, C ^2' ), 192,6 (s, C ⁵ ).

Beispiel 72 8-Chlor-1-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d ]cyclohepten-5-on (16)

Zur Synthese der Titelverbi hode Q 0,44 g (1 ,69 mmol) 8- Chlor-1-hydroxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 0,345 g (1 ,86 mmol) 4-(2-

Chlorethyl)morpholinhydrochlorid und 0,93 g (6,75 mmol) K ₂ CO ₃ in 15 ml Acetonitril umgesetzt. C ₂₁ H ₂₁ CINO3 (Mr = 371 ,87); GC 29,7min

MS m/z (%): 373/371 (1/4, M ⁺ ), 165 (4, 3-Methoxy-2-methyl-benzoesäure), 114 (1 ,

Ethylmorpholin), 100 (100, 114-CH ₂ ), 87 (1 , 100-CH ₂ ). IR (ATR) 2854, 1585, 1451 , 1282, 1252, 1115, 1090, 1062, 909, 860, 757 cm ^"1

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,50 (unter DMSO, 4H, C ² -/C ⁶ -H Morpholin), 2,71 (t, 2H,

J=5,61 Hz, C ² -H Ethylmorpholin), 3,09 (s, 4H, -CH ₂ -CH ₂ - Cycloheptan), 3,47-3,58 (m, 4H, C ³ -

/C ⁵ -H Morpholin), 4,12 (t, 2H, J=5,59 Hz, C ¹ -H Ethylmorpholin), 7,23-7,70 (m, 6H, C ² -/C ³ -/C ⁴ -

/C ⁶ -/C ⁷ -/C ⁹ -H). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 26,4 (C ¹¹ ), 32,9 (C ¹⁰ ), 53,9 (C ² /C ⁶ Morpholin), 57,3 (C ²

Ethylmorpholin), 66,6 (C ³ /C ⁵ Morpholin), 67,0 (C ¹ Ethylmorpholin), 116,3 (C ² ), 121 ,9 (C ⁴ ),

127,0 (C ⁷ ), 127,5 (C ³ ), 129,1 (C ⁹ ), 130,7 (C ⁶ ), 131 ,3 (C ^5a ), 137,1 (C ^4a ), 138,1 (C ^11a ), 139,5

(C ⁸ ), 143,7 (C ^9a ), 156,0 (C ¹ ), 195,2 (C ⁵ ).

Beispiel 73

8-(2,4-Difluorphenylamino)-1-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-10 ,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on (11j)

Zur Synthese der Titelverbindung werden nach Methode O 0,48 g (0,0013) mol 8-Chlor-1-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)-10,11-dihydrodibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on, 0,17 g (0,0013 mol) 2,4- Difluoranilin, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 0,70g (0,0073 mol) NaOtert-Bu in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan 60% / Ethylacetat 40%). C ₂₇ H ₂₆ F ₂ N ₂ O ₃ (Mr = 464,52) 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2,49 (unter DMSO, 4H C ² -/C ⁶ -H Morpholin), 2,72 (t, 2H, J=5,62 Hz, C ² -H Ethylmorpholin), 2,99-3,10 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ - Cycloheptan), 3,56 (t, 4H, J=4,58 Hz, C ³ -/C ⁵ -H Morpholin), 4,12 (t, 2H, J=5,62 Hz, C ¹ -H Ethylmorpholin), 6,62 (s, 1 H, C ⁹ - H), 6,71 (d, 1 H, J=8,68 Hz, C ⁷ -H), 7,08-7,41 (m, 6H, C ² -/C ³ -/C ⁴ -H und C ^3' -/C ^5' -/C ^6' -H), 7,82 (d, 1 H, J=8,67 Hz, C ⁶ -H), 8,48 (s, 1 H, -NH-). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 25,2 (s, C ¹¹ ), 35,1 (s, C ¹⁰ ), 53,9 (s, 2C, C ² /C ⁶ Morpholin), 57,4 (s, C ² Ethylmorpholin), 66,6 (s, 2C, C ³ /C ⁵ Morpholin), 67,1 (s, C ¹ Ethylmorpholin), 105,3 (dd, Ji=26,6 Hz, J ₂ = 24,1 Hz, C ^3' ), 112,1 (dd, J ₁ =21 ,8 Hz, J ₂ =3,7 Hz, C ^5' ), 112,6 (s, C ⁷ ), 113,9 (s, C ⁹ ), 115,8 (s, C ² ), 122,1 (s, C ⁴ ), 125,4 (dd, J ₁ =12,1 Hz, J ₂ =3,6 Hz, C ^1' ), 126,2 (dd, Ji=9,6 Hz, J ₂ =3,2 Hz, C ^6' ), 127,2 (s, C ^5a ), 128,5 (s, C ³ ), 130,5 (s, C ^4a ), 132,9 (s, C ⁶ ), 141 ,3 (s, C ^11a ), 145,1 (s, C ⁸ ), 149,2 (s, C ^9a ), 154,8 (dd, Ji=140,7 Hz, J ₂ =12,6 Hz, C ^4' ), 155,1 (s, C ¹ ), 159,7 (dd, Ji=136,5 Hz, J ₂ =11 ,8 Hz, C ^2' ), 196,6 (s, C ⁵ ).

Beispiel 74 Trifluormethansulfonsäure-δ-chlor-δ-oxo-lOJ I-dihydro-δH-dibenzofa^lcyclohepten-i-ylester

Zur Herstellung der Titelverbindung werden nach Methode R 0,517 g (0,0020 mol) 8-Chlor-1- hydroxy-ICI I-dihydrodibenzo^dJcyclohepten-δ-on und 0,846 g (0,0030 mol) Tf ₂ O in 5 ml Pyridin umgesetzt. Ci ₆ H ₁₀ CIF ₃ O ₄ S (Mr = 390,77); GC 11 ,9 min

MS m/z (%): 392/390 (39/100, M ⁺ ), 364/362 (9/24, M ⁺ -CO), 259/257 (17/50, M ⁺ -SO ₂ CF ₃ ), 231/229 (10/31 , 259/257-CO), 194 (54, 231/229-CI).

C. An Position 8 substituierte Dibenzooxoepinone Material und Methoden

Schmelzpunkte: Büchi Melting Point B-545 (thermodynamische Korrektur)

NMR-Spektroskopie: Bruker Advance 200 (200 MHz)

Interner Standard: Tetramethylsilan (TMS), δ [ppm]=0

IR-Spektroskopie: Perkin Eimer Spectrum One (ATR Technik)

DC: SiO ₂ 60 F ₂₅₄ - Alufolien, Familie Merck

GC/MS: Hewlett Packard HP 6890 Series GC-System (Säule: HP-5MS: 5% Phenyl-Methyl-

Siloxan; Länge: 30,0 m, Durchmesser: 250 μm, Filmdicke: 0,25 μm; oder ähnliche Säule anderer Hersteller

Trägergas: Helium 6.0; Flussrate: 1 ,2 ml/min

Hewlett Packard HP 5973 Mass Selective Detector

Methode 1 : Einlasstemperatur: 250 ⁰ C

Methode 3_L: Einlasstemperatur: 250 ⁰ C Heizrate [K/min] Endtemperatur [ ⁰ C] Haltezeit [min]

160 1

10 240 5

10 270 30

LC/MS:

TSQ Quantum

Surveyor HPLC (Thermo Finnigan, CA, San Jose) binary pump/autosampler/PDA detector gekuppelt an Thermo Finnigan TSQ Quantum triple quadrupole MS Allgemeine Synthesevorschriften

Allgemeine Methode S Zur Veresterung der Säuregruppe der Ausgangsverbindung 2-Methyl-4-nitro-benzoesäure wird die angegebene Menge in einem 100 ml Einhalskolben in Methanol bei Raumtemperatur gelöst und mit konzentrierter H ₂ SO ₄ versetzt und bei ca.60 ⁰ C für 6h refluxiert. Der überschüssige Alkohol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit EtOAc aufgenommen und wiederholt mit 20%iger Natronlauge entsäuert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach Trocknen (Na ₂ SO ₄ ) im Vakuum eingeengt.

Allgemeine Methode T

In einem 250 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler und Trockenrohr wird die zu halogenierende Substanz in Tetrachlorkohlenstoff bei ca.70°C gelöst und mit den angegebene Mengen von N-Bromsuccinimid und Azobisisobutyronitril versetzt. Die Mischung wird 5 h ggf. unter Bestrahlung mit einem 500 W Scheinwerfer refluxiert. Am Ende der Reaktion hat sich N-Bromsuccinimid aufgelöst und ist in Succinimid übergegangen, das sich an der Oberfläche absetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt. Das Filtrat wird einrotiert, um das Produkt als gelb-oranges Öl zu erhalten.

Allgemeine Methode U

Zur weiteren Umsetzung des bromierten Eduktes mit substituierten Phenolen wird in einem 250 ml-Dreihalskolben die angegebene Menge Kaliumcarbonat in Aceton suspendiert. Das zu deprotonierende Phenol wird zugegeben und bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Dann wird die Mischung mit dem bromierten Benzoesäuremethylester versetzt und nach Erhitzen auf 70 ⁰ C 6 h refluxiert. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mehrfach mit EtOAc ausgeschüttelt. Nach Ansäuern der wässrigen Phase mit 20%iger HCl werden die vereinigten organischen Phasen im Vakuum nach Trocknen (Na ₂ SO ₄ ) eingeengt und durch Umkristallisation mit Methanol aufgereinigt. Allgemeine Methode V

Der zu verseifende Carbonsäureester wird bei Raumtemperatur in einem 100 ml- Einhalskolben in Methanol unter Rühren gelöst und anschließend mit der angegebenen Menge wässriger KOH-Lösung versetzt. Nach Erwärmen der Mischung auf 40 ⁰ C wird 4 h refluxiert. Der überschüssige Alkohol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit H ₂ O aufgenommen. Es folgt Ansäuern der wässrigen Phase mit 20%iger HCl und anschließendes Rühren auf Eis, das dabei ausfallende Rohprodukt wird abgesaugt und über Calciumchlorid getrocknet.

Allgemeine Methode W

Zur Synthese der Ketone wird die angegebene Menge Carbonsäure in einem trockenen 250 ml Dreihalskolben in Sulfolan unter Argon-Atmosphäre und Erwärmen suspendiert. Es wird Polyphosphorsäure zugegeben und der Ansatz für ca. 2 h bei 100 ⁰ C refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung in 250 ml Eiswasser gegossen und bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abfiltriert.

Allgemeine Methode X

In einem 100 ml Einhalskolben mit Rückflusskühler wird das acetylierte Ringgerüst in Methanol durch Erwärmen gelöst und anschließend mit der angegeben Menge konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird für 4h unter Rückfluss gerührt. Anschließend engt man den Ansatz im Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit Salzsäure (10%) und rührt ihn auf, stellt ihn anschließend auf Eis und wartet bis das Produkt vollständig auskristallisiert ist und filtriert es ab.

Allgemeine Methode Y

Zur Reduktion der Nitroverbindung wird die angegebene Menge Zinn(ll)chlorid-Dihydrat in Ethanol unter Rühren gelöst. Die zu reduzierende Nitroverbindung wird hinzugegeben und die Mischung wird für 2 h bei 100 °C refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit 20%iger Natronlauge alkalisiert. Es erfolgt wiederholte Extraktion mit Ethylacetat; die vereinigten organischen Phasen werden nach Trocknen (Na ₂ SO ₄ ) im Vakuum eingeengt.

Allgemeine Methode Z In einen trockenen 100 ml-Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Blasenzähler und

Thermometer werden die angegebenen Mengen von 3-Amino-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin- 11-on, Phosphinligand, KOt-Bu, tert-Butanol, Halogenaromat, Pd(OAc) ₂ eingewogen. Die Mischung wird unter Argon-Atmosphäre in Toluol (wasserfrei) suspendiert und auf 110 ⁰ C erhitzt und für 2 h refluxiert. Es erfolgt Hydrolyse mit Eiswasser und wiederholte Extraktion mit EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch aufgereinigt.

Beispiel 75

2-Methyl-4-nitro-benzoesäuremethylester (1 )

Nach der Allgemeinen Methode S werden 5,00 g (27,60 mmol) 2-Methyl-4-nitro-benzoesäure in 20 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und mit 6 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt.

Die Ansatzmischung wird für 5h refluxiert. Ausbeute: 4,90 g (90,9%); Schmelzpunkt: 73,6°C C ₉ H ₉ NO ₃ (M _r = 195,18); GC (Methode 1 ) 9,55 min

¹ H-NMR (CDCI ₃ ) δ in ppm: 8.19-8.09 (m, 2H, aryl H), 7.99 (d, 1 H, J= 8.52 Hz, aryl H),

3.87 (s, 3H, -OCH ₃ ), 2.59 (s, 3H, -CH ₃ )

¹³ C-NMR (CDCI ₃ ) Din ppm: 166.35 (-C=O), 159.29 (C ⁴ ), 141.79 (C ² ), 135.14 (C ¹ ), 131.43

(C ⁶ ), 126.06 (C ³ ), 120.48 (C ⁵ ), 52.37 (-OCH ₃ ), 21.50 (-CH ₃ ) IR (ATR) (cm ^"1 ): 1722, 1523, 1432, 1348, 1260, 1081 , 896, 821 , 786, 730

MS m/z (%): 195 (70), 164 (100), 134 (21 ), 118 (29), 63 (15)

Beispiel 76 2-Brommethyl-4-nitro-benzoesäuremethylester (2) Nach der Allgemeinen Methode T werden 4,70 g (24,00 mmol) (1 ) in 30 ml

Tetrachlorkohlenstoff unter Erwärmen gelöst und anschließend mit 5,00 g (28,00 mmol) N- Bromsuccinimid und 2 Spatelspitzen Azobisisobutyronitril versetzt. Die Ansatzmischung wird für 6h unter Bestrahlung mit einem 500 W Scheinwerfer refluxiert. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur scheidet sich Succinimid ab, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird einrotiert, um das Produkt als gelbes Öl zu erhalten. Ausbeute 5,85 g (88,8%) C ₉ H ₈ BrNO ₄ (M _r = 274,07); GC (Methode 3) 7,98 min 1H-NMR (CDCI ₃ ) δ in ppm: 4.96 (s, 2H, -CH ₂ -Br), 2.71 (s, 3H, -CH ₃ )

MS m/z (%): 274 (100), 193 (38), 178 (46), 147 (12), 132 (18), 88 (9)

Beispiel 77

2-(3-Acetylaminophenoxymethyl)-4-nitrobenzoesäuremethyle ster (3)

Nach der Allgemeinen Methode U werden 1 ,50 g (10,86 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Aceton suspendiert und anschließend mit 1 ,80 g (11 ,90 mmol) 3-Acetamidophenol versetzt, die Ansatzmischung wird für 15 min gerührt. 2,44 g (8,91 mmol) (2) werden der Ansatzmischung zugegeben. Ausbeute: 1 ,33 g (43,3%); Schmelzpunkt: 139,2°C Ci ₇ H ₁₆ N ₂ O ₆ (M _r = 344,33); GC (Methode 3) 23,07 min

¹ H-NMR (DMSO- _C6 ) δ in ppm: 9.95 (s, 1 H, -NH), 8.45 (d, 1 H, J= 1.98 Hz, aryl H), 8.27 (m, 1 H, aryl H), 8.12 (d, 1 H, J= 8.54 Hz, aryl H), 7.37 (s, 1 H, aryl H), 7.21-7.16 (m, 2 H, aryl H), 6.71-6.68 (m, 1 H, aryl H), 5.44 (s, 2 H, -CH ₂ -O), 3.86 (s, 3H, -0-CH ₃ )

¹³ C-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 168.75 (-NH-C=O-), 166.00 (-C=O), 158.41 (C ^1' ), 149.75 (C ⁴ ), 141.00 (C ² ), 140.77 (C ^3' ), 134.48 (C ¹ ), 132.10 (C ⁶ ), 130.02 (C ^5' ), 123.08 (C ³ ), 122.64 (C ⁵ ), 112.37 (C ^4' ), 109.49 (C ^6' ), 105.94 (C ^2' ), 65.01 (-CH ₂ -O), 52.16 (-0-CH ₃ ), 24.41 (-NH=O-CH ₃ ) IR (ATR) (cm ^"1 ): 1729, 1719, 1606, 1349, 1289, 1253, 1 158, 1057, 771 , 727

MS m/z (%): 344 (10), 327 (10), 271 (3), 194 (100), 148 (44)

Beispiel 78 2-(3-Acetylaminophenoxymethyl)-4-nitrobenzoesäure (4) Nach der Allgemeinen Methode V werden 1 ,30 g (3,78 mmol) (3) in 20 ml Methanol gelöst und mit 0,70 g (12,50 mmol) KOH versetzt. Ausbeute 1 ,20 g (96,1 %); Schmelzpunkt: 225,0 ⁰ C; Ci ₆₇ Hi ₄ N ₂ O ₆ (M _r = 330,30)

¹ H-NMR (DMSO- _C6 ) δ in ppm: 9.96 (s, 1 H, -COOH), 8.42 (d, 1 H, J= 2.06 Hz, aryl H), 8.26 (dd, 1 H, Ji= 8.52 Hz, J ₂ = 2.38 Hz, aryl H), 8.13 (d, 1 H, J = 8.00 Hz, aryl H), 7.37 (s, 1 H, aryl H), 7,26-7.14 (m, 2H, aryl H), 6.72-6.66 (m, 1 H, aryl H), 5.47 (s, 2H, -CH ₂ -O), 2.01 (s, 3H, - CH ₃ )

¹³ C-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 168.74 (-COOH), 167.14(-NH-C=O), 158.46 (C ^1' ), 149.58 (C ⁴ ), 141.00 (C ² ), 140.81 (C ^3' ), 135.63 (C ¹ ), 132.27 (C ⁶ ), 130.02 (C ^5' ), 122.89 (C ³ ), 122.28 (C ⁵ ), 1 12.30 (C ^4' ), 109.55 (C ^6' ), 105.90 (C ^2' ), 67.10 (-CH ₂ -O-), 24.40 (-NH-C=O-CH ₃ ) IR (ATR) (cm ^"1 ): 1732, 1603, 1520, 1487, 1343, 1284, 1 159, 1053, 767, 733

Beispiel 79 3-Acetamido-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (5)

Nach der Allgemeinen Methode W werden 0,80 g (2,42 mmol) (4) in 10 ml Sulfolan bei 10O ⁰ C angelöst. Anschließend werden 15 ml (30,0 g) Polyphosphorsäure dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Ausbeute: 0,50 g (66,2%); Schmelzpunkt: 171 ,4°C

Ci ₆ Hi ₂ N ₂ O ₅ (M _r = 312,28); LC 18,62 min

¹ H-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 9.95 (s, 1 H, -NH), 8.42 (d, 1 H, J= 2.32 Hz, aryl H), 8.51 (dd,

1 H, Ji= 17.4 Hz, J ₂ = 2.36 Hz, aryl H), 8.13 (d, 1 H, J = 8.56 Hz, aryl H), 7.36 (s, 1 H, aryl H), 7.21 (s, 1 H, aryl H), 7.17 (s, 1 H, aryl H), 6.72-6.66 (m, 1 H, aryl H), 5.47 (s, 2H, -CH ₂ -O)

IR (ATR) (cm ^"1 ): 1670, 1580, 1526, 1406, 1344, 1294, 1247, 905, 740, 708

MS (ESI) 312.9 [M+H] ⁺

Beispiel 80 3-Amino-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (6)

Nach der Allgemeinen Methode X werden 0,70 g (2,24 mmol) (5) in 25 ml Methanol gelöst und mit 8,0 ml konzentrierter Salsäure versetzt. Ausbeute: 0,40 g (66,1 %); Schmelzpunkt: 59,0 ⁰ C; Ci ₄ Hi ₀ N ₂ O ₄ (M _r = 270,25); GC (Methode 3) 20,74 min ¹ H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 8.45 (d, 1 H, J= 2.10 Hz, aryl H), 8.30 (dd, 1 H, J ₁ = 2.54 Hz, J ₂ = 2.35 Hz, aryl H), 7.99 (d, 1 H, J= 8.58 Hz, aryl H), 7.87 (d, 1 H, J= 8.90 Hz, aryl H), 6.42 (dd, 1 H, J ₁ = 2.89 Hz, J ₂ = 2.14 Hz, aryl H), 6.10 (d, 1 H, J= 2.0 Hz, aryl H), 5.29 (s, 2H, -CH ₂ -O) ¹³ C-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 185.21 (C ¹¹ ), 163.65 (C ^4a ), 162.24 (C ³ ), 157.01 (C ⁸ ), 154.81 (C ^6a ), 137.84 (C ^1Oa ), 134.01 (C ¹ ), 131.02 (C ¹⁰ ), 123.91 (C ⁷ ), 123.38 (C ⁹ ), 114.37 (C ^11a ), 1 10.98 (C ² ), 100.98 (C ⁴ ), 71.90 (C ⁶ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 2790, 2565, 1644, 1608, 1531 , 1297, 1250, 1150, 1085, 907, 819, 708

MS m/z (%): 270 (100), 241 (13), 224 (14), 195 (22), 167 (19), 139 (10), 83 (9), 63 (9)

Beispiel 81

3-(2,4-Difluorphenylamino)-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin- 11-on (7)

Nach der Allgemeinen Methode Z werden 0,50 g (1 ,85 mmol) (6), 0,28 g (1 ,89 mmol) 1-Chlor-

2,4-difluorbenzen, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,09 g 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (Phosphinligand), 0,50 g KOt-Bu, 1 ,5 ml t-BuOH eingewogen und in 10 ml Toluol (wasserfrei) gelöst. Die Ansatzmischung wird unter Argon-Atmosphäre für 4h bei

100 ⁰ C refluxiert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit DCM/EtOH (98/2) chromatographisch aufgereinigt. Ausbeute: 0,05 g (7,0%); Schmelzpunkt: 210-214 ⁰ C

C ₂₀ H ₁₂ F ₂ N ₂ O ₄ (M _r = 382,33); LC 8,97 min

¹ H-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 8.84 (s, 1 H, aryl H), 8.48 (d, 1 H, J= 2.01 Hz, aryl H), 8.30 (m, 1 H, aryl H), 8.01 (dd, 2H, J ₁ = 2.70 Hz, J ₂ = 3.25 Hz, aryl H), 7.47-7.33 (m, 2H, aryl H), 7.15-

7.04 (m, 2H, aryl H), 6.63 (d, 1 H, J= 10.0 Hz, aryl H), 6.24 (s, 1 H, aryl H), 5.34 (s, 2H, -CH ₂ -

O)

¹³ C-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 186.11 (C ¹¹ ), 163.30 (C ^4a ), nicht detektiert (C4\ C2'), 152.89

(C ⁸ ), 149.52 (C ³ ), 145.34 (C ^6a ), 137.76 (C ^1Oa ), 133.85 (C ¹ ), 131.01 (C ¹⁰ ), 127.38 (C ^1' , J= 9.85 Hz), 124.23 (C ^6' , J= 14.23 Hz), 116.52 (C ⁷ ), 1 12.57 (C ^5' , J= 3.52 Hz), 110.35 (C ² ), 105.45 (C ^3' ,

J= 24.29 Hz), 101.93 (C ⁴ ), 72.03 (C ⁶ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 2849, 1643, 1608, 1531 , 1297, 1249, 1 150, 740

MS (ESI) 381.1 [M-H] ^"

Beispiel 82

3-(2,4-Difluorphenylamino)-8-amino-6H-dibenzo[b,e]oxepin- 11-on (8)

Nach der Allgemeinen Methode Y werden 0,10 g (0,44 mmol) Zinn(ll)-Chlorid-Dihydrat in 7 ml Ethanol gelöst und mit 0,45 g (0,11 mmol) (7) versetzt. Ausbeute: 0,035 g (90,3%); Schmelzpunkt: 184-193°C; C ₂₀ H ₁₄ F ₂ N ₂ O ₂ (M _r = 282,30); LC 7,76 min 1H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 8.60 (s, 1 H, -NH), 8.01 (d, 1 H, J= 10.00 Hz, aryl H), 7.66 (d, 1 H, J= 8.0 Hz, aryl H), 7.46-7.30 (m, 2H, aryl H), 7.13-7.04 (m, 1 H, aryl H), 6.58 (d, 2H, J= 12.0 Hz, aryl H), 6.55 (s, 1 H, aryl H), 6.46 (s, 1 H, aryl H), 6.06 (s, 2H, -NH ₂ ), 4.97 (s, 2H, - CH ₂ -O) ¹³ C-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 184.59 (C ¹¹ ), 162.65 (C ^4a ), nicht detektiert (C ^4' , C ^2' )153.51 (C ⁸ ), 151.07 (C ³ ), 139.19 (C ^6a ), 133.86 (C ¹ ), 132.47 (C ¹⁰ ), 127.02 (C ⁹ ), 126.99 (C ^1' ), 125.55 (C ^6' ), 118.32 (C ^1Oa ), 113.50 (C ⁷ ), 1 11.67 (C ^5' ), 109.85 (C ² ), 105.32 (C ^3' ), 102.56 (C ⁴ ), 74.41 (C ⁶ ) IR (ATR) (cm ^"1 ): 1613, 1586, 1557, 1523, 1402, 1324, 1312, 1281 , 1258, 11 15, 816

MS (ESI) 353.2 [M+H] ⁺

Beispiel 83 3-(2-Nitrophenylamino)-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (9)

Nach der Allgemeinen Methode Z werden 1 ,00 g (3,70 mmol) (6), 0,80 g (3,96 mmol) 1-Brom- 2-nitrobenzen, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,10 g 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (Phosphinligand), 0,70 g KOt-Bu, 2,0 ml t-BuOH eingewogen und in 10 ml Toluol (wasserfrei) gelöst. Die Ansatzmischung wird unter Argon-Atmosphäre für 4h bei 100 ⁰ C refluxiert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit DCM/EtOH (98/2) chromatographisch aufgereinigt. Ausbeute 0,35 g (24,2%); Schmelzpunkt: 212,5°C C ₂₀ H ₁₃ N ₃ O ₆ (M _r = 391 ,34); LC 9, 18 min

¹ H-NMR (DMSO- _C6 ) δ in ppm: 9.34 (s, 1 H, -NH), 8.50 (d, 1 H, J= 2.24 Hz, aryl H), 8.34 (dd, 1 H, J ₁ = 2.39 Hz, J ₂ = 2.40 Hz, aryl H), 8.10-7.98 (m, 3H, aryl H), 7.66-7.56 (m, 2H, aryl H), 7.25 (t, 1 H, J ₁ = 1.6 Hz, J ₂ = 6.8 Hz, aryl H), 6.97 (dd, 1 H, J ₁ = 2.04 Hz, J ₂ = 2.23 Hz, aryl H), 6.71 (s, 1 H, aryl H), 5.39 (s, 2H, -CH ₂ -O)

¹³ C-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 184.34 (C ¹¹ ), 162.90 (C ^4a ), 149.93 (C ⁸ ), 149.69 (C ³ ), 145.19 (C ^6a ), 137.69 (C ^1Oa ), 136.34 (C ^1' ), 135.45 (C ^5' ), 134.08 (C ^2' ), 133.68 (C ¹ ), 130.99 (C ¹⁰ ), 128.40 (C ^3' und C ⁷ ),126.40 (C ^6' ), 123.66 (C ⁹ ),123.33 (C ^4' ), 118.55 (C ^11a ), 112.45 (C ² ), 106.36 (C ⁴ ), 72.34 (C ⁶ )

IR(ATR) (cm ^"1 ): 1642, 1595, 1582, 1500, 1356, 1340, 1269, 1248, 1226, 1152, 1131,

1034, 736

MS (ESI) 390.3 [M-H] ^"

Beispiel 84

3-(2-Aminophenylamino)-8-amino-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-o n (10)

Nach der Allgemeinen Methode Y werden 2,40 g (10,66 mmol) Zinn(ll)-Chlorid-Dihydrat in 15 ml Ethanol gelöst und mit 0,35 g (0,89 mmol) (9) versetzt. Ausbeute: 0,20 g (67,9%); Schmelzpunkt: 203,9 ⁰ C; C ₂₀ H ₁₇ N ₃ O ₂ (M ₁ . = 331 ,38); LC 7,05 min 1H-NMR (MeOH-C ₄ ) δ in ppm: 8.09 (d, 1 H, J= 9.0 Hz, aryl H), 7.78 (d, 1 H, J= 8.55 Hz, aryl H), 7.09-7.00(m, 2H, aryl H), 6.89-6.88 (m, 1 H, aryl H), 6.71-6.64 (m, 2H, aryl H), 6.55-6.49 (m, 2H, aryl H),6.14 (d, 1 H, J= 2.26 Hz, aryl H), 4.97 (s, 2H, -CH ₂ -O) 1 ³ C-NMR (MeOH-C ₄ ) δ in ppm: 186.65 (C ¹¹ ), 163.58 (C ^4a ), 153.31 (C ⁸ ), 153.12 (C ³ ), 143.31 (C ^6a ), 139.37 (C ^1' ), 133.34 (C ¹ ), 131.97 (C ¹⁰ ), 127.65 (C ^6' ), 126.51 (C ^2' ), 125.66(C ^10a ), 1 17.775 (C ^5' ), 1 16.89 (C ^11a ), 1 15.96 (C ^4' ), 1 13.34 (C ⁹ ), 1 11.46 (C ^3' ), 109.27 (C ² ), 101.14 (C ⁴ ), 73.99 (C ⁶ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 1601 , 1579, 1550, 1497, 1291 , 1267, 1228, 1112, 828, 757, 747 MS (ESI) 332.9 [M+H] ⁺

Beispiel 85 3-(4-Fluor-2-nitrophenylamino)-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin -11-on (11 )

Nach der Allgemeinen Methode Z werden 0,85 g (3,14mmol) (6), 0,70 g (3,19 mmol) 1-Brom- 4-fluor-2-nitrobenzen, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,10 g 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (Phosphinligand), 0,70 g KOt-Bu, 2,0 ml t-BuOH eingewogen und in 10 ml Toluol (wasserfrei) gelöst. Die Ansatzmischung wird unter Argon-Atmosphäre für 4h bei 100 ⁰ C refluxiert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit DCM/EtOH (98/2) chromatographisch aufgereinigt. Ausbeute: 0,10 g (7,8%); Schmelzpunkt 210,7 ⁰ C C ₂₀ H ₁₂ FN ₂ O ₄ (M _r = 409,33); LC 9,15 min

¹ H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 9.22 (s, 1 H, -NH), 8.48 (d, 1 H, J= 6.86 Hz, aryl H), 8.32 (d, 1 H, J= 9.10 Hz, aryl H), 8.10-8.09 (m, 3H, aryl H), 8.04-7.98 (m, 2H, aryl H), 6.87(d, 1 H, J= 9.36 Hz, aryl H), 6.59 (s, 2H, -CH ₂ -O) 1 ³ C-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 186.67 (C ¹¹ ), 163.01 (C ^4a ), 161.01 (C ^4' , J= 251.75 Hz), 150.73 (C ⁸ ), 149.67 (C ³ ), 145.22 (C ^6a ), 141.37 (C ^2' , J= 7.30 Hz), 137.71 (C ^1Oa ), 133.77 (C ¹ ), 132.56 (CT), 131.00 (C ¹⁰ ), 124.19 (C ^5' ), 123.66 (C ⁷ ), 123.15 (C ^6' ), 122.70 (C ⁹ ), 118.18 (C ^11a ), 113.03 (C ^3' , J= 23.44 Hz), 112.23 (C ² ), 105.28 (C ⁴ ), 72.03 (C ⁶ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 1585, 1531 , 1516, 1308, 1264, 1246, 1138, 1036, 890, 872, 815

MS (ESI) 408.3 [M-H] ^"

Beispiel 86 3-(2-Amino-4-fluorphenylamino)-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin -11-on (12)

Nach der Allgemeinen Methode Y werden 0,60 g (2,66 mmol) Zinn(ll)-Chlorid-Dihydrat in 10 ml Ethanol gelöst und mit 0,10 g (0,89 mmol) (11 ) versetzt. Ausbeute: 0,01 g (11 ,9%); Schmelzpunkt: 194,5°C; C ₂₀ H ₁₆ FN ₃ O ₂ (M ₁ . = 349,37); LC 7,34 min

¹ H-NMR (MeOH-C ₄ ) δ in ppm: 8.08 (d, 1 H, J= 8.97 Hz, aryl H), 7.77 (d, 1 H, J= 8.96 Hz, aryl

H), 7.07-6.96 (m, 1 H, aryl H), 6.69-6.38 (m, 5H, aryl H), 6.07 (s, 1 H, aryl H), 4.97 (s, 2H, -

CH ₂ -O)

¹³ C-NMR (MeOH-C ₄ ) δ in ppm: 186.68 (C ¹¹ ), 163.57 (C ^4a ), 155.84 (C ^4' , J= 217.20 Hz), 153.68 (C ⁸ ), 149.21 (C ³ ), 139.15 (C ^6a ), 133.41 (C ¹ ), 131.81 (C ¹⁰ ), 130.23 (C ^1' ), 128.66 (C ^6' , J=

11.6 Hz), 116.88 (C ^11a ), 115.34 (C ⁹ ), 113.61 (C ⁷ ), 109.27 (C ² ), 105.34 (C ^5' ,J= 24.45 Hz),

103.03 (C ^3' , J= 23.18 Hz), 101.15 (C ⁴ ), 73.67 (C ⁶ )

IR(ATR) (cm ^"1 ): 1602, 1579, 1551, 1505, 1293, 1265, 1233, 1161,1113, 831, 759 MS (ESI) 350.5 [M+H] ⁺

Beispiel 87 3-(2-Methoxyphenylamino)-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (14) Nach der Allgemeinen Methode Z werden 0,80 g (2,96 mmol) (6), 0,70 g (3,80 mmol) 2- Bromanisol, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,10 g 2- (Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (Phosphinligand), 0,50 g KOt-Bu, 2,0 ml t-BuOH eingewogen und in 10 ml Toluol (wasserfrei) gelöst. Die Ansatzmischung wird unter Argon-Atmosphäre für 4h bei 100 ⁰ C refluxiert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit DCM/EtOH (98/2) chromatographisch aufgereinigt. Ausbeute: 0,025g (2,2%); Schmelzpunkt: 200,3 ⁰ C C _2I H ₁₆ N ₂ O ₅ (M _r = 376,37); LC 9,03 min

¹ H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 8.55 (s, 1 H, aryl H), 8.47 (d, 1 H, J= 2.31 Hz, aryl H), 8.30 (dd, 1 H, J ₁ = 2.47 Hz, J ₂ = 2,41 Hz, aryl H), 8.02-7.92 (m, 2H, aryl H), 7.27-7.23 (m, 1 H, aryl H), 7.16-7.10 (m, 2H, aryl H), 6.99-6.95 (m, 1 H, aryl H), 6.69 (dd, 1 H, J ₁ = 3.07 Hz, J ₂ = 2.26 Hz, aryl H), 6.32 (d, 1 H, J= 2.19 Hz, aryl H), 5.32 (s, 2H, -CH ₂ -O), 3.78 (s, 3H, -0-CH ₃ )

¹³ C-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 185.73 (C ¹¹ ), 163.30 (C ^4a ), 153.28 (C ⁸ ),152.84 (C ^2' ), 149.43 (C ³ ), 145.46 (C ^6a ), 137.82 (C ^1Oa ), 133.60 (C ¹ ), 131.02 (C ¹⁰ ), 128.68 (C ^1' ), 125.78 (C ⁹ ), 124.06 (C ⁷ ), 123.51 (C ^5' ), 121.00 (C ^4' ), 115.96 (C ^11a ), 1 12.60 (C ^3' ), 110.67 (C ⁴ ), 71.98 (-0-CH ₂ ), 55.84 (-0-CH ₃ ) IR (ATR) (cm ^"1 ): 3410, 1622, 1593, 1520, 1343, 1296, 1235, 1027, 768, 761 , 742

MS (ESI) 377.4 [M+H] ⁺

Beispiel 88 8-Amino-3-(2-methoxyphenylamino)-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (15) Nach der Allgemeinen Methode Y werden 0,10 g (0,44 mmol) Zinn(ll)- Chlorid- Dihydrat in 15 ml Ethanol gelöst und mit 0,04 g (0,10 mmol) (14) versetzt. Ausbeute: 0,0046 g (13,3%); Schmelzpunkt: 68,4°C; C ₂₁ H ₁₈ N ₂ O ₃ (M ₁ . = 346,39); LC 18,55 min

¹ H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 8.52 (s, 1 H, aryl H), 8.32 (d, 1 H, J= 5.19 Hz, aryl H), 7.98 (d, 1 H, J= 6.31 Hz, aryl H), 7.85-7.24 (m, 4H, aryl H), 6.70-6.19 (m, 4H, aryl H), 5.95 (s, 2H, - NH ₂ ), 4.96 (s, 2H, -CH ₂ -O), 3.78 (s, 3H, -OCH ₃ )

¹³ C-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 184.50 (C ¹¹ ), 162.65 (C ^4a ), 153.38 (C ⁸ ), 152.30 (C ^2' ), 151.29 (C ³ ), 139.20 (C ^6a ), 133.61 (C ¹ ), 132.44 (C ¹⁰ ), 129.51 (C ^1' ), 127.17 (C ^1Oa ), 124.77 (C ^5' ), 122.91 (C ^6' ), 120.93 (C ^4' ), 117.81 (C ^11a ), 1 13.47 (C ^3' ), 112.43 (C ⁹ ), 111.66 (C ⁷ ), 110.19 (C ² ), 102.65 (C ⁴ ), 74.34 (C ⁶ ), 55.81 (-OCH ₃ ) MS (ESI) 347.3 [M+H] ⁺

Beispiel 89 8-Nitro-3-(4-fluor-2-methoxyphenylamino)-6H-dibenzo[b,e]oxep in-11-on (16)

Nach der Allgemeinen Methode Z werden 0,70 g (2,60 mmol) (6), 0,55 g (2,68 mmol) 2-Brom- 5-fluoranisol, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,10 g 2- (Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (Phosphinligand), 0,50 g KOt-Bu, 2,0 ml t-BuOH eingewogen und in 10 ml Toluol (wasserfrei) gelöst. Die Ansatzmischung wird unter Argon-Atmosphäre für 4h bei 100 ⁰ C refluxiert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit DCM/EtOH (98/2) chromatographisch aufgereinigt. Ausbeute: 0,07 g (0,01 %); Schmelzpunkt: 222, 3°C C ₂ IH ₁₅ FN ₂ O ₅ (M _r = 394,36); LC 8,90 min

¹ H-NMR (DMSO-de) δ in ppm: 8.64-8.27 (m, 3H, aryl H), 8.20-7.92 (m, 2H, aryl H), 7.24- 7.01 (m, 2H, aryl H), 6.87-6.58 (m, 2H, aryl H), 5.75 (s, 1 H, -NH), 5.31 (s, 2H, -CH ₂ -O), 3.94 (s, 3H, -OCH ₃ )

¹³ C-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 185.72 (C ¹¹ ), 163.34 (C ^4a ), 160.42 (C ^4' , J= 241.23 Hz), 154.77 (C ^2' , J= 10.51 Hz), 153.84 (C ⁸ ), 149.40 (C ³ ), 145.45 (C ^6a ), 137.80 (C ^1Oa ), 133.66 (C ¹ ), 131.01 (C ¹⁰ ), 126.29 (C ^6' , J= 10.16 Hz), 124.81 (C ^1' , J= 30.68 Hz), 124.01 (C ⁷ ), 123.49 (C ⁹ ), 115.80 (C ^11a ), 110.29 (C ² ), 106.96 (C ^5' , J= 22.03 Hz), 101.05 (C ^3' , J= 26.81 Hz), nicht detektiert (C ⁴ ), 71.98 (C ⁶ ), 56.34 (-OCH ₃ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 3314, 1613, 1552, 1510, 1307, 1279, 1235, 1151 , 1189, 957, 829, 816

MS (ESI) 395.3 [M+H] ⁺

Beispiel 90

8-Amino-3-(4-fluor-2-methoxyphenylamino)-6H-dibenzo[b,e]- oxepin-11-on (17)

Nach der Allgemeinen Methode Y werden 0,30 g (1 ,32 mmol) Zinn(ll)-Chlorid-Dihydrat in 15 ml Ethanol gelöst und mit 0,07 g (0,19 mmol) (16) versetzt. Ausbeute: 0,042 g (60,6%);

Schmelzpunkt: 38,9°C; C ₂ iH ₁₇ FN ₂ O ₃ (M ₁ . = 364,38); LC 18,82 min H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 8.17 (s, 1 H, aryl H), 7.98 (d, 1 H, J= 14.89 Hz, aryl H), 7.64

(d, 1 H, J= 11.40 Hz, aryl H), 7.27-7.19 (m, 1 H, aryl H), 7.04-6.98 (m, 1 H, aryl H), 6.81-6.72

(m, 1 H, aryl H), 6.59-6.46 (m, 3H, aryl H), 6.05 (s, 1 H, -NH), 5.97 (s, 2H, -NH ₂ ), 4.95 (s, 2H, -

CH ₂ -O), 3.78 (s, 3H, -OCH ₃

¹³ C-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 184.49 (C ¹¹ ), 162.70 (C ^4a ), 159.92 (C ^4' , J= 240.08 Hz), 154.35 (C ^2' , J= 10.41 Hz), 153.37 (C ⁸ ), 151.98 (C ³ ), 139.18 (C ^6a ), 133.67 (C ¹ ), 132.43 (C ¹⁰ ),

127.15 (C ^1Oa ), 125.59 (C ^6' , J= 3.07 Hz), 125.28 (C ^1' ), 117.58 (C ^11a ), 113.46 (C ⁹ ), 111.65 (C ⁷ ),

109.72 (C ² ), 106.81 (C ^5' , J= 21.98 Hz), 101.99 (C ⁴ ), 100.92 (C ^3' , J= 26.96 Hz), 74.33 (C ⁶ ),

56.29 (-OCH ₃ )

IR(ATR) (cm ^"1 ): 3329, 2923, 1599, 1584, 1520, 1268, 1229, 1110, 1028, 949, 832 MS (ESI) 365.2 [M+H] ⁺

Beispiel 91 8-Nitro-3-(2-nitro-4-trifluormethylphenylamino)-6H-dibenzo[b ,e]oxepin-11-on (18)

Nach der Allgemeinen Methode Z werden 0,70 g (2,60mmol) (6), 0,55 g (3,05 mmol) 4-Chlor- 3-nitro-benzotrifluorid, 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ , 0,10 g 2- (Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'- triisopropylbiphenyl (Phosphinligand), 0,50 g KOt-Bu, 2,0 ml t-BuOH eingewogen und in 10 ml Toluol (wasserfrei) gelöst. Die Ansatzmischung wird unter Argon-Atmosphäre für 4h bei 100 ⁰ C refluxiert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit n-Hexan/Ethylacetat (5/2) chromatographisch aufgereinigt. Ausbeute: 0,047 g (3,9%); Schmelzpunkt: 196,3°C C _2I H ₁₂ F ₃ N ₃ O ₆ (M _r = 459,34); LC: 9,67 min 1H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 9.74 (s, 1 H, -NH), 8.54 (s, 1 H, aryl H), 8.37-8.31 (m, 2H, aryl H), 8.11-7.99 (m, 2H, aryl H), 7.90 (d, 1 H, J= 9.30 Hz, aryl H), 7.13 (d, 1 H, J= 8.08 Hz, aryl H), 6.98 (s, 1 H, aryl H), 5.45 (s, 2H, -CH ₂ -O)

¹³ C-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 187.42 (C ¹¹ ), 162.55 (C ^4a ), 149.84 (C ⁸ ), 147.66 (C ³ ), 145.08 (C ^1' ), 141.09 (C ^6a ), 137.64 (C ^2' ), 136.89 (C ^1Oa ), 133.52 (C ^5' ), 131.72 (C ¹⁰ ), 130.98 (C ¹ ), 124.32 (C ⁹ ), 123.77 (C ⁷ ), 121.73(CF ₃ ), 121.33 (C ^3' ), 120.65 (C ^4' ), 120.32 (C ^6' ), 120.00 (C ^11a ), 115.32 (C ² ), 110.32 (C ⁴ ), 72.04 (C ⁶ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 3324, 1636, 1603, 1574, 1531 , 1324, 1150, 1112, 1083, 914, 819, 709

MS (ESI) 458.6 [M-H] ^"

Beispiel 92 8-Amino-3-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-6H-dibenzo[b ,e]oxepin-11-on (19)

Nach der Allgemeinen Methode Y werden 0,30 g (1,32 mmol) Zinn(II)-Chlorid-Dihydrat in 15 ml Ethanol gelöst und mit 0,095 g (0,20 mmol) (18) versetzt. Ausbeute: 0,061 g (76,4%);

Schmelzpunkt: 93,9°C; C ₂ IHi ₆ F ₃ N ₃ O ₂ (M ₁ . = 399,38); LC 19,06 min

¹ H-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 8.14 (s, 1 H, aryl H), 8.00 (d, 1 H, J= 8.90 Hz, aryl H), 7.65 (d, 1 H, J= 8.53 Hz, aryl H), 7.20 (d, 1 H, J= 8.12 Hz, aryl H), 7.06 (s, 1 H, aryl H), 6.85 (d, 1 H, J=

8.57 Hz, aryl H), 6.62-6.55 (m, 2H, aryl H), 6.45 (s, 1 H, aryl H), 6.23 (d, 1 H, J= 2.04 Hz, aryl

H), 6.05 (s, 2H, -NH ₂ ), 5.31 (s, 2H, -NH ₂ ), 4.96 (s, 2H, -CH ₂ -O)

¹³ C-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 184.61 (C ¹¹ ), 162.66 (C ^4a ), 153.44 (C ⁸ ), 151.07 (C ³ ), 143.35

(C ^1' ), nicht detektiert (C ^6a ) 139.20 (C ^2' ), 133.79 (C ¹ ), 132.47 (C ¹⁰ ), 129.17 (CF ₃ ), 127.06 (C ^4' ), 125.45 (C ^5' ), 124.47 (C ^6' ), 118.09 (C ^11a ), 1 13.50 (C9), 113.01 (C ^3' ), 111.70 (C ⁷ ), 110.33 (C ² ),

102.90 (C ⁴ ), 74.39 (C ⁶ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 3352, 1599, 1521 , 1334, 1293, 1231 , 1 160, 1 116, 917, 815

MS 400.3 [M+H] ⁺

Beispiel 93

3-(Tetrazol-1-yl)-8-nitro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (20)

0,50 g (1 ,85 mmol) (6) und 0,35 g (5,38 mmol) Natriumazid werden in 2,20 g (14,84 mmol) Trimethylorthoformat bei 0 ⁰ C suspendiert. Dann wird der Ansatzmischung 1 ,20 g (20,00 mmol) Eisessig hinzugefügt, die Mischung wird auf 100 ⁰ C erhitzt und für 4h refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit EtOAc aufgenommen und in der Wärme gelöst. Das weiß-graue Produkt fällt in der Kälte aus. Ausbeute: 0,50 g (83,6 %); Schmelzpunkt: 123-126°C; Ci ₅ H ₉ N ₅ O ₄ (M ₁ . = 323,27)

¹ H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 10.27 (s, 1 H, Tetrazol), 8.59 (s, 1 H, aryl H), 8.39-8.30 (m, 2H, aryl H), 8.03 (d, 1 H, J= 8.62, aryl H), 7.85-7.80 (m, 2H, aryl H), 5.60 (s, 2H, -CH ₂ -O) ¹³ C-NMR (DMSO) δ in ppm: 188.40 (C ¹¹ ), 161.95 (C ^4a ), 150.21 (C ⁸ ), 144.68 (Tetrazol), 137.54 (C ^1Oa ), 133.19 (C ¹⁰ ), 131.19 (C ¹ ), 125.02 (C ⁷ ), 124.55 (C ² ), 124.00 (C ^11a ), 114.81 (C ⁹ ), 112.81 (C ⁴ ), 70.01 (C ⁶ )

Beispiel 94 8-Amino-3-(tetrazol-1-yl)-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-on (21 )

Nach der Allgemeinen Methode Y werden 1 ,50 g (6,66 mmol) Zinn(ll)-Chlorid-Dihydrat in 10 ml Ethanol gelöst und mit 0,50 g (1 ,54 mmol) (20) versetzt.

Ausbeute: 0,027 g (6,1%); Schmelzpunkt: 277,0 ⁰ C; Ci ₅ HnN ₅ O ₂ (M ₁ . = 293,29) 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 10.21 (s, 1 H, Tetrazol), 8.39 (d, 1 H, J= 8.58 Hz, aryl H), 7.73 (d, 3H, J= 9.92 Hz, aryl H), 6.64-6.54 (m, 2H, aryl H), 6.34 (s, 2H, -NH ₂ ), 5.18 (s, 2H, -CH ₂ -O) ¹³ C-NMR (DMSO) δ in ppm: 184.72 (C ¹¹ ), 161.51 (C ^4a ), 154.61 (C ⁸ ), 142.78 (C ^6a ), 139.50 (C ³ ), 137.80 (Tetrazol), 134.41 (C ¹⁰ ), 133.14 (C ¹ ), 127.30 (C ² ), 126.05 (C ^1Oa ), 114.65 (C ^11a ), 113.78 (C ⁹ ), 112.69 (C ⁷ ), 111.90 (C ⁴ ), 74.99 (C ⁶ ) IR (ATR) (cm ^"1 ): 1608, 1588, 1553, 1501 , 1374, 1300, 1196, 1002, 842, 762, 700

Beispiel 95 3-(2,4-Difluorphenylamino)-8-tetrazol-1-yl-6H-dibenzo[b,e]ox epin-11-on (13)

0,015 g (0,042 mmol) (8) und 0,01 g (0,15 mmol) Natriumazid werden in 0,05 g (0,33 mmol) Trimethylorthoformiat bei 0 ⁰ C suspendiert. Dann wird der Ansatzmischung 0,03 g (0,50 mmol) Eisessig hinzugefügt, die Mischung wird auf 100 ⁰ C erhitzt und für 4h refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit EtOAc aufgenommen und in der Wärme gelöst. Das gelbe Produkt fällt in der Kälte aus. Ausbeute: 0,26 g (88,1 %); Schmelzpunkt: 59,0 ⁰ C C _2I H ₁₃ F ₂ N ₅ O ₂ (M _r = 405,37); LC 8,15 min

¹ H-NMR (DMSO-C ₆ ) δ in ppm: 10.21 (s, 1 H, Tetrazol), 9.02 (s, 1 H, -NH), 8.18 (s, 1 H, aryl H), 8.10-7.98 (m, 3H, aryl H), 7.48-7.39 (m, 2H, aryl H), 7.38-7.32 (m, 1 H, aryl H), 6.65 (d, 1 H, J= 9.84 Hz), aryl H), 6.26 (s, 1 H, aryl H), 5.34 (s, 2H, -CH ₂ -O)

¹³ C-NMR (DMSO-ce) δ in ppm: 174.70 (C ¹¹ ), 163.21 (C ^4a ), icht detektiert (C4 ¹ ), 155.34 (C ^2' , J= 267.55 Hz), 142.79 (C ³ ), 140.74 (Tetrazol), 138.38 (C ^6a ), 136.36 (C ¹ ), 133.85 (C ⁸ ), 131.53 (C ^10+10a ), nicht detektiert (C ⁹ ), 121.42 (C ^6' ), 120.00 (C ^1' ), 1 16.75 (C ^5' ), 110.28 (C ² ), 102.02 (C ⁴ ), 72.60 (C ⁶ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 2790, 2565, 1644, 1608, 1531 , 1297, 1250, 1150, 1085, 907, 819, 708

MS (ESI) 404.1 [M-H] ^"

Beispiel 96

2-(2-Methyl-4-Fluoranilino)-7-methoxydibenzosuberon (1 Om) Zur Herstellung der Verbindung 10m werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,25 g (2,0 mmol) 3-Methyl-4-fluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2\4\6Mriisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet und nach Methode C umgesetzt. H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.96 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.76 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.46 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.61 (d, 1 H, J = 8.8, C ³ -H), 6.99-7.26 (m, 5 H, C ⁸ -H, C ⁹ -H, C ² -H, C ⁴ -H, C ⁵ -H), 7.38 (s, 1 H, C ⁶ -H), 7.94 (s, d, 1 H, J = 8.7, C ⁴ -H), 8.22 (s, 1 H, -NH-). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.5 (C ¹² ), 36.4 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 111.9 (C ⁶ ), 113.1 (C ³ ), 113.7 (d, 1 C, J = 22.2, C ⁵ ), 114.7 (C ¹ ), 117.7 (d, 1 C, J = 22.0, C ³ ), 118.4 (C ³ ), 126.7 (C ⁸ ),

127.0 (C ¹ ), 130.4 (C ⁹ ), 134.0 (C ^5a ), 134.5 (C ⁴ ), 135.4 (d, 1 C, J = 2.6, C ² ), 136.2 (d, 1 C, J = 8.3, C ¹ -H), 140.2 (C ^9a ), 145.9 (C ^11a ), 150.9 (C ² ), 158.0 (C ⁷ ), 159.6 (d, 1 C, J = 241.0, C ⁴ ), 190.5 (C ⁵ ).

Beispiel 97

2-(2-Chloranilino)-7-methoxydibenzosuberon (1 On) Zur Herstellung der Verbindung 1On werden 0,5 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7- methoxydibenzosuberon, 0,27 g (2,1 mmol) 2-Chloranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2\4\ 6 -triisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet und nach Methode C umgesetzt.

H ₁ -NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.00 (s, 4 H, -CH ₂ -CH ₂ -), 3.77 (s, 3 H, -OCH ₃ ), 6.73 (s, 1 H, C ¹ -H), 6.84 (d, 1 H, C ³ -H), 7.02-7.54 (m, 7H, C ⁶ -H, C ⁷ -H, C ⁸ -H, C ² -H, C ³ -H, C ⁴ -H, C ⁵ ), 7.95 (d, 1 H, J = 8.7, C ⁴ -H), 8.45 (s, 1 H, -NH-). 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.5 (C ¹² ), 36.2 (C ¹¹ ), 55.5 (-OCH ₃ ), 113.4 (C ⁶ ), 114.6 (C ³ ), 114.9 (C ¹ ), 118.6 (C ⁸ ), 124.5 (C ⁴ ), 125.4 (C ⁶ ), 127.3 (C ^5' ), 128.1 (C ^4a ), 128.4 (C ² ), 130.6 (C ⁹ ), 130.7 (C ³ ), 133.7 (C ⁴ ), 134.5 (C ^5a ), 138.1 (C ¹ ), 140.0 (C ^9a ), 145.6 (C ^11a ), 148.9 (C ² ),

158.1 (C ⁷ ), 190.9 (C ⁵ ).

Beispiel 98 2-(2, 4-Difluoranilino)-7-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclo hepten-5-on (11a)

0,2 g (0,55 mmol) 2-(2, 4-Difluoranilino)-7-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclo hepten-5- on werden in 2 ml Eisessig gelöst, 2 ml HBr (45%) hinzu gefügt und 6 h refluxiert. Die Lösung wird mit 200 g Eis hydrolisiert und es wird vom Niederschlag abfiltriert. Man erhält das Produkt in Form eines weißen Pulvers. C _2I H ₁₅ F ₂ NO ₂ (Mr = 351 ,35)

Beispiel 99

2-(2-Amino-4-fluoranilino)-7-hydroxy-10,11-dihydro-dibenz o[a,d]-cyclohepten-5-on (11 b) 0,2 g (0,55 mmol) 2-(2-Amino-4-fluoranilino)-7-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a ,d]- cyclohepten-5-on werden in 2 ml Eisessig gelöst, 2 ml HBr (45%) hinzu gefügt und 6 h refluxiert. Die Lösung wird mit 200 g Eis hydrolysiert und es wird vom Niederschlag abfiltriert. Man erhält das Produkt in Form eines weißen Pulvers. C ₂ i H ₁₇ FN ₂ O ₂ (Mr = 348,38)

Beispiel 100

2-(2-Chlor-4-fluoranilino)-7-hydroxy-10,11-dihydro-dibenz o[a,d]-cyclohepten-5-on (11c)

C ₂₁ H ₁₅ CIFNO ₂ (Mr = 367,81 )

0,2 g (0,52 mmol) 2-(2-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a ,d]- cyclohepten-5-on werden in 2 ml Eisessig gelöst, 2 ml HBr (45%) hinzu gefügt und 6 h refluxiert. Die Lösung wird mit 200 g Eis hydrolysiert und es wird vom Niederschlag abfiltriert.

Man erhält das Produkt in Form eines weißen Pulvers.

Beispiel 101

2-(2-Chloranilino)-7-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-c yclohepten-5-on (11d) 0,2 g (0,55 mmol) 2-(2-Chloranilino)-7-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cycl ohepten-5-on werden in 2 ml Eisessig gelöst, 2 ml HBr (45%) hinzu gefügt und 6 h refluxiert. Die Lösung wird mit 200 g Eis hydrolysiert und es wird vom Niederschlag abfiltriert. Man erhält das Produkt in Form eines weißen Pulvers.

Beispiel 102

2-(Anilino)-7-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohep ten-5-on (11e) 0,2 g (0,61 mmol) 2-Anilino-7-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5 -on werden in 2 ml Eisessig gelöst, 2 ml HBr (45%) hinzu gefügt und 6 h refluxiert. Die Lösung wird mit 200 g Eis hydrolysiert und es wird vom Niederschlag abfiltriert. Man erhält das Produkt in Form eines weißen Pulvers. C ₂₁ H ₁₇ NO ₂ (Mr = 315,380)

Beispiel 103

2-(2, 4-Difluoranilino)-7-hydroxy-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on 0,2 g (0,55 mmol) 2-(2-Amino-4-fluoranilino)-7-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a ,d]- cyclohepten-5-on werden in 2 ml Eisessig gelöst, 2 ml HBr (45%) hinzu gefügt und 6 h refluxiert. Die Lösung wird mit 200 g Eis hydrolysiert und es wird vom Niederschlag abfiltriert. Man erhält das Produkt in Form eines weißen Pulvers. Beispiel 104

2-(2, 4-Difluoranilino)-7-[3-(4-Hydroxypiperidin-4-yl-propoxy)]-10 ,11-dihydro-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on (14n)

Zur Herstellung der Verbindung 14 werden 0,72 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-[3-(4-

Hydroxypiperidin-4-yl-propoxy)]--10,11-dihydrodbenzo[a,d] -cyclohepten-5-one, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2, 4-Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-

(Dicyclohexylphosphino)-2\4\ 6 ^{^} -triisopropyl-biphenyl, 0,70g (6,2 mmol) KOt-Bu, 5 ml Toluol und 1 ml t-BuOH verwendet.

Beispiel 105 3-(2-Amino-4-fluorphenylamino)-8-amino-6H-dibenzo[b,e]oxepin -11-on (58)

0,60 g (2,66 mmol) Zinn(ll)chlorid-Dihydrat werden in 10 ml EtOH gelöst und mit 0,10 g (0,89 mmol) der 8-Nitroverbindung versetzt und gemäß Methode D umgesetzt.

Ausbeute: 0,01 g (11 ,9 %); Schmelzpunkt: 194,5 ⁰ C; C ₂₀ H ₁₆ FN ₃ O ₂ (M ₁ . = 349.37);

LC 7,34 min

¹ H-NMR (MeOH-d ₄ ) δ in ppm: 8.08 (d, 1 H, J = 8.97 Hz, aryl H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.96 Hz, aryl H), 7.07-6.96 (m, 1 H, aryl H), 6.69-6.38 (m, 5 H, aryl H), 6.07 (s, 1 H, aryl H), 4.97 (s,

2H, -CH ₂ -O)

¹³ C-NMR (MeOH-d ₄ ) δ in ppm: 186.68 (C ¹¹ ), 163.57 (C ^4a ), 155.84 (C ^4' , J = 217.20 Hz),

153.68 (C ⁸ ), 149.21 (C ³ ), 139.15 (C ^6a ), 133.41 (C ¹ ), 131.81 (C ¹⁰ ), 130.23 (C ^1' ), 128.66 (C ^6' , J =

11.6 Hz), 116.88 (C ^11a ), 115.34 (C ⁹ ), 113.61 (C ⁷ ), 109.27 (C ² ), 105.34 (C ^5' ,J = 24.45 Hz),

103.03 (C ^3' , J= 23.18 Hz), 101.15 (C ⁴ ), 73.67 (C ⁶ )

IR (ATR) (cm ^"1 ): 1602, 1579, 1551 , 1505, 1293, 1265, 1233, 1161 ,1 113, 831 , 759

MS (ESI) 350.3 [M+H] ⁺

Beispiel 106 Morpholin-4-carbonsäure[3-(2,4-difluorphenylamino)-1-oxo-6, 11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-8- yl]amid

Zu einer Lösung aus 0,05 g (0,14 mmol) 3-(2,4-difluorphenylamino)-8-amino-6H- dibenzo[b,e]oxepin-11-on und 0,03 g (0,30 mmol) Triethylamin (frisch destilliert) in 3 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise 0,025 g (0,16 mmol) Morpholin-4-carbonsäurechlorid unter Eiskühlung langsam hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Ansatzmischung bei RT 2 h unter Argon-Atmosphäre gerührt. Am Ende der Reaktion wird überschüssiges Lösungsmittel einrotiert, der Rückstand in EtOAc aufgenommen und gegen 5%-ige NaHCO ₃ - Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird einrotiert, das Rohprodukt wird in MeOH/H ₂ O umkristallisiert und anschließend mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,03 g (46,0 %); Schmelzpunkt: 244,3 ⁰ C; C ₂₅ H _2I F ₂ N ₃ O ₄ (M ₁ . = 465.46); LC 7,76 min 1H-NMR (DMSO-de) δ in ppm: 7.99 (d, 1 H, J = 8.69 Hz, aryl H), 7.70 (d, 1 H, J = 2.83 Hz, aryl H), 7.39-7.34 (m, 2 H, aryl H), 7.12-7.08 (m, 1 H, aryl H), 6.70-6.57 (m, 3 H, aryl H), 6.24 (s, 1 H, aryl H), 5.05 (s, 2 H, -CH ₂ -O)

IR(ATR) (cm ^"1 ): 1556, 1512, 1309, 1229, 1097, 911, 872, 833, 694 MS (ESI) 464.1 [M-H] ^"

Verbindungen Position 8

2-(2,4-Dιfluoro-phenylamιno)-8-(2,2 -dιmethyl-[1 ,3]dιoxolan-4-ylmethoxy 2-(2,4-Dιfluoro-phenylamιno)-8-(2,3 -dιhydroxy-propoxy)-10, 11 -dihydro-d )-10, 11 -dιhydro-dιbenzo[a,d]cyclohe pten-5-one ιbenzo[a,d]cyclohepten-5-one

2-(2-Amιno-phenylamιno)-8-(2,2-dιme 2-(2-Amιno-phenylamιno)-8-(2,3-dιhy thyl-[1 ,3]dιoxolan-4-ylmethoxy)-10, droxy-propoxy)-10, 1 1 -dihydro-dibenz 1 1-dιhydro-dιbenzo[a,d]cyclohepten- o[a,d]cyclohepten-5-one 5-one

2-(2,4-Dιfluorphenylamιno)-8-(2-m orpholιn-4-yl-ethoxy)-10,11-dιhydro dιbenzo[a,d]cyclohepten-5-on Verbindungen Position 9

8-(2,4-Difluorophenylamino)-1-hydr 8-(2,4-Dιfluorphenylamιno)-1-meth oxy-10,11 -dihydrodibenzo[a,d]cyclo oxy-10,11-dιhydrodιbenzo[a,d]cyclo hepten-5-on hepten-5-on

(S)-8-(2,4-Dιfluorophenylamιno)-1-(2,2 -dιmethyl-[1 ,3]dιoxolan-4-ylmethoxy (R)-8-(2,4-Dιfluorphenylamιno)-1-(2,3 )-10, 11-dιhydrodιbenzo[a,d]cyclohe -dιhydroxy-propoxy)-10,11-dιhydrod pten-5-on ιbenzo[a,d]cyclohepten-5-on

8-(2,4-Difluorphenylamino)-1-(tet 8-(2,4-Dιfluorphenylamιno)-1-(2-m rahydro-pyran-4-yloxy)-10,1 1-dihydr orpholιn-4-yl-ethoxy)-10,1 1-dιhydro odibenzo[a,d]cyclohepten-5-on dιbenzo[a,d]cyclohepten-5-on

(R)-8-(2-Amιnophenylamιno)-1-(2,3-dιhy droxy-propoxy)-10,11-dιhydrodιbenz

(S)-8-(2-Amιnophenylamιno)-1 -(2,2-dιme o[a,d]cyclohepten-5-on thyl-[1 ,3]dιoxolan-4-ylmethoxy)-10,

11-dιhydrodιbenzo[a,d]cyclohepten- Allgemeine Methode AA

Zur Herstellung der Testverbindungen wird eine Mischung aus Arylhalogenid, Anilinderivat, Pd(OAc) ₂ , Phosphinligand, Na-O-tert-Butylat bzw. K-O-tert-Butylat, Toluol und tert-BuOH unter Argon-Schutzgasatmosphäre auf 100 ⁰ C erhitzt und die angegebene Zeit bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 150 ml H ₂ O hydrolysiert, mit je 3x 200 ml Diethylether extrahiert, die organische Phase filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Aufreinigung erfolgt über Flash-Chromatographie.

Allgemeine Methode AB Zur Hydrolyse des Acetals in MeOH wird die angegebene Menge H ₂ O und p-

Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Lösung wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre auf 50 ⁰ C erhitzt. Nach 6 h wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein gelbes Öl, das in Ethylacetat und 5%iger Na ₂ HCO ₃ - Lösung (50 ml) wieder gelöst wird. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Das Diol fällt in Form eines weißen Feststoffs aus, der aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert wird.

Allgemeine Methode AC

Zur Herstellung des sekundären Amins wird in einem trockenen 100 ml Dreihalskolben mit

Rückflusskühler und Blasenzähler unter Argonatmosphäre die angegebenen Mengen der Aminokomponente im Toluol - tert-Butanol Gemisch unter Erwärmen gelöst. Nun werden die angegebenen Mengen des Phosphinliganden (2-(Dicyclohexylphosphino)-2\4\6 ^' - triisopropylbiphenyl, K-O-tert-Butylat, Halogenkomponente und Pd(OAc) ₂ hinzugefügt und die Mischung unter Argon Atmosphäre bei 110 ⁰ C unter DC Kontrolle für 2-6 h refluxiert. Nach Beendigung der Reaktion wird auf RT abgekühlt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mehrmals mit Dichlormethan, Methanol und Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Das dabei zurückbleibende braune Produktgemisch wird chromatographisch mit Hexan:Ethylacetat (3:1 ) über Kieselgel aufgereinigt.

Beispiel 107

2-(2,4-Difluorphenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-1 0,11-dihydro-dibenzo-'[a,d]- cyclohepten-5-on (55k)

Nach der allgemeinen Methode AA werden 0,67 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-(3-morpholin-4-yl- propoxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (36i), 0,25 g (1 ,9 mmol) 2,4-Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2'-,4'-,6'- triisopropyl-biphenyl, 0,60 g (6,2 mmol) Na-O-tert-Butylat, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Reaktionszeit: 1 h. Die Aufreinigung erfolgt über Flash-Chromatographie (SiO ₂ , Hexan/Ethylacetat 7+3). C ₂₈ H ₂₈ F ₂ N ₂ O ₃ (Mr = 478,54); Ausbeute 43%; Schmp. 114 ⁰ C IR (ATR) ^* 3313 (N-H), 2852, 1567, 1527, 1496, 1270, 1196, 1146, 1116, 1093, 961 , 863, 816 cm ^"1 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.79-1.92 (m, 2 H, C2Propoxy-H), 2.34-2.43 (m, 6 H, C3/5Morpholinyl-H, C3Propoxy-H), 2.99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3.55 (t, 4 H, J = 3.6 Hz, C2/6Morpholinyl-H), 4.01 (t, 2 H, J = 5.8 Hz, C1 Propoxy-H); 6.60 (s, 1 H, C1-H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C3-H), 7.00-7.38 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, C4-H), 8.53 (s, 1 H, -NH-) 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 26.2 (C2Propoxy), 33.5 (C10), 36.2 (C11 ), 53.7 (2 C,

C3/5Morpholinyl), 55.1 (C3Propoxy), 65.3 (CI Propoxy), 66.5 (2 C, C2/6Morpholinyl), 105.3 (dd, 1 C, J1 = 24.1 Hz, J2 = 26.8 Hz, C3'), 112.2 (dd, 1 C, J1 = 3.8 Hz, J2 = 22.4 Hz, C5'), 112.6 (C6), 113.8 (C3), 115.2 (C1 ), 119.2 (C8), 125.2 (dd, 1 C, J1 = 4.2 Hz, J2 = 11.9 Hz, C1'), 126.4 (dd, 1 C, J1 = 3.4 Hz, J2 = 9.8 Hz, C6'), 127.7 (C4a), 130.6 (C9), 133.8 (C5a), 134.5 (C4), 140.0 (C9a), 145.7 (C11a), 149.4 (C2), 156.0 (dd, 1 C, J1 = 12.7 Hz, J2 = 248.3 Hz, C4'), 158.3 (C7), 158.8 (dd, 1 C, J1 = 12.2 Hz, J2 = 242.2 Hz, C2'), 190.8 (C5)

Beispiel 108

2-(2,4-Difluorphenylamino)-8-(3-hydroxypropoxy)-10,11-dih ydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (12j)

Nach der allgemeinen Methode O werden 0,65 g (1 ,8 mmol) Essigsäure-3-(8-chlor-5-oxo- ICI I-dihydro-δH-dibenzo^dJcyclohepten^-yloxy^propylester, 0,25 g (1 ,9 mmol) 2,4- Difluoranilin, 0,04 g Pd(OAc) ₂ , 0,17 g Phosphinligand und 0,74 g (7,7 mmol) Na-O-tert-Butylat in 10 ml Toluen und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Ausbeute: 42 %; Schmp.: 154 ⁰ C C ₂₄ H ₂₁ F ₂ NO ₃ (Mr = 409,44); HPLC 8,7 min; 98,3%

IR (ATR) (cm ^"1 ): 3359, 2918, 1605, 1581 , 1529, 1270, 1240, 1 118, 1098, 1055, 960,

843, 772, 692, 455. 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.86 (q, 2H, J = 6.28 Hz, C2-H Hydroxy-propoxy), 3.01 (dd, 4H, J1 = 12.45 Hz, J2 = 9.23Hz, -CH2-CH2-), 3.55 (dd, 2H, J1 = 11.44 Hz, J2 = 5.97 Hz, C3- H Hydroxypropoxy), 4.11 (t, 2H, J = 6.30 Hz, C1-H Hydroxypropoxy), 4.56 (t, 1 H, J = 5.11 Hz, -OH), 6.61 (s, 1 H, C1-H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.90 Hz, C3-H), 6.84-6.91 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 7.03-7.14 (m, 1 H, C5'-H), 7.29-7.42 (m, 2H, C7-/C9-H), 7.96 (d, 2H, J = 8.71 Hz, C4-/C6-H), 8.49 (s, 1 H ₁ -NH-).

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 32.4 (C2 Hydroxypropoxy), 35.2 (C11 ), 35.8 (C10), 57.5 (C3 Hydroxypropoxy), 65.2 (C1 Hydroxypropoxy), 105.3 (dd, J1 = 26.6 Hz, J2 = 23.9 Hz, C3'), 112.1 (dd, J1 = 26.6 Hz, J2 = 23.9 Hz, C5'), 112.5 (C7), 113.0 (C9), 1 13.6 (C3), 114.4 (C1 ), 125.4 (dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 3.6 Hz, CT), 126.2 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 3.3 Hz, C6'), 128.3 (C4a), 131.2 (C5a), 133.7 (C6), 133.8 (C4), 145.2 (C9a), 145.3 (C2), 149.1 (C11a), 155.9 (dd, J1 = 246.3 Hz, J2 = 12.4 Hz, C4'), 158.6 (dd, J1 = 234.8 Hz, J2 = 11.8 Hz, C2'), 161.9 (C8), 189.1 (C5).

Beispiel 109

2-(2,4-Difluorphenylamino)-8-(2-hydroxyethoxy)-10, 11 -dihydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on

(12k)

Nach der allgemeinen Methode O werden 0,67 g (0,19 mmol) Essigsäure-2-(8-chlor-5-oxo- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yloxy)-ethylester , 0,26 g (0,0020 mol) 2,4- Difluoranilin, 0,04 g Pd(OAc) ₂ , 0,14 g Phosphinligand und 0,70g (7,3 mmol) Na-O-tert-Butylat in 10 ml Toluol und 2 ml tert-BuOH umgesetzt. Ausbeute: 20 %; Schmp.: 138 ⁰ C C ₂₃ H ₁₉ F ₂ NO ₃ (Mr = 395,41 ); HPLC 8,1 min; 98,1 %

IR (ATR) (cm ^"1 ): 3406, 3283, 2919, 1596, 1535, 1495, 1343, 1297, 1265, 1239, 1210,

1186, 1108, 1093, 1077, 1042, 959, 857, 847, 781 , 655, 497, 455. 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.97-3.07 (m, 4H, -CH2-CH2-), 3.68-3.76 (m, 2H, C2-H Hydroxyethoxy), 4.06 (t, 2H, J = 4.78 Hz, C1-H Hydroxyethoxy), 4.89 (t, 1 H, J = 5.48 Hz, -OH), 6.61 (s, 1 H, C1-H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.53 Hz, C3), 6.85-6.92 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 7.05-7.13 (m, 1 H, C5'-H), 7.29-7.43 (m, 2H, J = 8.71 Hz, C4-/C6-H), 8.47 (s, 1 H, -NH-).

Beispiel 110 2-(2,4-Difluorphenylamino)-8-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a ,d]cyclo-hepten-5-on (12a)

Nach der allgemeinen Methode O werden 0,52 g (1 ,9 mmol) 2-Chlor-8-methoxy-10,11- dihydro-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on, 0,30 g (2,3 mmol) 2,4-Difluoranilin, 0,04 g Pd(OAc) ₂ , 0,16 g Phosphinligand und 0,86g (8,9 mmol) Na-O-tert-Butylat in 10 ml Toluol und 2 ml tert-

BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO ₂ ; Hexan

90% / Ethylacetat 10 %). Ausbeute: 66 %; Schmp.: 157 ⁰ C

C ₂₂ H ₁₇ F ₂ NO ₂ (Mr = 365,38); HPLC 9,4 min, 99,9 %; GC 34, 6 min MS m/z (%): 365 (100, M+), 350 (3, M+-CH3), 337 (5, M+-CO), 322 (14, 337-CH3), 208

(10, 350-O, -Difluoranilin), 194 (3, 322-0, -Difluorbenzen), 178 (3, 322-OH, -Difluoranilin), 165

(14, 4-Methoxy-2-methylbenzoesäure), 152 (4, 165-CH2).

IR (ATR) (cm ^"1 ): 3302, 2913, 1581 , 1494, 1261 , 1238, 1138, 1093, 1033, 965, 954, 862,

846, 777, 729, 695, 563, 511 , 444. 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 3.02 (dd, 4H, J1 = 13.73 Hz, J2 = 8.96 Hz, -CH2-CH2-), 3.82

(s, 3H, -OCH3), 6.61 (s, 1 H, C1-H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.64 Hz, C3-H), 6.84-6.92 (m, 2H, C3'-

/C6'-H), 7.04-7.13 (m, 1 H, C5'-H), 7.34-7.42 (m, 2H, C7-/C9-H), 7.96 (d, 2H, J = 8.64 Hz, C4-

/C6-H), 8.49 (s, 1 H ₁ -NH-).

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 35.2 (C11 ), 35.8 (C10), 55.7 (-OCH3), 105.3 (dd, J1 = 26.5 Hz, J2 = 24.0 Hz, C3'), 112.1 (dd, J1 = 21.5 Hz, J2 = 3.7 Hz, C5'), 112.5 (C7), 112.7 (C9),

113.6 (C3), 113.9 (C1 ), 125.4 (dd, J1 = 12.1 Hz, J2 = 3.6 Hz, CT), 126.3 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2

= 3.3 Hz, C6'), 128.2 (C4a), 131.3 (C5a), 133.7 (C4), 133.8 (C6), 145.1 (C2), 145.3 (C11 a),

149.1 (C9a), 155.9 (dd, J1 = 246.4 Hz, J2 = 12.5 Hz, C4'), 158.7 (dd, J1 = 241.6 Hz, J2 =

11.4 Hz, C2'), 162.4 (C8'), 189.1 (C5).

Beispiel 111

2-(2-Aminophenylamino)-8-methoxy-10,11-dihydrodibenzo[a,d ]cyclohepten-5-on (12b)

Nach der allgemeinen Methode O werden 0,48 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-8-methoxy-10,11- dihydro-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on, 1 ,05 g (9,7 mmol) Phenylendiamin, 0,04 g Pd(OAc) ₂ ,

0,20 g Phosphinligand und 1 ,65g (17 mmol) Na-O-tert-Butylat in 10 ml Toluol und 2 ml tert-

BuOH umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgt säulenchromatographisch (Flash; SiO2; Hexan

80% / Ethylacetat 20 %). Ausbeute: 35 %; Schmp.: 200 ⁰ C

C ₂₂ H ₂₀ N ₂ O ₂ (Mr = 344,42); HPLC 8,2 min; 99,6 %; GC 63,6 min MS m/z (%): 344 (100, M+), 329 (8, M+-CH3), 315 (5, M+-CO), 301 (9, 315-CH3), 195

(10, 315-0, -Aminobenzen), 158 (11 ), 107 (7, Diaminobenzen).

IR (ATR) (cm ^"1 ): 311 , 2921 , 2852, 1287, 1262, 1240, 1206, 1 153, 1092, 1031 , 835, 744,

696, 595, 562, 489, 441.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.98 (dd, 4H, J1 = 17.6 Hz, J2 = 8.96 Hz, -CH2-CH2-), 3.81 (s, 3H, -OCH3), 4.84 (s, 2H, -NH2), 6.47 (s, 1 H, C1-H), 6.57-6.64 (m, 2H, C3'-/C6'-H), 6.76-

6.91 (m, 5H, C3-/C7-/C9-H und C4'-/C5'-H), 7.91-7.98 (m, 3H, -NH- und C4-/C6-H). ¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 35.2 (C11 ), 36.1 (C10), 55.7 (-0CH3), 1 12.0 (C7), 112.6 (C9), 112.8 (C3), 113.8 (C1 ), 115,8 (C3 ¹ ), 116,8 (C4 ¹ ), 125.4 (C4a), 126.1 (C6 ¹ ), 126.3 (C5 ¹ ), 126.7 (C5a), 131.6 (C1 ), 133.7 (C4), 133.9 (C6), 144.0 (C2 ¹ ), 145.0 (C2), 145.4 (C1 1a), 150.8 (C9a), 162.2 (C8), 188.7 (C5).

Beispiel 112

2-(2,4-Difluor-phenylamino)-7-[2-((R)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxolan-4-yl)-ethoxy]-10,11-dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (55h)

Nach der allgemeinen Methode AA werden 0,70 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-[2-((R)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxolan-4-yl)-ethoxy]-10,11-dihydro-dibenzo-'[a,d]cycloh epten-5-on (36f), 0,25 g (1 ,9 mmol) 2,4-Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2- (Dicyclohexylphosphino)-2'-, 4'-,6'-triisopropyl-biphenyl, 0,60 g (6,2 mmol) Na-O-tert-Butylat, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Reaktionszeit: 1 h. Die Aufreinigung erfolgt über Flash-Chromatographie (SiO ₂ , Hexan/Ethylacetat 7+3). Ausbeute: 45%; Schmelzp.:123 ⁰ C C ₂₈ H ₂₇ F ₂ NO ₄ (Mr = 479,53)

IR (ATR)* 3307 (N-H), 1607, 1552, 1499, 1355, 1286, 1201 , 1142, 1093, 1054, 962, 869, 786 cm ^"1 1H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 1.25 (s, 3 H, -CH3), 1.31 (s, 3 H, -CH3), 1.89-1.98 (m, 2 H, C2Ethoxy-H), 2.99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3.52-3.59 (m, 1 H, C5Dioxolanyl-H), 4.00-4.23 (m, 4 H, C1 Ethoxy-H, C4Dioxolonyl-H, C5Dioxolanyl-H), 6.60 (s, 1 H, C1-H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C3-H); 7.00-7.46 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C4-H), 8.54 (s, 1 H, -NH-) 1 ³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 26.0 (-CH3), 27.2 (-CH3), 33.3 (C2Ethoxy), 33.5 (C10), 36.2 (C11 ), 65.0 (Cl Ethoxy), 69.0 (CδDioxolanyl), 73.2 (C4Dioxolanyl), 105.3 (dd, 1 C, J1 = 24.5 Hz, J2 = 26.7 Hz, C3'), 108.3 (C2Dioxolanyl), 112.2 (dd, 1 C, J1 = 3.8 Hz, J2 = 22.2 Hz),

112.6 (C6), 113.8 (C3), 115.3 (C1 ), 119.0 (C8), 125.3 (dd, 1 C, J1 = 3.8 Hz, J2 = 12.0 Hz, C1'), 126.4 (dd, 1 C, J1 = 3.5 Hz, J2 = 9.8 Hz, C6'), 127.7 (C4a), 130.6 (C9), 133.8 (C5a),

134.7 (C4), 140.0 (C9a), 145.7 (C11a), 149.5 (C2), 156.0 (dd, 1 C, J1 = 12.3 Hz, J2 = 248.0 Hz, C4'), 158.6 (C7); 158.8 (dd, 1 C, J1 = 11.5 Hz, J2 = 242.9 Hz, C2'), 190.8 (C5)

Beispiel 113 2-(2,4-Difluorphenylamino)-7-methoxy-10,11-dihydro-dibenzo[a ,d]-cyclo-hepten-5-on (52b)

Nach der allgemeinen Methode AA werden 0,50 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-methoxy-10,11- dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (34), 0,25 g (1 ,9 mmol) 2,4-Difluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2'-,4'-,6'-triisopropyl-biphenyl,

0,70 g (6,2 mmol) K-O-tert-Butylat, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Reaktionszeit:

1 h. Die Aufreinigung erfolgt über Flash-Chromatographie (SiO ₂ , Hexan/Ethylacetat 8+2).

Ausbeute: 87%; Schmelzpunkt: 123-126 ⁰ C (Zersetzung)

C ₂₂ H ₁₇ F ₂ NO ₂ (Mr = 365,38); GC 31 ,4 min MS m/z (%): 365 (100, M+), 350 (7, M ⁺ -CH ₃ ), 337 (11 ), 322 (6), 237 (4, M ⁺ -2-(NH ₂ -, 4-F-

Anilin)), 208 (15), 194 (5), 178 (6), 165 (15), 152 (5)

IR (ATR) 3327 (N-H), 3074 (C-H), 2941-2842 (C-H), 1604, 1552, 1525, 1498, 1338,

1325, 1281 , 1238, 854, 832, 786 cm ^"1

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 2.99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3.76 (s, 3 H, -OCH3), 6.61 (s, 1 H, C1-H), 6.74 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, C3-H), 7.00-7.47 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H,

C6'-H), 7.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, C4-H), 8.55 (s, 1 H, -NH-)

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.5 (C10), 36.2 (C11 ), 55.5 (-OCH3), 105.3 (dd, 1 C, J1 =

24.3 Hz, J2 = 26.7 Hz, C3'), 112.2 (dd, 1 C, J1 = 3.5 Hz, J2 = 21.8 Hz, C5'), 112.6 (C6), 1 13.9

(C3), 114.7 (C1 ), 118.6 (C8), 125.3 (dd, 1 C, J1 = 3.8 Hz, J2 = 12.3 Hz, CT), 126.4 (dd, 1 C, J1 = 3.4 Hz, J2 = 9.6 Hz, C6'), 127.7 (C4a), 130.6 (C9), 133.8 (C5a), 134.6 (C4), 140.0 (C9a),

145.7 (C11a), 149.4 (C2), 156.0 (dd, 1 C, J1 = 12.3 Hz, J2 = 248.1 Hz, C4'), 158.1 (C7),

158.8 (dd, 1 C, J1 = 11.1 Hz, J2 = 143.1 Hz, C2'), 190.8 (C5)

Beispiel 114 7-Methoxy-2-(2,3,4-trifluorphenylamino)-10,11-dihydro-dibenz o[a,d]-cyclo-hepten-5-on (52n)

Nach der allgemeinen Methode AA werden 0,50 g (1 ,8 mmol) 2-Chlor-7-methoxy-10,11- dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (34), 0,27 g (1 ,8 mmol) 2,3,4-Trifluoranilin, 0,05 g (0,22 mmol) Pd(OAc) ₂ , 0,10 g (0,21 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2'-,4'-,6'-triisopropyl- biphenyl, 0,60 g (6,2 mmol) Na-O-tert-Butylat, 5 ml Toluol und 1 ml tert-BuOH verwendet. Reaktionszeit: 1 h. Die Aufreinigung erfolgt über Flash-Chromatographie (SiO ₂ , Hexan/Ethylacetat 8+2). Ausbeute: 72%; Schmelzpunkt: 128 ⁰ C C ₂₂ H ₁₆ F ₃ NO ₂ (Mr = 383,37); GC 32,0 min MS m/z (%): 383 (100, M ⁺ ), 368 (7, M ⁺ -CH ₃ ), 355 (10), 340 (5), 237 (3), 208 (11 ), 194 (5), 178 (6), 165 (11 )

IR (ATR) ^* 2930, 1578, 1492,1355, 1265, 1035, 1000, 970, 839, 814 cm ^"1 1H-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 3.03 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3.77 (s , 3 H, -OCH), 6.95-7.47 (m, 7 H, C1-H, C3-H, C6-H, C8-H, C9-H, C5'-H, C6'-H), 7.92 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, C4-H), N-H- Signal nicht sichtbar.

¹³ C-NMR (DMS0-d6) δ in ppm: 33.3 (C10), 35.2 (C11 ), 55.6 (-0CH3), 113.6-114.0 (m, 1 C, C1'); 114.3 (C6); 119.2 (C3), 119.8 (C1 ), 122.0 (C8), 125.0-125.2 (m, 1 C, C5'), 129.9-130.2 (m, 1 C, C6'); 131.0 (C4a), 132.6 (C9), 132.7-135.2 (C4'), 133.0 (C5a), 134.6 (C4), 139.4 (C9a), 145.1 (C1 1a), 149.0 (C2), 145.3-147.9 (m, 1 C, C3'), 246.8-148.3 (m, 1 C, C2'), 158.1 (C7), 192.3 (C5)

Beispiel 115

2-(2,4-Difluor-phenylamino)-7-((R)-3,4-dihydroxy-butoxy)- 10, 11 -dihydro- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (55i)

Nach der allgemeinen Methode AB werden 1 ,00 g (2,1 mmol) 2-(2,4-Difluor-phenylamino)-7- ^((R^^-dimethyKi ^dioxolan^-yO-ethoxyHOJ I-dihydro-dibenzo^dlcyclohepten-δ-on (55h), 40 ml MeOH, 10 ml H2O und 0,25 g (1 ,3 mmol) p-Toluolsulfonsäure verwendet. Ausbeute: 54%; Schmelzpunkt: 123 ⁰ C; C ₂₅ H ₂₃ F ₂ NO ₄ (Mr = 439,46)

IR (ATR) 3310 (N-H), 2928, 1567,1508, 1261 , 1140, 1094, 1055, 964, 845, 808, 780 errϊ

1

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 0.85 (s, 1 H, -OH), 1.25 (s, 1 H, -OH), 1.52-1.98 (m, 2 H, C2Butanoxy-H), 2.99 (s, 4 H, -CH2-CH2-), 3.55-3.63 (m, 1 H, C3Butanoxy-H), 4.00-4.08 (m, 2 H, C4Butanoxy-H), 4.53-4.60 (m, 2 H, C1 Butanoxy-H), 6.59 (s, 1 H, C1-H), 6.72 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, 1 H, C3-H), 6.94-7.46 (m, 6 H, C6-H, C8-H, C9-H, C3'-H, C5'-H, C6'-H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, C4-H), 8.58 (s, 1 H, -NH-)

¹³ C-NMR (DMSO-d6) δ in ppm: 33.5 (C11 ), 33.5 (C2Butanoxy), 36.2 (C10), 65.1 (CI Butanoxy), 66.3 (C4Butanoxy), 68.4 (C3Butanoxy), 105.3 (dd, 1 C, J1 = 24.5 Hz, J2 = 27.2 Hz, C3') 112.2 (dd, 1 C, J1 = 3.5 Hz, J2 = 21.8 Hz, C5'), 112.6 (C6), 113.8 (C3), 115.3 (C1 ), 119.1 (C8), 125.3 (dd, 1 C, J1 = 3.1 Hz, J2 = 11.9 Hz, CT), 126.4 (dd 1 C, J1 = 3.4 Hz, J2 = 8.6 Hz, C6'), 127.8 (C4a), 130.6 (C9), 133.8 (C5a), 134.5 (C4), 139.9 (C9a), 145.7 (C1 1a), 149.4 (C2), 156.0 (dd, 1 C, J1 = 19.2 Hz, J2 = 259.8 Hz, C4'), 157.5 (C7), 158.8 (dd, 1 C, J1 = 16.1 Hz, J2 = 246.8 Hz, C2'), 190.8 (C5) Beispiel 116

7-Chlor-3-(2,4-difluorphenylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b, e]oxepin-11-on (13)

Nach der allgemeinen Methode AC werden 0,5 g (1 ,92 mmol) 3-Amino-7-chlor-3,11- dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-on in 15 ml Toluol gelöst und mit 0,08 g 2-(Dicyclohexyl- phoshino)-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl, 0,37 g 1-Brom-2,4-difluorbenzen, 0,70 g K-O-tert- Butylat, 2ml tert-BuOH und zuletzt 2 Spatelspitzen Pd(OAc) ₂ versetzt. Der Reaktionsansatz wird nun unter DC-Kontrolle in Argon-Atmosphäre 4 h bei 100 ⁰ C refluxiert. Das Produktgemisch wird über Kieselgel mit Hexan:EtOAc (3:1 ) chromatographisch aufgereinigt. Ausbeute: 52 mg (7,2%); Schmelzpunkt: 207,9 ⁰ C

C ₂₀ H ₁₂ CIF ₂ NO ₂ (MR= 371 ,8 g/mol); GC (Methode 1 ): 21 ,43 min

¹ H-NMR (DMSO-d6): δ (in ppm) = 8.77 (s, 1 H, -NH-), 7.93 (d, 1 H, J=8,96 Hz, aryl H), 7.74 - 7.66 (m, 2 H, aryl H), 7.54 - 7.32 (m, 3 H, aryl H), 7.10 (t, 1 H, J= 9,46 Hz, aryl H), 6.62 (d, 1 H, J= 8,08 Hz, aryl H), 6.24 (s, 1 H, aryl H), 5.37 (s, 2 H, CH2-O-) 1 ³ C-NMR (DMSO-d6): δ (in ppm) = 187.14 (C11 ), 163.05 (C4a), 160.14 (q, C2 NH-Ph,

J1 =148.56 Hz, J2=11.80), 155.26 (q, C4 NH-Ph, J1 =152.75Hz, J2=11.80), 127,10 (q, C6 NH- Ph, J1 =9.52 Hz, J2=3,04 Hz), 124.63 (q, C1 NH-Ph, J1 =11 ,99 Hz, J2= 3,23 Hz), 112.27 (q, C5 NH-Ph, J1 = 22.09 Hz, J2=3.81 Hz), 105.37 (q, C3 NH-Ph, J1 = 26.28 Hz, J2= 24,00 Hz), 152.53 (C3) ,143.11 (C6a), 133.54 (C8), 133.11 (C1 ), 132.81 (C7), 131.84 (C10a) , 130.83 (C9), 128.12 (C10), 116.38 (C11a), 110.15 (C2), 101.75 (s, C4) ,68.84 (C6)

MS: m/z (%): 371 (100), 336(36), 316(6), 243(7), 215(8), 203(7), 152(16), 151 (7), 139(8),

89(9), 63 (9)

IR(ATR): v [cm ^"1 ]= 3306, 1593, 1552, 1512, 1295, 1269, 1141, 1120,841,763