Endonarasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden. neue Didepsipeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Didepsipeptiden zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue Didepsipeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bestimmte Didepsipeptide sind als Ausgangsstoffe für endoparasitizid wirksame cyclische Depsipeptide (vgl. Totalsynthese von PF 1022 A: JP-Pat. 05 229 997; Makoto Ohyama et al., Biosci. Biotech. Biochem. 58 (6), 1994, S. 1193-1194;

Makio Kobayshi et al., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, S. 67- 75; Stephen J . Nel son et al . , J . Antib i oti c s 47 , ( 1 1 ) , 1 994 , S . 1 322- 1 3 27 ; Cyclooktadepsipeptide: WO 93/19053; EP 0 634 408 AI; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626 375; EP 626 376; Cyclohexadepsipeptide: DE-OS 4342 907; WO 93/25543) und offenkettiger Depsipeptide, beispielsweise Oktadepsipeptide

(DE-OS 4 341 993), Hexadepsipeptide (DE-OS 4 341 992) oder Tetradepsipeptide (DE-OS 4 341 991) Gegenstand vorveröffentlichter Patentanmeldungen und Publikationen. Einige dieser o. g. Didepsipeptide sind ebenso Gegenstand nicht vorveröffentlichter deutscher Patentanmeldungen (P 44 40 193.0; P 44 01 389.2).

Die vorliegende Erfindung betrifft:

1. Die Verwendung von Didepsipeptiden der allgemeinen Formel (I) und deren Salze,

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl.

Arylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, stehen,

R ¹ und R ² gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenfalls durch Sauerstoff,

Schwefel, Sulfoxyl oder Sulfonyl unterbrochen sein kann und gegebenenfalls substituiert ist,

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl,

Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind, oder

R ² und R ³ gemeinsam für einen spirocyclischen Ring stehen, der gegebenenfalls substituiert ist,

R ⁴ und R ³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind, oder

R ⁴ und R ³ gemeinsam für einen spirocyclischen Ring stehen, der gegebenenfalls substituiert ist,

A für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Formyl, Alkoxydicarbonyl oder für einen Rest der Gruppe G ^~

X II

G. (G ¹ ) steht,

Q

worin

X " Carboxy, Thiocarboxy, -C=CH-NO ₂ , -C=CH-CN,

-C=N-R ⁶ , Sulfoxyl, Sulfonyl, -P(O)-OR ⁷ oder P(S)-OR ⁷ bedeuten kann,

R ⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Alkylcarbonyl, Halogenalkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Nitro oder Cyan steht, und

R für Wasserstoff oder Alkyl steht, und

Q für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, oder gegebenefalls für einen Rest aus der Gruppe G ² und G ³

^X ι R ⁸ -Y- (G ² ) ^Rβ Υ ^{' Gl} -N^ (° ³ ) ^steht >

10

woπn

X Carboxy, Thiocarboxy oder Sulfonyl bedeuten kann,

Y für Sauerstoff, Schwefel oder -NR ⁹ steht,

R ⁸ für den Fall, daß Y für Stickstoff steht, eine über ein

Stickstoff atom verknüpfte cyclische Aminogruppe bedeuten kann,

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl, Hetarylalkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind, oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6- oder 7-gliedriges Ringsystem oder für ein 7 bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl,

Sulfonyl, Carbonyl, -N-O-, -N=, -NR ⁿ - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls substituiert ist,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder Alkyl steht,

R für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,

Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxy- carbonyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Cyan, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl, Hetarylalkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind, steht, und

für Hydroxy, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkylalkyloxy, Aryloxy-, Arylalkyloxy, Hetaryloxy, Hetarylalkyloxy stehen, die gegebenenfalls substituiert sind, steht, oder

für die Reste -NR ¹² R ^,: \ -NR ^,4 -NR ¹² R ¹³ und -NR ¹⁵ -OR ¹⁶ steht,

in denen

R ~ und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl,

Arylcarbonyl , Arylsulfonyl , Arylalkyl , Hetaryl , Hetaryl carbonyl, Hetarylsulfonyl oder Hetarylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, stehen oder

R ^" und R gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriges Ringsystem oder für ein 7 bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl, -N-O-, -N=, -NR ⁿ - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls substituiert ist,

R ¹⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Hetarylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, steht,

R ¹ und R ¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Arylalkyl oder Hetarylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, bedeuten,

R ¹⁵ und R ¹⁶ gemeinsam mit der angrenzenden N-O-Gruppe für einen carbocyclischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen,

sowie deren optische Isomere und Racemate,

zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.

Bevorzugt verwendet werden Didepsipeptide der allgemeinen Formel (I) und deren Salze,

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, C _3.6 -Cycloalkyl, Aryl-C _j . _? -alkyl oder Het-C^-alkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, stehen,

R ¹ und R ² gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenfalls durch Schwefel, unterbrochen sein kann und gegebenenfalls substituiert ist,

R ² und R ³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl,

Hydroxyalkyl, C ₁ . ₄ -Alkanoyloxyalkyl, C _j.o -Alkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, C _j . ₂ -Alkylthioalkyl, C^-Alkylsulfinylalkyl, C _j . ₂ -Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, C _] . ₆ -Alkylaminoalkyl, C^- Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier C, _. -,-

Alkylreste substituiert sein kann, C ₁ . ₄ -Alkoxycarbonylaminoalkyl, C _2.6 -

Alkenyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, C ₃ _ ₆ -Cycloalkyl-C,_ ₂ -alkyl sowie für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aryl-C^-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl- C _μ2 -alkyl stehen, oder

R ² und R ³ gemeinsam für einen spirocyclischen Ring stehen,

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, C _M -Alkanoyloxyalkyl, C _j . ₂ -Alkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, C _j . ₂ -Alkylthioalkyl, C _j . ₂ -Alkylsulfιnylalkyl, C _μ2 -Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, C _j . _g -Alkylaminoalkyl, C _μ6 - Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier C,_ ₂ - Alkylreste substituiert sein kann, C -Alkoxycarbonylaminoalkyl, C ₂ . ₆ - Alkenyl, C ₃ _ ₆ -Cycloalkyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl-C _j . ₂ -alkyl sowie für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aryl-C _j . ₂ -alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl- C _j.2 -alkyl stehen, oder

R und R gemeinsam für einen spirocyclischen Ring stehen,

A für Wasserstoff, C _j .g-Alkyl, Aryl-C _j . _? -alkyl, Formyl, C,. ₄ -Alkoxydi- carbonyl oder für einen Rest der Gruppe G ¹

X

G (G ¹ ) steht,

Q ^

worin

^X " Carboxy, Thiocarboxy, -C=CH-NO ₂ , -C=CH-CN, -C=N-R 6 ⁶ ,

Sulfoxyl, Sulfonyl, -P(O)-OR ⁷ oder P(S)-OR ⁷ bedeuten kann,

R ⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, C,. ₄ -Alkoxy, C _j ^-Alkylcarbonyl, C _M - Halogenalkylcarbonyl, C ₁ . ₄ -Alkylsulfonyl, Nitro oder Cyan steht, und

R ⁷ für Wasserstoff oder C - Alkyl steht, und

Q für geradkettiges oder verzweigtes C,_ ₆ -Alkyl, C,. ₆ -Halogenalkyl, Hydroxy-C,. ₆ -alkyl, C _M -Alkanoyloxy-C,. ₆ -alkyl, C _j ^-Alkoxy-C,^- alkyl, Mercapto-C,. ₆ -alkyl, C^-Alkylthio-C^-alkyl, C ₁ . ₂ -Alkyl- sulfιnyl-C,. ₆ -alkyl, C^-Alkylsulfonyl-C _j . _g -alkyl, Carboxy-C,_ ₆ - alkyl, Carbamoyl-C ₁ . ₆ -alkyl, Amino-C,. ₆ -alkyl, C _μ6 -Alkylamino- C,. ₆ -alkyl, C^-Dialkylaminoalkyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl,C ₂ . ₆ - Halogenalkenyl, C ₃ . ₆ -Cycoalkyl, sowie für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aryl-C r-alkyl, Hetaryl oder Hetaryl-C,. ₂ -alkyl, oder gegebenefalls für einen Rest aus der Gruppe G ² und G ³

^X 1 R ⁸ -Y- (G ² ) ^Rβ Υ ^{' Gl} -N ^/ (° ³ ) ^steht '

I

R M«O

wonn

X,

Carboxy, Thiocarboxy oder Sulfonyl bedeuten kann,

Y für Sauerstoff, Schwefel oder -NR ⁹ steht,

R ⁸ für den Fall, daß Y für Stickstoff steht, eine über ein

Stickstoff atom verknüpfte cyclische Aminogruppe bedeuten kann,

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C g-Alkyl, C _j.6 -Alkenyl, C^-Alkinyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, C _3.6 -Cycloalkyl-C ₁ . ₂ -alkyl, Aryl, Arylalkyl,

Hetaryl, Hetarylalkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind, oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6- oder 7-gliedriges Ringsystem oder für

ein 7 bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl, -N-O-, -N=, -NR ^{1 1} - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls substituiert ist,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder C _M - Alkyl steht,

R π für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ -Alkyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, C ₃ . ₈ -Cycloalkyl, C ₃ _ ₈ -Cycloalkyl- C _j . ₂ -alkyl, C -Alkoxy carbonyl, C -Alkylcarbonyl, C ₃ . ₆ - Cycloalkylcarbonyl, Cyan, Aryl, Aryl-C,. ₂ -alkyl, Hetaryl, Hetaryl-C,. ₂ -alkyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind, steht, und

für Hydroxy, C _j . ₆ -Alkoxy, C ₂ . ₆ -Alkenyloxy, C ₂ . ₆ -Alkinyloxy, C ₃ . ₇ -

Cycloalkyloxy, C ₃ . ₇ -Cycloalkylalkyloxy, Aryloxy-, Aryl-C _j . ₂ -alkyloxy, Hetaryloxy, Hetaryl-C^-alkyloxy stehen, die gegebenenfalls substituiert sind, steht, oder

für die Reste -NR ¹² R ¹³ , -NR ¹⁴ -NR ¹² R ¹³ und -NR ¹⁵ -OR ¹⁶ steht,

in denen

R ¹² und R ¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _j _ ₆ - Alkyl, C,. ₆ - Alkyl carbonyl, C _j ^-Alkylsulfonyl,

C ₂ _ ₆ -Alkenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, C ₃ . ₈ -Cycloalkyl, C ₃ _ ₈ -Cycloalkyl-C ₁ _ ₂ - alkyl, Aryl, Arylcarbonyl, Arylsulfonyl, Aryl-C _j . ₂ -alkyl, Hetaryl, Hetarylcarbonyl, Hetaryl sulfonyl oder Hetaryl-C _j ^-alkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, stehen oder

R ¹² und R ¹³ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriges Ringsystem oder für ein 7 bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl, -N-O-, -N=, -NR ^{1 1} - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls substituiert ist,

R ¹⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,_ ₆ -Alkyl, C ₃ . ₆ - Cycloalkyl, Aryl-C^-alkyl, Hetaryl-C _j.2 -alkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, steht,

R ¹⁵ und R ¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ -Alkyl, C,. ₆ -Alkylcarbonyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, C ₂ . ₆ -

Alkinyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl-C _].2 -alkyl, Aιyl-C _j . ₂ -alkyl oder Hetaryl-C _j . ₂ -alkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, bedeuten,

R ¹⁵ und R ¹⁶ gemeinsam mit der angrenzenden N-O-Gruppe für einen carbocyclischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen,

sowie deren optische Isomere und Racemate,

zur Bekämpfung von Endoparasiten in der Medizin und Tiermedizin.

Die Verbindungen der Formel (I) sind teilweise bekannt und lassen sich analog zu bekannten Verfahren herstellen.

Die Erfindung betrifft ferner:

2. Neue Didepsipeptide der allgemeinen Formel ( Ia ) und deren Salze,

II R- _> ^R O Q N (Ia) k _< O ^{R R} 5

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _μ4 - Alkyl, C ₃ . ₆ - Cycloalkyl, Aryl-C _{j .2} -alkyl oder für Hetaryl-C ₁ . ₂ -alkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, steht, und

R ¹ und R ² gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenfalls durch Sauerstoff,

Schwefel, Sulfoxyl oder Sulfonyl unterbrochen sein kann und gegebenenfalls substituiert ist,

R" für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6

Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, C ₃ . ₆ - Cycloalkyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl-C,. ₂ -alkyl, Aryl, Aryl-Cι. ₂ -alkyl,

Hetaryl, Hetaryl-C _j . ₂ -alkyl die gegebenenfalls substituiert sind, steht,

R ³ und R ⁴ für Wasserstoff stehen,

R für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, C ₃ . ₆ -

Cycloalkyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl-Cι _.2 -alkyl, Aryl, Aryl-C _{j .2} -alkyl, Hetaryl, Hetaryl-C _μ2 -alkyl die gegebenenfalls substituiert sind, steht,

X für Carboxy, Thiocarboxy, -C=CH-NO ₂ , -C=CH-CN,

-C=N-R ⁶ , Sulfoxyl, Sulfonyl, -P(O)-OR ⁷ oder P(S)-OR ⁷ steht,

R ⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, C _M -Alkoxy, C,^-Alkylcarbonyl, C -Halogenalkylcarbonyl, C _μ4 -AlkylsulfonyI, Nitro oder Cyan steht, und

R ⁷ für Wasserstoff oder C -Alkyl steht, und

Q für geradkettiges oder verzweigtes C _j . ₆ -Alkyl, C ₂ . -Alkenyl, C ₂ . ₆ -

Alkinyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl oder Hetaryl-C,. ₂ -alkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, oder gegebenenfalls für einen Rest aus der Gruppe G ² und G ³

x ₁

R ⁸ -Y- (G ² ) Υ (G ³ ) steht,

Ric

worin

X,

A Carboxy, Thiocarboxy oder Sulfonyl bedeuten kann,

1

Y für Sauerstoff, Schwefel oder -NR ⁹ steht,

R ⁸ für den Fall, daß Y für Stickstoff steht, eine über ein Stickstoff atom verknüpfte cyclische Aminogruppe bedeuten kann,

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ -Alkyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, C ₂ _ ₆ -Alkinyl, C ₃ .

₆ -Cycloalkyl, C _g . _g -Cycloalkyl-C -alkyl, Hetaryl oder Hetaryl -C _j . _o -alkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, steht, oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6- oder 7-gliedriges Ringsystem oder für ein 7 bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem stehen, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl,

Sulfonyl, Carbonyl, -N-O-, -N=, -NR ^{1 1} - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls substituiert ist,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder C _M -Alkyl steht, und

R ¹¹ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ -Alkyl,

C _3.6 -Cycloalkyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl-C _{j .2} -alkyl, C ,_ -AI koxy carbonyl, C _{] .4} - Alkylcarbonyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkylcarbonyl, Cyan, Aryl, Aryl- C _j _ ₂ -alkyl , Hetaryl oder Hetaryl -C _j _ ₂ -al ky l , die gegebenenfalls substituiert sind, steht, und

für C ,. ₆ -Alkoxy, C ₂ . ₆ -Alkenyloxy, C ₂ . ₆ -Alkinyloxy, C ₃ . ₇ -

Cycloalkyloxy, C _3.7 -Cycloalkyl-C _{1. ι} -alkyloxy, Aryloxy-, Aryl-C^-

alkyloxy, Hetaryloxy, Hetaryl-C,_ ₂ -alkyloxy, die gegebenenfalls substituiert sind, steht, oder

für die Aminoreste -NR ¹² R ¹³ , -NR ¹⁴ -NR ¹² R ¹³ und -NR ¹⁵ -OR ¹⁶ steht, in denen

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ -Alkyl, C,. ₆ -Alkylcarbonyl, C,. ₆ -

Alkylsulfonyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, C ₃ . ₈ -CycHalkyl,

C ₃ . ₈ -Cycloalkyl-C _j . ₂ -alkyl, Aryl, Arylcarbonyl, Arylsulfonyl,

^• Aryl-C,. ₂ -alkyl, Hetaryl, Hetarylcarbonyl, Hetaryl sulfonyl oder Hetaryl-C _j.2 -alkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, stehen, oder

R ¹² und R ¹³ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriges Ringsystem oder für ein 7 bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem stehen, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl, -N-O, -N=, -NR ¹¹ - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls substituiert ist,

R ¹⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,_ ₆ - Alkyl,

C _3.6 -Cycloalkyl, die gegenenenfalls substituiert sind, steht,

R ¹⁵ und R ¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C ₆ -Alkyl, C ₁ . ₆ -Alkylcarbonyl, C ₂ . ₆ - Alkenyl , C ₂ . ₆ -Alkinyl , oder C ₃ . ₆ -Cycl oal kyl , di e gegebenenfalls substituiert sind, bedeuten, und

R ¹⁵ und R ¹⁶ gemeinsam mit der angrenzenden N-O-Gruppe für einen carbocyclischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen,

mit der Maßgabe für den Fall, daß in Formel (Ia) R ¹ , R ³ und =G=X gemeinsam für folgende Reste stehen:

R ¹ steht für Wasserstoff und Methyl,

R ⁵ steht für Wasserstoff,

steht für Carboxy, y ^w \

die Reste Q und B folgende Bedingung erfüllen müssen:

Q steht für andere Reste als Methyl,

B steht für andere Reste als -NH ₂

sowie mit der Maßgabe für den Fall, daß in Formel (Ia) G ² und =G=X gemeinsam für folgende Reste stehen:

X steht für Carboxy,

G ^~ steht für tert-Butyloxy, Benzyloxy und 4-Nitro-benzyloxy,

der Rest B für andere Reste als tert-Butyloxy, Benzyloxy und 4-Nitro-benzyloxy steht,

sowie deren optische Isomere und Racemate.

3. Verfahren zur Herstellung der neuen Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) und deren Salze,

in welcher

die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ³ , G, Q, X und B die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) N-terminal substituierte Aminosäuren der allgemeinen Formel (II)

in welcher

die Reste R ¹ , R ² , R ³ , G, Q, und X die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben, bzw. deren carboxyakti vierten Derivate oder deren Alkalimetall salze, gege¬ benenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Vedünnungsmittels, mit

Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (III)

O

^Z ^ BP m ⁾

R ₄ R ₅

in welcher

die Reste R ⁴ , R ³ und B die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben und Z für eine geeignete Abgangsgruppe beispielsweise Halogen wie Brom, Chlor Fluor, oder für Hydroxyl steht, umsetzt oder

b) N-terminal deblockierte Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib)

in welcher

die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und B die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Vedünnungsmittels, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

X

. G . (IV)

Q W

in welcher

die Reste G, Q, W und X die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben und W für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Alkoxy, Alkylthio oder Aryloxy steht, umsetzt oder

c) N-terminal deblockierte Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib)

^H -? ° ^χ B (Ib)

R ₁ O ^R 4 ^R 5

in welcher

die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und B die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung ha¬ ben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Vedünnungsmit¬ tels, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) oder (VI)

in welchen

die Reste R ⁸ , G ¹ , X, X ¹ und Y die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

zur Darstellung der Depsipeptide der allgemeinen Formel (Ia) und deren Salze

X in der die Gruppe für Carboxy und Y für Sauerstoff steht,

d) N-terminal deblockierte Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib)

in welcher

die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und B die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,

in einem ersten Reaktionsschritt mit Kohlendioxid und einem Alkalimetallcarbonat der Formel (VII)

M ₂ CO ₃ (VII)

in welcher

M für ein einwertiges Alkalimetallkation, vorzugsweise Lithium, Natrium, Kalium oder Cäsium, insbesondere Kalium oder Cäsium steht,

dann in einem zweiten Reaktionsschritt das resultierende Alkalimetallsalz der Formel (VIII)

in welcher

die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ³ und B die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben,

M für ein salzartig gebundenes Metallkationenäquivalent steht,

mit Alkylierungsmitteln der Formel ( IX )

R ⁸ -Hal (IX)

in welcher

R die unter Punkt 2 angegebene Bedeutung besitzt und

Hai für ein Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und Gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels umsetzt, oder

e) Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ic)

in welcher

die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , G, W, X und B und die unter Punkt 2 und 3b angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

R ⁸ -Y-H (X)

in welcher

die Reste R ⁸ und Y die weiter oben unter Punkt 2 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

f) Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Id)

in welcher

die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , G, Q, X und B die unter Punkt 2 angegebene Be¬ deutung haben bzw. deren carboxyaktivierten Derivate oder deren Alkali- metallsalze, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in

Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)

H-B (XI)

in welcher

der Rest B die weiter oben unter Punkt 2 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Die erfindungsgemäßen substituierten Didepsipeptide und deren Salze sind durch die Formel (I) allgemein definiert.

Die erfindungsgemäßen substituierten Didepsipeptide der Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze und Metallsalz-Komplexe besitzen sehr gute endoparasitizide, insbesondere anthelmintische Wirkung und können bevorzugt im Bereich der

Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Gegebenenfalls substituiertes Alkyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugs¬ weise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebe- nenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-

Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2- Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl und 2-

Ethylbutyl genannt. Vorzugsweise seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vor¬ zugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien ge¬ gebenenfalls substituiertes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2- bute-nyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3- butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, 1- Ethyl-2-pro-penyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2- pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3- Methyl-3-pentenyl, 4-Me-thyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4- pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, l,l-Dimethyl-2-butenyl, 1,1- Dimethyl-3-butenyl, l,2-Dimethyl-2-butenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3- Dimethyl-2-butenyl, l,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3- Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1 -Ethyl -2-bute-nyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, l,l,2-Trimethyl-2-proρe-nyl, 1-Ethyl-l- methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl genannt. Vorzugs-weise seien gegebenenfalls substituiertes Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl oder l-Methyl-2- propenyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkinyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vor¬ zugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien ge¬ gebenenfalls substituiertes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2- pro-pinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, l-Me-thyl-2-butinyl, l,l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3- pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl- 4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, l,l-Dimethyl-2-butinyl, l,l-Dimethyl-3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-bu-tinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3- butinyl und 1 -Ethyl- l-methyl-2-propinyl genannt.

Vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Ethinyl, 2-Propinyl oder 2-

Butinyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkyl, vorzugsweise mit 3 bis 10, insbesondere mit 3, 5 oder 7 Kohlenstoffatomen.

Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooktyl, Bicyclo[2.2.1 ]heptyl, Bicyclo[2.2.2]oktyl und Adamantyl genannt.

Halogenalkyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln enthält 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 9, insbesondere 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluorm ethyl, Dichlorfluormethyl, Chlormethyl, Brom¬ methyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2, 2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2- Trichlorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, Pentafluorethyl und Pentafluor-tert-butyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vor¬ zugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,

Iso-butoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Halogenalkoxy allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Halo¬ genalkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Trichlormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluor- ethoxy, 1,1,2,2,-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 2-Chlor- 1 ,1,2- trifluorethoxy genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkylthio allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n- Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio und tert-Butylthio genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Halogenalkylthio allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Halo¬ genalkylthio mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Difluormethylthio, Tri-

fluormethylthio, Trichlormethylthio, Chlordifluormethylthio, 1-Fluorethylthio, 2- Fluorethylthio, 2,2-Di-fluorethylthio, 1 , 1 ,2,2,-Tetrafluorethylthio, 2,2,2- Trifluorethylthio und 2-Chlor-l,l,2-trifluorethylthio genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkylcarbonyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes

Alkylcarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, sec- Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylcarbonyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkylcarbonyl, vorzugsweise mit 3 bis 10, insbesondere mit 3, 5 oder 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexyl- carbonyl, Cycloheptylcarbonyl, Cyclooktylcarbonyl, Bicyclo[2.2.1]heptylcarbonyl,

Bicyclo[2.2.2]oktylcarbonyl und Adamantylcarbonyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet geradkettiges oder verzweigtes Alk¬ oxycarbonyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl genannt.

Aryl ist beispielsweise ein ein-, zwei- oder mehrkerniger aromatischer Rest wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Fluorenyl und ähnliches, vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl.

Gegebenenfalls substituiertes Aryl in den allgemeinen Formeln bedeutet vorzugs¬ weise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.

Gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl in den allgemeinen Formeln bedeutet vor¬ zugsweise gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkyl substituiertes Arylalkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 8 Kohlenstoffatomen im Arylteil

(vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1

bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenylethyl genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Hetaryl allein oder als Bestandteil eines Restes in den allgemeinen Formeln bedeutet 5- bis 7-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis

3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome in den Heteroaromaten stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Beispielhaft und vorzugsweise seien gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imid-azolyl, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- und 1,2,5-Oxadiazolyl, Azepinyl, Piperidyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-, 1,2,4- und 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- und 1,2,6-Oxazinyl, Oxepinyl, Thiepinyl und 1,2,4-Diazepinyl genannt.

Die gegebenenfalls substituierten Reste der allgemeinen Formeln können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 bis 2 gleiche oder verschie¬ dene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt:

Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie

Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy; Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n- Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio und tert-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor stehen, wie Difluormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod. insbesondere Fluor und Chlor; Cyan; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je

Alkylgruppe, wie Methylamino, Methylethylamino, Dimethyl-amino, n-Propyl- amino, Isopropylamino, Methyl-n-butylamino; Alkylcarbonylreste wie Methyl- carbonyl; Alkoxycarbonyl mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 bis 3 Kohlen¬ stoffatomen wie Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; Alkylsulfinyl mit 1 bis 4,

insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Halogensulfinyl mit 1 bis 4, insbeson¬ dere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen wie Trifluormethyl- silfinyl; Sulfonyl (-SO ₂ -OH); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Halogenalkyl- sulfonyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5

Halogenatomen wie Trifluormethylsulfonyl, Perfluor-n-butylsulfonyl, Perfluor- isobutylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen wie Phenylsulfonyl; Acyl, Aryl, Aryloxy, Hetaryl, Hetaryloxy, die ihrerseits einen der oben genannten Substituenten tragen können sowie den Formiminorest (-HC=N-O-Alkyl).

Als geeignete cyclische Aminogruppen kommen heteroaromatische oder alipha- tische Ringsysteme mit einem oder mehreren Stickstoffatomen als Heteroatom in Frage, bei denen die Heterocyclen gesättigt oder ungesättigt, ein Ringsystem oder mehrere kondensierte Ringsysteme sein können, und gegebenenfalls weitere He- teroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel u.s.w. enthalten. Außerdem können cyclische Aminogruppen auch ein Spiroring oder ein verbrücktes Ringsystem bedeuten. Die Anzahl der Atome, die cyclische Aminogruppen bilden, ist nicht beschränkt, beispielsweise bestehen sie im Falle eines Einringsystems aus 3 bis 8 Atomen und im Falle eines Dreiringsystems aus 7 bis 11 Atomen.

Beispielhaft für cyclischen Aminogruppen mit gesättigten und ungesättigten mono- cyclischen Gruppen mit einem Stickstoffatom als Heteroatom seien 1-Azetidinyl, Pyrrolidino, 2-Pyrrolin-l-yl, 1-Pyrrolyl, Piperidino, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-l-yl, Homopiperidino genannt; beispielhaft für cyclischen Aminogruppen mit gesättigten und ungesättigten monocyclischen Gruppen mit zwei oder mehreren Stickstoffatomen als Heteroatome seien 1-

Imidazolidinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Triazolyl, 1-Tetrazolyl, 1-Piperazinyl, 1 -Homopiperazinyl, 1 ,2-Dihydro-pyridazin- 1 -yl, 1 ,2-Dihydropyrimidin- 1 -yl, Perhydropyrimidin-1-yl und 1,4-Diazacycloheptan-l-yl genannt; beispielhaft für cyclischen Aminogruppen mit gesättigten und ungesättigten monocyclischen Gruppen mit einem bis drei Stickstoffatomen und einem bis zwei Schwefelatomen als Heteroatome seien Thiazolidin-3-yl, Isothiazolin-2-yl, Thiomorpholino oder Dioxothiomorpholino genannt; beispielhaft für cyclischen Aminogruppen mit gesättigten und ungesättigten kondensierten cyclischen Gruppen seien Indol-1-yl, 1 ,2-Dihydrobenzimidazol- 1 -yl, Perhydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin-2-yl genannt; beispielhaft für cyclischen Aminogruppen mit spirocyclischen Gruppen sei das 2-

Azaspiro[4,5]decan-2-yl genannt; beispielhaft für cyclischen Aminogruppen verbrückten heterocyclischen Gruppen sei das 2-Azabicyclo[2,2,l]heptan-7-yl genannt.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia) und deren Salze

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _j.6 -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Aryl-C,. ₂ - alkyl, insbesondere Phenylmethyl oder für Hetaryl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere

Pyridylmethyl und Thiazolylmethyl, die gegebenenfalls substituiert sind, steht, und

R ¹ und R ² gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring stehen, der gegebenfalls durch Schwefel, unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,

R ² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Hydroxy-C _μ2 -alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, C^-Alkanoyloxy-C _j ^-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C^-Alkoxy-C _j ^-alkyl, insbesondere Methoxy ethyl, 1-

Methoxyethyl, Aryl-C _j ^-alkoxy-C _j ^-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxym ethyl, Mercapto-C^-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C _j ^-Alkylthio-C _j ^-alkyl, insbesondere Methyl sulfinylmethyl, C _j . ₄ -Alkyl- sulfonyl-C -alkyl, insbesondere Methyl sulfonyl ethyl, Carboxy-C _μ4 -alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C _j ^-Alkoxycarbonyl-C _j ^- alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Aryl- C _j ^-alkoxycarbonyl-C _j ^-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C ₁ . ₄ -alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C _μ4 -alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C _μ4 -Alkyl-

amino-C^-alkyl, insbesondere Methyl aminopropyl, Methyl aminobutyl, C _j ^-Dialkylamino-C _j ^-a kyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Di- methylaminobutyl, Guanido-C _M -alkyl, insbesondere Guanidopropyl, C _μ4 - Alkoxycarbonylamino-C^-alkyl, insbesondere tert-Butylcarbonylamino- propyl, tert-Butylcarbonylaminobutyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlen¬ stoffatomen, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, l-Methyl-2- propenyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl-C, _.2 -alkyl, insbesondere Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclohexylmethyl, Hetaryl-C^-alkyl, insbesondere Benzo[b]thien-l-yl-methyl, Benzo[b]-thien-3-yl, Pyrid-2-yl-methyl, P/rid-3- yl-methyl, Pyrid-4-yl-methyl, Fur-2-yl-methyl, Fur-3-yl-methyl, Thien-2-yl- methyl, Thien-3-yl-methyl, Indol-3-yl-methyl, N-Methyl-indol-3-yl-methyl, Imidazol-4-yl-methyl, N-Methylimidazol-4-yl-methyl, Aryl-C _j.2 -alkyl, insbesondere Benzyl steht, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C - Alkyl, insbesondere Methyl oder tert-Butyl, C^-Halogenalkyl, insbesondere

Trifluormethylethyl, Difluormethyl oder Trichlorm ethyl, C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder tert-Butyloxy, C^-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C _M -Alkylthio, insbeson¬ dere Methylthio, C -Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, C ₁ . ₂ -Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder Ethylendioxy, Nitro,

Amino, C -Alkylamino, insbesondere Methylamino, C _j . ₄ -Di-alkylamino, insbesondere Dimethylamino, C ₃ . ₆ -Cycloalkylamino, insbesondere Pyrrolidino, Piperidino, C _3.6 -Cycloalkylthioamino, insbesondere Thio- morpholino und Dioxothiomorpholino, C _3.6 -Cycloalkyldiamino, insbesondere N-Methylpiperazino, substituiert sein können, und

R° und R ⁴ für Wasserstoff stehen,

R ⁵ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Hydroxy-C _μ2 -alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, C _j ^-Alkanoyloxy-C _j ^-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl.

1-Acetoxy ethyl, C _j ^-Alkoxy-C^-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1- Methoxyethyl, Aryl-C^-alkoxy-C^-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl. 1-Benzyloxymethyl, Mercapto-C -alkyl, insbesondere Mercaptom ethyl. C -Alkylthio-C, _.4 -alkyl, insbesondere Methylsulfinylmethyl, C _j.4 -Alkyl- sulfonyl-C _j.4 -alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C, _.4 -alkyl,

insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C^-Alkoxycarbonyl-C,.,- alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Aryl- C,. ₄ -alkoxycarbonyl-C ₁ . ₄ -alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C,. ₄ -alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C _] . ₄ -alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C,_ ₄ -

Alkylamino-C _j . ₄ -alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methyl- aminobutyl, C -Dialkylamino-C -alkyl, insbesondere Dimethylamino- propyl, Dimethylaminobutyl, Guanido-C -alkyl, insbesondere Guanido- propyl, C _j ^-Alkoxycarbonylamino-C _j ^-alkyl, insbesondere tert-Butyl- carbonylaminopropyl, tert-Butylcarbonylaminobutyl, Alkenyl mit bis zu 6

Kohlenstoffatomen, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, l-Methyl-2- propenyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl-C ₁ . ₂ -alkyl, insbesondere Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclohexylmethyl, Hetaryl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere Benzo[b]thien-l-yl-methyI, Benzo[b]-thien-3-yl, Pyrid-2-yl-methyl, Pyrid-3- yl-methyl, Pyrid-4-yl-methyl, Fur-2-yl-methyl, Fur-3-yl-methyl, Thien-2-yl- methyl, Thien-3-yl-methyl, Indol-3-yl-methyl, N-Methyl-indol-3 -yl-methyl, Imidazol-4-yl-methyl, N-Methylimidazol-4-yl-methyl, Aryl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere Benzyl steht, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C _M -Alkyl, insbesondere Methyl oder tert-Butyl, C _j . ₄ -Halogenalkyl, insbesondere

Trifluormethylethyl, Difluormethyl oder Trichlormethyl, C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder tert-Butyloxy, C -Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C _j . ₄ -Alkylthio, insbesondere Methylthio, C _j ^-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, C,. ₂ -Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder

Ethylendioxy, Nitro, Amino, C _M -Alkylamino, insbesondere Methylamino, C _μ4 -Di-alkylamino, insbesondere Dimethyl amino, C _3.6 -Cycloalkylamino, insbesondere Pyrrolidino, Piperidino, C ₃ . ₆ -Cycloalkylthioamino, insbesondere Thiomorpholino und Dioxothiomorpholino, C ₃ . ₆ - Cycloalkyldiamino, insbesondere N-Methylpiperazino, substituiert sein können, und

X

Q für Carboxy, Thiocarboxy, -C=CH-NO ₂ , -C=CH-CN, -C=N-R ⁶ ,

Sulfoxyl, Sulfonyl, -P(O)-OR ⁷ oder P(S)-OR ⁷ steht,

R ⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, C _M -Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, sec-Butyloxy, C^-Alkylcarbonyl, insbesondere Methyl- carbonyl, Ethyl carbonyl, C _M -Halogenalkylcarbonyl, insbesondere Trifluormethylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl, C -Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Nitro oder Cyan steht, und

R ⁷ für Wasserstoff oder C - Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl steht, und

für geradkettiges oder verzweigtes C - Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, C -Halogenalkyl, insbesondere

Trifluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, 1- Fluorethyl, Chlormethyl, Brommethyl, 1-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, 1- Methyl-2-propenyl und 2-Butenyl, C ₂ . ₆ -Halogenalkenyl, insbesondere Difluorvinyl, Dichlorvinyl, 2-Chlor-2-propenyl, 2,3,3-Trifiuor-2-propenyl,

2,3,3-Trichlor-2-propenyl, 4,4-Difluor-3-butenyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, insbeson¬ dere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, Hetaryl-C,_ ₂ - alkyl, insbesondere Pyridylmethyl und Thiazolylmethyl, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C _M -Alkyl, insbesondere Methyl oder tert-Butyl, C _M -

Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Difluormethyl oder Trichlormethyl, C _j.4 -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _μ4 -Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C _j . ₄ - Alkylthio, insbeson¬ dere Methylthio, C _μ4 -Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, Nitro, Amino, C,. ₄ -Alkylamino, insbesondere Methylamino, C _j . ₄ -Di- alkylamino, insbesondere Dimethylamino, substituiert sein können, oder

gegebenenfalls für einen Rest aus der Gruppe G ² und G ³

II

R ⁸ -Y- (G ² ) (G ³ ) steht,

Y ^{1 R} 1 o

worin

^X 1

II Carboxy, Thiocarboxy oder Sulfonyl bedeuten kann,

Y für Sauerstoff, Schwefel oder -NR steht,

R ⁸ für den Fall, daß Y für Stickstoff steht, eine über ein Stickstoffatom verknüpfte cyclische Aminogruppe, insbesondere 1-Azetidinyl, Pyrrolidino, 2-Pyrrolin-l -yl, 1 -Pyrrolyl, Piperidino, 1 ,4-

Dihydropyridin-1-yl, 1-Imidazolidinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1- Triazolyl, 1-Tetrazolyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1,2- Dihydro-pyridazin-1-yl, 1,2-Dihydropyrimidin-l-yl, Perhydro- pyrimidin-1-yl, 1,4-Diazacyclo-heptan-l-yl, Thiazolidin-3-yl, Iso- thiazolin-2-yl, Mo holino, Thiomorpholino, Dioxothiomorpholino, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, C _M - Alkyl, insbesondere Methyl, Hydoxy-C _μ4 -Alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Amino-C _j _ ₄ - Alkyl, insbesondere Aminomethyl, Aminoethyl, C _M -Monoalkyl- amino-C _j ^-alkyl , insbesondere Methyl aminomethyl ,

Methylaminoethyl, C,. ₄ -Dialkylamino-C ₁ . ₄ -alkyl, insbesondere Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Amino, Hydroxy, C,_ ₄ - Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _M -Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, C,_ ₄ -Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxy- carbonyl, substituiert sein können,

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _j . ₄ -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, C ₂ . ₄ -Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, l-Methyl-2-propenyl und 2-Butenyl, C ₂ . ₄ -Alkinyl, insbesondere Ethinyl, 2-Propinyl und 2-Butinyl, C ₃ _ ₆ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere Cyclopropylmethyl, Cyclo¬ butylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, Hetaryl, insbesondere Pyridyl und Thiazolyl, Hetaryl-C^-alkyl, insbesondere Pyridylmethyl und Thiazolylmethyl, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, C,_ ₄ - Alkyl, insbesondere Methyl, Hydoxy-C -

Alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Amino-C^-Alkyl, insbe¬ sondere Aminomethyl, Aminoethyl, C -Monoalkylamino-C,_ ₄ - alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, C - Dialkylamino-C _j . ₄ -alkyl, insbesondere Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Amino, Hydroxy, C _w -Alkoxy, insbesondere

Methoxy, C _M - Alkyl carbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, C _M - Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, substituiert sein können, stehen, oder

R und R gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6- oder 7-gliedriges Ringsystem oder für ein 7 bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl, -N-O, -N=, -NR ¹¹ - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls durch C _M -Alkyl, insbesondere Methyl, Hydoxy-C _j _ ₄ -Alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Amino-C^-

Alkyl, insbesondere Aminomethyl, Aminoethyl, C _j _ ₄ -Mono- alkylamino-C -alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methyl¬ aminoethyl, C _] ^ _t -Dialkylamino-C ₁ . ₄ -alkyl, insbesondere Dimethyl¬ aminomethyl, Dimethylaminoethyl, Amino, Hydroxy, C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _M -Alkylcarbonyl, insbesondere Methyl¬ carbonyl, C^-Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, substituiert ist, stehen,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder C _j.4 -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, steht, und

R ¹¹ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _j _ ₆ - Alkyl, insbe¬ sondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, C _2.6 - Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, l-Methyl-2-propenyl und 2-Butenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, insbesondere Ethinyl, 2-Propinyl und 2- Butinyl, C _3.6 -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl,

Cyclopentyl und Cyclohexyl, C _3.6 -Cycloalkyl-C _1.2 -alkyl, insbe¬ sondere Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, C _{j .4} -Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropyl-

carbonyl, n-Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert- Butylcarbonyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkylcarbonyl, insbesondere Cyclopropyl- carbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl, C _M -Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxy- 5 carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl, Hydoxy-C _M -alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxyethylsulfonylethyl, C^-Alkylamino, insbesondere Methylamino, Ethylamino, C _M -Monoalkylamino-C _M - 10 alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, C _M -

Dialkylamino-C _j . ₄ -alkyl, insbesondere Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, C ₃ . ₇ -Cycloalkylamino- C _M -alkyl, insbesondere N-Pyrrolidinoethyl, N-Morpholinoethyl, N- Piperidinoethyl, N-Thiomorpholinoethyl, N ¹ -(N ⁴ -Methyl-piperazino)- 15 ethyl, C^-Cycloalkylaminocarbonyl-C^-alkyl, insbesondere N-

Morpholinocarbonylmethyl, Cyan, Aryl, insbesondere Phenyl, Aryl- C _j _ ₂ -alkyl, insbesondere Phenylmethyl, Hetaryl, insbesondere Pyridyl oder Thiazolyl, Hetaryl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere Pyridylmethyl und Thiazolylmethyl, die gegebenenfalls durch Reste 20 aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod,

C _j ^-Alkyl, insbesondere Methyl, C _j ^-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Trichlormethyl, Amino, Hydroxy, C _j . ₄ -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C,. ₂ -Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder Ethylendioxy, C _j . ₄ -Halogenalkoxy, 25 insbesondere Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C,. ₄ -Alkylthio, insbesondere Methylthio, C _j ^-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, C - Alkyl sulfonyl insbesondere Methylsulfonyl, C,. ₄ -Alkylamino, insbesondere Methylamino, Di-C _M -alkylamino, insbesondere Dimethylamino, C _j _ ₄ -Alkylcarbonyl, insbesondere 30 Methylcarbonyl, C _j.4 -Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxy¬ carbonyl, substituiert sein können, steht,

B für geradkettiges oder verzweigtes C _j _ ₆ - Alkoxy, insbesondere

Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-

Butoxy und tert-Butoxy, C ₂ . ₆ -Alkenyloxy, Vinyloxy, 2-Propenyloxy,

35 2-Butenyloxy, 3-Butenyloxy, l-Methyl-2-propenyloxy, 2-Methyl-2- propenyloxy, 2-Pentenyloxy, l-Methyl-2-butenyloxy, 2-Methyl-2-

butenyloxy, 3-Methyl-2-butenyloxy, l-Methyl-3-butenyloxy, 1,1- Dimethyl-2-propenyloxy, l,2-Dimethyl-2-propenyloxy, l-Ethyl-2- propenyloxy, 2-Hexenyloxy, l , l -Dimethyl-2-butenyloxy, 1 ,2-Dimethyl-2-butenyloxy, 1 -Ethyl-2-butenyloxy, C ₂ . ₆ -Alkinyloxy, 5 insbesondere Ethinyloxy, 2-Propinyloxy, 2-Butinyloxy, 3-

Butinyloxy, l-Methyl-2-propinyloxy, 2-Pentinyloxy, l-Methyl-3- butinyl, 2-Methyl-3-butinyloxy, l,l-Dimethyl-2-propinyloxy, 1- Ethyl-2-propinyloxy und l-Methyl-2-pentinyloxy, C ₃ . ₈ -Cycloalkyl- oxy, insbesondere Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, 10 Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, C ₃ _ ₇ -Cycloalkyl-C ₁ _ ₂ -alkyloxy, insbesondere Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, Cycloheptylmethoxy, Aryloxy-, insbesondere Phenoxy, Aryl-C^-alkyloxy, insbesondere Benzyloxy, Hetaryloxy, insbesondere Pyridyloxy, Hetaryl-C,.-,- 15 alkyloxy, insbesondere Pyridylmethyl und Thiazolylmehyl, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, C _M - Alkyl, insbesondere Methyl, C _M - Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Trichlormethyl, Amino, Hydroxy, C _M -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C ₁ . ₂ -Alkylendioxy, 20 insbesondere Methylendioxy oder Ethylendioxy,C _M -Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C,_ ₄ - Alkylthio, insbesondere Methylthio, C^-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, C _M -Alkylsulfonyl insbesondere Methylsulfonyl, C^-Alkylamino, insbesondere Methylamino, Di-C _j . ₄ -alkylamino, 25 insbesondere Dimethylamino, C _3.6 -Cycloalkylamino, insbesondere

Pyrrolidino, Piperidino, C ₃ -C ₆ -Cycloalkyloxamino, insbesondere Morpholino, C ₃ . ₆ -Cycloalkylthioamino, insbesondere Thiomorpho- lino und Dioxothiomorpholino, C _3.6 -Cycloalkyldiamino, insbeson¬ dere N-Methylpiperazino, C _M - Alkylcarbonyl, insbesondere Methyl- 30 carbonyl, C _μ4 -Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, sub¬ stituiert sein können, steht, oder

für die Aminoreste -NR ¹² R ¹³ , -NR ¹⁴ -NR ¹² R ¹³ und -NR ¹⁵ -OR ¹⁶ steht,

in denen

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _μ6 -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-

Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl,

Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-

5 Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-

Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, C^-Alkylcarbonyl, ins¬ besondere Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, sec- Butyl carbonyl, tert-Butyl carbonyl, Pentyl carbonyl, 1-Methyl- 10 butylcarbonyl, 2-Methylbutylcarbonyl, C _j . ₆ -Alkylsulfonyl, insbesondere Methyl sulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropyl sulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutyl- sulfonyl, sec-Butylsulfonyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2- 15 propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-

Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l,l-Dimethyl-2- propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, 1 -Ethyl -2-pro-penyl, 2- Hexenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 1- Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2- 20 Ethyl-3-butenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, insbesondere 2-Propinyl, 2-

Butinyl, 3-Butinyl, C ₃ . ₈ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooktyl, C ₃ . _g -Cycloalkyl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere Cyclo- propylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclo- 25 hexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Hydoxy-C _μ4 -alkyl, insbe¬ sondere Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxyethyl- sulfonylethyl, C _M -Alkylamino, insbesondere Methylamino, Ethylamino, C -Monoalkylamino-C _M -alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, Methylaminopropyl, 30 C -Dialkylamino-C,. ₄ -alkyl, insbesondere Dimethylamino- methyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, C ₃ . ₇ - Cycloalkylamino-C _M -alkyl, insbesondere N-Pyrrolidinoethyl, N-Morpholinoethyl, N-Piperidinoethyl, N-Thiomorpholino- ethyl, N ¹ -(N ⁴ -Methyl-piperazino)-ethyl, C _3.6 -Cycloalkyl- 35 aminocarbonyl-C _j. ,-alkyl, insbesondere N-Morpholinocarbo- nylmethyl, Aryl, insbesondere Phenyl, Aryl-C _j.2 -alkyl, insbe¬ sondere Benzyl und Phenethyl, Hetaryl, insbesondere

Pyridyl, Thiazolyl, Hetaryl-C^ _g -alkyl, insbesondere Pyridyl¬ methyl, Thiazolylmethyl, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C _M - Alkyl, insbesondere Methyl oder tert- 5 Butyl, C, ^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder tert-

Butyloxy, Nitro, Amino, C^-Alkylamino, insbesondere Methylamino, C _M -Dialkylamino, insbesondere Dimethyl- amino, C ₃ -C ₆ -Cycloalkylamino, insbesondere Piperidino und Morpholino, substituiert sind, stehen, oder

10 R ^1_ und R ¹³ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriges Ringsystem oder für ein 7 bis 10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl, -N-O-, -N=, -NR ¹¹ - oder durch quaterni-

15 sierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch Aryl, insbesondere Phenyl, C _M -Alkyl, insbesondere Methyl, Hydoxy-C _M -alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Amino-C -alkyl, insbesondere Aminomethyl, Aminoethyl, C _M -Monoalkylamino-C _M -alkyl, insbesondere Methylamino-

20 methyl, Methylaminoethyl, C _j ^-Dialkylamino-C _j ^-alkyl, insbesondere Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkylamino, insbesondere Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino, Amino, Hydroxy, Cyan, C _j ^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _M -Alkylcarbonyl, insbesondere

25 Methylcarbonyl, C _j . ₄ -Alkoxycarbonyl, insbesondere Meth¬ oxycarbonyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, substituiert ist, stehen,oder

einen Rest aus den Gruppen G ⁴ , G ⁵ , G ⁶ ,G ⁷ und G ⁸

woπn

die Zahlen 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten kann,

R ¹⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _j _ ₆ - Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3- Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 , 1 -Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, C ₃ . ₆ - Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, die gegenenenfalls substituiert sind, steht,

R ¹⁵ und R ¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder ver¬ zweigtes C _j . ₆ -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso¬ propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 1-Methyl- butyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1- Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethyl propyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, C _j . ₆ -Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butyl- carbonyl, Isobutylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, Pentylcarbonyl, 1-Methylbutylcarbonyl, 2-Methylbutylcarbonyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2- Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, 1 -Ethyl -2-pro-penyl, 2-Hexenyl, 1,2-

Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1- Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, C _2.6 -Alkinyl, insbesondere 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, die gegenenenfalls substituiert sind, stehen,

R ¹⁵ und R ¹⁶ gemeinsam mit der angrenzenden N-O-Gruppe für einen carbocycli sehen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen,

mit der Maßgabe für den Fall, daß

R ¹ für Wasserstoff und Methyl steht sowie

R ⁵ für Wasserstoff steht und

X für Carboxy steht,

Q für andere Reste als Methyl steht,

B für andere Reste als -NH ₂ steht, und

mit der weiteren Maßgabe für den Fall, daß

X für Carboxy steht sowie

G ² für tert-Butyloxy, Benzyloxy und 4-Nitro-benzyloxy steht,

B für andere Reste als tert-Butyloxy, Benzyloxy und 4-Nitro-benzyloxy steht,

sowie dessen optische Isomere und Racemate.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia) und deren Salze

in welcher

R ¹ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _M -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl steht,

R ² für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _M -Alkyl insbesondere

Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl steht,

R ³ und R ⁴ für Wasserstoff stehen,

R ⁵ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _M -AlkyI, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, Hetaryl-C, _.2 -alkyl, insbesondere Pyrid-2-yl-methyl, Pyrid-3-yl-methyl, Pyrid-4-yl-methyl,

Thien-2-yl-methyl, Thien-3-yl-methyl, Aryl-C _j.2 -alkyl, insbesondere Benzyl steht, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C _M -Alkyl, insbesondere Methyl oder tert-Butyl, C _M -Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder tert- Butyloxy, C ₁ . ₂ -Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder

Ethylendioxy, Nitro, Amino, C _M -Alkylamino, insbesondere Methylamino, C _j ^-Dialkylamino, insbesondere Dimethylamino, C ₃ . ₆ -Cycloalkylamino, insbesondere Pyrrolidino, Piperidino, C ₃ . ₆ -Cycloalkylthioamino, insbesondere Thiomorpholino und Dioxothiomorpholino, C ₃ _ ₆ -Cycloalkyl- diamino, insbesondere N-Methyl-piperazino, substituiert sein können, und

X li für Carboxy, -C=CH-NO ₂ , -C=CH-CN, -C=N-R ⁶ oder Sulfonyl G .

steht,

R ⁶ C _j . ₄ -Halogenalkylcarbonyl, insbesondere Trifluormethyl- carbonyl, Trichlormethylcarbonyl, Alkyl-C _1.4 -sulfonyl,

insbesondere Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Nitro oder Cyan steht, und

Q für einen Rest aus der Gruppe G" und r G-3

steht,

worin

^X _ Carboxy oder Sulfonyl bedeuten kann,

Y für Sauerstoff oder -NR ⁹ steht,

R ⁸ für den Fall, daß Y für Stickstoff steht, eine über ein Stickstoffatom verknüpfte cyclische Aminogruppe, insbesondere Pyrrolidino, 2- Pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolyl, Piperidino, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, 1-

Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Dioxothiomorpholino, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, C _M - Alkyl, insbesondere Methyl, Hydoxy-C -alkyl, insbesondere Hydroxy- methyl, Amino-C _j ^-alkyl, insbesondere Aminomethyl, Aminoethyl,

C _j ^-Monoalkylamino-C^-alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, C _1.4 -Dialkylamino-C ₁ . ₄ -alkyl, insbesondere Dimethylaminom ethyl, Dimethylaminoethyl, Amino, Hydroxy, C _M - Alkoxy, insbesondere Methoxy, C -Alkylcarbonyl, insbesondere Methyl carb onyl , C _j . ₄ -Alkoxy carb onyl , i nsb esondere

Methoxycarbonyl, substituiert sein können, bedeutet,

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C ₄ -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec- Butyl, C _2.4 - Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, 1 -Methyl -2- propenyl, C ₂ . ₄ -Alkinyl, insbesondere Ethinyl, 2-Propinyl, C _3.6 -

Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Hetaryl-C^-alkyl, insbesondere Pyridylmethyl und Thiazolylmethyl, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, C _M - Alkyl, insbesondere Methyl, Hydoxy-C _M - alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Amino-C _M -alkyl, insbesondere

Aminomethyl, Aminoethyl, C,. ₄ -Monoalkylamino-C _] . ₄ -alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, C,_ ₄ - Dialkylamino-C _j . ₄ -alkyl, insbesondere Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Amino, Hydroxy, C _M -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _M - Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, C _M -

Alk ^' oxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, substituiert sein können, stehen, oder

R ⁸ und R ⁹ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6- oder 7-gliedriges Ringsystem, das gegebenen- falls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfoxyl, Sulfonyl, Carbonyl,

-N=, -NR ¹¹ - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls durch C _M -Alkyl, insbesondere Methyl, Hydoxy-C _j ^-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Amino-C _M -alkyl, insbesondere Aminomethyl, Aminoethyl, C _j . -Monoalkylamino- C _j . ₄ -alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methylaminoethyl,

C _M -Dialkylamino-C -alkyl, insbesondere Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Amino, Hydroxy, C -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _M -Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, C _M - Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, substituiert ist, stehen,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder C^-Alkyl, insbesondere Methyl steht, und

R ¹¹ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _μ6 -Alkyl, insbe¬ sondere Methyl, Ethyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, insbesondere Vinyl, C _3.6 - Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, C _j.4 -Alkylcarbonyl, insbe- sondere Methylcarbonyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkylcarbonyl, insbesondere

Cyclopropylcarbonyl, C _μ4 -Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxy¬ carbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Hydroxy-C _M -alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxysulfonylethyl, C _1.4 -Alkylamino, insbesondere Ethylamino, C ₁ . ₄ -Monoalkylamino-C ,. ₄ -alkyl,

insbesondere Methylaminoethyl, C, _.4 -Dialkylamino-C ₁ . ₄ -alkyl, insbesondere Dimethylaminoethyl, C _3.7 -Cycloalkylamino-C _M -alkyl, insbesondere N-Morpholinoethyl, N-Piperidinoethyl, C _3.6 - Cycloalkylaminocarbonyl-C _j ^-alkyl, insbesondere N-Morpholino- carbonylmethyl, Cyan, Aryl, insbesondere Phenyl, Aryl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere Phenylmethyl, Hetaryl, insbesondere Pyridyl oder Thiazolyl, Hetaryl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere Pyridylmethyl und Thiazolylmethyl, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, C -Alkyl, insbesondere Methyl, C ₁ . ₄ -Hal ogenalkyl , insb esondere

Trifluormethyl, Trichlormethyl, Amino, Hydroxy, C _j.4 -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _j . ₂ -Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder Ethylendioxy,C _M -Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy, Difluormethoxy, C -Alkylthio, insbesondere Methylthio, C _M -Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio,

C - Alkyl sulfonyl insbesondere Methyl sulfonyl, C _M -Alkylamino, insbesondere Methylamino, Di-C^-alkylamino, insbesondere Dimethylamino, C - Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, C _M -Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, substituiert sein können, steht,

für geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ -Alkoxy, insbesondere Methoxy,

Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert- Butoxy, C _2.6 -Alkenyloxy, Vinyloxy, 2-Propenyloxy, l,l-Dimethyl-2- propenyloxy, l,2-Dimethyl-2-propenyloxy, l-Ethyl-2-propenyloxy, C _2.6 - Alkinyloxy, insbesondere 2-Propinyloxy, l-Methyl-2-propinyloxy, 1,1-

Dimethyl-2-propinyloxy, C ₃ . ₈ -Cycloalkyloxy, insbesondere Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy, C _3.7 -Cycloalkyl-C _j . ₂ -alkyloxy, insbesondere Cyclopropyl- methoxy, Cyclohexylmethoxy, Aryloxy-, insbesondere Phenoxy, Aryl-C _j _ ₂ - alkyloxy, insbesondere Benzyloxy, Hetaryloxy, insbesondere Pyridyloxy, Hetaryl-C _j.2 -alkyloxy, insbesondere Pyridylmethyl und Thiazolylmehyl, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C^- Alkyl, insbesondere Methyl, C^- Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Trichlormethyl, Amino, Hydroxy, C _{j .4} -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C^-Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder Ethylendioxy, C^-Alkylamino, i nsbesondere Methyl amino, C _j . ₄ -Dialkyl amino, i nsb esondere

Dimethylamino, C ₃ . ₆ -Cycloalkylamino, insbesondere Pyrrolidino, Piperidino, C _3.6 -Cycloalkylthioamino, insbesondere Thiomoφholino und Dioxothiomorpholino, C ₃ . ₆ -Cycloalkyldiamino, insbesondere N-Methyl- piperazino, substituiert sein können, steht, oder für die Aminoreste - NR ¹² R ¹³ , -NR ¹⁴ -NR ¹² R ¹³ und -NR ¹⁵ -OR ¹⁶ steht,

in denen

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,_ ₆ - Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, C _j _ ₆ - Alkyl carbonyl, insbesondere Methyl¬ carbonyl, sec-Butylcarbonyl, C^-Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2- Propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 1- Ethyl-2-butenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, insbesondere 2-Propinyl, 2-Butinyl, C ₃ . ₈ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclohexyl, C ₃ . ₈ -Cyclo- alkyl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl¬ methyl, Hydoxy-C,. ₄ -alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxyethylsulfonylethyl, C,. ₄ -Alkylamino, insbesondere Methylamino, Ethylamino, C _μ4 -MonoaIkylamino-C _M - alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, C,_ ₄ -

Dialkylamino-C _j ^-alkyl, insbesondere Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, C ₃ . ₇ -Cycloalkylamino- C _M -alkyl, insbesondere N-Pyrrolidinoethyl, N-Morpholinoethyl, N- Piperidinoethyl, N-Thiomorpholino-ethyl, N ¹ -(N ⁴ -Methyl- piperazino)-ethyl, C _j . _g -Cycloalkylaminocarbonyl-C^-alkyl, insbesondere N-Morpholinocarbonylmethyl, Aryl, insbesondere Phenyl, Aryl-C _μ2 -alkyl, insbesondere Benzyl, Hetaryl-C _j.6 -alkyl, insbesondere Pyridylmethyl, Thiazolylmethyl, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy, C _M -Alkyl, insbesondere Methyl oder tert-

Butyl, C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder tert- Butyl oxy, Nitro, Amino, C _j . ₄ -Alkylamino, insbesondere Methylamino, C^-Dialkylamino, insbesondere Dimethylamino, substituiert sind, stehen, oder

- 41 -

1 1 ^

R ~ und R gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriges Ringsystem, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl, Carbonyl, -N=, -NR ¹¹ - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch C _M -Alkyl, insbesondere Methyl,

Hydoxy-C _M -alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Amino-C -alkyl, insbesondere Aminomethyl, Aminoethyl, C^-Monoalkylamino- C _j ^-alkyl, insbesondere Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, C _j ^-Dialkylamino-C _j ^-alkyl, insbesondere Dimethylaminoethyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkylamino, insbesondere Pyrrolidino, Piperidino oder

Morpholino, Amino, Hydroxy, C _M -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _j . ₄ -Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, C _j . ₄ -Alkoxy- carbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, substituiert ist, stehen, oder

einen Rest aus den Gruppen G ⁴ , G ⁵ , G ⁶ ,G ⁷ und G ⁸

worin

n die Zahlen 0, 1, 2, oder 3 bedeuten kann,

R ¹⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _j.6 -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, sec-Butyl, C ₃ _ ₆ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl steht,

R ¹⁵ und R ¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ - Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, sec-Butyl, C _μ6 -Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, C ₂ . ₆ -Alkenyl, insbesondere 2-Propenyl, l-Methyl-2-propenyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, insbesondere 2-Propinyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, insbesondere

Cyclopropyl stehen,

R ¹⁵ und R ¹⁶ gemeinsam mit der angrenzenden N-O-Gruppe für einen carbo- cyclischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring stehen,

mit der Maßgabe für den Fall, daß

R ¹ für Wasserstoff und Methyl steht sowie

R^ für Wasserstoff steht und

X für Carboxy steht,

Q für andere Reste als Methyl steht,

B für andere Reste als -NH steht, und

mit der weiteren Maßgabe für den Fall, daß

X

P für Carboxy steht sowie

G ² für tert-Butyloxy, Benzyloxy und 4-Nitro-benzyloxy steht,

B für andere Reste als tert-Butyloxy, Benzyloxy und 4-Nitro- benzyloxy steht,

sowie dessen optische Isomere und Racemate.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia) und deren Salze

in welcher

R ¹ für geradkettiges oder verzweigtes C _M - Alkyl, insbesondere Methyl steht,

R ² für geradkettiges oder verzweigtes C -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht,

R ³ und R ⁴ für Wasserstoff stehen,

R ³ Wasserstoff, für geradkettiges oder verzweigtes C -Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl steht,

X

1-. für Carboxy oder Sulfonyl steht,

Q für einen Rest aus der Gruppe G und G

x.

R "

R ⁸ -Y- (G ² ) ⁸ ^Y^ ^G ι - _N ^/ (G ³ ) steht,

I

^R 10

worin

^X 1

11 Carboxy oder Sulfonyl bedeuten kann,

. G„

Y für Sauerstoff oder -NR ⁹ steht,

R ⁸ für den Fall, daß Y für Stickstoff steht, eine über ein Stickstoffatom verknüpfte cyclische Aminogruppe, insbesondere Pyrrolidino, 2-Pyrrolin-l-

yl, 1-Pyrrolyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Dioxothiomorpholino, bedeutet,

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, C^-Alkenyl, insbesondere Vinyl, 2-Propenyl, 1 -Methyl -2-propenyl und C ₂ . ₄ - Alkinyl, insbesondere Ethinyl, 2-Propinyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Hetaryl-C^-alkyl, insbesondere 2-Chlor-pyrid-5-yl-methyl und 2-Chlor-thiazol-5-yl-methyl, stehen, oder

R und R gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbocyclisches 5-, 6- oder 7-gliedriges Ringsystem, das gegebenenfalls auch durch Sauerstoff,

Schwefel, Sulfonyl, Carbonyl, -N=, -NR ¹¹ - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gebenenfalls durch C -Alkyl, insbesondere Methyl, C^-Dialkylamino-C _j ^-alkyl, insbesondere Dimethyl¬ aminomethyl, Hydroxy, C _M -Alkoxycarbonyl, besonders bevorzugt jedoch für Methoxycarbonyl, substituiert ist, insbesondere Pyrrolidino, 3-Oxo- pyrrolidino, Morpholino, 2,6-Dimethylmorpholino, Thiomorpholino, Dioxothiomorpholino stehen,

R ¹⁰ für Wasserstoff oder C _M - Alkyl, insbesondere Methyl steht,

R ¹¹ geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ - Alkyl, insbesondere Methyl, C _2.6 - Alkenyl, insbesondere Vinyl, C _3.6 -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl,

C _μ4 -Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkylcarbonyl, insbesondere Cyclopropylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, C _μ4 -Alkoxy- carbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, Hydroxy-C _M -alkyl, insbesondere Hydroxy ethyl, Hydroxysulfonylethyl, C _j . ₄ -Alkylamino, insbesondere Ethylamino, C^-Dialkylamino-C _j ^-alkyl, insbesondere Dimethylamino¬ ethyl, C ₃ _ ₇ -Cycloalkylamino-C _μ4 -alkyl, insbesondere N-Morpholinoethyl, N-Piperidinoethyl, C ₃ . ₆ -Cycloalkylaminocarbonyl-C _j . ₂ -alkyl, insbesondere N-Morpholinocarbonylmethyl, steht,

B für geradkettiges oder verzweigtes C _μ6 -Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, C _2.6 -Alkenyloxy, 2-

Propenyloxy, l,l-Dimethyl-2-propenyloxy, C _2.6 -Alkinyloxy, insbesondere

2-Propinyloxy, l-Methyl-2-propinyloxy, C ₃ . ₈ -Cycloalkyloxy, insbesondere

Cyclopropyloxy, Aryl-C _μ2 -alkyloxy, insbesondere Benzyloxy, Hetaryloxy, insbesondere Pyridyloxy, Hetaryl-C _j _ ₂ -al kyloxy, insbesondere Pyridylmethyloxy und Thiazolylmehyloxy, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Amino, Hydroxy, C,_ ₄ -Alkoxy, insbesondere Methoxy, C _{j .4} -Alkylamino, insbesondere Methylamino, C _M -Dialkylamino, insbesondere Dimethyl¬ amino, C ₃ . ₆ -Cycloalkylamino, insbesondere Piperidino, C ₃ _ ₆ -Cyclo- alkylthioamino, i nsbesondere Di oxothiomorphol ino, C ₃ _ ₆ - Cycloalkyldiamino, insbesondere N-Methyl-piperazino, substituiert sein können, steht, oder für die Aminoreste -NR ¹² R ¹³ , -NR ¹⁴ -NR ¹² R ¹³ und

-NR ¹⁵ -OR ¹⁶ steht,

in denen

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C,. ₆ -Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, C _j.6 -Alkyl- carbonyl, insbesondere Methylcarbonyl, C _j . ₆ -Alkylsulfonyl, insbe¬ sondere Methylsulfonyl, C _2.6 - Alkenyl, insbesondere 2-Propenyl, 1- Methyl-2-propenyl, C ₂ . ₆ -Alkinyl, insbesondere 2-Propinyl, C ₃ _ ₈ - Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclohexyl, C ₃ _ ₈ -Cycloalkyl- C ₁ . ₂ -alkyl, insbesondere Cyclopropylmethyl, Hydoxy-C, _.4 -alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Hydroxyethylsulfonylethyl, C _j . ₄ -

Dialkylamino-C _μ4 -alkyl, insbesondere Dimethylaminoethyl, C ₃ _ ₇ - Cycloalkylamino-C _j . ₄ -alkyl, insbesondere N-Morpholinoethyl, N ¹ -(N ⁴ -Methyl-piperazino)-ethyl, C _3.6 -Cycloalkylaminocarbonyl- C _j.2 -alkyl, insbesondere N-Morpholinocarbonylmethyl, stehen, oder

R ¹² und R ¹³ gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom für ein carbo¬ cyclisches 5-, 6-, 7- oder 8-gliedriges Ringsystem, das gegebenen¬ falls auch durch Sauerstoff, Schwefel, Carbonyl, -N=, -NR ¹¹ - oder durch quaternisierten Stickstoff unterbrochen sein kann und gegebenenfalls durch C _j.4 -Alkyl, insbesondere Methyl, C,_ ₄ - Dialkylamino-C ^ _j -alkyl, insbesondere Dimethylaminoethyl, C ₃ . ₆ -

Cycloalkylamino, insbesondere Piperidino, Hydroxy, C^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, C -Alkylcarbonyl insbesondere Methyl¬ carbonyl, C _] _ ₄ - Alkoxy carbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl, sub¬ stituiert ist, stehen, oder

einen Rest aus den Gruppen G\ G ι5 ³ , r G>6 ^b ,G —1' . u,„nd J r Gzü

worin n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten kann,

R ¹⁴ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _j _ ₆ - Alkyl, insbesondere Methyl steht,

R ¹⁵ und R ¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C _j .g-Alkyl, insbesondere Methyl, C _j . _g -Alkylcarbonyl, insbesondere

Methylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, C _2.6 -Alkenyl, insbesondere 2-Propenyl,

C ₂ . ₆ -Alkinyl, insbesondere 2-Propinyl, C _3.6 -Cycloalkyl, insbesondere

Cyclopropyl steht,

mit der Maßgabe für den Fall, daß

R ¹ für Wasserstoff und Methyl steht sowie

R ⁵ für Wasserstoff steht und

X p für Carboxy steht,

Q für andere Reste als Methyl steht,

B für andere Reste als -NH ₂ steht, und

mit der weiteren Maßgabe für den Fall, daß

X

]- für Carboxy steht sowie

G für. tert-Butyloxy, Benzyloxy und 4-Nitro-benzyloxy steht,

B für andere Reste als tert-Butyloxy, Benzyloxy und 4-Nitro- benzyloxy steht,

sowie dessen optische Isomere und Racemate.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren Salze enthalten außerdem ein oder mehrere Chiralitätszentren und kön¬ nen somit in reinen Stereoisomeren oder in Form verschiedener Enantiomeren- und Diastereoisomerengemische vorliegen, die erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise getrennt werden können. Die Erfindung betrifft daher sowohl die reinen Enan-tiomeren und Diastereomeren, als auch deren Gemische zur Bekämpfung von Endoparasiten, besonders auf dem Gebiet der Medizin und Veterinärmedizin.

Vorzugsweise werden jedoch die optisch aktiven, stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze erfindungsgemäß ver¬ wendet.

Als geeignete Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können übliche nicht toxische Salze, d. h. Salze mit verschiedenen Basen und Salze mit zugesetz¬ ten Säuren, genannt werden. Vorzugsweise sind Salze mit anorganischen, Basen wie Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium oder Cäsiumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Calzium- oder Magnesiumsalze, Ammonium¬ salze, Salze mit organischen Basen sowie mit organischen Aminen, beispielsweise Triethylammonium-, Pyridinium-, Picolinium-, Ethanolammonium-, Triethanol- ammonium-, Dicyclohexylammonium- oder N,N'-Dibenzylethylendiammonium- salze, Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydro-

bromide, Dihydrosulfate oder Trihydrophosphate, Salze mit organischen Carbon¬ säuren oder organischen Sulfosäuren, beispielsweise Formiate, Acetate, Tri- fluoracetate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate oder para- Toluolsulfonate, Salze mit basischen Aminosäuren oder sauren Aminosäuren, beispielsweise Arginate, Aspartate oder Glutamate, zu nennen.

Insbesondere seien die in den folgenden Tabellen 1 bis 84 genannten Gruppen von Verbindungen genannt.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ia-1) und deren Salze, bestehend aus der N-Methyl-aminosäure N-Methyl-alanin (R ¹ , R ² = Methyl und R ³ = Wasserstoff) und der 2-Hydroxycarbonsäure 2-Hydroxyessigsäure (R ⁴ , R ⁵ = Wasserstoff) die in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 13 angegeben sind.

Tabelle 1

Verbindungen der Tabelle 1 entsprechen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X für Carboxy steht; Q = -NMe ₂ , B = wie im folgenden aufgelistet:

Tabelle 1 - Fortsetzung -50-

Vcrbindungs-Nr. B Verbindungs-Nr. B

Tabelle 1 - Fortsetzung "52-

Vcrbindungs-Nr. Vcrbindungs-Nr.

B B

Tabelle 1 - Fortsetzung

Vcrbindungs-Nr. Vcrbindungs-Nr.

B B

Abkürzungen: Me: Methyl; Et: Ethyl, Pr: Propyl; Bu: Butyl; i-, s- und t-: iso-, sekundär- und tertiär

Tabelle 2

Tabelle 2 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X für Carboxy steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 3

Tabelle 3 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X für Carboxy steht; Q für -O-Me steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 4

Tabelle 4 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH ₀ -Me steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 5

Tabelle 5 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X für Carboxy steht; Q für -O-CH ₂ -CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 6

Tabelle 6 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X i für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 7

Tabelle 7 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X ' für Carboxy steht; Q = -O-CH ₂ -C≡CH steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 8

Tabelle 8 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -O-CMe=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 9

Tabelle 9 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 10

Tabelle 10 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NEt _> steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 11

Tabelle 11 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 12

Tabelle 12 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X

P für Sulfonyl steht; Q für -NMe, steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 13

Tabelle 13 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X

P für Sulfonyl steht; Q für -NEt, steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 14

Tabelle 14 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-1), in welcher

X _^ /\ " für Sulfonyl steht; Q für ^N / ^{steht und B die in Tabelle l}

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ia-2) und deren Salze, be¬ stehend aus der N-Methyl-aminosäure N-Methyl -alanin (R ¹ , R ² = Methyl und R ^J =

Wasserstoff) und der 2-Hydroxycarbonsäure 2-Hydroxy-propionsäure (Milchsäure) (R ⁴ = Wasserstoff; R ⁵ = Methyl).

Ganz besonders bevorzugte Beispiele für diese neuen erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen ( Ia-2 ) sind in den Tabellen 15-28 aufgeführt.

Tabelle 15

Verbindungen der Tabelle 15 entsprechen der allgemeinen Formel (Ia-2), in

X welcher p für Carboxy steht; Q für -NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

/ _ _^ ^ ^\_ ~

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 16

Tabelle 16 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 17

Tabelle 17 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -O-Me steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 18

Tabelle 18 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH ₂ -Me steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 19

Tabelle 19 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -O-CH ₂ -CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 20

Tabelle 20 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle " \

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 21

Tabelle 21 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -O-CH _? -C≡CH steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 22

Tabelle 22 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X

Q für Carboxy steht; Q für -O-CMe=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1 y

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 23

Tabelle 23 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 24

Tabelle 24 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NE^ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 25

Tabelle 25 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

B die in

Tabelle 1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 26

Tabelle 26 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X

" für Sulfonyl steht; Q für -NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 27

Tabelle 27 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

X p für Sulfonyl steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 28

Tabelle 28 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-2), in welcher

steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ia-3) und deren Salze, be¬ stehend aus der N-Methyl-aminosäure N-Methyl-alanin (R ¹ , R ² = Methyl und R ^J = Wasserstoff) und der 2-Hydroxycarbonsäure 2-Hydroxy-buttersäure (R ⁴ = Wasser¬ stoff; R ⁵ = Ethyl).

Ganz besonders bevorzugte Beispiele für diese neuen erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen ( Ia-3 ) sind in den Tabellen 29-42 aufgeführt.

Tabelle 29

X Me O

B (Ia-3)

Me O

Me

Verbindungen der Tabelle 29 entsprechen der allgemeinen Formel (Ia-3), in

X welcher p für Carboxy steht; Q für -NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 30

Tabelle 30 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1 y ^ ³ ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 31

Tabelle 31 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-Me steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 32

Tabelle 32 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH ₂ -Me steht und B die in Tabelle

_^ ^ • __

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 33

Tabelle 33 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X

" für Carboxy steht; Q für -O-CH ₂ -CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 34

Tabelle 34 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X ' für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 35

Tabelle 35 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X

' für Carboxy steht; Q für -O-CH ₂ -C≡CH steht und B die in Tabelle 1 y ^ ³ ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 36

Tabelle 36 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X -, für Carboxy steht; Q für -O-CMe=CH ₉ steht und B die in Tabelle 1

auf *goe ^' listeten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 37

Tabelle 37 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X

' für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 38

Tabelle 38 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 39

Tabelle 39 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

^x ' für Carboxy steht; Q für >. steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 40

Tabelle 40 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X

P für Sulfonyl steht; Q für -NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 41

Tabelle 41 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher

X p für Sulfonyl steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 42

Tabelle 42 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-3), in welcher X _^ /\

Q für Sulfonyl steht; Q für ^N / ^{steht und B = diee in} Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ia-4) und deren Salze, be¬ stehend aus der N-Methyl-aminosäure N-Methyl-aminobuttersäure (R ¹ = Methyl, R~ = Ethyl und R = Wasserstoff) und der 2-Hydroxy carbonsäure 2-Hydroxy- essigsäure (R ⁴ , R ⁵ = Wasserstoff).

Ganz besonders bevorzugte Beispiele für diese neuen erfindungsgemäßen Verbin- düngen ( Ia-4 ) sind in den Tabellen 43-56 aufgeführt.

Tabelle 43

Verbindungen der Tabelle 43 entsprechen der allgemeinen Formel (Ia-4), in

X welcher p für Carboxy steht; Q für -NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 44

Tabelle 44 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 45

Tabelle 45 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-Me steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 46

Tabelle 46 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH ₂ -Me steht und B die in Tabelle y ^ ³ ^

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 47

Tabelle 47 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-CH ₂ -CH=CH steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 48

Tabelle 48 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 49

Tabelle 49 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X

Q für Carboxy steht; Q für -O-CH ₂ -C≡CH steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 50

Tabelle 50 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -O-CMe=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 51

Tabelle 51 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1 y ^ ³ ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 52

Tabelle 52 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1 y ^ ³ ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 53

Tabelle 53 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

steht und B die in

Tabelle 1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 54

Tabelle 54 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X p für Sulfonyl steht; Q für -NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1 y ^ ³ ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 55

Tabelle 55 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X

P für Sulfonyl steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 56

Tabelle 56 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-4), in welcher

X ^ /\

Q für Sulfonyl steht; Q für N steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ia-5) und deren Salze, bestehend aus der N-Methyl-aminosäure N-Methyl-aminobuttersäure (R ¹ = Methyl, R ² = Ethyl und R ³ = Wasserstoff) und der 2-Hydroxycarbonsäure 2-Hydroxy- propion-säure (Milchsäure) (R ⁴ = Wasserstoff; R ³ = Methyl ).

Ganz besonders bevorzugte Beispiele für diese neuen erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen ( Ia-5 ) sind in den Tabellen 57-70 aufgeführt.

Tabelle 57

Verbindungen der- Tabelle 43 entsprechen der allgemeinen Formel (Ia-5), in

X welcher ' für Carboxy steht; Q für -NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 58

Tabelle 58 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 59

Tabelle 59 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-Me steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 60

Tabelle 60 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X

" für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH ₂ -Me steht und B die in Tabelle n* *J N_ _^

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 61

Tabelle 61 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X " für Carbpxy steht; Q für -O-CH ₂ -CH=CH, steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 62

Tabelle 62 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 63

Tabelle 63 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-CB,-C≡CH steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 64

Tabelle 64 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-CMe=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 65

Tabelle 65 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 66

Tabelle 66 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NEt, steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 67

Tabelle 67 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

steht und B die in

Tabelle 1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 68

Tabelle 68 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X p für Sulfonyl steht; Q für -NMe ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 69

Tabelle 69 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

X

P für Sulfonyl steht; Q für -NEt, steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 70

Tabelle 70 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-5), in welcher

steht und B die in Tabelle 1

aufgelistet.

Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ia-6) und deren Salze, bestehend aus der N-Methyl-aminosäure N-Methyl-aminobuttersäure (R ¹ = Methyl,

R ² = Ethyl und R ³ = Wasserstoff) und der 2-Hydroxycarbonsäure 2-Hydroxy- buttersäu-re (R ⁴ = Wasserstoff; R ⁵ = Ethyl).

Ganz besonders bevorzugte Beispiele für diese neuen erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen ( Ia-6 ) sind in den Tabellen 71-84 aufgeführt.

Tabelle 71

Verbindungen der Tabelle 71 entsprechen der allgemeinen Formel (Ia-6), in

X welcher 1 ' für Carboxy steht; Q für -NMe steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 72

Tabelle 72 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher X

für Carboxy steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 73

Tabelle 73 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -O-Me steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 74

Tabelle 74 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X

" für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH ₂ -Me steht und B die in Tabelle

1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 75

Tabelle 75 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X ', für Carboxy steht; Q für -O-CH-,-CH=CH, steht und B die in Tabelle 1 y ^G ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 76

Tabelle 76 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

für Carboxy steht; Q für -O-CHMe-CH=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 77

Tabelle 77 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher für Carboxy steht; Q für -O-CH ₂ -C≡CH steht und B die in Tabelle 1 aufgelisteten

Bedeutungen besitzt.

Tabelle 78

Tabelle 78 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X

P für Carboxy steht; Q für -O-CMe=CH ₂ steht und B die in Tabelle 1

/ " \

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 79

Tabelle 79 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X p für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NMe, steht und B die in Tabelle 1 y ^ ³ ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 80

Tabelle 80 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X ^l für Carboxy steht; Q für -NMe-CO-NEt, steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 81

Tabelle 81 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

steht und B die in

Tabelle 1 aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 82

Tabelle 82 enthält "die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X p für Sulfonyl steht; Q für -NMe-, steht und B die in Tabelle 1 y ^ ³ ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 83

Tabelle 83 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X p für Sulfonyl steht; Q für -NEt ₂ steht und B die in Tabelle 1 y ^ ³ ^

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Tabelle 84

Tabelle 84 enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-6), in welcher

X _^ /\

P für Sulfonyl steht; Q für N > steht und B die in Tabelle 1

aufgelisteten Bedeutungen besitzt.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) genannt, in welcher die Reste R ¹ bis R ⁵ , G, Q, X und B die folgende Bedeutung haben:

τ>- τ>3 r.5

Q G=X R ¹ R^ R ⁴ R= B

Me ₂ N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

E ,N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-CH -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me A°

HC≡C-CH,-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Et,N- SO-, -Me -Me -H -H -Me

Me,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Et,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

S CO-Λ ₂ - »M_« ^■ e„ - UH - THU

^S0 ₂ " ^Me "Me -H -H -Me I _Q

τ 2 τ>3 τ>4

Q G=X R ¹ R^ R R ⁴ R ⁵ B

C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-,N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me .

Me

Q G=X R ¹ R^ R ^J R ⁴ R ⁵ B

Et N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-CH.-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H ₇ C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

G=X R ¹ R ^z R ³ R ⁴ R ⁵ B

HC≡C-CH ₂ -O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Et,N- SO-, -Me -Me -H -H -Me

Me,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me ₂ N- SO-, -Me -Me -H -H -Me

Et,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me

Q G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

G — X R R ^z R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me

Me ₂ N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-C

H ₂ C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

HC≡C-CH -O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Q G=X R ¹ R r ΈΓ>3 τ R>4 ⁴ R ³ B

Me,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

Et,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

84 -

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me-CH,-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H,C=CH-CH,-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

HG≡C-CH ₂ -O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

E ,N- C=0 -Me -Me -H -H -Me

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me ₂ N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Et

SO ₇ -Me -Me -H -H -Me -O-Et

-Me -Me -H -H -Me -O-Et

N -Me -Me -H -H -Me -O-Et

Me C=O -Me -Me -H -H -Me -O-Et

N —

N-<

- 88 -

SO, -Me -Me -H -H -Me -NMe ₇

_Me -Me -H -H -Me -NMe ₂

Q G=X R ¹ τ R»2 ² r R>3 ^J R ⁴ R ^a B

Me C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe-,

/ — \ / C=O -Me -Me -H -H -Me -NMe ₂

O N-N y

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

C=O -Me -Me -H -H -Me -NE ,

Me -,N-CO-NM .e- C=O -Me -Me -H -H -Me xr _n

Me-CH -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

B,C=CH-CH,-O- C=O -Me -Me -H -H -Me r

σ"

H ₂ C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

HC=C-CH ₂ -O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me,N- C=O -Me -Me -H -H -Me _ _n xr

Et,N- C=O -Me -Me -H -H -Me _n

X

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me.N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-CH ₂ -MeCH-O-

H ₂ C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

HCsC-CH,-O-

Me ₂ N- C=O -Me -Me -H -H -Me

Et,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

Q G=X R ¹ R ² R R ⁴ R ⁵ B

Me,N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-CH ₂ -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H,C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

G=X R ¹ R ⁴ R ⁵ B

-Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH ₂ ) ₂ -NMe ₂

C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-(CH ₂ ) ₂ -NMe ₂

H ₂ C=CH-CH ₂ -0- -Me -NMe-CHMe-CH ₂ -Me

H ₂ C=CH-CHMe-0- -Me - Me-CHMe-CH ₂ -Me

H,C=CMe-0- -Me -NMe-CHMe-CH ₂ -Me

HC=C-CH ₂ -0- -Me -NMe-CHMe-CH ₂ -Me

Me ₂ N- -Me -NMe-CHMe-CH ₂ -Me

Et ₂ N- -Me -NMe-CHMe-CH ₂ -Me

-Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH ₂ -Me

Cl X

95 -

G=X R* R ² R ^J R ⁴ R ⁵ B

C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-CHMe-CH ₂ -Me

C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-O-Me

G=X R ¹ R ² R ^J R ⁴ R ^s B

Me ₂ N-C0-NMe- -NMe-nPr Me-CH ₂ -MeCH-0- -NMe-nPr

H ₂ C=CH-CH ₂ -0- -NMe-nPr H ₂ C=CH-CHMe-0- -NMe-nPr

H ₂ C=CMe-0- -NMe-nPr

HOC-CH ₂ -0- -NMe-nPr

Me ₂ N- -NMe-nPr

Et,N- -NMe-nPr

-Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr

c=o -Me -Me -H -H -Me -NMe-nPr

Me ₂ N-CO-NMe-

Me-CH ₂ -MeCH-0-

H ₂ C=CH-CH ₂ -0-

H ₂ C=CH-CHMe-0-

H ₂ C=CMe-0-

HC≡C-CH ₂ -0-

Me ₂ N-

Et ₂ N-

G=X R' R ² R ^J R ⁴ R ⁵ B

-H -Me -NMe-CH ₉ -C≡CH

C=0 -Me -Me -H -H -Me -NMe-CH ₂ -C≡CH

Me ₂ N-CO-NMe- -NEt-nPr

Me-CH ₂ -MeCH-0- -NEt-nPr

H ₂ C=CH-CH ₂ -0- -NEt-nPr

H ₂ C=CH-CHMe-0- -NEt-nPr

H ₂ C=CMe-0- -NEt-nPr

HC≡C-CH ₂ -0- -NEt-nPr

Me ₂ N- -NEt-nPr

Me ₂ N- -NEt-nPr

Et ₂ N- -NEt-nPr

-NEt-nPr

Me

\ , ^N C=0 -Me -Me -H -H -Me -NEt-nPr

O

Me-CH ₂ -MeCH-θ-

H ₂ C=CH-CH ₂ -θ-

H ₂ C=CH-CHMe-θ-

H ₂ C=CMe-θ-

HC-=C-CH ₂ -θ-

Me ₂ N-

Et _j N-

Me c=o -Me -Me N- -Me -NMe-(CH2) ₂ -Sθ ₂ -(CH2) ₂ -OII

' r

Me _j N-CO-NMe- -N(CH2-CH ₂ -θH)2

Me-CH ₂ -MeCH-θ- -N(CH ₂ -CH ₂ -θH)2

H ₂ C=CH-CH ₂ -θ- -N(CH ₂ -CH ₂ -θH)2

H ₂ C=CH-CHMe-θ- -N(CH2-CH ₂ -θH)2

H ₂ C=CMe-θ- -N(CH ₂ -CH ₂ -θH)2

HC≡C-CH2-θ- -N(CH ₂ -CH ₂ -θH), -N(CH ₂ -CH ₂ -θH) ₂

Et2N- -N(CH ₂ -CH ₂ -θH),

-Me -Me -Me -N(CH ₂ -CH ₂ -θH) _:

c=o -Me -Me -H -H -Me -N(CH ₂ -CH ₂ -θH),

Me ₂ N-Cθ-NMe- -N[(CH ₂ ) ₂ -Sθ ₂ -(CH2) _: -θH] ₂

Me-CH _j -MeCH-O- -N[(CH ₂ ) ₂ -Sθ2-(CH ₂ );-θH] ₂

H ₂ C=CH-CH ₂ -θ- -N[(CH ₂ ) ₂ -Sθ ₂ -(CH ₂ . _: -θH]2

H ₂ C=CH-CHMe-θ- -N[(CH ₂ ) ₂ -Sθ2-(CH ₂ ) _; -θH] ₂

H ₂ C=CMe-θ- -N[(CH ₂ )2-Sθ ₂ -(CH ₂ ) _: -θH) ₂

HC≡C-CH _: -θ- -N[(CH ₂ ) ₂ -Sθ ₂ -(CH ₂ ) _: -θHl ₂

Me ₂ N- -N[(CH ₂ ) ₂ -Sθ ₂ -(CH ₂ ) _: -θH] ₂

Et,N- -N[(CH ₂ ) ₂ -Sθ ₂ -(CII ₂ );-θH] ₂

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ B

θ ₂ -Me -Me -H -H -Me -N[(CH ₂ ) ₂ -S0 ₂ -(CH ₂ ) ₂ -OH] ₂

-Me -Me -H -H -Me -N[(CH ₂ ) ₂ -S0 ₂ -(CH ₂ ) ₂ -OH] ₂

Me ₂ N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me-CH ₂ -MeCH-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CMe-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

- 100 -

G=X R ¹ R ² R ^J R ⁴ R ⁵ B

HC≡C-CH-,-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me ₂ N- C=0 -Me -Me -H -H -Me

--Miviec --Miv ec --Hn --Hn --Miviec ι

ü e

Q G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me,N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me k . ^T N.

Me

Me-CH ₂ -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H,C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

3

- 102 -

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

HC≡C-CH,-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

MβjN- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me.N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -H -H -Me

^N' Me

Q G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me-CH ₂ -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

E^N- C=O -Me -Me -H -H -Me

C Θ

Me ₂ N-CO-NMe-

Me-CH ₂ -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me k^N^^ _N

H ₂ C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me ₂ N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me _OH

N ^' ^ ' k

Me-CH-,-MeCH-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me _0H >

Q G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me ₂ N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-CH -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me,N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-CH,-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-CH -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me,N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me H

N

Me-CH ₂ -MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me H

H,C=CMe-O- C=0 -Me -Me -H -H -Me H

.N,

N

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

HC≡C-CH,-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me,N- C=O -Me -Me -H -H -Me

SO, -Me -Me -H -H -Me -O-Me

Et,N SO, -Me -Me -H -H -Me -O-Me

r»2 τ»3

Q G=X R ¹ R ² R ^J R ⁴ R ⁵ B

Me ₂ N-CO-NMe- C=O -Me -Me -H -H -Me

Me-CH,-MeCH-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H,C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

HC=C-C

Me,N- C=O -Me -Me -H -H -Me «,

n M»e ^ N

C=O -Me -Me -H -H -Me S. Cl

^" N

N, :. — N

Me Me

O

G=X R ¹ R ² R ³ R ⁴ R ⁵ B

Me,N-CO-NMe-

Me-CH,-MeCH-O-

H,C=CH-CHMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me

H,C=CMe-O- C=O -Me -Me -H -H -Me _0* A" Me

Me,N- C=O -Me -Me -H -H -Me N I

0^ e

- 1 1 1

G=X R ¹ R ² R ^J R ⁴ R ^s B

Et ₂ N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me-CH ₂ -MeCH-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CH-CHMe-0-

H ₂ C=CMe-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

HC≡C-CH ₂ -0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me ₂ N- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me ₂ N- S0 ₂ -Me -Me -H -H -Me

Et ₂ N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -H -H -Me

- 112 -

G=X R ¹ R ^z R ^J R ⁴ R ⁵

Me-CH ₂ -MeCH-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CH-CHMe-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CMe-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

HCΞC-CH ₂ -0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me ₂ N- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me,N- SO, -Me -Me -H -H -Me

113

G=X R ¹ R ² R ^J R ⁴ R ⁵ B

Me ₂ N-CO-NMe- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Et ₂ N-CO-NME- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me-CH ₂ -MeCH-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

H ₂ C=CMe-0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

HC≡C-CH ₂ -0- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me ₂ N- C=0 -Me -Me -H -H -Me

Me ₂ N- S0 ₂ -Me -Me -H -H -Me

Abkürzungen: Me: Methyl; Et: Ethyl; Pr: Propyl; Bu: Butyl, i-, s- und t-: iso¬ sekundär- und tertiär

Setzt man bei Verfahren 3a zur Herstellung der neuen Didepsipeptide (Ia) als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L- alanin und als Verbindungen der allgemeinen Formel (III) D-Milch- säureisobutylester ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktions- Schema wiedergeben:

O O Me BOP-Cl ^Me ... A.Λ.. _OH

^• N N N Y Me [Base] Me Me Me O Me Me

Die zur Durchfuhrung des erfmdungsgemäßen Verfahrens 3a als Ausgangsstoffe benötigten N-terminal acylierten N-Alkyl-aminosäuren sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R ¹ , R ² , R ³ , G, Q und X vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der er¬ findungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (II) als bevorzugt für diese Sub¬ stituenten genannt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-acylierten N-Alkyl-aminosäuren der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt (vgl. z.B.: N-Methylaminosäuren:

R. Bowmann et al. J. Chem. Soc. (1950) S. 1346; J. R. McDermott et al. Can. J. Chem. 51 (1973) S. 1915; H. Wurziger et al. Kontakte (Merck, Darmstadt) 3 (1987) S. 8) bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die außerdem für die Durchführung des erfmdungsgemäßen Verfahrens 3a als Ausgangsstoffe zu verwendenden Carbonsäurederivate sind allgemein durch die

Formel (III) definiert.

In der Formel (III) haben R ⁴ , R ⁵ , B und Z die Bedeutung die bereits im Zusam¬ menhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als bevorzugt für diese Substituenten genannt wurden.

Die Verbindungen der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie bzw. können nach literaturbekannten Methoden erhalten werden (z.B.: 2-Hydroxycarbonsäurederivate: vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band VIII; 2-Halogencarbonsäurederivate: S. M. Birnbaum et al. J. Amer. Chem. Soc. 76 (1954) S. 6054, C. S. Rondestvedt, Jr. et al. Org.

Reactions 11 (1960) S. 189 [Review]) bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die Umsetzung der N-acylierten N-Alkylaminosäuren (II) mit 2-Hydroxycarbon- säurederivaten (III) führt man vorzugsweise in Gegenwart von Kupplungs- reagenzien und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels unter Verwen¬ dung von Verdünnungsmitteln durch.

Als Kupplungsreagenzien zur Durchführung des Verfahrens 3a finden alle, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet sind (vgl. z.B.: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis

Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979), Verwendung. Vorzugsweise werden folgende Methoden herangezogen: Aktivestermethode mit Pentachlor- (Pcp) und Pentafluorphenol (Pfp), N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy- 5-norbornen-2,3-dicarbox-amid (HONB), 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) oder 3- Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrol,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit Carbodiimiden wie Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) nach dem DCC-Additiv- Verfahren, oder mit n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA) und Gemischt- Anhydrid-Methode mit Pivaloylchlorid, Ethyl- (EEDQ) und Isobutyl-chlorformiat (IIDQ) oder Kupplung mit Phosphoniumreagenzien, wie Benzotriazol-1-yl-oxy- tris(dimethylamino-phosphonium)-hexafluorophosphat (BOP), Bis(2-oxo-3-oxa- zolidinyl)phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl), oder mit Phosphonsäureester- reagenzien, wie Cyanphosphonsäurediethylester (DEPC) und Diphenylphosphoryl- azid (DPPA) oder Uroniumreagenzien, wie 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetra- methyluroniumtetrafluoroborat (TBTU).

Bevorzugt ist die Kupplung mit Phosphoniumreagenzien wie Bis(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl), Benzotriazol- 1 -yl-oxy-tris(dimethyl- amino-phosphonium)-hexafluorophosphat (BOP) und Phosphonsäureester- reagenzien, wie Cyanphosphonsäurediethylester (DEPC) oder Diphenylphosphoryl- azid (DPPA)

Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Ver¬ fahrens 3a können alle geeigneten Säurebindemittel eingesetzt werden wie Amine, insbesondere tertiäre Amine sowie Alkali- und Erdalkaliverbindungen.

Beispielhaft seien dafür erwähnt die Hydroxide, Oxide und Carbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Bariums, ferner weitere basische Verbindungen wie Amidinbasen oder Guanidinbasen wie 7-Methyl- 1,5,7- triazabicyclo(4.4.0)dec-5-en (MTBD); Diazabicyclo(4.3.0)nonen (DBN),

Diazabicyclo(2.2.2)-octan (DABCO), l,8-Diaza-bicyclo(5.4.0)undecen (DBU)

Cyclohexyl-tetrabutylguanidin (CyTBG), Cyclohexyltetramethylguanidin (CyTMG), N,N,N,N-Tetramethyl-l,8-naphthalindiamin, Pentamethylpiperidin, tertiäre Amine wie Triethylamin, Trimethylamin, Tribenzylamin, Triisopropylamin,

Tributylamin, Tribenzylamin, Tricyclohexylamin, Triamylamin, Trihexylamin,

N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-toluidin, N,N-Dimethyl-p-aminopyridin, N-

Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N-Methyl-imidazol, N-Methyl -pyrrol, N- Methyl-morpholin, N-Methyl-hexamethylenimin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, 4-

Dimethylamino-pyridin, Chinolin, α-Picolin, α-Picolin, Isochinolin, Pyrimidin,

Acridin, N^N^N'-Tetramethylendiamin, N,N\N'-Tetra-ethylendiamin, Chin- oxalin, N-Propyl-diisopropylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N,N"-Dimethylcyclo- hexylamin, 2,6-Lutidin, 2,4-Lutidin oder Triethylendiamin.

Vorzugsweise finden tertiären Amine, insbesondere Trialkylamine wie Triethyl¬ amin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Propyl-diisopropylamin, N,N'-Dimethyl-cyclo- hexylamin oder N-Methylmorpholin, Verwendung.

Im allgemeinen ist es vorteilhaft das erfindungsgemäße Verfahren 3a in Gegenwart von Verdünnungssmitteln durchzuführen. Verdünnungsmittel werden vorteilhaf- terweise in einer solchen Menge eingesetzt, daß das Reaktionsgemisch während des ganzen Verfahrens gut rührbar bleibt. Als Verdünnungsmittel zur Durch¬ führung des erfmdungsgemäßen Verfahrens 3a kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage.

Als Beispiele sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlor- kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan,

Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Di chlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol; Alkohole wie Methanol, Ethanol,

Isopropanol, Butanol; Ether wie Ethylpropy lether, Methyl-tert.-butylether, n-Butyl- ether, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethylether, Dimethylether, Diethylether, Dipropylesther, Diisopropylether, Di -n-butyl ether, Diisobutylether, Diisoamylether, Ethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlordiethylether und Polyether des Ethylenoxids und/oder Propylenoxids; Amine wie Trimethyl-,

Triethyl-, Tripropyl-, Tributylamin, N-Methyl-morpholin, Pyridin und Tetramethylendiamin, Nitrokohlenwasserstoffe wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan, Nitrobenzol, Chlornitrobenzol, o-Nitrotoluol; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril, Benzonitril, m-Chlor-benzonitril sowie Verbindungen wie Tetrahydrothiophendioxid und Dimethylsulfoxid, Tetra- methylensulfoxid, Dipropylsulfoxid, Benzylmethylsulfoxid, Diisobutylsulfoxid, Di- butylsulfoxid, Diisoamylsulfoxid; Sulfone wie Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Diphenyl-, Dihexyl-, Methylethyl-, Ethylpropyl-, Ethylisobutyl- und Pentamethylensulfon; aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlen- Wasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlen¬ wasserstoffe, beispielsweise sogenannte White Spirits mit Komponenten mit Siedepunkten im Bereich beispielsweise 40 bis 250°C, Cymol, Benzinfraktionen innerhalb eines Siedepunktintervalles von 70°C bis 190°C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Xylol; Ester wie Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isobutylacetat, sowie Dimethyl-, Dibutyl-, Ethylen- carbonat; Amide wie Hexamethylenphosphortriamid, Formamid, N-Methyl- formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dipropylformamid, N,N-Dibutylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, N-Methyl-caprolactam, l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2( lH)-pyrimidin, Octylpyrrolidon, Octylcaprolactam, l ,3-Dimethyl-2- imidazolindion, N-Formylpiperidin, N,N'-l,4-Diformylpiperazin; Ketone wie

Aceton, Methylethylketon, Methylbutylketon.

Selbstverständlich kann man in das erfindungsgemäße Verfahren auch Gemische der genannten Lösungs- und Verdünnungsmittel einsetzen.

Bevorzugte Verdünnungsmittel sind Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder 1 ,2-Dichlorethan und

Gemische von diesen mit anderen genannten Verdünnungsmitteln.

Das Verfahren 3a wird im allgemeinen so durchgeführt, indem man Verbindungen der Formel (II) in Gegenwart eines der angegebenen Kupplungsreagenzien und in Gegenwart eines der angegebenen basischen Reaktionshilfsmittel mit Verbin-

dungen der allgemeinen Formel (III) in einem der angegebenen Verdünnungs¬ mittel umsetzt. Die Reaktionsdauer beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -10°C und +120°C, bevorzugt zwischen -5°C und +50°C, besonders bevorzugt bei 0 °C bis Raumtemperatur. Es wird unter Normaldruck gearbeitet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3 a setzt man pro Mol an N- acylierter N-Alkylaminosäure der Formel (II) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol Kupplungsreagenz, ein.

Nach vollendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Alternativ können die erfindungsgemäßen Didepsipeptide auch nach klassischen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise demjenigen, wie es von H.-G. Lerchen und H. Kunz (Tetrahedron Lett. 26 (43) (1985) S. 5257-5260; 28 (17)

(1987) S. 1873-1876) unter Ausnutzung der Veresterungsmethode nach B. F. Gisin (Helv. Chim. Acta 56 (1973) s. 1476) beschrieben ist.

Setzt man bei Verfahren 3b zur Herstellung der neuen Didepsipeptide (Ia) als Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel (Ib) N-Methyl-L-alanyl-D-milchsäuremethyl- ester und als Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) Trimethylallophansäure- chlorid ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wieder¬ geben:

[Base]

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b als Ausgangsstoffe benötigten N-terminal deblockierten Didepsipeptide sind durch die Formel (Ib) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und B vor¬ zugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als bevorzugt für diese Substituenten genannt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-terminal deblockierten Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib) sind teilweise bekannt (vgl. DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992) bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren aus N-terminal geschützten Didepsipeptiden erhalten werden.

Die außerdem für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfharens 3b als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind allgemein durch die Formel (IV) definiert.

In der Formel (IV) haben G, X, Y, und W die Bedeutung die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allge¬ meinen Formel (Ia) als bevorzugt für diese Substituenten genannt wurden.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind allgemein bekannte Verbindungen der or- ganischen Chemie bzw. können nach literaturbekannten Methoden erhalten werden

(z.B.: persubstituierte Allophansäurehalogenide: DE-OS 2 008 116; Carbamoyl- chloride: Liebigs Ann. 299, S. 85; Carbamate: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E 4).

Die Umsetzung der Verbindungen (Ib) mit (IV) führt man vorzugsweise in Gegen- wart eines basischen Reaktionshilfsmittels unter Verwendung von Verdünnungs¬ mitteln durch.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b finden die bei Verfahren 3a genannten inerten, aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dioxan, Acetonitril oder Tetrahydrofuran aber auch Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Verwendung.

Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver¬ fahrens 3b können alle bei Verfahren 3a genannten Säurebindemittel, vorzugsweise jedoch tertiären Amine, insbesondere Trialkylamine wie Triethylamin, N,N-Di- isopropylethylamin, N-Propyl-diisopropylamin, N,N'-Dimethyl-cyclohexylamin oder N-Methylmorpholin, Verwendung finden.

Das Verfahren 3b wird durchgeführt, indem man Verbindungen der allgemeinen

Formel (Ib) in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in einem der angegebenen Verdünnungsmittel umsetzt.

Die Reaktionsdauer beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Tempera- turen zwischen -10°C und +150°C, bevorzugt zwischen -5°C und +80°C, beson¬ ders bevorzugt bei 0°C bis Raumtemperatur. Es wird unter Normaldruck gearbeitet. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3b setzt man pro Mol an N-Alkylaminosäure der Formel (Ib) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vor¬ zugsweise 1,0 bis 1,5 Mol Acylierungsagenz, ein.

Nach vollendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Setzt man bei Verfahren 3c zur Herstellung der neuen Didepsipeptide (Ia) als Ver- bindungen der allgemeinen Formel (Ib) N-Methyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert- butylester und als Verbindungen der allgemeinen Formel (V) Trichloracetyl- isocyanat ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:

O O Me O Me

Cl H Me O Me

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3c als Ausgangsstoffe benötigten N-terminal deblockierten Didepsipeptide sind durch die Formel (Ib) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und B vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als bevorzugt für diese Substituenten genannt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-terminal deblockierten Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib) sind teilweise bekannt (vgl. DE-OS 4 341 991,

DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992) bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren aus N-terminal geschützten Didepsipeptiden erhalten werden.

Die außerdem für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3c als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind allgemein durch die Formeln (V) und (VI) definiert.

In der Formel (VI) haben R ⁸ , Y, G ¹ , X ¹ und X die Bedeutung die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allge¬ meinen Formel (Ia) als bevorzugt für diesen Substituenten genannt wurden.

Die Verbindungen der Formel (VI) sind allgemein bekannte Verbindungen der or- ganischen Chemie, können z.T. kommerziell oder nach literaturbekannten Metho¬ den erhalten werden (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E4).

Die Umsetzung der Verbindungen (Ib) mit (VI) nach dem erfindungsgemäßen Ver¬ fahren 3c führt man vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, gegebe¬ nenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels, durch.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3c finden die bei Verfahren 3a genannten Lösungsmittel wie z.B. Nitrile wie

Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, insbesondere Acetonitril, und Ether wie Ethylpropylether, n-Butylether, Diethylether, Dipropylesther, Diisopropylether, Di- n-butylether, Diisobutylether, Diisoamylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, insbesondere Terahydrofuran und Dioxan, Verwendung.

Das Verfahren 3c kann auch in Gegenwart von basischen Reaktionshilfsmitteln durchgeführt werden. Als solche basischen Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3c können alle bei Verfahren 3a genannten Säurebindemittel, vorzugsweise jedoch tertiären Amine, insbesondere Trialkyl- amine wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, und Amidinbasen oder Guanidinbasen wie Diazabicyclo-(4.3.0)nonen (DBN),

Diazabicyclo (2.2.2)-octan (DABCO), l,8-Diaza-bicyclo(5.4.0)-undecen (DBU) insbesondere l,8-Diazabicyclo(5.4.0)-undecen (DBU), Verwendung.

Das Verfahren 3 c wird durchgeführt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) mit äquimolaren Mengen einer Verbindung der Formel (VI) in einem der weiter oben angegebenen Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels, zusammengegeben werden. Die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 72 Stunden. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -50°C bis +200°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen -20°C und +150°C, ins¬ besondere in einem Temperaturbereich zwischen -10°C und +120°C durchgeführt.

Es kann grundsätzlich unter Normaldruck gearbeitet, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck gearbeitet werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normal¬ druck oder bei Drucken bis zu 15 bar. Bei höheren Temperaturen ist es vorteilhaft, unter erhöhtem Druck zu arbeiten, gegebenenfalls auch über 15 bar.

Nach vollendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch nach allgemein üblichen Methoden aufgearbeitet (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Verfahren zur Herstellung von organischen Carbamaten aus einem basisch reagie¬ renden Amin, Kohlendioxid und einem Alkylierungsmittel in Gegenwart von basi¬ schen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalzen sind bekannt (vgl. EP-OS 511 948, EP-OS 628 542 und dort zitierte Lit).

Es wurde nun gefunden, daß auch die schwach basischen, erfindungsgemäßen,

N-terminal deblockierten Didepsipeptide der Formel (Ib) als Aminoverbindungen

mit Kohlendioxid und einem Alkylierungsmittel in Gegenwart von Metallcarbona- ten zu Carbamaten der allgemeinen Formel (Ia) reagieren.

Setzt man bei Verfahren 3d zur Herstellung der neuen Didepsipeptide (Ia) als Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel (Ib) N-Methyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert- butylester, Kohlendioxid, Kaliumkarbonat und als Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) Butylbromid ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:

Bevorzugt werden bei bei Verfahren 3d die Didepsipeptide der Formel (Ib) einge- setzt, bei denen die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und B die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen besitzen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-terminal deblockierten Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib) sind teilweise bekannt (vgl. DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992) bzw. können nach den dort beschriebenen

Verfahren aus N-terminal geschützten Didepsipeptiden erhalten werden.

Als Kohlendioxid kann in das erfindungsgemäße Verfahren das übliche Handels¬ produkt, gegebenenfalls auch sogenanntes "Trockeneis", eingesetzt werden.

Die außerdem für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3d als Ausgangsstoffe zu verwendenden Alkylierungsmittel der Formel (IX) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. In der Formel (IX) hat R ⁸ die Bedeutung die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfin¬ dungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als bevorzugt für diesen Substituenten genannt wurde und Hai hat die Bedeutung einer elektronenziehenden Abgangsgruppe.

Geeignete Abgangsgruppen sind z. B. Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Sulfonat wie Aryl- und Perfluoralkylsulfonat, monosubstituiertes Diazo und mono- substituiertes Nitrato, sowie die zusätzlich in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, S. 310-316 aufgeführten.

Als basisch reagierende Verbindungen können in der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere basische Verbindungen der Elemente Lithium, Natrium, Magnesium, Kalium, Kalzium, Rubidium, Strontium, Cäsium, Barium, und/oder des Ammoniums Verwendung finden. Als basische Verbindungen kommen z.B. basisch reagierende Salze, Oxide, Hydride und Hydroxide in Frage. Beispielsweise seien genannt: Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalziumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Rubidiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Kalziumhydroxid, Strontiumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumoxid, Natriumperoxid, Kaliumoxid, Kaliumperoxid, Kalziumoxid, Bariumoxid, Magnesiumoxid, Strontiumoxid, Lithiumcarbonat, Lithiumhydrogen- carbonat, Rubidiumcarbonat, Rubidiumhydrogencarbonat, Cäsiumhydrogen- carbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumcyanid, Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Rubidiumcyanid, Ammoniumhydrogencarbonat, Cäsiumcarbonat, Ammonium- carbamat, Kaliumsulfid, Kaliumhydrogensulfid, Natriumsulfid, Natriumhydrogen- sulfid und/oder deren natürlich vorkommende oder synthetisch erhältliche Ge- mische, wie beispielsweise Dolomit oder Magnesiumoxidcarbonat und/oder Ver¬ bindungen, die Natrium- oder Kaliummetall auf den entsprechenden Carbonaten in dispergierter Form enthalten.

Bevorzugt sind jedoch Alkalicarbonate und/oder -hydrogencarbonate, ganz beson¬ ders bevorzugt Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat.

Die basisch reagierenden Verbindungen können in wasserfreier Form oder, soweit es sich um Salze handelt, die mit Hydratwasser kristallisieren, auch in hydratisierter Form eingesetzt werden. Bevorzugt werden jedoch wasserfreie Verbindungen verwendet.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3d finden die bei Verfahren 3a genannten Lösungsmittel wie z. B. Amide wie Hexa- methylenphosphortriamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dipropylformamid, N,N- Dibutylformamid, N-Methyl-pyrrolidon oder N-Methyl-caprolactam, insbesondere N,N-Dialkylformamide, wie N,N-Dimethylformamid, und Sulfoxide wie

Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfoxid, Dipropylsulfoxid, Benzylmethylsulfoxid, Diisobutylsulfoxid, Dibutylsulfoxid, Diisoamylsulfoxid, insbesondere Dimethylsulfoxid, Verwendung.

Alternativ kann man das Verfahren 3d auch in Gegenwart von basischen Reaktionshilfsmitteln durchführen, d.h. in Gegenwart von weiteren Basen, beispielsweise in einer Menge von weniger als 0,5 Mol, bezogen auf die eingesetzte Base.

Als solche basischen Reaktionshilfsmittel zur Durchführung des erfindungs¬ gemäßen Verfahrens 3b können alle bei Verfahren 3a genannten Säurebindemittel, vorzugsweise jedoch tertiären Amine, insbesondere Trialkylamine wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, und Amidinbasen oder Guanidinbasen wie 7-Methyl-l,5,7-triazabicyclo(4.4.0)dec-5-en (MTBD); Diazabicyclo-(4.3.0)nonen (DBN), Diazabicyclo(2.2.2)-octan (DABCO), l,8-Diaza-bicyclo(5.4.0)-undecen (DBU) Cyclohexyltetrabutylguanidin (CyTBG), Cyclohexyltetramethylguanidin (CyTMG), Cyclohexyltetrabutylguanidin, N,N,N,N-

Tetramethyl- 1 ,8-naphthalindiamin, insbesondere Cyclohexyltetramethylguanidin (CyTMG) und Cyclohexyltetrabutylguanidin (CyTBG), Verwendung.

Das Verfahren 3d wird durchgeführt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in Gegenwart von Kohlendioxid, einem 2- bis 3-fachen Überschuß an Alkalimetallcarbonat der Formel ( VII ) und einem Alkylierungsmittel der Formel

(IX) in einem der weiter oben angegebenen Verdünnungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels, bei Raumtemperatur zusammen¬ gegeben werden. In einem zweiten Reaktionsschritt erfolgt die Alkylierung der in situ gebildeten Alkalimetallsalze der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (IX) während einer Reaktionszeit von 1 bis 72 Stunden und einer Reak¬ tionstemperatur zwischen -50 und +180°C, bevorzugt sind Temperaturen im Bereich zwischen -30 und +150°C, insbesondere solche im Bereich -10 bis +100°C.

Es kann grundsätzlich unter Normaldruck gearbeitet, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck gearbeitet werden. Vorzugsweise arbeitet man bei

Normaldruck oder bei Drucken bis zu 15 bar. Bei höheren Temperaturen ist es vorteilhaft, unter erhöhtem Druck zu arbeiten, gegebenenfalls auch über 15 bar.

Die Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionsprodukte wird nach allgemein üblichen Methoden durchgeführt (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Setzt man bei Verfahren 3e zur Herstellung der neuen Didepsipeptide (Ia) als Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel (Ic) N-Methyl-N-(4-nitro-phenoxycarbonyl)-L- alanyl-D-milchsäure-tert-butylester und als Nucleophil der allgemeinen Formel (X) Morpholin ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:

" 4-Nitrophenol

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3e als Ausgangsstoffe benötigten N-terminal acylierten Didepsipeptide sind durch die Formel (Ie) allge¬ mein definiert. In dieser Formel stehen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , G, W, X und B vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als bevorzugt für diese Substituenten genannt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-terminal acylierten Didepsipeptide der allgemeinen Formel (Ib) sind teilweise bekannt (vgl. DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992), können nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden oder lassen sich nach dem weiter oben aufgezeigten erfindungsge- mäßen Verfahren 3b darstellen.

Die außerdem für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3e als Ausgangsstoffe zu verwendenden nucleophilen Agenzien der Formel (X) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. In der Formel (X) haben R ⁸ und Y die Bedeutung die bereits im Zusammenhang mit der Beschrei- bung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als bevorzugt genannt wurden.

Das Verfahren 3e wird durchgeführt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (le) in Gegenwart eines nucleophilen Agenz der Formel (X) in einem der weiter oben angegebenen Verdünnungsmittel umsetzt. Die Reaktionsdauer beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen +10°C und +200°C, bevorzugt zwischen +20°C und +150°C, besonders bevorzugt bei

Siedetemperatur des Verdünnungsmittels.

Es kann grundsätzlich unter Normaldruck gearbeitet, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck gearbeitet werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normal¬ druck oder bei Drucken bis zu 15 bar. Bei höheren Temperaturen ist es vorteilhaft, unter erhöhtem Druck zu arbeiten, gegebenenfalls auch über 15 bar.

Nach vollendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Setzt man bei Verfahren 3f zur Herstellung der neuen Didepsipeptide (Ia) als Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel (Id) N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L-alanyl- D-milchsäure und als Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) L-Homo- prolinmethylester Hydrochlorid (H-Pec-OMe ' HC1) ein, so läßt sich das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3e als Ausgangsstoffe benötigten C-terminal deblockierten Didepsipeptide sind durch die Formel (Id) allgemein definiert. In dieser Formel stehen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , G, X und Q vor- zugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschrei-

bung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als bevorzugt für diese Substituenten genannt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten C-terminal deblockierten Didepsipeptide der allgemeinen Formel ( Id ) sind teilweise bekannt (vgl. DE-OS 4 341 991, DE-OS 4 341 992, DE-OS 4 341 992) bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Beispielsweise lassen sich die als Ausgangsmaterialien verwendeten C-terminal de¬ blockierten Didepsipeptide ( Id ) mittels üblicher Methoden einer C-terminaler De- blockierung wie Acidolyse, beispielsweise im Falle eines tert-Butylesters, oder katalytischer Hydrierung, beispielsweise im Falle eines Benzylesters, darstellen.

Die außerdem für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3e als Ausgangsstoffe zu verwendenden Nucleophile sind allgemein durch die Formel (XI) definiert.

In der Formel (XI) hat B die Bedeutung die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als be¬ vorzugt für diesen Substituenten genannt wurden.

Die Verbindungen der Formel (XI) sind allgemein bekannte Verbindungen der or- ganischen Chemie, können z.T. kommerziell oder nach literaturbekannten Metho¬ den erhalten werden.

Die Umsetzung der C-terminal deblockierten Didepsipeptide der Formel (Id) mit Verbindungen der Formel (XI) führt man vorzugsweise in Gegenwart von Kupp-

lungsreagenzien und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels unter Ver¬ wendung von Verdünnungsmitteln durch.

Als Kupplungsreagenzien zur Durchführung des Verfahrens 3f finden alle zur Her¬ stellung einer Amidbindung geeigneten und bereits bei dem weiter oben genannten Verfahren 3 a eingesetzten Kupplungsreagenzien Verwendung.

Bevorzugt ist die Kupplung mit Phosphoniumreagenzien wie Bis(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl), Benzotri azol- 1 -yl-oxy- tris(dimethylaminophosphonium)-hexafluorophosphat (BOP) und Phosphonsäure- esterreagenzien, wie Cyanphosphonsäurediethylester (DEPC) oder Diphenyl- phosphorylazid (DPPA).

Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Ver¬ fahrens 3f können ebenso alle für das Verfahren 3a geeigneten Säurebindemittel eingesetzt werden.

Vorzugsweise kommen tertiären Amine, insbesondere Trialkylamine wie Triethyl- amin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Propyl-diisopropylamin, N,N'-Dimethyl-cyclo- hexylamin oder N-Methylmorpholin in Frage.

Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3f finden die bei Verfahren 3a genannten Lösungsmittel wie z. B. Halogenkohlen¬ wasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan und Gemische von diesen mit anderen genannten Verdünnungs¬ mitteln, Verwendung.

Das Verfahren 3j wird im allgemeinen so durchgeführt, indem man Verbindungen der Formel (Id) in Gegenwart eines der angegebenen Kupplungsreagenzien und in Gegenwart eines der angegebenen basischen Reaktionshilfsmittel mit Verbin- düngen der allgemeinen Formel (XI) in einem der angegebenen Verdünnungs¬ mittel umsetzt. Die Reaktionsdauer beträgt 4 bis 72 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -10°C und +120°C, bevorzugt zwischen -5°C und +50°C, besonders bevorzugt bei 0°C bis Raumtemperatur. Es wird unter Normaldruck gearbeitet.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 3f setzt man pro Mol an C-terminal deblockiertem Didepsipeptid der Formel (Id) im allgemeinen 1,0 bis 3,0 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol Kupplungsreagenz, ein.

Nach vollendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die anfallenden Produkte lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).

Mit den erfindungsgemäßen Verfahren 3a bis 3f sind, aus den einzelnen Baustei¬ nen mit sowohl L- als auch D-Konfiguration, Didepsipeptide unter Beibehaltung, aber auch unter Inversion der ursprünglichen Konfiguration der Ausgangsstoffe erhältlich.

Mit den in den vorstehenden Verfahrensvarianten 3a bis 3f bezeichneten "inerten Lösungsmitteln" sind jeweils Lösungsmittel gemeint, die unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen inert sind, jedoch nicht unter beliebigen Reaktionsbe- dingungen inert sein müssen.

Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der patho¬ genen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) ver¬ mindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen, insbesondere:

Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z.B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp..

Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z.B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., 'Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hy-

menolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..

Aus der Unterklasse der Monogenea z.B.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

Aus der Unterklasse der Digenea z.B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Oraithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp.,

Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Pla- giorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglo- trema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonismus spp..

Aus der Ordnung der Enoplida z.B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Tri- chomosoides spp., Trichinella spp..

Aus der Ordnung der Rhabditia z.B.: Micronema spp., Strongyloides spp..

Aus der Ordnung der Strongylida z.B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesopha- gostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..

Aus der Ordnung der Oxyurida z.B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..

Aus der Ordnung der Ascaridia z.B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..

Aus der Ordnung der Spirurida z.B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..

Aus der Ordnung der Filariida z.B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp..

Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z.B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z.B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z.B. Honigbiene und Seidenraupe.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold¬ hamster, Hunde und Katzen.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.

Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube¬ reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z.B. Streifen, Platten, Bänder, Hals¬ bänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.

Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen,

Suspensionen und Emulsionen, Boli, medikiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on). Die parenterale Anwendung

geschieht z.B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.

Geeignete Zubereitungen sind:

Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verab- reichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körper¬ höhlen, Aufgußformulierungen, Gele;

Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur Injektion; halbfeste Zubereitungen;

Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;

Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Ta¬ bletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.

Injektionslösungen werden intravenös, intramuskulär und subcutan verabreicht.

Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren,

Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methyl-pyrrolidon, sowie Gemische derselben.

Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.

Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirk¬ stoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbi¬ tanester.

Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.

Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben her¬ gestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.

Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, einge¬ rieben, aufgespritzt oder aufgesprüht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.

Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdi ckungsmittel zuzufügen. Ver¬ di ckungsmittel sind: Anorganische Verdi ckungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose- derivate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.

Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injek¬ tionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel ein¬ gesetzt.

Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff die Haut durchdringt und systemisch wirkt.

Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsf ordernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.

Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglycole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglykolmonomethylether, Diethylengly- kolmono-butyl ether, Ketone wie Aceton, Methyl ethylketon, aromatische und/oder

aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Di- methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 2,2-Dimethyl-4-oxy-methylen-l ,3-dioxolan.

Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.

Resorptionsfördernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropyl- myristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fett¬ alkohole.

Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbin- säure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.

Lichtschutzmittel sind z.B. Novantisolsäure.

Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly¬ mere wie Alginate, Gelatine.

Emulsionen können oral, dermal oder als Injektionen angewendet werden.

Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.

Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptions¬ fördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskosi- tätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.

Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche

Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl /Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Ket¬ tenlänge C _g.] , oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partial- glyceridgemische gesättigter oder ungesättigter ebentuell auch hydroxylgruppenhal- tiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der C ₈ /C ₁₀ -Fettsäuren.

Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipro- pylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit

gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C ₁₆ -C ₁₈ , Isopropylmyristat, Isopropyl- palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C ₁₂ -C _{] 8} , Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch- säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzel drüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.

Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl- alkohol.

Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.

Als hydrophile Phase seien genannt:

Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.

Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin- monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;

ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin;

anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkyl- polyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethynolaminsalz.

Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion sta¬ bilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellu- lose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum,

Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Ge¬ mische der aufgeführten Stoffe.

Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie wer- den hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.

Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge¬ mische genannt.

Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside ge¬ nannt.

5. Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.

Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter¬ scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.

Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Träger- 0 Stoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die ge¬ wünschte Form gebracht.

Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminium- 5 oxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phos¬ phate.

Organische Stoffe sind z.B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.

Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter 20 oben aufgeführt worden sind.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magnesium- stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline 25 Cellulose.

Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vor-

liegen. Solche Wirkstoffe sind z.B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazothiazol, Benzimidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.

Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm - 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1 - 10 Gewichtsprozent.

Zubereitungen, die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 - 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 - 50 Gew.-%.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergeb¬ nisse zu verabreichen.

Beispiel A

In vivo Nematodentest

Trichostrongylus colubriformis / Schaf

Experimentell mit Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner

Wirkstoff oral und/oder intravenös appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr pro¬ duzieren (Dosis effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.

140

Beispiel B

In vivo Nematodentest

Haemonchus contortus / Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit des Parasiten behandelt. Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff oral und/oder intravenös appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr pro¬ duzieren (Dosis effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva) sind aus den nachfolgenden Tabellen ersichtlich.

Herstellungsbeispiele

Herstellung nach Verfahren 3a

Beispiel 1:

N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L-alanyl-D-milchsäureiso butylester

O O Me O

Me A A X O X ^ . fMe

Me Me Me O Me Me

Zu einer Lösung von 2,4 g (10,4 mMol) N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L- alanin und 1,5 g (10,4 mMol) D-Milchsäureisobutylester in 20 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 2,9 g (22,9 mMol) N,N-Diisopropylethylamin ("Hünig's Base") sowie 2,9 g (11,4 mMol) Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl) zugegeben und 18 bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Aceton (4:1) chromatographiert. Man erhält 1,6 g (57,2 % der Theorie) N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L-alanyl-

D-mil chsäurei sobuty lester.

1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ): 0,92; 0,94 (d, 6H, 2 x -CH ₃ ; J = 6,7 Hz); 2,91; 2,92; 2,94 (3s, 9H, 3 x -N-CH ₃ ); 3,06 (s, 3H, -N-CH ₃ ); 3,92 (m, 3H, -O-CH,-); 5,14 (m, 1H, CH) ppm

GC-MS m/z (%): 360 (MH ⁺ ,100); 271 (38); 214 (62).

Herstellung nach Verfahren 3b

Beispiel 2:

N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L-alanyl-D-milchsäuremet hylester

Zu einer Lösung von 2,0 g ( 1 0,6 mMol) N-Methyl -L-al anyl -D- milchsäuremethylester in 100 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 3,8 g (29, 1 mMol) N,N-Diisopropylethylamin ("Hünig' s Base") sowie 2, 1 g (12,7 mMol) Trimethylallophansäurechlorid zugegeben, zwei Stunden bei 0°C und anschließend ca. 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Essigsäureethylester (3:1) chromatographiert. Man erhält 1,35 g (40,2 % der Theorie) N-Methyl-N- trimethylallophanoyl-L-alanyl-D-milchsäuremethylester.

1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ): 1,46; 1,49; (2d, 6H, 2 x -CH ₃ ; J = 7,2 Hz); 2,91; 2,92; 2,93 (3s, 9H, 3 x -N-CH ₃ ); 3,06 (s, 3H, -N-CH ₃ ); 3,75 (s, 3H, -O-CH ₃ ); 4,49; 5,13 (2q, 2H, 2 x CH; J = 7,2 Hz) ppm

EI-MS m/z (%): 317 (M ⁺ ,1); 286 (M ⁺ -OMe,l); 273 (M ⁺ -CO ₂ ,7); 214 (3); 186 (40); 72 (100).

Herstellung nach Verfahren 3c

Beispiel 3:

N-Methyl-N-trichloracetylaminocarbonyl-L-alanyl-D-milchs� �ure-tert-butylester

Zu einer Lösung von 3,0 g (12,9 mMol) N-Methyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert- butylester in 30 ml Acetonitril werden bei 0°C 2,4 g ( 12,9 mMol) Trichloracetylisocyanat gegeben, zwei Stunden bei 0°C und anschließend 18 Stunden Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Aceton (4: 1) Chromatographien. Man erhält 4,2 g (77,2 % der Theorie) N-Methyl-N-trichlor-acetyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert- butylester.

1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ): 1,49 (s, 9H, -O-tBu); 1,40; 1,47; (2d, 6H,

2 x -CH ₃ ; J = 6,9 Hz); 2,95 (s, 3H, -N-CH ₃ ); 3,98; 4,22 (2q, 2H, 2 x CH; J = 6,9 Hz); 9,05 (br., 1H, -CO-NH-CO-) ppm

Herstellung nach Verfahren 3d

Beispiel 4:

N-Butyloxycarbonyl-N-methyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert-b utylester

2,0 g (8,6 mMol) N-Methyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert-butylester, 2, 1 g (15,2 mmol) Kaliumcarbonat und 30 ml Dimethylsulfoxid werden eine Stunde lang mit Kohlendioxid begast und anschließend mit 1,2 g (8,6 mMol) Butylbromid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach vom Feststoff abgetrennt, unter vermindertem Druck die flüchtigen

Komponenten abgezogen, mit Chloroform - Wasser extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) chromatographiert.

1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ): 1,46 (s, 9H, -O-tBu) ppm EI-MS m/z (%): 331 (M ⁺ ,0,5); 275 (M ⁺ -H ₂ C=CMe,, 5); 158 (100).

Herstellung nach Verfahren 3e

Beispiel 5:

N-Methyl-N-(4-nitro-phenoxy)carbonyI-L-aIanyl-D-milchsäu re-tert-butylester

Zu einer Lösung von 5,0 g (21,6 mMol) N-Methyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert- butylester in 150 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 6,15 g (47,5 mMol) N,N- Diisopropylethyl-amin ("Hünig' s Base") sowie 4,4 g (21,6 mMol) Chlorameisen- säure-(4-nitrophenyl)-ester zugegeben, zwei Stunden bei 0°C und anschließend ca.

18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Aceton (10:1) chromatographiert.

1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ): 7,31 ; 8,24 (2d, 4H, 4-NO,-Phenoxy) ppm

EI-MS m/z (%): 340 (M ⁺ -H ₂ C=CMe,, 2); 202 (100).

Beispiel 6:

N-Methyl-N-Morpholinocarbonyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert -butylester

Zu einer Lösung von 2,0 g (5,0 mMol) N-Methyl-N-(4-nitro-phenoxy)carbonyl-L- alanyl-D-milchsäure-tert-butylester in 40 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0,65 g (5,0 mMol) N,N-Diisopropylethylamin ("Hünig's Base") sowie 0,45 g (5,0 m Mol) Morpholin zugegeben und ca. 18 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Dabei tritt eine kräftige Gelbfärbung des Reaktions- gemisches auf. Die Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Essigsäureethylester (1:1) chromatographiert.

1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ): 1,42; 1,46 (s/2d, 15H, -O-tBu/-CH ₃ ); 2,90 (s,

3H, -N-Me) 3,25 (m, 4H, -CH,-O-CH,-); 3,68 (m, 4H, -CH,-N-CH ₂ -); 4,69; 4,96 (2q, 2H, -2 x -CH-) ppm EI-MS m/z (%): 344 (MY); 171 (100).

Herstellung nach Verfahren 3f

Beispiel 7:

N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L-alanyl-D-milchsäure

In eine auf 0°C gekühlte Lösung von 11,8 g (32,8 mmol) N-Methyl-N- trimethylallophanoyl-L-alanyl-D-milchsäure-tert-butylester in 250 ml absolutem Methylenchlorid wird 20 Minuten trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Anschließend rührt man ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur und engt den gesamten Reaktionsansatz im Vakuum ein.

Man erhält 10,0 g (100 % der Theorie) N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L-alanyl- D-milchsäure, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann.

1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ): 1,46; 1,51 (2d, 2H, 2 x -CH ₃ ; J = 7,2 Hz); 2,91; 2,94; 3,05 (3s, 12H, 4 x N-Me); 4,84; 5,17 (2q, 2H, -CH-; J = 7,2 Hz) ppm EI-MS m/z (%): 304 (MH ⁺ , 0,1); 259 (2); 214 (1); 186 (15); 129 (15); 72 (52); 58 (100).

Beispiel 8:

N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L-alanyl-D-lactyl-L-homop rolin-methylester

Me

Me _N ^Λ _N ^A _N Y°Y _N YO

Me Me Me O Me I Me

Zu einer Lösung von 2,0 g (6,6 mMol) N-Methyl-N-trimethylallophanoyl-L-alanyl-

D-milchsäure und 1,3 g (7,25 mMol) L-Homoprolin-methylester Hydrochlorid (H-Pec-OMe ^• HC1) in 100 ml Methylenchlorid werden bei 0°C 2,8 g (21,8 mMol) N,N-Diisopropylethylamin ("Hünig' s Base") sowie 1,85 g (7,25 mMol) Bis(2-oxo- 3-oxa-zolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl) zugegeben und 30 Minuten bei 0 °C, anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions¬ lösung wird zweimal mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt. Das zurück¬ bleibende Rohprodukt wird über eine LiChroprep RP-18 Säule (LiChroprep RP-18 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Acetonitril - Wasser (3 : 7) chromatographiert. Man erhält 0,32 g (11,3 % der Theorie).

EI-MS m/z (%): 428 (M ⁺ , 2); 397 (2); 352 (17); 186 (38); 72 (100).

Analog zu den Verfahren 3a-f können die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) hergestellt werden.

- 148 -

Tabelle 1

Beispiele für Verbindungen der Formel ( Ia )

Tabclle 1 - (Fortsetzung)

Tabelle 1 - (Fortsetzung)

- 151

Tabelle 1 - (Fortsetzung)

152

Tabelle 1 - (Fortsetzung)

- 153

Tabelle 1 - (Fortsetzung)

Tabelle 1 - (Fortsetzung)

155

Tabelle 1 - (Fortsetzung)

156

Tabelle 1 - (Fortsetzung)

Abkürzungen: Ac: -Acetyl; Me: -Methyl; Et: -Ethyl; Pr: -Propyl; Bu: -Butyl; Bn: -Benzyl; i-, s- und t-: iso-, sekundär- und tertiär

^a) FAB-MS, MS-APCI bzw. EI-MS m/z (%); ^b) 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ) in ppm

Ausgangsstoffe der Formel ( I )

Beispiel ( 1-1 )

N-Benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-milchsäurepiperidid

Zu einer Lösung von 5,0 g (18,8 mMol) N-Benzyl-N-methyl-L-alanyl-D- milchsäure und 1,6 g (20,7 mMol) Piperidin in 150 ml Methylenchlorid werden bie 0°C 5,4 g (41,4 mMol) N,N-Diisopropylethylamin (Ηünigs Base") sowie 5,3 g (20,7 mMol) Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl) zugegeben, zwei Stunden bei 0°C und anschließend 18 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Essigsäureethyl-ester (3 : 1) chromatographiert. Man erhält 3,5 g (55,8 % der Theorie) N-Benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-milchsäurepiperidid.

EI-MS m/z (%): 332 (M ⁺ , 1); 213 (2); 192 (2); 148 (100); 120 (35); 91 (55)

Beispiel ( 1-2 )

N-Methyl-L-alanyl-D-milchsäurepiperidid

3,3 g (9,9 mMol) N-Benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-milchsaurepiperidid werden in 100 ml Ethanol in Gegenwart von 0,35 g Pd(OH) ₂ -Kohle [20% Pd Gehalt] bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert (ca. 4 Stunden). Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die gesamte Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 2,4 g (100 % der Theorie) N-Methyl-L-alanyl-D-milchsäurepiperidid.

GC-MS m/z (%): 243 (MH ⁺ , 100); 158 (32)

Beispiel ( 1-3

N-Benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-milchsäuremethylester

Die Kupplungsreaktion erfolgr analog der Reaktionsvorschrift des Beispiels 1 unter

Verwendung von:

18,5 g (95,7 mMol) N-Benzyl-N-methyl-L-alanin,

10,0 g (95,7 mMol) (R)-(+)-Milchsäuremethylester,

300 ml absol. Methylenchlorid, 36,7 g (284,5 mMol) N,N-Diisopropylethylamin (Ηünigs Base"),

29,0 g Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphoniumsäurechlorid (BOP-Cl).

Das zurückbleibende Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60 - Merck, Korngröße : 0,04 bis 0,063 mm) mit dem Fließmittel Cyclohexan : Essig- säureethylester (3 : 1 ) chromatographiert. Man erhält 5,6 g (20,9 % der Theorie) N-Benzyl-N-methyl-L-alanyl-D-milchsäure-methylester.

EI-MS m/z (%): 279 (M ⁺ , 11); 148 (Ph-CH,-NMe-CHMe, 100); 91 (Ph-CH ₂ -; 99).

Analog zu den Beispielen (I-l) bis (1-3) können die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.

97/07093

160 -

Tabelle 2

Beispiele für Verbindungen der Formel ( I )

Tabelle 2 (Fortsetzung)

- 162-

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Tabelle 2 (Fortsetzung)

164

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Tabelle 2 - Fortsetzung

Tabelle 2 - Fortsetzung

Tabelle 2 - Fortsetzung

Tabelle 2 - Fortsetzung

Abkürzungen: Me: -Methyl; Et: -Ethyl; Pr: -Propyl; Bu: -Butyl; Bn: -Benzyl; i-, s- und t-: iso-, sekundär- und tertiär

^a) FAB-MS, MS-APCI bzw. EI-MS m/z (%); ^b) 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ , δ) in ppm