CARDIOMETABOLIQUE

La présente invention concerne un produit diététique et son utilisation en particulier pour la prévention du risque cardiométabolique.

Le risque cardiométabolique désigne la présence chez un individu de plusieurs signes cliniques et biologiques qui accroissent le risque de maladies cardiaques, d'accidents cardiovasculaires et de diabète de type 2, sans que toutefois ces signes ne soient forcément ressentis par la personne atteinte.

Les principaux signes de risque d'anomalies métaboliques et cardiovasculaires sont un périmètre abdominal important et un taux élevé de triglycérides dans le sang. Ils sont associés à au moins un autre facteur de risque, tels qu'une hypertension artérielle, une glycémie élevée, un taux de HDL abaissé, etc.

Le risque cardiométabolique est corrélé à une surcharge pondérale et dans la plupart des cas à une mauvaise hygiène de vie. Néanmoins, toutes les surcharges pondérales, même importantes n'induisent pas nécessairement de risques vitaux pour la santé. C'est la localisation des dépôts adipeux qui a une incidence sur l'apparition des risques d'anomalies métaboliques. En effet, depuis quelques années il a été remarqué que les problèmes cardiométaboliques étaient liés au gras viscéral, c'est-à-dire le gras profond autour de la taille. En outre, des recherches récentes ont démontré que le gras sous-cutané profond avait le même effet physiopathologique que le gras viscéral. Dans les deux cas, la taille de l'adipocyte viscéral et le nombre de macrophages ont une importance dans le risque cardiométabolique. En revanche, la graisse sous-cutanée des deux premières couches, si elle est inesthétique, ne pose pas de problème de santé en soi.

La graisse viscérale et la graisse de la couche profonde sous-cutanée, contenant des macrophages très actifs d'un point de vue hormonal, entraînent des dysfonctionnements du foie, du pancréas et du système de régulation énergé ique au niveau du cerveau et de l'intestin, ainsi que de nombreuses déficiences provoquées par l'inflammation légère et chronique de l'organisme. Cette inflammation chronique est à l'origine de la formation de plaques de gras dans les vaisseaux, qui se déposent sur les parois (angine de poitrine et artérite des membres inférieurs) et finissent par se rompre (infarctus et A C) par l'action d'une des ad ipocytoki nés de l'inflammation la C P (« C Reactive Protein » protéine réactive C). En outre, les radicaux libres, de par la formation de leur déchets, gênent les échanges au niveau des cellules provoquant l'intolérance au glucose, une insulino résistance puis le diabète.

Pour prévenir le risque cardiométabolique, il est donc important de pouvoir agir sur la graisse viscérale et sur le tissu adipeux sous cutané profond.

Actuellement, les solutions existantes pour prévenir le risque cardiométabolique sont limitées.

Aucun de tous les régimes proposés depuis l'apparition du risque cardiométabolique dans les années 1980, qu'ils soient équilibrés, hyperprotéinés, hyperglucidiques, hyperlipidiques, très restrictifs ou déséquilibrés, n'a résolu les problèmes spécifiques de déficiences et des particularités pathologiques de ce syndrome. Les diètes protéinées aggravent même les déficiences métaboliques.

Par ailleurs, les médicaments proposés agissent sur une conséquence du syndrome métabolique comme l'hyperglycémie, l'hypertension, l'hypertriglycérémie ou l'hypercholestérolémie, mais pas sur l'ensemble du syndrome métabolique. On sait que la perte de gras viscéral et sous cutané profond est la seule possibilité pour annihiler l'action des macrophages du tissu adipeux par la diminution de la taille des adipocytes à ^ra^ers leur lipolyse sans toutefois comprendre la relation entre ces deux actions de régulation de l'inflammation, la lipolyse des adipocytes et la régulation du signal de l'inflammation NF Kappa B des macrophages. Cliniquement, il est démontré que le signal NF Kappa B des macrophages du tissu adipeux suit la diminution de la taille de l'adipocyte. Dès 5% et de façon certaine à 10% de perte de tour de taille, les facteurs de risque cardiométabolique se normalisent.

Lors d'un régime hyper restrictif (moins de 800 kcal/jour) la perte de gras viscéral et de la masse maigre est importante mais aggrave souvent les composantes du syndrome métabolique par les effets rebond de reprise de poids. De plus, la perte de gras sous-cutané ne s'obtient que difficilement, souvent en fin de régime s'il est très restrictif et très long.

II subsiste donc un besoin pour une solution efficace, naturelle et facile d'utilisation, qui soit capable de diminuer le gras viscéral et le gras sous-cutané profond en prévenant le risque cardiométabolique.

Pour y répondre, la présente invention propose d'utiliser une composition particulière comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins :

- un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre

200 et 10 000 daltons,

un isolât et/ou un concentrât de lactosérum, et

du caséinate de calcium.

Avantageusement, une telle composition peut être utilisée comme produit diététique destiné notamment à la prévention du risque cardiométabolique. La composition selon l'invention peut en particulier être utilisée pour diminuer la graisse viscérale et sous-cutanée profonde en prévention du risque cardiométabolique. L'invention est à présent décrite en détails.

L'invention vise donc une composition diététique destinée à la prévention du risque cardiométabolique, comprenant un mélange de principes actifs constitué par au moins :

- un hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire compris entre

200 et 10 000 daltons,

un isolât et/ou un concentrât de lactosérum, et

du caséinate de calcium.

Par composition diététique ou produit diététique au sens de l'invention, on entend un produit destiné à une alimentation particulière, en complément d'un régime restrictif et/ou d'une alimentation équilibrée. La composition ou le produit diététique selon l'invention est particulièrement adapté aux personnes qui souhaitent perdre du gras viscéral et du gras sous-cutané ou simplement du poids, soit pour des raisons médicales de prévention primaire ou secondaire des maladies cardiométaboliques, soit pour des raisons esthétiques.

Par hydrolysat de lactosérum au sens de l'invention on entend toute molécule ou mélange de molécules obtenu(e) par un procédé comprenant une étape d'hydrolyse chimique ou d'hydrolyse enzymatique de lactosérum.

Par isolât de lactosérum au sens de l'invention on entend un extrait de lactosérum qui contient moins de 1% de lactose et de matières grasses.

Par concentrât de lactosérum au sens de l'invention on entend un extrait de lactosérum obtenu par concentration d'un lactosérum.

L'hydrolysat de lactosérum a un poids moléculaire compris entre 200 et 10 000 Daltons, préférentiellement entre 200 et 3500 daltons. Il est essentiellement composé de di et tri peptides.

De façon préférée, il s'agit d'un hydrolysat peptidique de lactosérum comprenant au moins 90% de peptides en poids de matière sèche de l'hydrolysat. L'isolât et/ou le concentrât de lactosérum ont préférentiellement un poids moléculaire compris entre 15 000 et 20 000 daltons.

L'isolât de lactosérum est préférentiellement fabriqué à partir de lait frais et/ou de petit lait de fromageries qui ne pasteurisent pas le lait pour éviter la destruction des bêta-lactoglobuline et alpha-lactalbumine, et qui extraient le lactosérum par ultraf iltration ou microfiltration (taille des filtres de Ο,ΐμτη). L'isolât obtenu par échange d'ions est moins adapté en raison de sa faible teneur en bêta-lactoglobuline et alpha-lactalbumine. L'isolât contient moins de 1% de lactose et de matières grasses, et sa concentration en peptides est préférentiellement d'au moins 90% en poids de matière sèche.

Le concentrât de lactosérum est préférentiellement obtenu à partir d'un lactosérum de fromagerie sans pasteurisation, contenant des bêta- lactoglobuline, des alpha-lactalbumine et des glycomacropeptides. La concentration en peptides du concentrât est préférentiellement d'au moins 80% en poids de matière sèche.

Par ailleurs, le caséinate de calcium utilisé dans la composition selon l'invention a préférentiellement un poids moléculaire compris entre 20 000 et 35 000 daltons.

Avantageusement, les différents constituants de la composition agissent en synergie. La présence de l'hydrolysat particulier associée à celle de l'isolât et/ou du concentrât de lactosérum permet notamment d'accélérer la perte du gras viscéral et la perte de gras sous-cutané profond et joue sur la sensation de satiété. Le caséinate de calcium quant à lui a notamment un effet coupe-faim durable.

De façon préférée, le ratio en poids entre le caséinate de calcium et le mélange constitué par l'hydrolysat et l'isolât et/ou le concentrât de lactosérum est compris entre 0,8 et 1,2 dans la composition. Une telle caractéristique favorise encore la perte de gras viscéral et du gras sous-cutané profond. Selon un mode de réalisation particulièrement adapté, le mélange de principes actifs de la composition comprend également un mélange d'acides aminés. La présence d'acides aminés permet d'améliorer l'efficacité de la composition diététique selon l'invention.

Les acides aminés présents dans la composition sont préférentiellement au moins le tryptophane, la glutamine, la leucine, l'arginine et/ou la taurine, mais la composition peut contenir d'autres acides aminés, comme l'isoleucine, la valine, la phénylalanine ou la tyrosine. Très préférentiellement, la composition selon l'invention comprend au moins le tryptophane, la leucine, l'arginine et la taurine. Lorsque le tryptophane est présent, il doit représenter entre 6 et 9%, préférentiellement environ 7% en poids des acides aminés neutres présents dans la composition (leucine, isoleucine, valine, phénylalanine, tyrosine et tryptophane). Cette proportion particulière permet d'assurer qu'une quantité adaptée de tryptophane puisse ^ra^erser la barrière hématoencéphalique pour être transformée en sérotonine de façon notamment à agir sur la sensation de satiété en complément des actions du caséinate de calcium, de l'arginine et de la taurine couplées au zinc pour les hormones intestinales, en particulier CCK et &LP1, et à favoriser la gestion du stress.

Lorsque l'arginine et la taurine sont présentes, le rapport du poids d'arginine sur le poids de taurine est compris entre 1,5 et 2.

En plus du mélange hydrolysat, isolât et/ou concentrât de lactosérum et caséinate de calcium, et des acides aminés, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs des éléments choisis parmi le calcium de lait, le magnésium, la vitamine B6, la vitamine B9, la vitamine E, la vitamine D, le zinc et le chrome.

De même, la composition peut contenir des acides gras essentiels, notamment des omégas 3. Préférentiellement, il s'agit d'omégas 3 d'origine végétale, avec une proportion élevée d'EPA. Les différents constituants de la composition selon l'invention agissent en synergie pour procurer des effets surprenants particulièrement adaptés à la prévention du risque cardiométabolique.

Selon une variante, la composition peut aussi contenir des constituants supplémentaires connus pour améliorer l'adaptation au stress et réguler la sécrétion de ACTH et de cortisol, tels que par exemple de la rosavin extraite du rhodiola et/ou du ginsenoside extrait du panax ginseng et/ou de l'eugénol extrait d'ocinum sanctum et/ou de l'incariin extrait d'épimédium et/ou de la phosphatidyl sérine et/ou des esters de phytostérols.

Selon un mode de réalisation préféré, le mélange de principes actifs de la composition selon l'invention comprend au moins :

- 8 à 12 % d'hydrolysat de lactosérum,

- 15 à 20 % d'isolat et/ou de concentrât de lactosérum,

- 20 à 25 % de caséinate de calcium.

les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients). La composition peut également contenir des éléments ajoutés librement, tels que des acides aminés, des vitamines et des minéraux, qui viennent s'ajouter aux constituants natifs de l'hydrolysat de lactosérum, de l'isolât de lactosérum, du concentrât de lactosérum et du caséinate de calcium.

La composition selon l'invention est préf érentiellement constituée par au moins :

- 1,5 à 3% de tryptophane,

- 12 à 20 % d'acides aminés branchés,

- 6 à 10 % d'acides aminés aromatiques,

- 0,8 à 1,5% de taurine,

- 1,6 à 3% d'arginine,

- 1,2 à 3% de calcium de lait,

- 0,5 à 1% de magnésium, - 0,4 à 1% d'omégas 3,

- 1 à 2 mg de vitamine B6 pour 50g de composition sans excipients,

- 5 à 15mg de zinc pour 50g de composition sans excipients,

- 1 à 3pg de vitamine D pour 50g de composition sans excipients, - 75 à 150 μς de chrome pour 50g de composition sans excipients,

- 100 μς de vitamine B9 pour 50g de composition sans excipients,

- lOmg de vitamine E pour 50g de composition sans excipients. les pourcentages étant donnés en poids de matière sèche de la totalité des principes actifs présents de la composition (en dehors des éventuels excipients), une partie des constituants provenant de l'hydrolysat de lactosérum, de l'isolât de lactosérum, du concentrât de lactosérum et du caséinate de calcium et le reste étant ajouté librement sous forme d'acides aminés, vitamines et minéraux. Les acides aminés branchés de la composition sont constitués de leucine, d'isoleucine et de valine, préférentiellement de :

- 50 à 60% de leucine,

- de 18 à 25% d'isoleucine, et

- de 20 à 28% de valine,

et les acides aminés aromatiques de tryptophane, de phénylalanine et de tyrosine, préférentiellement de :

- 15 à 24% de tryptophane,

- de 38 à 46% de phénylalanine, et

- de 35 à 43% de tyrosine.

La composition selon l'invention peut être obtenue par un procédé tel que décrit en suivant :

- un premier mélange est obtenu par mélange des constituants dans l'ordre suivant : caséinate de calcium, isolât de lactosérum, concentrât de lactosérum, hydrolysat de lactosérum, acides aminés libres, magnésium et calcium de lait. Le pH doit être aux alentours de 7 et stabilisé à ce niveau. - ajout au premier mélange des vitamines, des minéraux et des acides gras. On obtient ainsi une poudre qui peut être transformée en comprimé ou liquide, ou bien utilisée dans sa forme poudre en sachets, sticks, bidons ou gélules par exemple.

La composition selon l'invention, lorsqu'elle est administrée par voie orale en quantité suffisante, permet d'agir directement sur la perte du gras viscéral et sous-cutané profond, en particulier grâce à la présence du mélange d'hydrolysat et d'isolat et/ou de concentrât de lactosérum.

Elle agit aussi comme coupe-faim et procure une sensation de satiété, notamment par l'action de l'hydrolysat de lactosérum. Cet effet est amélioré en présence de tryptophane, et peut être encore accentué grâce à la présence d'autres constituants, en particulier de calcium de lait, d'histidine, de vitamine B6 et/ou de magnésium, les différents constituants agissant alors en synergie.

La composition selon l'invention permet de perdre durablement du poids en particulier par l'apport de tryptophane qui régule la satiété en synergie avec l'action sur l'inflammation de la taurine, arginine, zinc, chrome par une régulation du signal NF Kappa B des macrophages des ad ipocytoki nés et la régulation des hormones incrétines en particulier CCK et &LP1. De plus, elle diminue le tour de taille, tout en maintenant la masse maigre notamment par l'apport d'acides aminés branchés.

Selon un autre avantage, la composition est également capable d'agir sur de nombreux autres facteurs du risque cardiométabolique. En particulier elle est capable de réduire le stress, de normaliser la tension artérielle, de limiter l'oxydation, de diminuer l'inflammation C P ultrasensible, de limiter la coagulation, de réguler le cholestérol et les triglycérides, et/ou de diminuer la glycémie et/ou la glycémie post prandiale.

L'invention vise donc la composition telle que décrite précédemment pour son utilisation comme produit diététique ou pour la préparation d'un produit diététique à administration orale pour la prévention du risque cardiométabolique chez l'être humain.

La composition selon l'invention peut se présenter sous toute forme adaptée à une administration par voie orale. Elle peut notamment se présenter sous forme de poudre ou granulés, de boissons prêtes à l'emploi, de barres ou d'extrudés, la composition étant additionnée d'excipients et charges classiques connues de l'homme du métier.

Préférentiellement, elle se présente sous forme de poudre ou granules conditionnée dans un sachet à diluer dans l'eau.

La dose journalière de composition selon l'invention (dose de mélange de principes actifs sans les excipients) est préférentiellement comprise entre 66 et 110g, de préférence en deux prises de 33 à 55 g réparties une le matin au petit déjeuner ou à llh en collation, et une en collation l'après-midi.

Avantageusement, la biodisponibilité dans l'organisme des acides aminés, peptides et protéines présents dans la composition est comprise entre 10 minutes et 5 heures, ce qui permet une action à la fois rapide et qui perdure dans le temps de façon à limiter la quantité de nourriture à prendre quotidiennement.

En outre, la présence de calcium de lait permet d'améliorer la palabilité du produit diététique selon l'invention en masquant notamment le goût amer de l'hydrolysat de lactosérum, de sorte qu'il participe à supprimer le risque que les personnes cessent de le consommer pour des raisons de goût et abandonnent leur régime avant son terme.

La composition diététique permet de diminuer le gras viscéral et le gras sous- cutané profond chez les personnes en surcharge pondérale, notamment par l'accélération du processus de lipolyse, la régulation de la triade oxydation- inflammation-coagulation et l'apport d'actifs palliant les déficiences pathologiques des personnes en surpoids et surtout en obésité abdominale. La combinaison des acides gras, en particulier des omégas 3, avec le calcium de lait et le mélange d'acides aminés particulier selon l'invention, permet également de ralentir la transformation des pré-adipocytes en adipocytes viscéraux.

L'invention permet également :

- de prévenir la formation et la rupture des plaques d'athérome notamment en diminuant signif icativement la sécrétion des adipocytokines inflammatoires, de sorte à prévenir les accidents cardiovasculaires,

- de limiter le risque diabétique, notamment en restaurant l'élasticité de la membrane cellulaire, ce qui facilite les échanges de glucose et de cholestérol et améliore le fonctionnement des récepteurs de leptine, insuline et triglycérides, et

- de combattre le stress chronique à la fois au niveau de l'adaptation de la personne au stress et du contrôle du cortisol.

L'invention est à présent illustrée par un exemple non limitatif de composition diététique, se présentant sous forme d'une poudre de 55 g (principes actifs et excipients) conditionnée dans un sachet.

Cette composition est obtenue à partir des principes actifs suivants :

- 5g d'hydrolysat de lactosérum de poids moléculaire entre 200 et 3500 daltons,

- 10 g d'isolat et/ou de concentrât de lactosérum de poids moléculaire entre

15000 et 20000 daltons,

- 13 g de caséinate de calcium de poids moléculaire entre 20000 et 35000 daltons,

- 1 mg de vitamine B6,

- 10 mg de zinc,

- 0,45 g de taurine,

- 40 pg de chrome,

- 10 mg de vitamine E, - 100 μg de vitamine B9,

- 2,5 de vitamine D,

- 270 mg d'omégas 3 d'origine végétale,

- qsp 4,2g de leucine,

- qsp 0,8g de tryptophane,

- qsp 0,9g d'arginine,

- qsp 0,75g de calcium de lait, et

- qsp 0,36g de magnésium.

Par « qsp Xg » d'un élément de la composition, on entend la quantité totale de cet élément dans la composition : quantité apportée par les protides (caséinate de calcium, isolât de lactosérum, concentrât de lactosérum, hydrolysat de lactosérum) et complétée par un ajout de l'élément sous forme libre pour arriver jusqu'à Xg.

Lorsqu'on administre un tel produit en cure deux fois par jour (un sachet le matin au petit déjeuner ou à 11 heures en collation et un sachet en collation dans l'après-midi) pendant au moins 90 jours et préférentiellement 180 jours, chez des patients présentant des signes associés au risque cardiométabolique, on constate une diminution du tour de taille qui se caractérise par une diminution importante de gras et en particulier de gras viscéral et sous-cutané profond. La perte de masse grasse est usuellement plus importante que la perte de poids totale ce qui implique une augmentation relative de la masse maigre. La composition selon l'invention permet notamment de diminuer le gras viscéral entre 5 et 10% du tour de taille, cette diminution étant significative de la diminution du risque de maladies cardiométaboliques. Elle se traduit notamment par :

- une diminution du taux de cholestérol T,

- une diminution du taux de cholestérol LDL, - une stabilisation de la baisse du taux de cholestérol HDL ou une légère hausse,

- une diminution de la glycémie à jeun chez les patients en insulino résistance ou intolérants ou glucose et de l'HbAlc chez les patients atteints de diabète de type II,

- une normalisation de la tension artérielle, et

- une normalisation de la C P us et du f ibrinogène.

L'invention est à présent illustrée par une étude dont l'objectif principal est de montrer l'effet de la composition sur la réduction du tour de taille et sur d'autres facteurs à risque cardiométabolique.

L'étude a été réalisée sur des patients :

- présentant un tour de taille excessif par rapport aux normes IDF 2006 (80cm pour les femmes et 94 cm pour les hommes)

- présentant au moins deux facteurs à risque cardiométabolique choisi parmi : pression artérielle élevée, glycémie élevée, dyslipidémie

(triglycérides élevés, cholestérol total et LDL élevés, HDL bas), tabagismes et antécédents familiaux.

Les patients ont suivi un régime adapté à leurs habitudes alimentaires, équilibré (50% de glucides, 35% de lipides, 15% de protéines ; glucides à charge glycémique inférieure à 10), hypocalorique (restriction de 700 kcal sur la Dépense Energétique Totale [DET] calculée) et comportant deux prises par jour d'une composition selon l'invention (celle de l'exemple) apportant 360 kcal pris en compte dans la ration journalière. Une activité physique d'un minimum de 5000 pas (mesurée au podomètre) était prescrite. Cette phase intensive devait être arrêtée lorsqu'était atteinte une diminution de 10% du tour de taille, ou lorsque celui-ci revenait dans les normes IDF. Elle devait être interrompue au bout de 9 mois si l'objectif n'était pas atteint. Cette phase intensive devait être suivie d'une phase de stabilisation comportant une alimentation équilibrée sans restriction calorique avec une dose de composition selon l'invention (celle de l'exemple) par jour.

92 patients ont été inclus dans l'étude au départ : 28 ont été perdus de vue après l'inclusion, 64 ont terminé la phase d'intervention nutritionnelle intensive et 34 ont participé à la phase de stabilisation.

Les données de base des 64 patients inclus et ayant terminé la phase nutritionnelle intensive de l'étude sont présentés dans le tableau suivant :

Tableau 1

Les résultats obtenus pour les 64 patients ayant terminé la phase nutritionnelle intensive sont présentés dans le tableau suivant : Tableau 2

Ces résultats montrent une perte moyenne de presque 10% du tour de taille moins de 9 mois. De plus, la composition selon l'invention permet une diminution importante des autres facteurs à risque cardiométabolique, notamment :

perte de poids : la perte pondérale est du même ordre que la perte de tour de taille, soit 9,2 kg. Le nombre de patients avec un IMC < 25 est passé de 13 à l'inclusion à 41 à la fin de l'étude. La perte de masse grasse par rapport à la masse maigre a été prépondérante, portant le rapport de la masse maigre sur le poids total de 65% à 71%

pression artérielle : la pression artérielle est améliorée. Elle a été normalisée chez la totalité des 17 hypertendus inclus.

- paramètres biologiques : les paramètres biologiques ont été améliorés, en particulier :

• le profil lipidique : 11 patients sur 19 ont normalisé leur LDL à l'issue de la phase d'amaigrissement

• les marqueurs de l'inflammation : 10 patients qui avaient une CP us élevée l'ont normalisée ainsi que 4 patients pour le fibrinogène ce qui est inhabituel

• les marqueurs de l'insulinorésistance : 10 patients pour la glycémie et 4 patients pour l'insulinémie qui étaient hors normes ont régulé le risque de diabète ; de plus pour l'ensemble des sujets il a été constaté une baisse de 35% de l'insulinorésistance caractérisée par le HOMA-IR3

• la créatinine a été en baisse et l'urée est restée stable, ce qui suggère que le protocole nutritionnel utilisé dans l'étude n'a pas d'impact détectable sur la fonction rénale.

Par ailleurs, avantageusement, en 6 mois aucun effet indésirable n'a été rapporté spontanément.