Calorímetro diferencial y método para la medida de la tasa de absorción específica de coloides magnéticos sometidos a campos electromagnéticos

Sector de la Técnica

La invención se enmarca dentro del campo de la nanotecnología y la medida de calentamiento efectivo de nanopartículas magnéticas bajo la acción de un campo electromagnético.

Su aplicación abarca las aplicaciones biomédicas que utilizan la temperatura como agente terapéutico, como por ejemplo el tratamiento de tumores por hipertermia, y el área de caracterización de materiales magnéticos.

Estado de la técnica

El objetivo de la hipertermia para el tratamiento de tumores malignos es aprovechar la diferencia en la resistencia térmica entre células sanas y tumorales elevando localmente la temperatura de la zona afectada (Connor et al. Radiology 123, 497-503 (1977)). Está demostrado que la hipertermia puede matar los tejidos tumorales dejando prácticamente intactos los sanos (van der Zee, Annals Oncol. 13(8):1173-1184 (2002)). En este sentido puede decirse que el tratamiento del cáncer por hipertermia es un tratamiento selectivo, a diferencia de los actuales tratamientos oncológicos como la quimioterapia o la radioterapia. Existen diversos dispositivos de hipertermia que permiten la transferencia de calor desde una fuente al tumor, por ejemplo tratamiento por microondas, radiofrecuencias, tratamientos sónicos o incluso los baños térmicos (Institute of Cáncer Research.

(http://www.cancer.gOv/cancertopics/factsheet/Therapy/hvp erthermia#r1)). Estos dispositivos irradian directamente los tejidos elevando la temperatura de toda una parte del cuerpo y pueden inducir graves complicaciones fisiológicas. Una alternativa a estas técnicas es la hipertermia basada en el uso de coloides magnéticos que son capaces de disipar calor bajo la acción de un campo electromagnético. Estos coloides están compuestos por nanopartículas magnéticas biocompatibles estabilizadas para evitar que se formen agregados (R. Hergt et al. IEEE Trans. Mag. 34, 3745 (1998)). A este tipo de tratamiento se lo denomina hipertermia magnética o fluidomagnética.

El objetivo de la hipertermia magnética es aprovechar la diferencia en resistencia térmica entre células sanas y tumorales y, elevando localmente la temperatura de un tumor mediante el calentamiento de partículas o nanopartículas magnéticas en un campo electromagnético, matar las células malignas sin dañar el tejido sano circundante. De esta manera, sólo se calentará el tejido que contiene una determinada concentración de las partículas magnéticas, independientemente de su localización en el cuerpo. Esta técnica es aún más localizada que el resto de las terapias de hipertermia, ya que las nanopartículas magnéticas pueden marcarse biológicamente para que se localicen en el tumor o pueden inyectarse directamente en el tumor si el mismo es accesible desde el exterior, como en el caso de un tumor de mama o de próstata (Hilger et al. Nanomedicine 2, 164 (2011); Johannsen et al., Int. J. Hypertherm. 26, 790 (2010)). La generación de energía disipada por el material magnético puede producirse por la inversión del momento magnético dentro del dominio o por rotación mecánica de las partículas. En ambos casos la disipación de energía del material magnético se traduce en calor, incrementando la temperatura de su entorno.

Con el fin de minimizar la cantidad de partículas introducidas en el cuerpo y reducir los riesgos de toxicidad de las mismas, es necesario que las nanopartículas tengan la mayor eficiencia en la producción de calor, es decir, que sean capaces de generar la máxima energía con la menor cantidad de partículas.

Convencionalmente, se determina la eficiencia de calentamiento de cada material midiendo la potencia disipada por unidad de masa del material, que se denomina tasa de absorción específica (SAR, por sus siglas en inglés). La medida del SAR depende de la capacidad calorífica del medio y de la concentración de nanopartículas, y viene dada por la expresión matemática SAR = (C/c _w ) ^* (AT/At), donde C es la capacidad calorífica del coloide magnético, Cw es la concentración de las partículas en el líquido, y ΔΤ es el incremento de temperatura que se produce en el tiempo At cuando la suspensión está bajo la acción de un campo electromagnético alterno.

Actualmente, la determinación del SAR se realiza midiendo el incremento de temperatura por unidad de tiempo de una determinada concentración de partículas en suspensión coloidal que se encuentra bajo la acción de un campo electromagnético (Hergt, IEEE Trans. Magn. 34, 3745 (1998)). Debido a que normalmente se mide en condiciones no-adiabáticas, el SAR se calcula con la pendiente de la curva de temperatura medida en los primeros segundos (de la Presa et al, J. Phys. Chem C 116, 25602 (2012)). Este tipo de medida no tiene en cuenta el intercambio de calor del coloide magnético con el medio circundante, por lo que muchas veces el valor obtenido del SAR no coincide con las pérdidas de energía en el material magnético. Otras fuentes de error son el intervalo de tiempo en el que se calcula la pendiente del incremento de temperatura, que puede introducir cambios en la pendiente dependiendo de los extremos del intervalo en que se calcula, o la desviación de la linealidad de la dependencia térmica del coloide (Wang et al., IEEE Trans. Magn. 49, 255 (2013)). Además, la concentración de partículas que se utiliza para medir el SAR es normalmente baja (~ 1 - 5% en peso), lo que permite aproximar el calor específico del coloide magnético al calor específico del agua. Sin embargo, esta aproximación deja de ser válida para altas concentraciones de partículas.

La determinación precisa del valor del SAR es fundamental para entender los parámetros que controla la velocidad de generación de calor y así ser capaces de optimizar la cantidad de partículas necesarias para la terapia térmica en ciertas condiciones de campo y frecuencia. Este invento mide de forma exacta el valor del SAR eliminando la contribución del intercambio de calor del coloide con su entorno, evitando los problemas del cálculo de la pendiente del incremento de temperatura y de la aproximación del calor específico del coloide magnético al calor específico del agua.

Descripción detallada de la invención

Calorímetro diferencial y método para la medida de la tasa de absorción específica de coloides magnéticos sometidos a campos electromagnéticos.

La presente invención se refiere a un método para la determinación de la tasa de absorción específica de partículas magnéticas en suspensión coloidal sometidas a campos electromagnéticos. Este método comprende: someter un coloide de partículas magnéticas de concentración conocida, y aislado térmicamente de su entorno, a un campo electromagnético; medir la diferencia de temperatura entre el coloide del paso anterior y un coloide de partículas magnéticas idéntico al anterior y aislado térmicamente de su entorno que no está sometido a un campo electromagnético; aumentar la temperatura del coloide de partículas magnéticas no sometido a un campo electromagnético hasta igualar la temperatura del coloide de partículas magnéticas aislado térmicamente de su entorno y sometido a un campo electromagnético, mediante una resistencia no inductiva de bajo coeficiente térmico; y determinar la potencia disipada en la resistencia no inductiva de bajo coeficiente térmico.

Así mismo, la invención se refiere a un dispositivo de calorímetro diferencial de hipertermia, en adelante dispositivo de la invención, para la medida de la tasa de absorción específica de coloides magnéticos sometidos a un campo electromagnético. En esta memoria descriptiva, el término "coloides magnéticos" se refiere a partículas magnéticas en suspensión coloidal.

El dispositivo comprende (Fig 1): dos recipientes (1) y (2) con una cavidad interior y térmicamente aislados del medio exterior; dos sondas termométricas colocadas una (3) en el recipiente (1) y la otra (4) en recipiende (2); un sistema de control (5); una resistencia R de carga de bajo coeficiente térmico, del orden de ±10 ppm/°C o menor, (6); un sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) y un equipo de generación de campos electromagnéticos (8).

Preferentemente, los recipientes (1) y (2) están fabricados con un material que sea aislante eléctrico como, por ejemplo, cerámicas o plásticos.

Además, el dispositivo puede incluir un sistema de refrigeración (11) para mantener el aislamiento térmico de los recipientes (1) y (2) que, a su vez, puede incluir un sistema de vacío y/o un baño térmico (figura 2).

Se introduce un coloide magnético en la cavidad interna del recipiente (1) idéntico en el tipo de nanopartículas, concentración y volumen que el que se introduce en el recipiente (2). Ambas suspensiones están en idénticas condiciones térmicas debido al aislamiento térmico de los recipientes.

El recipiente (1) con el coloide magnético se coloca en el centro de una bobina que genera un campo electromagnético (8). Bajo la acción de este campo, las partículas disipan energía magnética por diferentes mecanismos produciendo un incremento de temperatura en la suspensión coloidal del recipiente (1). La velocidad con que se incrementa la temperatura depende de factores intrínsecos del material magnético, como la imanación de saturación, el tamaño de partícula, y calor específico de la suspensión, pero también de factores extrínsecos como la concentración y la intensidad y frecuencia del campo electromagnético aplicado. Por medio de la sonda termométrica (3) se mide el incremento de temperatura del coloide magnético en el recipiente (1) sometido al campo electromagnético externo. La otra sonda termométrica (4), colocada dentro del coloide magnético en el recipiente (2), mide la temperatura de éste. El sistema de control (5) compara ambas temperaturas midiendo la diferencia de voltaje entre ambas sondas. Si la diferencia de voltaje es positiva, es decir, la temperatura del coloide en el recipiente (1) es mayor que la del coloide en el recipiente (2), el sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) amplifica la diferencia de voltaje de las sondas (3) y (4) y aplica este voltaje a la resistencia R (6) introducida en el coloide magnético del recipiente (2), manteniendo a éste a la misma temperatura que el coloide magnético del recipiente (1). De esta forma, la temperatura de ambos viales se elevará a la misma velocidad. Del sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) se adquieren los datos del voltaje aplicado en función del tiempo y de las temperaturas de los coloides en los recipientes (1) y (2).

La potencia que disipa la resistencia (6) en el coloide del recipiente (2) está dada por la ley de Joule con la ecuación P=V ² /R, donde P es la potencia que disipa la resistencia (6), V es la diferencia de voltaje medido por el controlador (5) y amplificado por el sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) y que se aplica a los extremos de la resistencia R (6) sumergida en el coloide magnético del recipiente (2). El diseño de la invención es tal que si la diferencia de voltaje entre la sonda (3) y (4) es nula, la potencia disipada en la resistencia también lo es. La potencia media necesaria para calentar la suspensión coloidal del recipiente (2) se determina por la integral de la curva de potencia en función del tiempo dividiendo por el intervalo de tiempo en que se realiza la medida. Esta potencia media entregada para el circuito de potencia es la que se necesita para calentar el coloide del recipiente (2) a la misma velocidad que se calienta el coloide de partículas magnéticas del recipiente (1) sometido al campo electromagnético externo. Alternativamente, puede alimentarse la resistencia R (6) con un corriente I, en cuyo caso la ley de Joule queda expresada como P = l ² R. En este caso, la diferencia de voltaje de las sondas (3) y (4) se traduce en corriente que alimenta la resistencia R (6), disipando calor e incrementado la temperatura del coloide magnético en el recipiente (2). De forma similar a lo anterior, puede obtenerse la potencia instantánea y la potencia media disipada por la resistencia R (6).

Ambos coloides están en las mismas condiciones térmicas debido al aislamiento térmico de los recipientes. Por tratarse de coloides idénticos, ambos tienen la misma capacidad calorífica. De esta forma, la potencia medía entregada por el sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) al coloide en el recipiente (2) es la misma que la que disipa el coloide magnético en el recipiente (1) cuando está sometido a un campo electromagnético (8). Es decir, mide directamente la potencia disipada por el coloide magnético en el recipiente (1) bajo la acción de un campo electromagnético (8). Conociendo la concentración de partículas en el coloide magnético, esta invención determina exactamente el SAR del coloide magnético bajo un campo electromagnético.

El diseño del dispositivo de la invención mide directamente la tasa de absorción específica de coloides magnéticos cuando se aplica un campo electromagnético, eliminando las contribuciones producidas por el intercambio de calor del coloide con el medio circundante, descartando los errores provenientes del cálculo de incremento de temperatura en función del tiempo y eliminando la aproximación que se realiza en el cálculo del SAR, según los métodos conocidos hasta ahora, al reemplazar el calor específico de coloide por el calor específico de agua.

Modo de realización de la invención

La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitativos de su alcance. Un ejemplo de realización de la invención lo constituye el siguiente conjunto de dispositivos:

De la Fig. 2, los recipientes aislantes (1) y (2) se imprimieron en un material no conductor con una impresora 3D. Sus dimensiones externas son tales que pueden introducirse en un equipo de generación de campos electromagnéticos (8), en este ejemplo fueron de 4.5 mm de diámetro y 140 mm de altura, con cavidad interior de 1.5 mi. Se utilizó un equipo NanoTherics ®, que permite la aplicación de campos magnéticos alternos de 100 - 1000 kHz y hasta 200 Oe de amplitud, en este ejemplo se aplicó un campo electromagnético de 90 Oe de amplitud y 110 kHz de frecuencia. Los dos recipientes (1 ) y (2) se aislaron térmicamente mediante una camisa externa (9) conectada a una bomba de vacío, y una camisa intermedia (10) por donde fluía agua desde un sistema de refrigeración (11) por medio de bombas hidráulicas (12) para mantener los recipientes (1) y (2) a la misma temperatura exterior. En la cavidad interior de ambos recipientes se colocó un vial con 1 mi del coloide magnético, y en el vial del recipiente (2) se introdujo, además, una resistencia (6) de 1 kQ.

El coloide magnético del recipiente (1) es idéntico en el tipo de nanopartículas, concentración y volumen que el que se introduce en el recipiente (2). En este ejemplo, el coloide magnético está compuesto de nanopartículas de magnetitas de 30 nm de diámetro y a una concentración de 50 mg/ml. Desde el baño térmico del sistema de refrigeración (11) se extrajo agua con las bombas hidráulicas (12) que se introdujo por la parte inferior de los recipientes (1) y (2) y fluyó por la camisa intermedia (10) hasta la parte superior de los mismos. En la parte superior se midió la temperatura con sondas termométricas de fibra óptica (13) y, finalmente, el agua regresó al baño térmico. De esta forma se controló que ambos recipientes estuvieran a la misma temperatura. La parte más externa de los recipientes (1) y (2) se conectó a un sistema de vacío (9), que aseguró el aislamiento térmico del medio circundante. De esta forma ambas suspensiones coloidales de los recipientes (1 ) y (2) estaban en idénticas condiciones térmicas.

En contacto con los coloides magnéticos, se colocaron dos sondas de temperatura de fibra óptica Optocón TS3 (3) y (4), inmunes a las emisiones de radiofrecuencia y microondas, que las hace ideales para este tipo de experimentos. Estas sondas se conectaron a un Termómetro FOTEMP4 de Optocón con 4 canales de entrada (14), salida analógica y puerto de comunicación para la adquisición de datos en tiempo real. Las dos sondas medían la temperatura de los coloides en los recipientes (1) y (2). Las sondas (13) estaban también conectadas al termómetro FOTEMP4 (14).

Las salidas de las sondas (3) y (4) se conectaron a un sistema de control (5) de alta precisión que obtuvo la diferencia de voltaje entre las sondas (3) y (4) y el sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) amplificó esta diferencia en un factor 10, para lo que se empleó una resistencia externa de un valor de 5 kQ. En este ejemplo: el amplificador utilizado fue AD620, tiene alta precisión con un error de no linealidad de 40 ppm, baja tensión de offset 50μν, slew rate 1 ,2 V/ s, rechazo en modo común de 100dB, por lo que el error en la toma de datos y amplificación es menor del 0,1 %.

El sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) tiene integrado una plataforma Arduino para la adquisición de datos.

La resistencia R (6) se alimentó con el voltaje de salida del sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7), en ese punto, y por medio de la plataforma Arduino, se leyeron los datos del valor de la tensión sobre la resistencia (6) en función del tiempo y de las temperaturas de los coloides en los recipientes (1) y (2). La potencia instantánea se calculó por la ley de Joule P = V ² /R, y la potencia media por la integral en el intervalo de tiempo divido dicho intervalo. La Figura 3 muestra los datos obtenidos en este ejemplo. La temperatura del coloide magnético en el recipiente (1) aumenta debido a la aplicación de un campo electromagnético de 90 Oe y 110 kHz. El sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) registra este incremento en función del tiempo y aplica tensión a la resistencia (6) en el coloide magnético del recipiente (2) para mantener ambos coloides magnéticos a la misma temperatura (figura 3a). El sistema de amplificación de potencia y adquisición de datos (7) también registra la potencia instantánea entregada a la resistencia en el coloide (2) (figura 3b).

Actualmente, el cálculo de la tasa de absorción específica del coloide magnético se realiza con la fórmula SAR = (C/Cw)*(AT/At), donde C es el calor específico del agua, Cw la concentración de Fe y ΔΤ/Δί la pendiente de la curva de incremento de temperatura (figura 3a) medida en un intervalo de tiempo. En este ejemplo se calculó la pendiente en los primeros 150 s y obtuvimos un SAR de 1 ,66 W/g.

La potencia media disipada por la resistencia (6) en el coloide (2) se obtuvo de la integral de la potencia instantánea dividido el intervalo de tiempo (300 s). La potencia media disipada por la resistencia fue de 0,11 W, y dividiendo este valor por la masa de partículas magnéticas del coloide del recipiente (2) (50 mg), se obtuvo un SAR de 2,1 W/g.

La diferencia entre los dos valores del SAR obtenidos por los dos métodos se debe a que con este invento se cancelaron las contribuciones producidas por el intercambio de calor del coloide con el medio circundante, se evitaron los errores provenientes de elegir un intervalo de incremento de temperatura en función del tiempo y se eliminó la aproximación que se realiza en el cálculo del SAR al aproximar el calor específico de coloide con el calor específico de agua. Por lo que con esta invención se midió directamente la tasa de absorción específica del coloide magnético cuando se aplicó un campo electromagnético. Descripción de las figuras

Figura 1 : Esquema del dispositivo de la invención Figura 2: Un ejemplo de la invención

Figura 3: Un ejemplo de medida