FLOCKERZI DIETER
GUTTERER BEATE
HATZELMANN ARMIN
SCHUDT CHRISTIAN
BEUME ROLF
HAEFNER DIETRICH
KLEY HANS-PETER
ULRICH WOLF-RUEDIGER (DE)
THIBAUT ULRICH (DE)
ULRICH WOLF RUEDIGER (DE)
THIBAUT ULRICH (DE)
| WO1993025517A1 | 1993-12-23 |
| EP0497564A1 | 1992-08-05 |
| 1. | Verbindungen der Formel I worin Rl l6CAlkoxy, 37CCycloalkoxy, 37CCycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l4CAlkoxy bedeutet, R. |
| 2. | 14CAlkyl und R3 Wasserstoff oder 14CAlkyl bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen 5, 6 oder 7gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffring darstel¬ len, R. |
| 3. | Phenyl, Pyridyl, durch R41, R42 und R43 substituiertes Phenyl oder durch R44, R45, R46 und R47 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei R41 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 14CAlkyl, l4CAlkoxy, l4CAlkoxycarbonyl , l4CAlkylcarbonyl , 14CA1kyl carbonyloxy, Amino, Mono oder Dil4Calkylamino oder 14CAIkylcarbonylamino, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 14CAlkyl oder l4CAlkoxy, R43 Wasserstoff , Hal ogen , 1 4CAl kyl oder l 4CAl koxy, R44 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 14CAlkyl, l4CAlkoxy, l4CAlkoxycarbonyl oder Amino, R45 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 14CAlkyl, R46 Wasserstoff oder Halogen und R47 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die NOxide der Pyridine und deren Salze. |
| 4. | 2 Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Rl l4CAlkoxy, 35CCycloalkoxy, 35CCycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l4CAlkoxy bedeutet, R2 14CAlkyl und R3 Wasserstoff oder 14CA1kyl bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan, Cyclohexan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyranring darstellen, R4 Phenyl, Pyridyl, durch R41, R42 und R43 substituiertes Phenyl oder durch R44, R45, R46 und R47 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei R41 Halogen, Cyano, Carboxyl, 14CAlkyl, l4CAlkoxy oder 14CA1koxycarbonyl , R42 Wasserstoff, Halogen, 14CAlkyl oder l4CAlkoxy, R43 Wasserstoff, Halogen, 14CAlkyl oder l4CAlkoxy, R44 Halogen oder 14CAlkyl, R45 Wasserstoff oder Halogen, R46 Wasserstoff oder Halogen und R47 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die NOxide der Pyridine und deren Salze. |
| 5. | 3 Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Rl l4CAlkoxy, 35CCycloalkoxy, 35CCycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l4CAlkoxy bedeutet, R2 14CAlkyl und R3 Wasserstoff oder 14CAlkyl bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan, Cyclohexan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyranring darstellen, R4 2Bromphenyl, 2,6Dichlor4ethoxycarbonylphenyl , 2,6Dimethoxyphenyl, 4Cyano2fluorphenyl , 2,4,6Trifluorphenyl , 2Chlor6methylphenyl, 2,6Dimethylphenyl , 2Chlor6fluorphenyl , 2,6Difluorphenyl, 2,6Di chlorphenyl, 3,5Dichlorpyrid4yl , 3Methylpyrid2yl , 2Chlorpyrid 3yl, 3,5Dibrompyrid2yl, 3,5Difluorpyrid4yl, 2Chlorphenyl , 2,3,5,6Tetrafluorpyrid4yl, 3Chlor2,5,6trifluorpyrid4yl , 3,5Di chlor2,6difluorpyrid4yl oder 2,6D1chlorpyrid3yl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die NOxide der Pyridine und deren Salze. |
| 6. | 4 Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Rl Methoxy, Ethoxy, Cyclopropylmethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2Trifluorethoxy bedeutet, R2 Methyl oder Ethyl und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan, Cyclohexan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyranring darstellen, R4 2Bromphenyl , 2,6Dichlor4ethoxycarbonylphenyl, 2,6Dimethoxyphenyl , 4Cyano2fluorphenyl , 2,4,6Trifluorphenyl , 2Chlor6methylphenyl , 2,6Dimethylphenyl , 2Chlor6fluorphenyl , 2,6Difluorphenyl, 2,6Di chlorphenyl, 3,5Dichlorpyrid4yl , 3Methylpyrid2yl, 2Chlorpyrid 3yl, 3,5Dibrompyrid2yl , 3,5Difluorpyrid4yl , 2Chlorphenyl , 2,3,5,6Tetrafluorpyrid4yl, 3Chlor2,5,6trifluorpyrid4yl , 3,5Di chlor2,6difluorpyrid4yl oder 2,6Dichlorpyrid3yl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die NOxide der Pyridine und deren Salze. |
| 7. | 5 Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen Rl Methoxy, Ethoxy, Cyclopropylmethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2Trifluorethoxy bedeutet, R2 Methyl oder Ethyl und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan, Cyclohexan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyranring darstellen, R4 3,5Dichlorpyrid4yl , 2,6Dichlorphenyl oder 2,6Difluorphenyl bedeu¬ tet, die Salze dieser Verbindungen sowie die NOxide und deren Salze. |
| 8. | Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, sowie der NOxide der Pyridine und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes For¬ melblatt I), in denen Rl, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun¬ gen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Aminen R4NH umsetzt, und daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze und/oder erhaltene Pyridine in die NOxide und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oder daß man ge¬ wünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt. |
| 9. | Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs und/oder Trägerstoffen. |
| 10. | Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten. |
| 11. | Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen. |
| 12. | Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Dermatosen. |
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In der internationalen Patentanmeldung W092/12961 werden Benza ide mit PDE-hemmenden Eigenschaften beschrieben. - In der internationalen Patentan¬ meldung W093/25517 werden trisubstituierte Phenylderivate als selektive PDE-IV-Hemmer offenbart. - In der internationalen Patentanmeldung WO94/02465 werden Inhibitoren der c-AMP Phosphodiesterase und des TNF beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß sich die nachfolgend näher beschriebenen Benz¬ amide, die sich von den vorveröffentlichten Verbindungen durch eine völlig andersartige Substitution an den Positionen 2 und 3 am Benzamid unterschei¬ den, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe bei¬ gefügtes Formelblatt I), worin Rl l-6C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, Benzyloxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy bedeutet, R2 1-4C-Alkyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffring darstel¬ len, R4 Phenyl , Pyridyl, durch R41, R42 und R43 substituiertes Phenyl oder durch R44, R45, R46 und R47 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei R41 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl , Trifluormethyl , 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, l-4C-Al oxycarbonyl , l-4C-Alkylcarbonyl , 1-4C-Alkyl- carbonyloxy, A ino, Mono- oder Di-l-4C-alkylamino oder l-4C-Alkylcarbonylamino, R42 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy, R43 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy, R44 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder Amino, R45 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl, R46 Wasserstoff oder Halogen und R47 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
l-6C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen ge- radkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ent¬ hält. Als Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen seien hierbei beispiels¬ weise genannt der Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Di- methylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Di- methylpropyl-), Butyl-, iso-Buty -, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-7C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
3-7C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise für Cyclopropyl ethoxy, Cyclo- butylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevor¬ zugt sind.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy seien bei¬ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Tri- fluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluor ethoxyrest ge¬ nannt.
Als 5-, 6- oder 7-gliedriger, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochener Kohlenwasserstoffring sei der Cyclopentan-, der Cyclohexan-, der Cycloheptan-, der Tetrahydrofuran- und der Tetrahydropyranring genannt. Wenn R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, so liegt eine Spiroverbindung vor.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert. -Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
l-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
l-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vor¬ stehend genannten l-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH-0-C0-) und der Ethoxycarbonyl est (CH-CH 2 0-C0-) ge¬ nannt.
l-4C-Alkylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorste¬ hend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetyl - rest (CH-C0-) genannt.
l-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten l-4C-Alkylcarbonylreste. Beispielsweise sei der Acet- oxyrest (CH-C0-0-) genannt.
Als Mono- oder Di-l-4C-alkylaminoreste seien beispielsweise der Methyl- a ino-, der Dimethylamino- und der Diethylaminorest genannt.
Als l-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetyla idorest (-NH-CO-CH 3 ) genannt.
Als beispielhafte, durch R41, R42 und R43 substituierte Phenylreste seien die Reste 2-Acetylphenyl , 2-Aminophenyl , 2-Bromphenyl , 2-Chlorphenyl , 2,3- Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl , 4-Diethylamino-2-methylphenyl , 4-Brom-2- trif1uormethylphenyl, 2-Carboxy-5-chlorphenyl , 3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl, 2-Brom-4-carboxy-5-hydroxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl , 2,4,6-Trifluorphenyl , 2,6-Dibromphenyl , 2-Cyanphenyl , 4-Cyan-2-fluorphenyl , 2-Fluorphenyl , 2,4-Difluorphenyl , 2,6-Difluorphenyl , 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Hydroxyphenyl , 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl , 2,4-Di- hydroxyphenyl , 2-Methoxyphenyl , 2,3-Dimethoxyphenyl , 2,4-Dimethoxyphenyl , 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Dimethylaminophenyl , 2-Methylphenyl , 2-Chlor-6-me- thylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl , 2,6-Dimethylphenyl , 2,3-Dimethylphenyl , 2-Methoxycarbonylphenyl , 2-Trifluormethylphenyl , 2,6-Dichlor-4-methoxy- phenyl , 2,6-Dichlor-4-cyanphenyl , 2,6-Dichlor-4-aminophenyl , 2,6-Dichlor- 4-methoxycarbonylphenyl , 4-Acetylamino-2,6-dichlorphenyl und 2,6-Dichlor- 4-ethoxycarbonylphenyl genannt.
Als beispielhafte, durch R44, R45, R46 und R47 substituierte Pyridylreste seien die Reste 3,5-Dichlorpyrid-4-yl , 2,6-Diaminopyrid-3-yl , 4-Aminopyrid- 3-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 4-Methylpyrid-2-yl , 5-Hydroxypyrid-2-yl , 4-Chlor- pyrid-3-yl, 3-Chlorpyrid-2-yl, 3-Chlorpyrid-4-yl , 2-Chlorpyrid-3-yl , 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl , 3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl , 3,5-Di- brompyrid-2-yl , 3,5-Dibrompyrid-4-yl , 3,5-Dichlorpyrid-4-yl , 2,6-Dichlor- pyrid-3-yl, 3,5-Dimethylpyrid-4-yl , 3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl und 2,3,5-Trif1uorpyrid-4-yl genannt.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze aber insbesondere alle Salze mit Basen in Be¬ tracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen
Säuren und Basen. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze überge¬ führt. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlös¬ liche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Brom¬ wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoe- säure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfel- säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, E bonsäure, Stea¬ rinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphtoe- säure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz ge¬ wünscht wird - im äqui olaren oder einem davon abweichenden Mengenverhält¬ nis eingesetzt werden.
Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calciu -, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
Rl l-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy bedeutet, R2 1-4C-Alkyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring darstellen, R4 Phenyl, Pyridyl, durch R41, R42 und R43 substituiertes Phenyl oder durch R44, R45, R46 und R47 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R41 Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder 1-4C-A1koxycarbonyl ,
R42 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy,
R43 Wasserstoff, Hal ogen , 1 -4C-Al kyl oder l -4C-Al koxy,
R44 Halogen oder 1-4C-Alkyl,
R45 Wasserstoff oder Halogen,
R46 Wasserstoff oder Halogen und
R47 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
Besonderes hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
Rl l-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl und
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring darstellen,
R4 2-Bromphenyl , 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl , 2,6-Dimethoxyphenyl , 4-Cyano-2-fluorphenyl , 2,4,6-Trifluorphenyl , 2-Chlor-6-methylphenyl , 2,6-Dimethylphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl , 2,6-Difluorphenyl , 2,6-Di- chlorphenyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl , 3-Methylpyrid-2-yl , 2-Chlorpyrid- 3-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl , 3,5-Difluorpyrid-4-yl , 2-Chlorphenyl , 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl , 3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl , 3,5-Di- chlor-2,6-difluorpyrid-4-yl oder 2,6-Dichlorpyrid-3-yl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren
Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
Rl Methoxy, Ethoxy, Cyclopropylmethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy bedeutet, R2 Methyl oder Ethyl und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring darstellen,
R4 2-Bromphenyl, 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl , 2,6-Dimethoxyphenyl , 4-Cyano-2-fluorphenyl , 2,4,6-Trifluorphenyl , 2-Chlor-6-methyl phenyl , 2,6-Dimethylphenyl , 2-Chlor-6-fluorphenyl , 2,6-Difluorphenyl , 2,6-Di- chlorphenyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl , 3-Methylpyrid-2-yl , 2-Chlorpyrid- 3-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl , 3,5-Difluorpyrid-4-yl , 2-Chlorphenyl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl, 3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl , 3,5-Di- chlor-2,6-difluorpyrid-4-yl oder 2,6-D1chlorpyrid-3-yl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren
Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
Rl Methoxy, Ethoxy, Cyclopropylmethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy bedeutet,
R2 Methyl oder Ethyl und
R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder
R2 und R3 gemeinsam und unter Einschluß der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring darstellen,
R4 3,5-Dichlorpyrid-4-yl , 2,6-Dichlorphenyl oder 2,6-Difluorphenyl bedeu¬ tet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide und deren Salze.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:
Tabelle 1
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit R4=3,5-Di- chlorpyrid-4-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R2 R3
H H H H
Fortsetzung Tabelle 1
Rl R2 R3
0CH 3 C 2 H 5 CH, OC 2 H 5 C 2 H 5 CH 3
0CH 3 CHpCH CH« 0C 2 H 5 CH-CH~CH-
OCH 2 C 3 H 5 CH-CH-CH-
0CF 2 H CH-CH-CH
0CH 3 CH 2 -0-CH 2
0C 2 H- CH 2 -0-CH 2
OCH 2 C 3 H 5 CH 2 -0-CH 2
0CF 2 H CH 2 -0-CH 2
0CF 3 CH 2 -0-CH 2
0CH 2 CF 3 CH 2 -0-CH 2
0CH 3 CH 2 CH 2 -0
OC 2 H 5 CH 2 CH 2 -0
OCH 2 C 3 H 5 CH 2 CH 2 -0
0CF 2 H CH-CH--0
0CF 3 CH 2 CH 2 -0
0CH 2 CF 3 CH 2 CH 2 -0
0CH 3 CH 2 CH 2 -0-CH 2
0C 2 H- CH 2 CH 2 -0-CH 2
Fortsetzung Tabelle 1
EL R2 R3
0CH 2 C 3 H 5 CH 2 CH 2 -0-CH 2 0CF 2 H CH 2 CH 2 -0-CH 2 0CF 3 CH 2 CH 2 -0-CH 2 0CH 2 CF 3 CH 2 CH 2 -0-CH 2
Tabelle 2
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit R4=2,6-Di chlorphenyl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R2 R3
0CH 3 CH 3 H
OC 2 H 5 CH 3 H
OCH 2 C 3 H 5 CH 3 H
0CF 2 H CH 3 H
0CF 3 CH 3 H
0CH 2 CF 3 CH 3 H
OCH- C 2 H 5 CH 3
0C 2 H 5 C 2 H 5 CH 3
OCH 2 C 3 H 5 C 2 H 5 CH 3
0CF 2 H C 2 H- CH 3
0CF 3 C 2 H 5 CH 3
0CH 2 CF 3 C 2 H 5 CH 3
0CH 3 CH 2 CH 2 CH 2
OC 2 H 5 CH 2 CH 2 CH 2
OCH 2 C 3 H 5 CH 2 CH 2 CH 2
0CF 2 H CH 2 CH 2 CH 2
0CF 3 CH 2 CH 2 CH 2
OCH 2 CF 3 CH 2 CII 2 CH 2
0CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
0C 2 H- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
0CH 2 C 3 H- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
Fortsetzung Tabelle 2
R2 R3
Tabelle 3
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit R4=2,6-Di fluorphenyl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R2 R3
Fortsetzung Tabel l e 3
Rl R2 R3
0CF 3 CH 3 H
OCH 2 CF 3 CH 3 H
0CH 3 C 2 H- CH 3
OC 2 H 5 C 2 H 5 CH 3
OCH 2 C 3 H- C 2 H 5 CH 3
0CF 2 H C 2 H- CH 3
0CF 3 C 2 H- CH 3
0CH 2 CF 3 C-H- CH 3
0CH 3 CH 2 CH 2 CH 2
0C 2 H- CH 2 CH 2 CH 2
0CH 2 C 3 H- CH 2 CH 2 CH 2
0CF 2 H CH 2 CH 2 CH 2
0CF 3 CH 2 CH 2 CH 2
OCH 2 CF 3 CH 2 CH 2 CH 2
0CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
0C 2 H- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
OCH 2 C 3 H- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
0CF 2 H CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
0CF 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
OCH 2 CF 3 CH-CH-CH-CH-
0CH 3 CH 2 -0-CH 2
0C 2 H 5 CH 2 -0-CH 2
0CH 2 C 3 H 5 CH 2 -0-CH 2
0CF 2 H CH 2 -0-CH 2
0CF 3 CH 2 -0-CH 2
OCH 2 CF 3 CH 2 -0-CH 2
0CH 3 CH 2 CH 2 -0
OC 2 H 5 CH 2 CH 2 -0
OCH 2 C 3 H 5 CH 2 CH 2 -0
0CF 2 H CH 2 CH 2 -0
0CF 3 CH 2 CH 2 -0
0CH 2 CF 3 CH 2 CH 2 -0
Fortsetzun Tabelle 3
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit R4=2-Chlor- pyrid-3-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R R3
Fortsetzun Tabelle 4
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit R4=2-Chlor- 6-methylphenyl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R2 R3
OCH 3 CH 3 H OC 2 H- CH 3 H
Fortsetzung Tabelle 5
Rl R2 R3
OCH 2 CF 3 CH 2 CH 2 -0
0CH 3 CH 2 CH 2 -0-CH 2
0C 2 H 5 CH 2 CH 2 -0-CH 2
OCH 2 C 3 H 5 CH 2 CH 2 -0-CH 2
0CF 2 H CH 2 CH 2 -0-CH 2
0CF 3 CH 2 CH 2 -0-CH 2
OCH 2 CF 3 CH 2 CH 2 -0-CH 2
Tabelle 6
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit R4=2-Chlor- 6-fluorphenyl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R2 R3
Fortsetzung Tabelle 6
R R3
Tabelle 7
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit R4»3,5-Di fluoropyrid-4-yl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
EJ R2 R3
0CH 3 CH 3 H OC 2 H 5 CH 3 H
o o -π ro x
ro ro ro o o o o o o o o c o o o
X X X X • — ' — ' T T T * x x x ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro o ro o o O O ro ro ro ro o ι o ι o ι o ι o i o i o
X X X X X ro ro i rox o o roxrox o o o o o o ι ro o o o ro o o o o o x x x x x x x x x ro ro ro ro ro ro ro ro ro o o o
X X X ro ro ro
Fortsetzung Tabelle 7
EL R2 R3
OC 2 H- CH 2 CH 2 -0-CH 2
OCH 2 C 3 H 5 CH 2 CH 2 -0-CH 2
OCF 2 H CH 2 CH 2 -0-CH 2
OCF 3 CH 2 CH 2 -0-CH 2
OCH 2 CF 3 CH 2 CH 2 -0-CH 2
Tabelle 8
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt I) mit R4=2-Chlor- phenyl und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
Rl R2 R3
Fortsetzung Tabelle 8
sowie die Salze der in den Tabellen genannten Verbindungen.
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich - sofern die Substi¬ tutionen -R2 und -CH-R3 nicht identisch sind - um chirale Verbindungen. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die reinen Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Race ate.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, sowie der N-Oxide der Pyridine und deren Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbin¬ dungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt I), in denen Rl, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgrup¬ pe darstellt, mit Aminen R4-NH- umsetzt, und daß man gewünschtenfalls an¬ schließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze und/oder er¬ haltene Pyridine in die N-Oxide und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
Welche Abgangsgruppen X geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Beispielsweise wird von geeigneten Säurehalogeniden der Formel II (X=C1 oder Br) ausgegangen. Im übrigen erfolgt die Umsetzung beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, oder auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise (z.B. so, wie in der internatio¬ nalen Patentanmeldung WO 92/12961 beschrieben).
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, z.B. mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäue in Dichlor ethan bei Raumtempe¬ ratur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab¬ destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel u kristall isiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels¬ weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylen¬ chlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel
für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze überge¬ führt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die Verbindungen der Formel II können gemäß dem allgemeinen Reaktionsschema auf dem beigefügten Formelblatt II hergestellt werden. Beispielhaft ist die Herstellung von Verbindungen der Formel II in den nachfolgenden Beispielen unter "Ausgangsverbindungen" beschrieben. Die Herstellung weiterer Verbin¬ dungen der Formel II kann auf analoge Weise erfolgen.
Die Amine R4-NH« sind bekannt, oder sie können auf bekannte Weise herge¬ stellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzu¬ schränken.
Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Fp. für Schmelzpunkt.
Bei spi el e
Endprodukte
1. 2.3-Dihvdro-2.2-dimethv1 -7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure-N-3.5-di - chlor-4-pyridyl -amid
0,22 g Natriumhydrid (80 % in Paraffin) werden in 20 ml wasserfreiem THF suspendiert und dann unter Rühren eine Lösung von 0,5 g 4-Amino-3,5-di- chlorpyridin in 5 ml abs. THF zugetropft. Es wird 30 min gerührt und dann eine Lösung von 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-benzofuran-4-carbonsäu- rechlorid (hergestellt aus 0,8 g 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-benzo- furan-4-carbonsäure, siehe Beispiel AI) in 10 ml abs. THF zugetropft. Nach 10 min wird auf Wasser gegossen, mit 2N HC1 pH 4 eingestellt, 3 x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat ge¬ trocknet und filtriert. Der nach Einmengen am Rotationsverdampfer verblei¬ bende ölige Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlor ethan/Me- thanol (98:2) chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und mit Diethylether kristallisiert. Man erhält 0,7 g der Titelverbindung mit Fp. 140-142'C.
2. 2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro- -cvclopentan-4-carbonsäure-N- 3,5-dichlor-4-pyridyl -amid
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,55 g Natriumhydrid (80 % in Paraffin) in 50 ml abs. THF, 1,5 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 20 ml abs. THF und 2,5 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyclopentan-4-car bonsäure- chlorid 1,4 g der Titelverbindung mit Fp. 168-170'C (aus Diethylether).
3. 7-Difluormethoχy-2.3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l / -cvclopentan-4-carbon- säure-N-3,5-dichlor-4-pyridyl-amid
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,15 g Natriumhydrid (80 % in Paraffin) in 20 ml abs. THF, 0,41 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 10 ml abs. THF und einer Lösung von 7-Difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l'cyclo-
pentan-4-carbonsäure-chlorid (hergestellt aus 0,7 g 7-Difluormethoxy-2,3- dihydrobenzofuran-2-spiro-l'cyclopentan-4-carbonsäure, siehe Beispiel Cl) in 10 ml als THF nach Chromatografie (Kieselgel, Laufmittel: Ethylacetat/P- etrolether 4:6) 0,15 g der Titelverbindung mit Fp:. 152-153'C (aus Diiso- propylether).
4. 2,3-Dihvdro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l ' -cyclohexan-4-carbonsäure-N- 3.5-dichlor-4-pyridylamid
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,46 g Natriumhydrid (80 % in Paraffin) in 20 ml abs. THF, 1,24 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 20 ml abs. THF und einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxy-benzofuran-2-spiro-l'-cyclohexan-4- carbonsäurechlorid (hergestellt aus 2 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2- spiro-l'-cyclohexan-4-carbonsäure, siehe Beispiel Dl) in 20 ml abs. THF 2,9 g der Titelverbindung mit Fp.: 169-170 * C.
5. 2.3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l / -(4'-oxacyclohexan)-4-carbon- säure-N-3.5-dichlor-4-pyridylamid
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,22 g Natriumhydrid in 40 ml abs. THF, 0,62 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 20 ml abs. THF und einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-(4'-oxacyclohexan )-4-carbonsäu- rechlorid (hergestellt aus 1 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'- (4'-oxacyclohexan)-4-carbonsäure, siehe Beispiel El) in 10 ml abs. THF 0,3 g der Titelverbindung mit Fp.: 208-210'C.
6. 2.2-Diethyl -2.3-di hvdro-7-methoχybenzofuran-4-carbonsäure-N-3, 5-di - chl or-4-pyridyl -ami d
Analog Beispiel 1 erhält man aus 0,3 g Natriumhydrid (80 % in Paraffin) in 20 ml abs. THF, 0,8 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 10 ml abs. THF und einer Lösung von 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofurancarbonsäure- chlorid (hergestellt aus 1,2 g 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran- 4-carbonsäure, siehe Beispiel FI) in 20 ml THF nach Chromatografie (Kiesel- gel , Dichlormethan, Methanol 98:2) 0,9 g der Titelverbindung mit Fp.: 171-172'C.
7. 2.3-Dihydro-7-methoχybenzofuran-2-spiro- -cvclopentan-4-carbonsäure- 2.6-dichloranilid
Eine Lösung von 0,65 g 2,6-Dichloranilin und 0,7 ml Triethylamin in 20 ml Dioxan wird auf 40-50 * C erwärmt und dann eine Lösung von 2,3-Dihydro-7-me- thoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyclopentan-4-carbonsäurechlorid (hergestellt aus 1 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyclopentan-4-car bon- säure, siehe Beispiel AI) in 10 ml Dioxan zugetropft. Es wird 1 h bei 50 * C gerührt, dann wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrolether 4:6 chro a- tografiert. Die chromatografisch reinen Fraktionen werden vereinigt, ein¬ geengt und mit Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 0,2 g der Ti¬ telverbindung mit Fp.: 172-174 * C.
8. 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyclopentan-4-car bonsäure- 2,6-difluoranilid
Analog Beispiel 7 erhält man aus 0,65 ml 2,6-Difluoranilin, 0,9 ml Triethy¬ lamin und 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro- -cyclopentan-4-carbon- säurechlorid (hergestellt aus 1,5 g Carbonsäure siehe Beispiel AI) 1,2 g der Titelverbindung mit Fp.: 142-145 * C (aus Diisopropylether).
Ausgangsverbindungen
AI: 2.3-Dihvdro-2,2-dimethyl-7-methoxγbenzofuran-4-carbonsäure ch1orid
0,8 g 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäure werden in einem Gemisch aus 50 ml abs. Toluol und 3 ml Thionylchlorid 1 h lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und dann noch 2 x Toluol (ca. 30 ml) zugegeben und wieder eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung bei Beispiel 1 eingesetzt.
A2: 2.3-Dihvdro-2,2-dimethy1-7-methoχybenzofuran-4-carbonsäure
5,5 g 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäurem ethylester wird in einem Gemisch aus 150 ml Ethanol und 50 ml 2N NaOH 2 h bei 60 * C ge¬ rührt. Das Ethanol wird abdestilliert, der Rückstand im Wasser aufgenommen und mit 2N HC1 ein pH von 4 eingestellt. Das dabei ausfallende Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,7 g der Titel¬ verbindung mit Fp. 147-149'C.
A3: 2.3-Dihvdro-2.2-dimethyl-7-methoχybenzofuran-4-carbonsäure methylester
15,6 g 3-Hydroxy-4-methoxy-2-(2-methyl -2-propenyl)benzoesäuremethylester werden in 250 ml abs. Dichlor ethan gelöst und die Lösung mit 3 ml konzen¬ trierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 12 h bei RT gerührt, dann wird mit Wasser versetzt und in der wäßrigen Phase durch Zugabe von 2N NaOH ein pH von 5 eingestellt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Phase noch 2 x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organi¬ schen Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand über eine Kieselgel- säule mit Ethylacetat/Petrolether (4:6) chromatographiert. Die chromato¬ graphisch reinen Fraktionen des Produktes mit Rf - 0,6 werden vereinigt und eingeengt. Man erhält 6,6 g der Titelverbindung mit Fp. 65-67 * C.
A4: 3-Hvdroxy-4-methoxy-2-(2-methyl-2-propenyl)-benzoesäuremeth ylester
20 g 4-Methoxy-3-(2-methyl-2-propenyloxy)benzoesäuremethylester werden in 60 ml Chinolin gelöst und das Gemisch 2 h auf 180-190'C erhitzt. Nach Ab¬ kühlen wird mit Ethylacetat versetzt und das Chinolin mit 2N HC1 extra¬ hiert. Die organische Phase wird noch 2 x mit Wasser gewaschen und einge¬ engt. Der ölige Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Pe¬ trolether (4:6) chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 15,6 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
A5: 4-Methoχy-3-(2-methyl-2-propenyloχy)benzoesäuremethyleste r
22 g 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäuremethylester werden in 200 ml wasserfrei¬ em DMF gelöst und dann 41 g gemahlenes Kaliu carbonat und 14,7 ml 3-Chlor-
2-methylpropen zugegeben. Das Gemisch wird 5 h bei 60 * C gerührt. Nach Ab¬ kühlen wird abgesaugt, das Filtrat mit Wasser versetzt und dann 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Der nach Einmengen der Extrakte zurückbleibende Rückstand wird mit Petrolether kristallisiert. Man erhält 21 g der Titel¬ verbindung mit Fp. 62-63'C.
Bl: 2.3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l -cvc1opentan-4-carbonsäure- chlorid
Die Titelverbindung wird analog Ausgangsverbindung AI aus 2,3-Dihydro-7- methoxy-benzofuran-2-spiro-l'-cyclopentan-4-carbonsäure in 50 ml abs. Toluol und 3 ml Thionylchlorid hergestellt und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
B2: 2,3-Dihydro-7-methoχybenzofuran-2-spiro-I'-cyclopentan-4-ca rbonsäure
2,6 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l' -cyclopentan-4-carbonsäure- methylester werden analog Beispiel A2 in 50 ml Ethanol und 10 ml 2N NaOH verseift. Man erhält 2,3 g der TitelVerbindung mit Fp. 166-168'C.
B3: 2,3-Dihydro-7-methoχybenzofuran-2-spiro- -cvclopentan-4-carbonsäure- ethylester
10,2 g 2-Cyclopenten-l-ylmethyl-3-hydroxy-4-methoxy-benzoesäuremet hylester werden in 500 ml wasserfreiem n-Hexan gelöst und mit ca. 5 g Amberlyst 15 versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei RT gerührt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrolether (4:6) chromatographiert, die chromatographisch reinen Fraktionen vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 7,2 g der Titelverbin¬ dung als gelbes Öl .
B4: 2-Cvc1openten-l-y1 ethy1-3-hvdro χ y-4-methoχybenzoesäuremethv1ester
12,7 g 3-(2-Methylencyclopentyloxy)-4-methoxybenzoesäuremethyleste r werden mit 50 ml Chinolin versetzt und das Gemisch 1 h bei 190 * C gerührt. Nach Ab¬ kühlen wird mit Wasser versetzt, mit 2N HC1 pH3 eingestellt und mit Ethyl-
acetat extrahiert. Der nach Einmengen des Lösungsmittel verbleibende Rück¬ stand wird über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrolether (4:6) chro¬ matographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 10,2 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
B5: 3-(2-Methylencvclopentyloχy)-4-methoχy-benzoesäuremethyle ster
28,5 g Methyl -triphenylphosphoniu bromid werden in 300 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff suspendiert und das Gemisch auf -40'C abgekühlt. Dann wer¬ den unter Rühren 50 ml n-Butyllithium (1,6M) in n-Hexan zugetropft. Nach 30 min Rühren bei -20 bis -10"C wird eine Lösung von 20 g 4-Methoxy-3-(2-oxo- cyclopentyloxy)benzoesäuremethylester in 100 ml abs. THF zugetropft. Danach läßt man das Gemisch sich auf RT erwärmen und rührt noch 1 h. Es wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das nach Einengen der or¬ ganischen Phase verbleibende Öl wird über eine Kieselgelsäule mit Ethyl¬ acetat/Petrolether (4:6) chromatographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 12,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
B6: 4-Methoχy-3-(2-oxocyc1opentyloxy)benzoesäuremethylester
23,8 g 3-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäuremethylester werden in 200 ml wasser¬ freiem DMF gelöst und die Lösung mit 35 g Kaliu carbonat (gemahlen) und 13 ml 2-Chlorcyclopentanon versetzt. Das Gemisch wird 3 h bei 60 * C gerührt, dann vom Feststoff abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rück¬ stand wird über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrolether (4:6) chro¬ matographiert. Die chromatographisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 24,3 g der Titelverbin¬ dung als hellgelbes Öl .
Cl: 7-Difluormethoχy-2,3-dihvdrobenzofuran-2-spiro-I'-cyclopent an-4-carbon- säurechlorid
Analog Beispiel AI werden 0,7 g 7-Difluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2- spiro-l'-cyclopentan-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 20 ml abs. Toluol und 2 ml Thionylchlorid umgesetzt und ohne weitere Reinigung umgesetzt.
C2: 7-Difluormethoχy-2.3-dihydrobenzofuran-2-spiro- -cvclopentan-4-carbon- säure
Analog Beispiel A2 erhält man aus 2,4 g 7-Difluormethoxy-2,3-dihydrobenzo- furan-2-spiro-l'-cyclopentan-4-carbonsäureethylester 2 g der Titelverbin¬ dung mit Fp.: 143-145'C.
C3: 7-Difluormethoxy-2.3-dihvdrobenzofuran-2-spiro- -cvclopentan-4-carbon- säureethylester
2,7 g 2,3-Dihydro-7-hydroxybenzofuran-2-spiro-l' -cyclopentan-4-carbonsäure- ethylester werden in 70 ml Dioxan gelöst, 3 ml 50 % NaOH-Lösung und 0,1 g Benzyltrimethylammoniumchlorid zugegeben und dann in das Gemisch unter Rüh¬ ren bei 70-75'C Difluorchlormethan bis zur Beendigung der Reaktion (ca. 1 h) eingeleitet. Nach Abkühlen wird auf Wasser gegossen und 3 x mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrolether 4:6 chro atografiert. Die chromatografisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 2,4 g der Titelverbin¬ dung als hellgelbes Öl .
C4: 2,3-Dihvdro-7-hydroxybenzofuran-2-spiro- -cyclopentan-4-carbonsäure- ethylester
4,1 g 7-Benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-spiro-l'-cyclopentan-4-c arbonsäu- reethylester, 0,5 g Pd/C (10 %) und 20 ml Cyclohexan werden in 100 ml Tolu¬ ol 4 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Man erhält 2,7 g der Titelverbindung als hellbraunes Öl .
C5: 7-Benzyloχy-2.3-dihydrobenzofuran-2-spiro- -cvc1opentan-4-carbonsäure- ethylester
10 g Methyltriphenylphosphoniumbromid-Natriumamid-Gemisch (FLUKA 69500) werden unter einer N 2 -Atmosphäre in 100 ml abs. THF suspendiert und 0,5 h
bei RT gerührt. Dann wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 7 g 4-Benz- yloxy-3-(2-oxocyclopentyloxy)benzoesäureethylester in 20 ml abs. THF zuge¬ tropft. Es wird 2 h bei RT gerührt, dann wird auf Wasser gegossen und 3 x mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird zur Trockene eingeengt. Zur Umlagerung wird der ölige Rückstand 1,5 h bei 190'C gerührt. Nach Abkühlen wird in 100 ml Toluol versetzt, 10 g Amberlyst 15 (wasserfrei) zugegeben und das Gemisch 3 h bei 80'C gerührt. Danach wird filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat zur Trockene einge¬ engt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrol¬ ether 4:6 chromatografiert. Die Fraktionen mit dem Hauptprodukt (R - 0,8) werden vereinigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4,1 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
C6: 4-Benzyloχy-3-f2-oxocyclopentyloχy)benzoesäureethy1ester
Analog Beispiel B6 werden aus 34 g 4-Benzyloxy-3-hydroxybenzoesäureethyl- ester, 35 g Kaliu carbonat und 15 ml 2-Chlorcyclopentanon 36 g der Titel- Verbindung als farbloses Öl erhalten.
Dl: 2.3-Dihvdro-7-methoχybenzofuran-2-spiro- -cyclohexan-4-carbonsäure- chlorid
Analog Beispiel AI werden 2 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-c- yclohexan-4-carbonsäure in 50 ml Toluol mit 5 ml Thionylchlorid umgesetzt.
D2: 2.3-Dihvdro-7-methoχybenzofuran-2-spiro-l / -cyclohexan-4-carbonsäure
Analog Beispiel AI erhält man aus 10,3 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran- 2-spiro-l'-cyclohexan-4-carbonsäuremethylester 9 g der TitelVerbindung mit Fp.: 171-173'C.
D3: 2.3-Dihydro-7-methoχybenzofuran-2-spiro-l / -cyc1ohexan-4-carbonsäure- ethylester
Analog Beispiel B3 erhält man aus 17 g 2-Cyclohexen-l-ylmethyl-3-hydroxy- benzoesäuremethylester in 500 ml n-Hexan und 15 g Amberlyst 15 (4 h bei 60 * C) 10,3 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
D4: 2-Cvclohexen-l-ylmethyl-3-hydroχy-4-methoχy-benzoesäureme thv1ester
Analog Beispiel B4 erhält man aus 21 g 3-(2-Methylencyclohexyloxy)-4-metho- xy-benzoesäuremethylester (Umsetzung 2 h bei 190'C) 17 g der Titelverbin¬ dung als gelbes Öl .
D5: 3-(2-Methylencvcloheχy1oχy)-4-methoχy-benzoesäuremethy1e ster
43,8 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 300 ml abs. Dimethoxyethan wer¬ den unter Stickstoff portionsweise mit 3,6 g Natriumhydrid (80 % in Paraf¬ fin) versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei RT gerührt und dann eine Lösung von 30 g 4-Methoxy-3-(2-oxo-cyclohexyloxy)benzoesäuremethylester langsam zuge¬ tropft. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt und dann analog Bei¬ spiel B5 aufgearbeitet. Man erhält 21 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
D6: 4-Methoχy-3-(2-oxocvclohexyloχy)benzoesäuremethylester
Analog Beispiel B6 erhält man aus 25 g 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäureme- thylester, 41 g Kaliu carbonat und 17,5 ml 2-Chlor-cyclohexanon in 200 ml DMF 32,9 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
El: 2.3-Dihvdro-7-methoχybenzofuran-2-spiro-l'-(4'-oxacyclohexa n)-4-carbon- säurechlorid
Analog Beispiel AI werden 1 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'- (4'-oxacyclohexan)-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 50 ml Toluol und 5 ml Thionylchlorid umgesetzt und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
E2: 2.3-Dihvdro-7-methoχybenzofuran-2-spiro-l / -(4'-oxacvclohexan)-4-carbon- säure
Analog Beispiel A2 werden 1,3 g 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'- -(4'-oxacyclohexan)-4-carbonsäuremethylester in einem Gemisch aus 50 ml Me¬ thanol und 10 ml I N Natronlauge verseift. Man erhält 1 g der Titelverbin¬ dung mit Fp.: 194-196'C.
E3: 2.3-Di vdro-7-methoχybenzofuran-2-spiro- -(4 / -oxacvc1ohexan)-4-carbon- säure ethylester
3,6 g 4-Methoxy-3-(4-methylen-tetrahydropyran-3-yloxy)benzoesäure methyl- ester werden in 50 ml Chinolin gelöst und 1 h bei 190-200'C gerührt. Nach Abkühlen wird auf Wasser gegossen, mit 2 N Salzsäure pH 3 eingestellt und 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand (2,9 g) in 150 ml n-Hexan gelöst. Die Lösung wird mit 2,9 g Amberlyst 15 versetzt und 4 h bei 60'C kräftig gerührt. Dann wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrolether 4:6 chromatografiert. Die chro atografisch reinen Fraktionen werden ver¬ einigt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1,3 g der Ti¬ telverbindung als hellgelbes Öl.
E4: 4-Methoχy-3-(4-methylen-tetrahydropyran-3-yloxy)benzoesäur emethylester
18,2 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid werden unter einer Stickstoff¬ atmosphäre in 200 ml Dimethoxyethan suspendiert und dann portionsweise 1,5 g Natriumhydrid (80 % in Paraffin) zugegeben. Es wird 3 h bei RT ge¬ rührt und dann innerhalb von 30 min eine Lösung von 13 g 4-Methoxy-3-(4- oxotetrahydropyran-3-yloxy)benzoesäuremethylester zugetropft. Es wird über Nacht gerührt, dann auf Wasser gegossen und 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Petrolether 4:6 chromatografiert. Die chromatografisch reinen Fraktionen werden vereint, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3,6 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
E5: 4-Methoχy-3-(4-oxotetrahvdropyran-3-yloχy)-benzoesäuremet hy1ester
Analog Beispiel B6 erhält man aus 36,4 g 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäuremet- hylester, 50 g Kaliumcarbonat und 27 g 3-Chlortetrahydropyran-4-on in 200 ml DMF 11,5 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
FI: 2.2-Diethyl-2.3-di ydro-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäurechlorid
Analog Beispiel AI werden 1,2 g 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofura- n-4-carbonsäure in einem Gemisch aus 10 ml Toluol und 2 ml Thionylchlorid umgesetzt.
F2: 2.2-Diethyl-2.3-dihvdro-7-methoχybenzofuran-4-carbonsäure
1,5 g 2,2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäureme thylester werden in einem Gemisch aus 20 ml Ethanol und 5 ml 2N Natronlauge analog Beispiel A2 verseift und aufgearbeitet. Man erhält 1,2 g der Titelverbin¬ dung mit Fp.: 152-154'C.
F3: 2.2-Diethyl-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-4-carbonsäureme thylester
10 g Methyltriphenylphosphoniumbromid-Natriumamidgemisch (FLUKA 69500) wer¬ den bei ca. 10'C unter Schutzgas (Stickstoff) in 100 ml abs. THF gegeben, auf RT erwärmt und ca. 30 min gerührt. Dann wird eine Lösung von 5,3 g 4-Methoxy-3-(l-methyl-2-oxobutoxy)benzoesäure-methylester zugetropft. Es wird 1 h bei RT gerührt, dann wird auf Wasser gegossen und 3 x mit ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natri¬ umsulfat getrocknet, eingeengt und der ölige Rückstand im Hochvakuum ge¬ trocknet. Das erhaltene Öl (3,8 g) wird 1 h bei 190-200'C gerührt, abge¬ kühlt und in 100 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 5 g Amberlyst 15 versetzt und über Nacht bei 80 * C kräftig gerührt. Dann wird abfiltriert, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Pe¬ trolether 4:6 chromatografiert. Die chromatografisch reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1,5 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
F4: 4-Methoxy-3-(l-methyl-2-oxobutoχylbenzoesäuremethylester
Analog Beispiel B6 erhält man aus 48,5 g 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäure- ethylester, 83 g Kaliumcarbonat und 43,9 g 2-Brom-pentan-3-on in 200 ml DMF 68 g der Titelverbindung mit Fp.: 63-65'C (Verrühren mit Petrolether) .
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Ei¬ genschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruk¬ tionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung), andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darm, der Augen und der Gelen¬ ke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen- aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abköm linge wie Leukotriene und Pro- staglandine, Zytokine, Interleukine IL-1 bis IL-12, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tu ornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbar¬ keit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Ge¬ nese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie bei¬ spielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Liehen simplex, Sonnenbrand, Pru- ritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Frei¬ setzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immun-
Systems (AIDS), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endo- toxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regio¬ nen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhi- nitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemm- stoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz; oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemm- stoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen; oder auch Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krank¬ heiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch ver¬ trägliche Menge einer cder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen ver¬ abreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krank¬ heiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Pro¬ phylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genann¬ ten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoff rägem können bei¬ spielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungs¬ mittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die er¬ findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthal¬ ten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 ver¬ wiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsge¬ mäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arz¬ neiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z.B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzen¬ tration von beispielsweise 0,1-99 %. Die Dosis für die inhalative Applika¬ tion beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 0,5 mg/kg. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie liegt zwischen 0,05 und 2 mg/kg pro Tag.
Biologische Untersuchungen
Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Ak¬ tivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin)-induzierte Superoxid-Pro¬ duktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 57: 47-76, 1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel -Hong Kong)) .
Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbeson- ders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist be¬ sonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zel¬ lulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Sub¬ stanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von ent¬ zündlichen Prozessen. (Gie bycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodi- esterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treat- ment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al . , Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C et al . , Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birk- häuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al . , Influence of selective phospho¬ diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca^. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991; Nielson CP et al . , Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade et al . , The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tu or necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).
1. Hemmung der PDE IV-Aktivität
Methodik
Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchge¬ führt, die auf Mikrotiterplatten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5'-Nukleotid durch eine 5'-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat ge¬ trennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 M Ammonium for iat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung gegeben wird.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.
FORMELBLATT I
FORMELBLATT II
Θ
H
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