Hintergrund der Erfindung Pteridinon-Derivate sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. WO 01/019825 beschreibt die Verwendung von Pteridinonderivaten zur Behandlung von Tumor-und Viruserkrankungen.

Die Resistenz vieler Tumorarten erfordert die Entwicklung neuer Arzneimittel zur Tumorbekämpfung.

Es ist die Aufgabe der vorlegenden Erfindung neue Verbindungen mit antiinflammatorischer und antiproliferativer Wirkung bereitzustellen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Forme) (I), worin die Reste L und R1 bis R5 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als Inhibitoren spezifischer Zellzykluskinasen wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Aktivität spezifischer Zellzykluskinasen in Zusammenhang stehen und durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind, verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin Roi, R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1- C6-Alkyl, oder R1 und R2 gemeinsam eine 2-bis 5-gliedrige Alkylbrücke, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten kann,

R3 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl und C6-C14-Aryl, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem andJodr verbrucktem C3-C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C7- C12-Polycycloalkyl, C7-C12-Polycycloalkenyl, C5-C12-Spirocycloalkyl, C3-C12-Heterocycloalkyl, das 1 bis 2 Heteroatome enthält, und C3-C12-Heterocycloalkenyl, das 1 bis 2 Heteroatome enthätt, oder R1 und R3 oder R2 und R3 gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C3-C4-Alylbrücke, die 1 Heteroatom enthalten kann, R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,-CN, Hydroxy, -NR6R7 und Halogen, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C5-Alkyloxy, C2-C5- Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfoxo und C1-C6- Alkylsulfonyl, L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C2-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C6-C14-Aryl, -C2-C4-Alkyl-C6-C14-Aryl, C6-C4-Aryl-C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl und Heteroaryl, das 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, n 0 oder 1 m 1 oder 2 R5 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Piperazinylcarbonyl, Pyrrolidinyl, Tropenyl, R8-Diketomethylpiperazinyl, Sulfoxomorpholinyl, Sulfonylmorpholinyl, Thiomorpholinyl, -NR8R9 und Azacycloheptyl, R6, R7 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,

und R8, R9 unsubstituierte Stickstoffsubstituenten an R5, gleich oder verschieden, entweder Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Alkyl-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, -C1-C4-Alkyl-C6-C14-aryl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C14-Arylcarbonyg C1-C4-Alkylcarbonyl-, C6-C14-Arylmethyloxycarbonyl-, C6-C14- Arylsulfonyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl- und C6-C14-Aryl-C1-C4-Alkylsulfonyl-, gegebenenfalls in form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, bedeuten.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 bis R4, R6 und R7 die angegebene Bedeutung aufweisen, und L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C2-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C6-C14-Aryl, -C2-C4-Alkyl-C6-C14-Aryl, - C6-C14-Aryl-C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl und Heteroaryl, das 1 oder 2 Stickstoffatome enthält n 1 m 1 oder 2 R ein Rest, der über ein Stickstoffatom an L gebunden ist, ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperidinyl, R8- Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Tropenyl, R$-Diketomethylpiperazinyl, Sulfoxomorpholinyl, Sulfonylmorpholinyl, Thiomorpholinyl,-NRR und Azacycloheptyl, R8, R9 unsubstituierte Stickstoffsubstituenten an R5, gleich oder verschieden, die Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Alkyl-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, -C1-C4-Alkyl-C6-C14-aryl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C14-Arylcarbonyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-, C6-C14-Arylmethyloxycarbonyl-, C6-C14- Arylsulfonyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl- und C6-C14-Aryl-C1-C4-Alkylsulfonyl-,

gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssatze, bedeuten.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Forme) ()), worin R1 bis R4, R6 und R7 die angegebene Bedeutung aufweisen, L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C2-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C6-C14-Aryl, -C2-C4-Alkyl-C6-C14-Aryl, - C6-C14-Aryl-C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl und Heteroaryl, das 1 oder 2 Stickstoffatome enthält n 0 oder 1 m 1 oder 2 R5 ein Rest, der über ein Kohlenstoffatom an L gebunden ist, ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus R8 - Piperidinyl-, R8R9-Piperazinyl-, R8-Pyrrolidinyl, R8- Piperazinylcarbonyl-, R8-Tropenyl, R8-Morpholinyl und R8-Azacycloheptyl, und R8, R9 unsubstituierte Stickstoffsubstituenten an R5, gleich oder verschieden, die Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Alkyl-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, -C1-C4-Alkyl-C6-C14-aryl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C14-Arylcarbonyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-, C6-C14-Arylmethyloxycarbonyl-, C g-C14- Arylsulfonyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-und C6-C14-Aryl-C1-C4-Alkylsulfonyl-, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin L, m, n und R3 bis R9 die angegebene Bedeutung aufweisen, und R1, R2 gleich oder verschieden, ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Me, Et, Pr, oder

R1 und R2 gemeinsam eine C2-C4-Alkylbrücke bilden, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfaifs ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, bedeuten. insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, m, n und R5 bis R8 die angegebene Bedutung aufweisen, und R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl und C6-C14- Aryl oder R'und R3 oder R2 und R3 gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C3-C4-Afkylbrücke, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten kann, R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-Propargyl, O-Butinyl, CN, SMe, NMe2, CONH2, Ethinyl, Propinyl, Butinyl und Allyl, und L ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Phenylmethyl, Cyclohexyl und verzweigtem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.

Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel mit antiproliferativer Wirkung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Pr vention von Krebs, Infektionen, Entzündungs-und Autoimmunerkrankungen.

Ein weiterer Gegenstand der Enfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, Infektionen, Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel <BR> <BR> <BR> (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs-und/oder Trägerstoffen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R1-R5, m, n und L die angegebene Bedeutung aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R1-R3 die angegebene Bedeutung aufweisen und A eine Abgangsgruppe ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Verbindung der allgemeinen Formel (III),

worin R4 die angegebene Bedeutung aufweist und R10 OH, NH-L-R5, -O-Methyl, -O-Ethyl bedeutet, umgesetzt wird, und gegebenenfalls anschfießend das Produkt der aligemeinen Formel (IV) worin

R1 bis R4 die angegebene Bedeutung aufweist und R10 OH,-NH-L-R5,-O-Methyl oder-O-Ethyl bedeutet, gegebenenfalls nach vorhergehender Hydrolyse der Estergruppe -COR10, mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) NH2-L-R5m (V) worin R5 die angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt wird.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (II), worin R1-R3 die angegebene Bedeutung aufweisen und A eine Abgangsgruppe ist.

Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1-6, besonders bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, beispielsweise werden genannt : Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, D@cyl und Dodecyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl sämtliche des möglichen isomeren Formen umfaßt.

Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-

Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, neopentyl etc.

In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch Fluor substituiert sein. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.

Ais Aikyibrücke werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzw@igte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylen, Etyhlen, Propylen-, Isopropylen-, n-Butylen, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc. Brücken bezeichnet. Besonders bevorzugt sind Methylen, Etyhlen, Propylen-und Butylen-Brücken. In den genannten Alkylbrücken können gegebenenfalls 1 bis 2 C-Atome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2-6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 2-3 Kohlenstoffatomen betrachtet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Beispielsweise werden genannt : Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl etc. sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-Propenyl, 1- Methyl-2-Propenyl, 2-Methyl-1-Propenyl, 2-Methyl-2-Propenyl und 1-Ethyl-1- Ethenyl.

In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Aikyigruppen durch die Halogenatome Fluor substituiert sein. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Aikenyigruppe ersetzt sein.

Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispietsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl etc., vorzugsweise Ethinyl oder Propinyl.

In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen Fluor substituiert sein. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.

Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Phenyl, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere <BR> <BR> <BR> der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann : OH, NO2, CN, OMe,- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> OCHF2,-OCF3,-NH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C1-C, o-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, bevorzugt C1-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-C1-C3-Alkyl, vorzugsweise-Q-Methyl oder-O-Ethyl,-COOH,-COO- C1-C4-Alkyl, vorzugsweise-O-Methyl oder-O-Ethyl,-CONH2, Als Heteroarylreste, in denen bis zu zwei C-Atome durch ein oder zwei Stickstoffatome ersetzt sind werden beispielsweise, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Pyrimidin,, genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heteroarylringe gegebenenfalls ferner an einen Benzolring angeliert sein kann, vorzugsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten <BR> <BR> <BR> Substituenten tragen können : F, CI, Br, OH, OMe, Methyl, Ethyl, CN, CONH2, NH2, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Pyridyl.

Als Cycloalkylreste werden Cycloalkylreste mit 3 - 12 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cycblobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyi, Cycloheptyl oder

Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen kann, beispielsweise : OH, NOa, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2 oder Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C1-C10- Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, bevorzugt C1-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Vlethyl oder Ethyl, -O-C1-C3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, - COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, vorzugsweise -COO-Methyl oder -COO-Ethyl oder -CONH2. Besonders bevorzugte Substituenten der Cycloalkylreste sind =O, OH, NH2, Methyl oder F.

Als Cycloalkenylreste werden Cycloalkylreste mit 3-12 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl, vorzugsweise Cyclopropenyl, Cyclopententyl oder Cyclohexenyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkenylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen kann.

"=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.

Als Heterocycloalkylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 3 bis 12 gliedrige, vorzugsweise 5-, 6-oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, y- Butylrolacton, a-Pyran, y-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Mörpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin genannt, vorzugsweise Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin oder Piperazin, genannt, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls Substituenten tragen kann, beispielsweise C1-C4-Alkyl, vorzugsweise. Methyl, Ethyl oder Propyl.

AIs Polycycloalkylreste werden gegebenenfalls substituierte, Bi-, Tri-tetra-oder pentacyclische Cycloalkylreste, beispielsweise Pinan, 2, 2, 2-Octan, 2, 2, 1-Heptan

oder Adamantan, bezeichnet. Als Polycycloalkenylreste werden gegebenenfalls verbrückte oder/und substituierte, 8-gliedrige Bi-, Tri-tetra-oder pentacyclische Cycloalkenyllreste, vorzugsweise Bicycloalkenyl- oder Tricycloalkenylreste, sofern sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise. Norbornen, bezeichnet.

Als Spiroalkylreste werden gegebenenfalls substituierte spirocyclische C5-C12 Alkylreste bezeichnet.

Als Halogen wird im aligemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor.

Als Abgangsgruppe A wird, gleich oder verschieden, eine Abgangsgruppe wie <BR> <BR> <BR> beispielsweise-o-Methyl,-SCN, Chlor, Brom, lod, Methansulfony (, <BR> <BR> <BR> <BR> Trifluormethansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, vorzugsweise Chlor bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren-wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor-oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-oder Methansulfonsäure, vorliegen.

Der Substituent R1 kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem und/oder verzweigtem Ci-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl.

Der Substituent R2 kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem und/oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

R1 und R2 können gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige Alkylbrücke, vorzugsweise eine Ethylen-, Propylen-oder Butylenbrücke, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten

kann, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff, bedeuten, besonders bevorzugt Ethylen, Propylen.

Der Substituent R3 kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem und/oder verzweigtem C1-C12-Alkyl, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, besonders bevorzugt Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, C2-C12-Alkenyl, vorzugsweise C5-C7-Alkenyl, C2-C12- Alkinyl, vorzugsweise C5-C7-Alkinyl und C6-C14-Aryl, vorzugsweise Phenyl ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem und/oder verbrücktem C3-C12-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl, C3-C12-Cycloal6cenyl, vorzugsweise. C5-C7-Cycloalkenyl, C7-C12- Polycycloalkyl, C7-C12-Polycycloalkenyl, C5-C12-Spirocycloalkyl, C3-C12-Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyranyl oder Piperinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazinyl oder Morpholinyl, das 1 bis 2 Heteroatome enthält, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff, und C3-C12-Heterocycloalkenyl, das 1 bis 2 Heteroatome enthält, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff, bedeuten.

Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R3 Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Cyclohexyl.

R'und R3 oder R2 und R3 können gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte C3-C4-A) ky) brücke, die 1 Heteroatom enthalten kann, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff, bedeuten.

Der Substituent R4 kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus <BR> <BR> <BR> Wasserstoff,-CN, Hydroxy,-NR6R7 und Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, besonders bevorzugt Chlor oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfafts substituiertem C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, C2-C6-Alkenyl, vorzugsweise Ethenyl oder Propenyl, C2-C6-Alkinyl, vorzugsweise Etyhinyl, Propinyl oder Butinyl, C1-C5-Alkyloxy, vorzugsweise iviethoxy, Ethoxy oder Propargyloxy, C2-C5-Alkenyloxy, C2-C5-Alkinyloxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6- Alkylsulfoxo und C1-C6-Alkylsulfonyl bedeuten.

Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R4 Methoxy, Methyl, Ethoxy, Ethyl, Propargyloxy oder Chlor.

L kann einen Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C2-C10-Alkyl, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, C2-C10- Alkenyl, C6-C14-Aryl, vorzugsweise Phenyl, -C2-C4-Alkyl-C6-C14-Aryl, -C6-C14-Aryl- C1-C4-Alkyl, vorzugsweise -Phenyl-methyl, gegebenenfalls verbrücktem C3-C12- Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, und Heteroaryl, das 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, bedeuten. n bedeutet 0 oder 1 m bedeutet 1 oder 2, vorzugsweise 1.

R5 kann ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Piperazinylcarbonyl, Pyrrolidinyl, Tropenyl, R8-Diketomethylpiperazinyl, Sulfoxomorpholinyl, Sulfonylmorpholinyl, Thiomorpholinyl,-NR8R9 und Azacycloheptyl, vorzugsweise <BR> <BR> <BR> Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Suffoxomorpholiny, Piperazinyl, <BR> <BR> <BR> <BR> Thiomorpholinyl oder Tropenyl, bedeuten.

Die Reste R6 und R7 können, gleich oder verschieden sein und Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeuten.

Die Reste R8und R9 können unsubstituierte Stickstoffsubstituenten an R5 sein, gleich oder verschieden sein und entweder Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, -C1-C4-Alkyl-C3-C10-Cycloalkyl, vorzugsweise -CH2-Cyclopropyl, C3-C10- Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, vorzugsweise Phenyl,-C1-C4-Alkyl-C6-C14-aryl, vorzugsweise Benzyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyranyl, C1-C4' Alkyloxycarbonyl, C6-C14-Arylcarbonyl-, C1-C4-Alkylcarbonyl-, C6-C14- Arylmethyloxycarbonyl-, C6-C14-Arylsulfonyl-, C1-C4-Alkylsulfonyl-, und C6-C14-Aryl- C1-C4-Alkylsulfonyl-, bedeuten.

Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R8 Methyl, Ethyl oder Propyl.

Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R9 Methyl, Ethyl oder Propyl.

Der R10 kann ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, NH2-LR5, -O-Methyl und -O-Ethyl, vorzugsweise OH, LR5, -O-Methyl oder -O- Ethyl bedeuten.

All@ in der Bedeutung für R1 bis R10 genannten Reste können gegebenenfalls verzweigt und/oder substituiert sein.

Die Herstellung der erFindungsgemäßen Verbindungen kann nach den im folgenden beschriebenen Syntheseverfahren A erfolgen, wobei die Substituenten der allgemeinen Formeln (A1) bis (A9) die zuvor genannten Bedeutungen haben.

Dieses Verfahren ist als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.

Verfahren A Stufe 1A Eine Verbindung der Formel (A1) wird mit einer Verbindung der Formel (A2) zu einer Verbindung der Formel (A3) umgesetzt (Schema 1A). Diese Reaktion kann gemäß WO 0043369 oder WO 0043372 durchgeführt werden. Verbindung (A1) ist kommerziell, beispielsweise bei City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road,.

West Haven, CT, 06516, USA, erhältlich. Verbindung (A2) kann nach literaturbekannten Vorschriften (a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333. b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374. c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915. d) <BR> <BR> <BR> <BR> F. E. Dutton, B. H. Byung Tetrahedron Lete. 1998, 30, 5313-5316. e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384. hergestellt werden.

Schema 1 A

In Stufe 1A werden 1 Äquivalent der Verbindung (A1) und 1 bis 1,5 Äquivalente, bevorzugt 1, 1 Äquivatente einer Base, vorzugsweise Kafiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, besonders bevorzugt Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel gegebenfalls mit Wasser gemischt, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Diethylether, Cyclohexan, Petrolether oder Dioxan, vorzugsweise Cyclohexan oder Diethylether, gerührt.

Bei einer Temperatur von 0 bis 15 °C, bevorzugt 5 bis 10 °C, wird 1 Äquivalent einer Aminosäure der Formel (A2) gelöst in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Diethylether, Cyclohexan oder Dioxan, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf eine Temperatur von 18°C bis 30 °C, vorzugsweise etwa 22°C, erwärmt und anschließend weitere 10 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 12 Stunden, weitergerührt. Danach wird das Verdünnungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch zwei bis dreimal eines organischen Lösungsmittels beispielsweise, Diethylether oder Ethylacetat, vorzugsweise Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (Verbindung A3) kann ohne vorherige Aufreinigung in Stufe 2 eingesetzt werden.

Stufe 2A Die in Stufe 1A erhaltene Verbindung (A3) wird an der Nitrogruppe reduziert und zur Verbindung der Forme) (A4) zyklisiert (Schema 2A).

Schema 2A

0 ri+ H n s' CZ 13 R1ß R (A3) oIn Stufe 2A werden 1 Äquivalent der Nitroverbindung (A3) in einer Säure gelöst, vorzugsweise Eisessig, Ameisensäure oder wässrige Salzsäure, bevorzugt Eisessig, und auf 50 bis 70 °C, vorzugsweise etwa 60 °C, erwärmt. Anschließend wird ein Reduktionsmittel, beispielsweise Zink, Zinn, oder Eisen, bevorzugt Eisenpulver, bis zum Abschluß der exothermen Reaktion hinzugefügt und 0, 2 bis 2 Stunden, vorzugsweise 0, 5 Stunden, bei 100 bis 125 °C, vorzugsweise bei etwa 117 °C, gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Eisensalz abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Ethylacetat oder Dichlormethan/Methanol 9/1 und halbgesättigte NaCI-Lösung, aufgenommen und beispielsweise über Kieselgur filtriert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (Verbindung (A4)) kann chromatographisch oder mittels Kristallisation gereinigt oder als Rohprodukt in Stufe 3A der Synthese eingesetzt werden.

Stufe 3A Die in Stufe 2A erhaltene Verbindung (A4) kann durch elektrophile Substitution gemäß Schema 3A zur Verbindung der Formel (A5) umgesetzt werden.

Schema 3A

(A4) (A5) In Stufe 3A werden 1 Aquivalent des Amides der Formel (A4) in einem organischen Lösungsmittet, beispietsweise Dimethytformamid oder Dimethyfacetamid, vorzugsweise Dimethyiacetamid, getost und auf etwa-5 bis 5 °C, vorzugsweise 0°C, abgekühlt.

Anschließend wird 0, 9 bis 1, 3 Äquivalente Natriumhydrid und 0, 9 bis 1, 3 Äquivalente eines Methylierungsreagenzes, beispielsweise Methyliodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0, 1-3 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, bei etwa 0 bis 10 °C, vorzugsweise bei etwa 5 °C, gerührt und kann gegebenenfalls weitere 12 Stunden bei diesem Temperaturbereich stehengelassen werden. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag isoliert. Der Rückstand (Verbindung (A5)) kann chromatographisch, vorzugsweise über Kieselgel, oder mittels Kristallisation gereinigt oder als Rohprodukt in Stufe 4A der Synthese eingesetzt werden.

Stufe 4A Die Aminierung der in Stufe 3A erhaltenen Verbindung (A5) zur Verbindung der Formel (A9) (Schema 4A) kann nach den literaturbekannten Methoden der Varianten 4.1 A (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218- 1221 ; b) F. H. S. Curd, F. C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348., 4. 2 A (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 ; b) Ghosh and Dolly J. Indían Chem Soc.

1981, 58, 512-513 durchgeführt werden. c) N. P. Reddy and M. Tanaka Tetrahedrcn Lett. 1997, 38, 4807-4810.

Schema 4A

Beispielsweise werden in Variante 4. 1 A 1 Äquivalent der Verbindung (A5) und 1 bis 3 Äquivatente, vorzugsweise etwa 2 Äquivalente der Verbindung (A6) ohne Lösungsmittet oder einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Toluol, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, oder Dioxan, bevorzugt Sulfolan über 0,1 bis 4 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, bei 100 bis 220 °C, vorzugsweise bei etwa 160 °C erhitzt.

Nach dem Abkühten wird durch Zugabe von org. Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen bespielsweise Diethylether/Methanol, Ethylacetat, Methylenchlorid, oder Diethylether, vorzugsweise Diethytether/Methanot 9/1, das Produkt (A9) kristallisiert oder chromatographisch gereinigt.

Beispielsweise wird in Variante 4. 2 A 1 Äquivalent der Verbindung (A5) und 1 bis 3 Äquivalente der Verbindung (A6) mit Säure, beispielsweise 1-10 Äquivalente 10- 38% ige Salzsäure und/oder einem Alkohol beispielsweise Ethanol, Propanol, Butanol, bevorzugt Ethanol unter Rückfluss 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Stunden, gerührt.

Das ausgefallene Produkt (A9) wird abfiltriert und gegebenenfalls mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem geeigneten org. Lösungsmittel kristallisiert.

Beispielsweise wird in Variante 4. 3 A 1 Äquivalent der Verbindung (A5) und 1 bis 3 Äquivalente der Verbindung (A7), in einem Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dioxan gelöst und mit einem Phophinliganden, beispielsweise 2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und einem Palladiumkatalysator, beispielsweise Tris (dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) und einer Base, beispielsweise Cäsiumcarbonat versetzt und 1-24h, vorzugsweise 17 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird beispielsweise über Kieselgel gereinigt und das Produkt (A8) aus der Lösung isoliert oder durch geeignete Kristallisation erhalten. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Das Produkt (A8) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan gelöst und mit Säure, beispielsweise halbkonzentrierter Salzsäure, beispielsweise im Verhältnis Lösungsmittel zu Säure 3 : 1 zugegeben. Anschließend wird für 1-

48 h unter Rückfluss erhitzt, beispielsweise 12 h und der ausgefallene Niederschlag isoliert. Gegebenfalls wird das Produkt (A9) durch Kristallisation gereinigt.

Stufe 5A Schema 5A Variante 5. 1 A : Beispielsweise werden 1 Äquivalent der Verbindung (A9) mit 1 Äquivalent eines <BR> <BR> <BR> <BR> Aktivierungsreagenzes, beispielesweise O-Benzotriazolyl-N, N, N', N°- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) und einer Base, beispielsweise etwa <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1, 5 Äquivalente, Diisopropylethylamin (DIPEA) in einem organischen Verdünnungsmittels, beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidion, Dimethylacetamid, vorzugsweise Dichlormethan oder Dimethylformamid, gelöst. Nach Zugabe von 1 Äquivalent des Amins (A10) wird das Reaktionsgemisch 0, 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden bei 20°C bis 100°C gerührt. Über beispielsweise Kristallisation oder chromatographische Reinigung wird das Produkt der Formel (A11) erhalten.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu nachfolgenden Synthesebeispielen synthetisiert werden. Diese Beispiele sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken.

Die Herstellung einiger zur Synthese der Beispiele eingesetzten Zwischenverbindungen wird ebenfalls im folgenden beschrieben.

Herstellung der Säuren Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 94 und Bsp. 95 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z1 Z1 wie im folgenden beschrieben hergestellt. <BR> <BR> <P>50. 0 g (0. 48 mol) D-Alaninmethylester x HCI und 49. 1 g (0. 50 mol) Cyclohexanon wurden in 300 mL Dichlormethan vorgelegt und anschließend mit 41. 0 g (0. 50 mol) Natriumacetat und 159.0 g (0.75 mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wurde über Nacht gerührt und dann 300 mL 10%ige Natriumhydrogencarbonat- Lösung zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Dichiormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 10% iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 72. 5 g einer Verbindung Z1 a (klare Flüssigkeit)

72.5 g der Verbindung Z1a wurden in 500 mL Wasser vorgelegt und 76. 6 g (0. 39 mol) 2,5-Dichlor-5-nitropyrimidin in 500 mL Diethylether zugegeben. Bei einer Temperatur von -5°C wurden 100 mL 10%ige Kaliumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft. Es wurde 3 h bei -5°C und weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt.

Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Beim Einengen kristallisierte das Produkt aus.

Ausbeute : 48.0 g einer Verbindung Z1b (gelbe Kristalle) 48.0 g der Verbindung Z1b wurden in 350 mL Eisessig gelöst und auf 60°C erwärmt. Es wurden portionsweise 47. 5 g Eisen-Pulver zugegeben, wobei die Temperatur auf 105°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei 80°C gerührt, anschließend heiß über Cellulose filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser und Essigsäureethylester ausgerührt, abgesaugt und der hellgraue Niederschlag mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen, die organische Phase über Na2S04 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und eingeengt. Es wurde weiterer hellgraue Feststoff erhalten.

Ausbeute : 29.5 g einer Verbindung Z1c (hellgraue Kristalle) 32. 1 g der Verbindung Z1c wurden in 300 mL Dimethylacetamid vorgelegt und mit 13 mL (0. 2 mol) Methyliodid versetzt. Bei-5°C wurden portionsweise 6. 4 g (0. 16 mol) Natriumhydrid ats 60% ige Dispersion in Mineralöl zugegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch auf 800 mL Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Petrolether gewaschen.

Ausbeute : 33. 0 g einer Verbindung Z1d (beige Kristalle) 4.0 g der Verbindung Z2d und 2.3 g (15 mmol) 4-Amino-3-methylbenzoesäure wurden in 50 mL Ethanot und 120 mL Wasser suspendiert, mit 2 mL konz.

Salzsäure versetzt und 48 h unter Rückfiuss gekocht. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 2. 9 g einer Verbindung Z1 (farblose Kristalle) Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 188 und Bsp. 203 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z2

Z2 wie im folgenden beschrieben hergestellt.

Eine Lösung von128. 2 g (0. 83 mol) D-Alaninethylester x HCI und 71. 5 g (0. 85 mol) Cyclopentanon in 1500 mL Dichlormethan wurde mit 70. 1 (0. 85 mol) Natriumacetat und 265.6 g (1.25 mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h gerührt und dann in 1. 5 L einer 1 0% igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 143.4 g einer Verbindung Z2a (farbloses Öl) 66. 0 g der Verbindung Z2a wurden in 500 mL Wasser vorgelegt und mit 85. 0 g (0. 44 mol) 2, 4-Dichlor-5-nitropyrimidin in 500 mL Diethylether versetzt. Bei-5°C wurden 100 mL 10% ige Kaliumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft und die Reaktionsmischung 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der dunkelrote Feststoff wurde mit Petrolether ausgerührt und abgesaugt.

Ausbeute : 88.0 g einer Verbindung Z2b (gelbe Kristalle)

88. 0 g der Verbindung Z2b wurden in 1000 mL Eisessig gelöst und bei 60°C portionsweise mit 85 g Eisen-Pulver versetzt, wobei die Temperatur auf 110°C anstieg. Es wurde 1 h bei 60°13 gerührt, anschießend heiß über CeOubse abgesaugt und eingeengt. Der braune Feststoff wurde mit 700 mL Wasser ausgerührt und abgesaugt.

Ausbeute : 53.3 g einer Verbindung Z2c (leicht braune Kristalle) 53.3 g der Verbindung Z2c wurden in 300 mL Dimethylacetamid gelöst und mit 13 mL (0.21 mol) Methyliodid versetzt. Bei -5°C wurden 5.0 g (0.21 mol) Natriumhydrid a) s 60% ige Dispersion in MineraJö) portionsweise zugegeben. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch auf 1000 mL Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 40. 0 g einer Verbindung Z2d (farblose Kristalle) 4.0 g der Verbindung Z2d und 2.8 g (16 mmol) 4-Amino-3-chlorbenzoesäure wurden in 25 mL Ethanol und 60 mL Wasser suspendiert, mit 3 mL konz.

Salzsäure versetzt und 43 h unter Rückfluss gekocht. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 0. 9 g einer Verbindung Z2 (farblose Kristalle) Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 19, 21, 22, 23, 45, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, 46, 184, 166 und 187 wird zunächst eine Zwischenverbindung 23

Z3 wie im folgenden beschrieben hergestellt.

54. 0 g (0. 52 mol) D-2-Aminobuttersäure wurden in 540 mL Methanol suspendiert und unter Eiskühlung langsam mit 132 g (1. 1 mol) Thionylchlorid versetzt. Es wurde 1. 5 h unter Rückfluß gekocht und anschließend eingeengt. Das verbliebene Öl wurde mit 540 mL tert-Butylmethylether versetzt und die entstandenen farblosen Kristalle abgesaugt.

Ausbeute : 78. 8 g einer Verbindung Z3a (farblose Kristalle) 74. 2 g der Verbindung Z3a und 43. 5 mL (0. 49 mol) Cyclopentanon wurden in 800 mL Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 40. 0 g (0. 49 mol) Natriumacetat und 150.0 g (0.71 mol) Natriumtriacetoxyborhydrid bei 0°C wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 500 mL 20%ige Natriumhydrogencarbonat- Lösung zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 85.8 g einer Verbindung Z3b (leicht gelbes Öl)

40.0 g der Verbindung Z3b und 30.0 g (0.22 mol) Kaliumcarbonat wurden in 600 mL Aceton suspendiert und unter Eiskühlung mit 45.0 g (0.23 mol) 2,4-Dichlor-5- nitropyrimidin in 200 mL Aceton versetzt. Nach 12 h wurden weitere 5.0 g 2,4- Dichlor-5-nitropyrimidin zugegeben und 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, in 800 mL Essigsäureethylester und 600 mL Wasser aufgenommen und die wässrige Phase mit Essigsäureethytester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 75. 0 g einer Verbindung Z3c (braunes Öl) 100 g der Verbindung Z3c wurden in 650 mL Eisessig gelöst und bei 70°C mit 20 g Eisen-Pulver portionsweise versetzt. Es wurde 1 h bei 70°C, dann 1. 5 h bei 100°C gerührt und anschließend heiß über Kieselgur abfiltriert. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, in Methanol/Dichlormethan aufgenommen, auf Kieselgel aufgezogen und durch Soxhlet-Extraktion mit Essigsäureethylester gereinigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Methanol ausgerührt.

Ausbeute : 30. 0 g einer Verbindung Z3d (hellbraune Kristalle) 25. 0 g der Verbindung Z3d und 6. 5 mL (0. 1 mol) Methyliodid wurden in 250 mL Dimethylacetamid vorgelegt und bei-1 0°C mit 3. 8 g (0. 95 mol) Natriumhydrid als 60% ige Dispersion in Mineralöl versetzt. Es wurde 20 min bei 0°C, dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt und schließlich Eis zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit 300 mL Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Petrolether gewaschen.

Ausbeute: 23. 0 g einer Verbindung Z3e (farbloser Feststoff) 6.0 g der Verbindung Z3e und 5.1 g (31 mmol) 4-Amino-3-methoxybenzoesäure wurden in 90 mL Ethanol und 350 mL Wasser suspendiert, mit 3. 5 mL konz.

Salzsäure versetzt und 48 h unter Rückftuss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand mit Methanol/Diethylether verrührt und der entstandene Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 6.3 g einer Verbindung Z3 (hellbeige Kristalle) Zur Synthese der Verbindung Bsp. 81, 82, 93, 137 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z4

Z4 wie im folgenden beschrieben hergestellt.

25.0 g (0.19 mol) 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäureethylester x HCl und 16.8 g <BR> <BR> <BR> (0. 20 mol) Cyclopentanon wurden in 300 mL Dichlormethan gelöst und mit 16. 4 g <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (0. 20 mol) Natriumacetat und 61. 7 g (0. 29 mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wurde über Nacht gerührt und die Reaktionsmischung dann auf 400 mL 10%ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinte Z4@@nischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 34.5 g einer Verbindung Z4a (farblosses Öl) Zu einer Mischung von 34. 5 g der Verbindung Z4a in 350 mL Wasser wurden 42. 5 g (0. 22 mol) 2, 4-Dichlor-5-nitropyrimidin in 350 mL Diethylether gegeben. Bei-5°C wurde mit 80 mL 10%iger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Diethyiether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 53. 8 g einer Verbindung Z4b (braunes ÖI)

20. 1 g der Verbindung Z4b wurden in 200 mL Eisessig gelöst und bei 60°C mit 19. 1 g Eisen-Puiver portionsweise versetzt, wobei die Temperatur auf 100°C anstieg. Es wurde 3 h bei 60°C gerührt, anschlie#end über Cellulose abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser und Essigsäureethyiester ausgerührt und der gelbe Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde mit verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen, die organische Phase über Na2S04 getrocknet : und eingeengt. Nach Zugabe von Diethylether kristallisierte weiteres Produkt.

Ausbeute : 4.0 g einer Verbindung Z4c (gelbe Kristalle) 7. 8 g der Verbindung Z4c und 2. 6 mL (0. 04 mol) Methyliodid wurden in 100 mL Dimethylacetamid gelöst und bei-5°C mit 1. 5 g (0. 04 mol) Natriumhydrid als 60% ige Dispersion in Mineralöl portionsweise versetzt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 7. 5 g einer Verbindung Z4d (leicht braune Kristalle) 3. 0 g der Verbindung Z4d und 1. 9 g (11 mmol) 4-Amino-3-methoxybenzoesäure wurden in 40 mL Ethanol und 80 mL Wasser suspendiert, mit 2 mL konz.

Salzsäure versetzt und 20 h unter Rückfluss gekocht. Es wurden weitere 0. 5 g 4- Amino-3-methoxybenzoesäure zugegeben und 48 h unter Rückfluss gekocht. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 2. 1 g einer Verbindung Z4 (farblose Kristalle) Smp. : 222-223°C Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 und 212 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z5

Z5 wie im folgenden beschrieben hergestellt.

Eine Mischung aus 73. 4 mL (0. 5 mol) 2-Bromisobuttersäureethylester, 87. 1 mL (0. 75 mol) 3-Methyl-1-butylamin, 82. 5 g (0. 6 mol) Natriumiodid und 76. 0 g (0. 6 mol) Kaliumcarbonat in 1000 mL Essigsäureethylester wurde 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Vorhandene Salze wurden abfiltriert und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute : 97. 0 g einer Verbindung Z5a (rotes ÖI) 49.0 g (0.25 mol) 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin und 38.3 g (0.28 mol) Kaliumcarbonat wurden in 500 mL Aceton suspendiert und bei 0°C mit 93. 0 g der Verbindung Z5a in 375 mL Aceton versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Der in Essigsäureethylester gelöste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 102. 7 g einer Verbindung Z5b (braunes ÖI) 22. 7 g der Verbindung Z5b wurden in 350 mL Eisessig gelöst und bei 60°C mit <BR> <BR> <BR> 17. 4 g Eisen-Pulver portionsweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 0. 5 h

unter Rückfluss gekocht, heiß abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 mL Dichtormethan/Methanot (9 : 1) aufgenommen und mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Kieselgur abgesaugt, über MgSO4 getrocknet, eingeengt und mittels Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester/Cyclohexan 1 :1) gereinigt.

Ausbeute : 1.9 g einer Verbindung Z5c (farblose Kristalle) 1. 9 g der Verbindung Z5c wurden in 32 mL Dimethylacetamid gelöst und unter Eiskühlung mit 0. 3 g (7 mmol) Natriumhydrid als 60%ige Dispersion in Mineralöl versetzt. Nach 10 min wurden 0.5 mL (7 mmol) Methyliodid zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Petrolether gewaschen.

Ausbeute : 1. 6 g einer Verbindung Z5d (farblose Kristalle) <BR> <BR> 14. 0 g der Verbindung Z5d und 10. 0 g (0. 06 mol) 4-Amino-3-methoxybenzoesäure wurden in 200 mL Dioxan und 80 mL Wasser suspendiert, mit 10 mL konz.

Salzsäure versetzt und 40 h unter Rückfluss gekocht. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser, Dioxan und Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 13. 9 g einer Verbindung Z5 (farblose Kristalle) Zur Synthese der Verbindungen Bsp. 88, 194, 229 und 89 wird zunächst eine Zwischenverbindung Z6

Z6 wie im folgenden beschrieben hergestellt.

6. 0 g (0. 06 moi) L-2-Aminobuttersäure wurde in 80 mL 0. 5 M Schwefelsäure vorgelegt und bei 0°C mit 5.5 g (0.08 mol) Natriumnitrit in 15 mL Wasser versetzt.

Die Reaktionsmischung wurde 22 h bei 0°C gerührt, mit Ammoniumsulfat versetzt und filtriert. Das Fittrat wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinten organischen über MgS04 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 6.0 g einer Verbindung Z6a (gelbes Öl) 200 mL Methanol wurden unter Eiskühlung nacheinander mit 65.0 mL (0.89 mol) Thionylchlorid und 76. 0 g der Verbindung Z6a in 50 mL Methanol versetzt. Es wurde 1 h bei 0°C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann das Methanol und restliches Thionylchlorid bei 0°C im Vakuum entfernt.

Ausbeute : 40. 0 g einer Verbindung Z6b (getbes Öt) 30. 0 mL (0. 17 mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden in 150 mL Dichlormethan vorgelegt und unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde mit einer

Lösung von 20. 0 g der Verbindung Z6b und 14. 0 mL (0. 17 mol) Pyridin in 50 mL Dichlormethan versetzt. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, entstandene Salze abgesaugt und dann mit 100 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 42.0 g einer Verbindung Z6c (hellgelbes Öl) Zu einer Lòsung von 15. 5 mL (0. 17 mol) Anilin und 24. 0 mL (0. 17 mol) Triethylamin in 4Q0 mL Dichlormethan wurde unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde 42.0 g der Verbindung Z6c in 200 mL Dichlormethan getropft. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur und weitere 2 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde durch Destillation (95-100°C, 1*10-3 mbar) gereinigt.

Ausbeute : 14. 0 einer Verbindung Z6d (farbloses ÖI) 14. 0 g der Verbindung Z6d und 16. 0 g (0. 1 mol) Kaliumcarbonat wurden in 100 mL Aceton suspendiert und bei 10°C mit 16. 0 g (0. 08 mol) 2, 4-Dichlor-5-nitropyrimidin versetzt. Es wurde 4 h bei 40°C gerührt, entstandene Salze abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 mL Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgS04 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 31. 0 g einer Verbindung Z6e (braunes Öl) 31. 0 g der Verbindung Z6e wurden in 200 mL Eisessig gelöst und bei 60°C mit 10 g Eisen-Pulver portionsweise versetzt, wobei die Temperatur auf 85°C anstieg. Es wurde eine weitere Stunde bei 60°C gerührt, über Kieselgur filtriert und eingeengt.

Der Rückstand wurde mit Methanol ausgerührt.

Ausbeute : 4.5 g einer Verbindung Z6f (braune Kristalle) Zu einer Mischung von 4.5 g der Verbindung Z6f und 1.0 mL (16 mmol) Methyliodid in 100 mL Dimethylacetamid wurden bei-20°C 0. 6 g (16 mmol) Natriumhydrid ats 60% ige Dispersion in Mineratöi portionsweise gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit 50 mL Wasser versetzt und eingeengt. Der

Rückstand wurde mit 200 mL Wasser verrührt, der Niederschlag abgesaugt und mit Petrolether gewaschen.

Ausbeute : 4.5 g einer Verbindung Z6g (farblose Kristalle) Eine Suspension von 1.5 g der Verbindung Z6g und 1.4 g (8 mmol) 4-Amino-3- methoxybenzoesäuremethytester in 30 mL Toluol wurde mit 0. 4 g (0. 6 mmol) 2, 2- Bis- (diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 0.23 g (0.3 mmol) Tris (dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) und 7. 0 g (21 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt und 17 h unter Rückftuss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und mittels Säulenchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 1. 7 g einer Verbindung Z6h (gelbe Kristalle) 1. 7 g der Verbindung Z6h wurden in 50 mL Dioxan gelöst, mit 15 mL halbkonz.

Salzsäure versetzt und 12 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 1. 1 g einer Verbindung Z6 (farbloser Feststoff) Zur Synthese der Verbindung Bsp. 26, 20, 32, 56, 101, 112, 209 wird zunächst eine Zwischenverbindung 77

wie im folgenden beschrieben hergestellt.

50. 0 g (0. 36 mol) D-Alaninmethylester x HCI wurde in 500 mL Dichlormethan und 35 mL Aceton suspendiert und mit 30. 0 g (0. 37 mol) Natriumacetat und 80. 0 g (0.38 mol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Es wurde 12 h gerührt und anschließend auf 400 mL 10% ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen.

Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 51.0 g einer Verbindung Z7a (gelbes Öl) Z7 Eine Suspension von 51.0 g der Verbindung Z7a in 450 mL Wasser wurde mit 80. 0 g (0 : 41 mol) 2, 4-Dichlor-5-nitropyridin in 450 mL Diethylether versetzt. Bei- 5°C wurden 100 mL 110% ige Kaliumhydrogencarbonat-Lösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 74 g einer Verbindung Z7b (gelbes Öl) <BR> <BR> 18. 6 g der Verbindung Z7b wurden in 200 mL Eisessig gelöst und bei 60°C mit 20.0 g Eisen-Pulver portionsweise versetzt. Es wurde 2 h bei 60°C gerührt und

dann über Cellulose abgesaugt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester getost und mit Wasser und konz. Ammoniak gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert.

Ausbeute : 9.8 g einer Verbindung Z7c (farblose Kristalle) 17.0 g der Verbindung Z7c und 7 mLj (0.1 mol) Methyliodid wurden in 200 mL Dimethylacetamid gelöst und bei-5°C mit 4. 0 g (0. i mol) Natriumhydrid als 60% ige Dispersion in Mineraiö) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt und dann auf 300 mL Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Petrolether ausgerührt.

Ausbeute : 14. 8 g einer Verbindung Z7d (beige Kristalle) 0. 9 g der Verbindung Z7d und 1. 5 g (9 mmol) 4-Amino-3-methoxybenzoesäure wurden 30 min auf 210°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit Essigsäureethylester ausgerührt und der erhaltene Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 1. 2 g einer Verbindung Z7 (graue Kristalle) Analog zu den beschriebenen Synthesen wurden beispielesweise folgende Säuren hergestellt :

Z10 Z11 Synthese der Aminbausteine L-R5 Die folgenden Amine wurden wie folgt erhalten : 1,1-Dimethyl-2-dimethylamino-1-yl-ethylamin und 1,1-Dimethyl-2-piperidin-1-yl- ethylamin

Die Verbindungen wurden hergestellt nach folgenden Literaturstellen : a) S.

Schuetz et al. Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763 b) V. M. Belikov et al. Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216. c) E.B. Butler and McMillan J. Amer. Chem.

Soc. 1950, 950, 72, 2978.

Weitere Amine wurden in zu der oben beschriebenen Literatur modifizierter Art und Weise wie foigt hergestellt.

1,1-Dimethyl-2-morpholin-1-yl-ethylamin 8. 7 mL Morphotin und 9. 3 mL 2-Nitropropan wurden unter Eiskühiung vorgetegt, 7.5 mL Formaldehyd (37%) und 4 mL einer 0. 5 mol/L NaOH-Lsg. wurden langsam zugetropft (<10°C). Danach wurde 1h bei 25°C und 1h bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser und Ether behandelt und die wäßrige Phase 3x mit Ether extrahiert. Die vereinte org. Phase wurde über NaS04 getrocknet und mit HCI in Dioxan (4molli) versetzt, der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt.

Ausbeute : 21, 7 weißes Pulver 5 g des weißen Pulvers wurden in 80 mL Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 g RaNi mit Wasserstoff bei 35°C und 50 psi für 40 Minuten behandelt. Dies ergab 3. 6 g 1, 1-Dimethyl-2-morpholin-1-yl-ethylamin.

Analog zu dieser Vorschrift wurden die folgenden Amine hergestellt : 1,1-Dimethyl-N-methylpiperazin-1-yl-ethylamin 1,1-Dimethyl-2-pyrrolidin-1-yl-ethylamin

Synthese von 1,3 Dimorpholin-2-amino-propan

5 g 1, 3 Dimorpholin-2-nitropropan der Fa. Aldrich wurde in 80 mL Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 g RaNi mit Wasserstoff bei 30°C und 50 psi für 5. 5 h behandelt. Dies ergab 4. 2 g 1, 3 Dimorpholin-2-amino-propan.

4-Aminobenzylmorpholin Die Herstellung dieses Amines ist in folgender Literaturstelle beschrieben : S. Mitsuru et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063 4-Amino-1-tertahydro-4H-pyran-4-yl-piperidin

20 9 (100 moi)) 4-tert-Butyloxycarbony-aminopiperidin wurden in 250 mL CH2Cl2 gelöst und mit 10 g (100 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 42 g (200 moot) NaBH (OAc) 312 h bei RT gerührt. AnschJießend wurde mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in 200 mL CH2CI2 gelöst und mit 100 mL Trifluoressigsäure 12 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit CHCI3 aufgenommen und erneut eingedampft, anschließend in Aceton aufgenommen und mit etherischer HO das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute : 14, 3 g (56%). cis-und trans-4-Morpholino-cyclohexylamin Dibenzyl-4-morpholino-cyclohexylamin 3, 9 g (30 mmol)) 4-Dibenzylcyclohexanon wurden in 100 mL CH2CI2 gelöst und mit 3, 9 g (45 mmol) Morpholin und 9, 5 g (45 mmol) NaBH (OAc) 3 12 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org.

Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt (ca 20 mL Kieselgel ; ca 500 mL Essigester 90/ Methanol 10 + 1% konz. Ammoniak). Die geeigneten <BR> <BR> <BR> Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Ausbeute 6, 6 g (60%) cis-) somer und 2 g (18%) trans-Isomer.

Alternativ kann das trans-Dibenzyi-4-morpholino-cyclohexylamin nach folgendem Weg dargestellt werden : 33 g (112 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon wurden in 300 mL MeOH gelöst, mit 17,4 g (250 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und 4 h bei 60°C gerührt.

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, mit 500 mL Wasser und 50 g Kaliumcarbonat versetzt und zweimal mit je 300 mL Dichlormethan extrahiert. Die org. Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand aus Petrolether kristallisiert, in 1, 5 L EtOH getost und auf 70°C erwärmt. Es wurden 166 g Natrium portionsweise hinzugefügt und bis zur Auflösung des Natriums unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 100 mL Wasser versetzt und zweimal mit je 400 mL Ether extrahiert. Die org. Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und über eine Säule das trans-Isomere isoliert (ca. 1,5 L Kieselgel; ca.

2 L Essigester 80/Methanol 20 + 2 % konz. Ammoniak). Ausbeute : 12, 6 g (41, 2%).

6, 8 g (23 mmol) trans-lAmino-4-Dibenzylaminocyclohexan wurde in 90 mL DMF gelöst und mit 5 mL (42 mmol) 2, 2-Dichlorethylether und 5 g Kaliumcarbonat 8 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlung wurde mit mit 30 mL Wasser versetzt, ausgefallene Kristalle abgesaugt und über eine kurze Säule (ca. 20 mL Kieselgel, ca. 100 mL Essigester) gereinigt. Der Rückstand wird aus Methanol und konz. HCI als Dihydrochlorid kristallisiert. Ausbeute : 7, 3 g (72, 4%). trans-4-Morpholino-cyclohexylamin 7, 2 g (16, 4 mmol) trans-Dibenzyl-4-morpholino-cyclohexylamin wurden in 100 mL MeOH gelöst und an 1, 4 g Pd/C (10%) bei 30-50 °C hydriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethano) und konz. HCt kristallisiert. Asubeute : 3,9 g (93%); Schmp. 312 °C.

Das cis-tsomer kann anatog dargestellt werden. cis-und trans-4-Piperidino-cyclohexylamin

trans-Dibenzyl-4-piperidino-cyclohexylamin 2, 0 g (6, 8 mmo)) trans-IAmino-4-Dibenzytaminocyctohexan (s. Bsp. 2) wurde in 50 mL DMF gelöst und mit 1, 6 g (7 mmol) 1, 5-Dibrompentan und 2 g Kaliumcarbonat 48 h bei RT gerührt. Es wurde abgekühit, mit Wasser versetzt, zweimal mit je 100 mL Dichlormethan extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird über eine Säule gereinigt (ca. 100 mL Kieselgel, ca. 500 mL Essigester 80/Methanol 20 +1% konz. Ammoniak). Die geeignete Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und aus Petrolether kristallisiert.

Ausbeute : 1,2 g (49%). trans-4-Piperidino-cyclohexylamin 1, 7 g (4, 8 mmol) trans-Dibenzyl-4-piperidino-cyclohexylamin wurden in 35 mL MeOH gelöst und an 350 mg Pd/C (10%) bei 20 °C hydriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCI <BR> kristallisiert. Ausbeute : 1, 1 g (78%).

Das cis-isomer kann analog dargestellt werden. cis-und trans-4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-cyclohexylamine

4, 1 g (25,3 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon wurde in 50 mL Dichlormethan gelöst und mit 7,4 g (25,3 mmol) N-Phenylpyperazin und 7,4 g (35 mmol) NaBH (OAc)3 12 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmitte ! im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde über Kieselgelsäule gereinigt (Essigester 80/ Methanol 20 + 0,5% konz. Ammoniak). Ausbeute: 1,7 g (15,8%) cis-Isomer und 0, 27 (2, 5%) trans-Isomer. trans-4- (4-Phenyl-piperazin-1-yl)-cyclohexylamine 270 mg (0, 61 mmol) trans-Dibenzyl- [4- (4-phenyl-piperazin-1-yf)-cyclohexyl]-amine wurden in 5 mL MeOH gelöst und an 40 mg Pd/C (10%) bei 20-30 °C hydriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCI kristallisiert. Ausbeute : 110 mg (69%).

Das cis-isomer kann analog dargestellt werden. cis- und trans-4- (4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-cyclohexylamine

9, 8 g (33, 4 mmol) 4-Dibenzylcyclohexanon wurde in 100 mL Dichlormethan gelöst und mit 5,6 g (40 mmol) N-Cyclopropylmethylpyperaizn und 8,5 g (40 mmol) NaBH (OAc)3 12 h bei RT gerührt. Anschlie#end wurde mit Wasser und<BR> Kaiiumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde über Kieselgelsäule gereinigt (ca. 50 mL Kieselgel, ca. 3 L Essigester 95/Methanol 5 + 0, 25% konz.

Ammoniak. Die geeigneten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Die schneller eluierende cis-Verbindung kristallisiert aus Essigester. Die trans- verbindung wurde aus Ethanoi + konz. HO kristallisiert. Ausbeute : 8, 5 g (61%) cis-isomer und 2,2 (13%) trans-Isomer. cis-4- ! amine 8,5 g (20 mmol) cis-Dibenzyl-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-cyclohe xyl]- amine wurden in 170 mL MeOH gelöst und an 1, 7 g Pd/C (10%) bei 30-50 °C hydriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Ethanol und konz. HCI kristallisiert. Ausbeute : 4, 4 g (91%).

Das trans-isomer kann analog dargestellt werden.

Synthese der Beispiele beispiel 152 0. 15g der Verbindung Z10, 0.14 g TBTU, 0.13 mL DIPEA wurden in Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurde 90 µL 1- (3- Aminopropyt)-4-Methytpiperazin zugegeben und für weitere 2 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether, Ether und Etyhlacetat zur organischen Phase wurde das Produkt gefällt. Ausbeute : 0. 16 g beiger Feststoff Beispiel 164 0.10g der Verbindung Z10, 0. 1 g TBTU, 0.08 mL DIPEA wurden in 4 mL Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 44 ut Dimethylaminopropylamin zugegeben und für weitere 2 Stunden Bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert.

Durch Zugabe von Petrolether, Ether und Aceton zur organischen Phase wurde das Produkt gefällt. Ausbeute : 0. 08 g gelber Feststoff.

Beispiel 242 0. 15g der Verbindung Z10, 0. 14 g TBTUl 0. 13 mL DIPEA wurden in 5 mL Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 75, uL 1-(2- Aminoethyl) piperidin zugegeben und für weitere 2 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mil : Wasser extrahiert. Durch <BR> <BR> <BR> Zugabe von Petrotether, Ether und Ethytacetat zur organischen Phase wurde das Produkt gefällt. Ausbeute: 0.14 g gelber Feststoff.

Beispiel 188 0. 1 g der Verbindung Z2, 0. 09 g TBTU, 0. 05 mL DtPEA wurden in 15 mL Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 33 mg 1- Methyi-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 3 Stunden Bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde mit 20 mL Wasser extrahiert, dann im Vakkum eingeengt. Mit Hilfe von Ethen wurde das Produkt kristallisiert. Ausbeute : 0.047 g wei#e Kristalle.

Beispiel 203 0. 1 g der Verbindung Z2, 0. 09 g TBTU, 0. 5 mL DIPEA wurden in 15 mL Dichlormethan gelost und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 50 mg 4- Amino-1-benzylpiperidin zugegeben und für weitere 3 Stunden Bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde mit 20 mL Wasser extrahiert, dann im Vakkum eingeengt.

Anschließend wurde über Kieselgel chromatographiert und das isolierte Produkt mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute : 0. 015 g weiße Kristalle.

Beispiel 94 0. 17 g der Verbindung Z1, 0. 19 g TBTU, 0. 11 mL DIPEA wurden in 50 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 63 mg 1- Methyi-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 17 Stunden Bei 25°C gerührt.

Zur Lösung wurden 50 mL Wasser und 1 g Kaliumcarbonat gegeben und die organische Phase mittels Phasentrennkartusche abgetrennt, dann im Vakkum eingeengt. Anschließend wurde das Produkt durch Kieseigeichromatograhie gereinigt und das gereinigte Produkt mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute : 0. 1 g weiße Kristalle.

Beispiel 95

0.17 g der Verbindung Z1, 0.19 g TBTU, 0.11 mL DIPEA wurden in 50 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 77 mg exo- 3-ß-Amino-Tropan zugegeben und für weitere 17 Stunden Bei 25°C gerührt. Zur Lösung wurden 50 mL Wasser und 1 g Kaliumcarbonat gegeben und die organische Phase mitteis Phasentrennkartusche abgetrennt, dann im Vakkum <BR> eingeengt. Anschießend wurde das Produkt durch Kieseigeichromatograhie gereinigt und das gereinigte Produkt mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute : 0. 03 g weiße Kristalle.

Beispiel 46 0. 15 g der Verbindung Z3, 0. 12 g TBTU, 0. 12 mL DIPEA wurden in 5 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 50 mg 1- Methyl-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 2. 5 Stunden Bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde dann mit Wasser extrahiert und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in warmen Ethylacetat gelöst und durch Ether und Petrolether kristallisiert. Ausbeute : 0.025 g wei#e Kristalle. Schmp.: 203°C als Base Beispiel 80 0. 2 g der Verbindung Z8, 0. 2 g TBTU, 0. 1 mL DIPEA wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 100 mg 1- Methyl-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 17 Stunden bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde dann mit einer verdünnten Kaiiumcarbonattösung extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe von Ether kristallisiert. Ausbeute : 0.12 g weiße Kristalle

Beispiel 190 0. 2 g Verbindung Z8, 0.2 g TBTU, 0.3 mL DIPEA wurden in 5 rnL Dichiormethan gelöst und 1h bei 25°C gerührt. Dann wurden 0.13 g 4-Amino-1-benzylpiperidin zugegeben und für eine weiter Stunde bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde dann mit 10 mL Methylenchlorid verdünnt und mit 20 mL Wasser extrahiert.

Anschließend wurde das Produkt über Kieselgel gerinigt und mittels Ethylacetat und Ether kristallisiert. Ausbeute : 0. 23 g der Verbindung Z8 0. 23 g des Benzylamines Z8 werden in 10 mL Methanol gelost, mit 50 mg Pd/C versetzt und 3h bei 3 bar bei 25°C hydriert. Duch Zugabe von Petrolether und Ethylacetat werden weiße Kristalle erhalten. Diese werden über Kieselgel chromatographiert und mit Hilfe von Ethylacetat und Ether kristallisiert. Ausbeute : 0. 075 g weiße Kristalle.

Beispiel 196 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 0. 1g Verbindung Z10, 0. 09 g TBTU, 0. 3 mL DIPEA wurden in 4 mLDichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurde 67 mg xx Amin zugegeben und für weitere 2 Stunden Bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert. Anschließend wurde über Kieselgel chromtografiert und der Rückstand in Aceton gelöst, mit etherischer HCI <BR> <BR> <BR> <BR> versetzt und der entstandene Niederschlag isoliert. Ausbeute : 0. 09 g heligelber Feststoff Beispiel 166 0. 1 g der \/erbindung Z1Q, 0. 11 g TBTU, 0. 14 mL DIPEA wurden in 2 mL Dimethylformamid gelöst und 3h bei 50°C gerührt. Dann wurde 55 mg 4- Morphotinomethytphenyiamin zugefügt. Anschließend wurde die Reaktion innerhalb von i7 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde das Dimethylformamid im Vakkum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Anschließend wurde über Kieselgel

chromatographiert und das Produkt aus Ethylacetat und Ether kristallisiert.

Ausbeute : 0.06 g gelbliche Kristalle Beispiel 81 0.2 g der Verbindung Z4, 0.2 g TUTU, 0.1 mL DIPEA wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 0.1 g 1- Methyt-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 17 Stunden bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde dann mit wässriger Katiumcarbonattösung extrahiert und anschließend eingeengt. Der Produkt wurde mit Hilfe von Ether kristallisiert.

Ausbeute : 0. 16 g weiße Kristafle.

Beispiel 162 0. 1 g der Verbindung Z5, 0. 07 g TBTU, 0. 15 mL DIPEA wurden in 5 mL Dichlormethan gelöst und 20 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 0. 04 g 1- Methyl-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 2 Stunden bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde dann mit 15 mL Dichlormethan verdünnt und mit 20 mL Wasser extrahiert. Der Rückstand wurde in MeOH und Aceton gelöst, mit 1 mL etherische HO versetzt und eingeengt. Mit Hilfe von Ether, Ethylacetat und wenig MeOH wurde ein kristallines Produkt erhalten. Ausbeute : 0. 1 g weiße Kristalle.

Beispiel 88 0. 1 g der Verbindung Z6, 0.12 g TBTU, 0.12 mL DIPEA wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 0. 04 g 1- Methyl-4-aminopiperidin zugegeben und für weitere 2 Stunden bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde dann mit 10 mL Dichlormethan verdünnt und mit 10 mL Wasser extrahiert. Mit Hilfe von Ethylacetat, Ether und Petrtolether wurde ein kristallines Produkt erhalten. Ausbeute: 0.6 g wei#e Kristalle.

Beispiel 89

0. 1 g der Verbindung Z6, 0. 08 g TBTU, 0. 08 mL DtPEA wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 37 µL g N,N- Dimethylneopentandiamin zugegeben und für weitere 2 Stunden bei 25°C gerührt.

Die Lösung wurde dann mit 10 mL Dichlormethan verdünnt und mit 10 mL Wasser extrahiert. Das Produkt wurde dann über Kieseige) chromatografiert und mit Hiife von Ethyiacetat, Ether und Petrtoletherkristallisiert. Ausbeute: 0.005 g wei#e Kristalle.

Beispiel 26 0. 15 g der Verbindung Z7, 0. 16 g TBTU, 1 mL D1PEA wurden in 5 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann wurden 0. 1 g 4-Morpholinocyclohexylamin zugegeben und für weitere 17 Stunden bei 25°C gerührt. Der Rückstand wurde dann mit 10 mL 10% iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, der Niederschlag isoliert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde in Dichlormethan gelöst und erneut eingeengt. Mit Hilfe von Ethylacetat, wurde das Produkt kristallisiert. Ausbeute : 0. 1 g weiße Kristalle.

Beispiel 9 150 mg der Verbindung Z9 und 93 mg Amin wurden in 5 mL Dichlormethan gelöst und mit 160 mg TBTU und 1 mL DIPEA 12 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10% ige Katiumcarbonattösung versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert.

Ausbeute : 82, 0 mg ; Schmp. 253 °C (ats Base).

Beispiel 16

150 mg der Verbindung Z8 und 73 mg trans-4-Piperidino-cyclohexylamin wurden in 5 mL Dichlormethan gelöst und mit 160 mg (0,50 mmol) TBTU und 1 mL DIPEA 12 h bei RT gerühri Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10%ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmitte) im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert. Ausbeute : 87, 0 mg ; Schmp. 237 °C (als Base).

Beispiel 37 100 mg der Verbindung Z9 und 42 mg 3-Amino-1-ethyl-pyrolidine wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 90 mg TBTU und 0, 5 mL DIPEA 12 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10% ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde aus Essigester/Petrolether kristallisiert. Ausbeute : 24,0 mg.

Beispiel 120 100 mg der Verbindung Z11 und 73 mg 4-Amino-1 tetrahydro-4H-pyran-4-yl- piperidin wurden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 90 mg TBTU und 0, 5 mL DIPEA 1 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10%ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde aus Essigester/Petrolether kristallisiert. Ausbeute : 89 mg.

Beispiel 212 150 mg der Verbindung Z5 und 150 mg trans-4-(4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1- yl)-cyclohexylamin (als Hydrochlorid) wurden in 5 mL Dichlormethan gelöst und mit 160 mg TBTU und 2 mL DUPEZ 2 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 mL 10%ige Kaliumcarbonatlösung versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Dichlormethan aufgenommen, getrocknet und das Lösungsmitte ! im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde über eine Säule gereinigt (20 mL Kieselgel, 300 mL Essigester 90/Methanol 10 + 2% konz. Ammoniak). Die geeigneten Fraktionen wurden i. Vak eingeengt und aus Essigester kristallisiert. Ausbeute : 140 mg ; Schmp. 187 °C (als Base).

Beispiel 232 390 mg der Verbindung Z11 und 240 mg trans-4- (4-tButyloxycarbonyl-piperazin-1- yl)-cyclohexylamin wurden in 2, 5 mL NMP gelöst und mit 482 mg TBTU und 1 mL Triethylamin 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 100 mL Wasser und 200 mg Kaliumcarbonat versetzt, der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die geeignete Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, in 2 mL Dichlormethan gelöst, mit 2 mL Trifluoessigsäure versetzt und 2 h bei RT gerührt, erneut mit 1 OOmf Wasser und 200 mg Kaliumcarbonat versetzt und der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Niederschlag über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die geeignete Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol und konz. Salzsäure kristallisiert. Ausbeute : 95 mg ; Schmp. 291 °O Beispiel 213

60 mg der Verbindung Beispiel 232 wurde in 10 mL Essigester gelöst und mit 1 mL Essigsäureanhydrid und 1 mL Triethylamin 30 Min. bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser und Ammoniak versetzt, die ausgefallene Kristalle abgesaugt und mit Wasser und wenig kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute : 40 mg ; Schmp. 248 °C.

Beispiel 218 1, 2 g der Verbindung Z9 und 0, 5g 1, 4-Dioxaspiro [4. 5] dec-8-ylamin wurden in 20 mL Dichlormethan gelöst und mit 1, 28 g TBTU und 4 mL Triethylamin 12 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 50 mL Wasser und 0, 5 g Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert, mit 25 mL 1 N Salzsäure und 20 mL Methanol versetzt und 30 Min bei 50°C gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Der Rückstand wurde in 20 mL Dichlormethan aufgenommen, mit 0, 5 g Thiomorpholin und 0, 5 g NaBH (OAc) 3 12 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser und Kaliumcarbonat versetzt, die org. Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde über Kieselgelsäule. Die geeigneten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und mit etherischer HO das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute : 86 mg trans-Isomer ; amorphes Pulver.

Beispiel 187 200 mg der Verbindung Z3 in 5 mL Dichlormethan wurde mit 0. 1 mL Diisopropy) ethy) amin und 180 mg TBTU versetzt und 30 min gerührt. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Anschlie#end wurden 191 mg 4- (4-Methyl-piperazin-1-yl)phenylamin zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Z9

Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 100 : 7) gereinigt.

Ausbeute : 128 mg (leicht gelbe Kristalle) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Anatog zu vorstehend beschriebener Vorgehensweise werden u. a. die in Tabeiie 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (I) erhalten.

Die in Tabelle 1 verwendeten Abkürzungen X1, X2, X3, X4 und X5 stehen jeweils für eine Verknüpfung mit einer Position in der unter Tabelle 1 aufgeführten allgemeinen Formel anstelle der entsprechenden Reste R1, R2, R3, R4 und L-R5.

Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1 Tabelle 1

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel ( ) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus.

Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Inhibition spezifischer Zellzykluskinasen, insbesondere die inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, wie z.B. Endothelzellen, eine rolle spielen.

Wie durch FACS Analyse gezeigt werden konnte, ist die, durch aie erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkte, Proliferationsinhibition vermittelt durch einen Arrest der Zellen vor allem in der G2/M Phase des Zellzyklus. Die Zellen arretieren abhängig von den verwendeten Zellen für eine bestimmte <BR> <BR> <BR> Zeitspanne in dieser Zeitzyktus Phase, bevor der programmierte Zetttod eingeleitet wird. Ein Arrest in der G2/M Phase des Zelizyklus wird z. B. durch die Inhibition spezifischer Zettzyktuskinasen ausgelöst. Studien in Modellorganismen wie Schizosaccharomyces pombe oder Xenopus, oder Untersuchungen in menschlichen Zellen haben gezeigt, das der Übergang von der G2 Phase zur Mitose durch die CDK1/Cyclin B Kinase reguliert wird (Nurse, 1990). Diese Kinase, die auch als"mitosis promoting factor" (MPF) bezeichnet wird, phosphoryliert und reguliert dadurch eine Vielzahl von Proteinen, wie z. B. nukleäre Lamine, Kinesin-ähnliche Motorproteine, Kondensine und Golgi Matrix Proteine, die eine wichtige Rolle beim Abbau der Kernhülle, bei der Centrosomen Separation, dem Aufbau des mitotischen Spindelapparates, der Chromosomen Kondenation und Abbau des Golgi Apparates, spielen (Nigg. E., 2001). Eine murine Zell-Linie mit einer temperatursensitiven CDK1 Kinasemutante zeigt nach <BR> <BR> <BR> <BR> Temperaturerhöhung einen raschen Abbau der CDK1-Kinase und einen <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> darauffolgenden Arrest in der G2/M Phase (Th'ng et al., 1990). Die Behandlung von humanen Tumorzellen mit Inhibitoren gegen CDK1/Cyclin B wie z.B.

Butyrolacton führt ebenfalls zu einen Arrest in der G2/M Phase und anschließender Apoptose (Nishio, et ai. 1996). Eine weitere Kinase, die in der G2 und Mitose Phase eine Rolle spielt, ist Polo-like Kinase 1 (PIK1), die für die <BR> <BR> <BR> <BR> Reifung der Centrosomen, für die Aktivierung der Phosphatase Cdc25C, sowie für die Aktivierung des Anaphase Promoting Complex verantwortlich ist (Glover et al.,

1998, Qian, et al., 2001). Die Injektion von PIk1 Antikörpern führt zu einem G2 Arrest in nicht transformierten Zellen während Tumorzellen in der Mitosephase arretieren (Lane und Nigg, 1996). Darüber hinaus wurde auch für die Proteinkinase aurora Beine essentielle Funktion beim Eintritt in die Mitose beschrieben. Aurora B phosphoryliert Histon H3 an Ser11 und leitet damit die Chromosomenkondensation ein (Hsu, J. Y. et al., 2000). Ein spezifischer Zellzyklusarrest in der G2/M Phase kann aber auch z. B. durch Inhibition von spezifischen Phosphatasen wie z.B. Cdc25C (Russell and Nurse, 1986) ausgelöst werden. Hefen mit defektem cdc25 Gen arretieren in der G2 Phase, während eine Überexpression von cdc25 zu einem verfrühten Eintritt in die Mitosephase führt <BR> <BR> <BR> <BR> (Russell und Nurse, 1987). Ein Arrest in der G2/M Phase kann aber auch durch Inhibition von bestimmten Motorproteinen, sogenannten Kinesinen wie z. B. Eg5 <BR> <BR> <BR> <BR> (Mayer et al., 1999), oder durch Mikrotubuli stabilisierende oder destabilisierende Agentien (z. B. Cotchicin, Taxoi, Etoposid, Vinbiastin, Vincristin) ausgelöst werden (Schiff und Horwitz, 1980).

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Zu sotchen Erkrankungen gehören beispietsweise : Viraie hfektionen (z. B. HiV und Kaposi Sarkom) ; Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z. B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung) ; bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen ; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z.B. Psoriasis); Knochen-Erkrankungen; <BR> <BR> <BR> <BR> kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandtung und/oder zytostatischer Behandlung (Davis et at., 2001).

Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz-oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen

Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, z. B. Cytostatika, verwendet werden.

Die wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Cytotoxizitätstest an kultivierten humanen Tumorzellen und/oder in einer FACS-Analyse, beispielsweise an HeLaS3-Zellen, bestimmt. Die Verbindungen zeigten in beiden Testmethoden eine gute bis sehr gute Wirksamkeit, d. h. beispielsweise einen ECso-Wert im HeLaS3-Cytotoxizitätstest kleiner 5 µmol/L, in der Regel kleiner 1 , umol/L.

Messung der Cytotoxizität an kultivierten humanen Tumorzellen Zur Messung der Cytotoxizität an kultivierten humanen Tumorzellen wurden Zellen der zervikaien Carcinoma Tumorzell-Linie HeLaS3 (erhalten von American Type Culture Collection (ATCC)) in Ham s F12 Medium (Life Technologies) und 10% fötalem Rinderserum (Life Technologies) kultiviert und in der log- Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die HeLaS3 Zellen in 96-well Platten (Costar) mit einer Dichte von 1000 Zellen pro well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator (bei 37°C und 5 % CO2) inkubiert, wobei auf jeder Platte 6 wells nur mit Medium gefüllt wurden (3 wells zur Mediumkontrolle, 3 wells zur Inkubation mit reduzierten AlamarBlue). Die Wirksubstanzen wurden in verschiedenen Konzentrationen (gelöst in DMSO ; Endkonzentration : 1%) zu den Zellen zugegeben (jeweils als Dreifachbestimmung) Nach 72 Stunden Inkubation wurden zu jeden well 20, u1 AlamarBlue (AccuMed International) zugesetzt, und die Zellen für weitere 7 Stunden inkubiert. Zur Kontrolle wurde zu 3 wells je 20 µl reduziertes Alamar Blue gegeben (AlamarBlue Reagenz, das für 30 min autoklaviert wurde). Nach 7 h Inkubation wurde der Farbumsatz des AlamarBlue Reagenz in den einzelnen wells in einem Perkin Elmer Fluoreszenzspektrophotometer bestimmt (Exitation 530 nm, Emission 590 nm, Slits 15, Integrate time 0.1). Die Menge an umgesetzten AlamarBlue Reagenz repräsentiert die metabolische Aktivität der Zellen. Die relative Zellaktivität wurde in Prozent der Kontrolle (hala S3 Zellen ohne inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Zellaktivität zu 50% hemmt (IC5°) abgeleitet. Die

Werte wurden hierbei aus dem Mittelwert von drei Einzelbestimmungen-unter <BR> Korrektur des Leerwertes (Mediumkontrolie)-berechnet.

FA na Propidium lodid (PI) bindet stöchiometrisch an doppelsträngige DNA, und ist damit geeignet den Prozentsatz an Zellen in der G1, S, und G2/M Phase des Zellzykluses auf der Basis des zellulären DNA Gehaltes zu bestimmen. Zellen in der GO und G1 Phase haben einen diptoiden DNA Gehait (2N), während Zeiten in der G2 oder Mitose einen 4N DNA Gehalt haben.

Für eine PI-Färbung wurden beispielsweise 0. 4 Mio HeLaS3 Zeiten auf eine 75 cm2 Zellkulturflasche ausgesät, nach 24 h wurde entweder 1 % DMSO als Kontrolle zugesetzt, bzw. die Substanz in verschiedenen Konzentrationen (in 1% DMSO). Die Zellen wurden für 24 h mit der Substanz bzw. mit DMSO inkubiert, bevor die Zellen mit 2 x PBS gewaschen und mit Trypsin/EDTA abgelöst wurden.

Die Zellen wurden zentrifugiert (1000 Upm, 5 min, 4°C), und das Zellpellet 2 x mit PBS gewaschen, bevor die Zellen in 0. 1 ml PBS resuspendiert wurden.

Anschließend wurden die Zellen für 16 Stunden bei 4°C oder alternativ für 2 Stunden bei-20°C mit 80% Ethanol fixiert. Die fixierten Zellen (106 Zellen) wurden zentrifugiert (1000 Upm, 5min, 4°C), mit PBS gewaschen und anschließend nochmals zentrifugiert. Das Zellpellet wurde in 2 mi Triton X-100 in 0. 25 % PBS resuspendiert, und 5 min auf Eis inkubiert, bevor 5 ml PBS zugeben wurden und erneut zentrifugiert wurde. Das Zellpellet wurde in 350, ul PI Färbelösung (0. 1 mg/ml RNase A, 10 µg/ml Prodium lodid in 1 x PBS) resuspendiert. Die Zellen wurden für 20 min im Dunkeln mit dem Färbepuffer inkubiert, bevor sie in Probenmessgefäße für das FACS Scan überführt werden. Die DNA Messung erfolgte in einem Becton Dickinson FACS Analyzer, mit einen Argonfaser (500 mW, Emission 488 nm), und dem DNA Cell Quest Programm (BD). Die logarithmische PI Fluoreszenz wurde mit einem band-pass Filter (BP 585/42) bestimmt. Die Quantifizierung der Zettpoputationen in den einzelnen Zellzyklusphasen erfolgte mit dem ModFit LT Programm von Becton Dickinson.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfatfs auch in Kombination mit weiteren pharmakotogisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung getangen.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, -insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c., i.v., i.m.) und Infusion- <BR> <BR> <BR> Säfte, Emulsionen oder dispersibie Putver. Hierbei soff der Anteif der <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pharmazeutisch wirksamen Verbindung (en) jeweifs im Bereich von 0, 1-90 Gew.- %, bevorzugt 0, 5-50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung fiegen, d. h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hiffsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittet, wie Saccharin, Cyctamat, Gtycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie

Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendi@rhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettaikohoien mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektions-und Infusionslösungen werden in übiicher Weise, z. B. unter Zusatz von tsotonantien, Konservierungsmittein, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß-oder Sesamöl), mono-oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B.

Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch-und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere bevorzugt oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumtaurytsutfat und Taikum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1-1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5-500 mg pro Stunde.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken : Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A) Tabletten pro Tablette

Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240mg Poiyvinyipyrroiidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg 500 mg Der feingemahlene Wirkstoff, Miichzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, danach mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, geknetet, feuchtgranuliert und getrocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

B) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 80 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 400 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die

Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

C) Ampullenlösung Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 rnl Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5, 5-6, 5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.