Derivate von Dihydroxyphenylalanin

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Derivate von Dihydroxyphenylalanin, deren Hersteilung sowie deren Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Derivate von Dihydroxyphenylalanin.

DOPA ist unter der IUPAC Bezeichnung 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- propionsäure sowie unter dem Trivialnamen Levodopa bekannt und wird insbesondere bei Parkinson eingesetzt.

Morbus Parkinson auch als Parkinson-Syndrom oder Parkinson'sche Krankheit bezeichnet, zählt zu den chronischen Krankheiten, welche bisher noch unheilbar sind. Der Krankheitsverlauf zeichnet sich dadurch aus, dass im Gehirn in der Substantia nigra, der schwarzen Substanz, diejenigen Nervenzellen langsam absterben, die den Botenstoff Dopamin enthalten. Dies führt dazu, dass die Bildung des Botenstoffes Dopamin nicht mehr in ausreichendem Maße gewährleistet ist. Veränderungen (z. B. Lewy-Körperchen) sind auch in anderen Hirnteilen nachweisbar, wie z. B. dem Nucleus coeruleus, den Raphe-Kernen, dem Nucleus basalis Meynert, dem Vaguskern und dem Hippocampus. Dopamin ist ein für die Kontrolle des Bewegungsapparates essentieller Botenstoff, dessen Mangel zu Bewegungsstörungen wie Zittern (Ruhe-Tremor), unwillkürlichen Muskelspannungen (Rigor) und einer Verlangsamung der Bewegung (Hypokinese) führt. In fortgeschrittenen Stadien kommen weitere Bewegungsstörungen hinzu wie die Unfähigkeit eine Bewegung zu beginnen (freezing) und die Unmöglichkeit einer aufrechten Körperhaltung mit dem Risiko zu stürzen. Weiterhin wird das Denken und das Gedächtnis beeinträchtigt sowie die Gefühle verändert mit Depressionen und im Endstadium Demenz.

Die Parkinson'sche Krankheit wird in eine sporadische Form (95 % der Betroffenen) und eine familiäre Form eingeteilt. Bei letzterer ist die Vererbung des Krankheitsrisikos die wichtigste Ursache. Außerdem sind viele Krankheiten beschrieben, bei denen Bewegungsstörungen auftreten, deren Entstehung aber auf anderen Ursachen beruhen. Diese werden als sekundärer Parkinsonismus bezeichnet. Diese Formen können durch Medikamente hervorgerufen werden wie z. B. Neuroleptika und Reserpin und seine Derivate. Außerdem ist ein

Hemiatrophie-Hemiparkinson bekannt. Ein Parkinsonsyndrom ist auch beschrieben bei Hydrocephalus (Wasserkopf), Sauerstoffmangel, Infektionen des Gehirns (Encephalitis), Vergiftungen mit Mangan, Kohlenmonoxid (CO), 1-Methyl- 4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) und Cyanid. Weitere Ursachen sind Erkrankungen der Nebenschildrüse, ein Tumor im Gehirn, eine Hirnverletzung und multiple Verschlüsse (Infarkte) von Hirngefässen. Weitere Erkrankungen mit Bewegungsstörungen sind die Alzheimer-Krankheit, die diffuse Lewy-Körperchen Krankheit, die frontotemporale Demenz, die Lytico-Bodig Krankheit (Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe Lateralsklerose), striatonigrale Degeneration, Shy-Dräger-Syndrom, sporadische olivo-ponto-cerebelläre Degeneration, progressive pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleäre Lähmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x-Chromosom verknüpfte Dystonie (Morbus Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose und Wilsonsche Krankheit.

Anfangs wurde L-DOPA als vielversprechendes Medikament eingesetzt, jedoch zeigten sich bald Nebenwirkungen einer Langzeittherapie, welche von Dyskinesien (abnorme, unwillkürliche Bewegungen) über Dystönien (schmerzhafte Muskelkrämpfe) bis hin zu abrupt abwechselnden Bewegungs-Erstarrungs- Phasen reichten. Außerdem wurde erkannt, dass L-DOPA zu einer Beschleunigung der Zerstörung der Dopamin-haltigen Nervenzellen im Gehirn führen kann.

In Deutschland leiden 1 bis 2 % der über sechzigjährigen Personen an der Parkinson'schen Krankheit. Somit besteht der dringende Bedarf, Medikamente bereitzustellen, welche zur Behandlung von Morbus Parkinson und den anderen Bewegungsstörungen geeignet sind.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde physiologisch gut verträgliche Substanzen sowie pharmazeutische Formulierungen bereitzustellen, welche zur Behandlung von unter anderem Bewegungsstörungen eingesetzt werden können.

Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen, Aspekte und Details der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -H, -R ⁸ , -R ⁹ , -CO-H, -CO-CH ₃ , -CO-C ₂ H ₅ , -CO-C ₃ H ₇ , -CO-C ₄ H ₉ , -CO-C ₅ H ₁₁ , -CO-C ₆ H ₁₃ , -CO-CH(CHs) ₂ , -CO-cyclo-C ₃ H ₅ , -CO-CH ₂ -CH(CH ₃ ) ₂ , -CO-CH(CHs)-C ₂ H ₅ , -CO-C(CHs) ₃ , -CO-cyclo-C ₄ H ₇ , -CO-cyclo-C ₅ H ₉ , -CO-CyCIo-C ₆ H ₁₁ , -C=CH, -C=C-CH ₃ , -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , -C ₃ H ₇ , -CH(CH ₃ ) ₂ , -C ₄ Hg, -CH ₂ -CH(CH ₃ ) ₂ , -CH(CH ₃ )-C ₂ H ₅ _ -C(CH ₃ ) _3l -C ₅ H ₁₁ ,

-CH(CH ₃ )-C ₃ H ₇ , -CH ₂ -CH(CHs)-C ₂ H ₅ , -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ ) ₂ ,

— C(CH ₃ J ₂ - C ₂ H ₅ , — CH ₂ - C(CH ₃ ) ₃ , — CH(C ₂ H ₅ J ₂ , — C ₂ H ₄ - CH(CH ₃ ) ₂ , -C ₆ H ₁₃ , -C ₃ H ₆ -CH(CHs) ₂ , -C ₂ H ₄ -CH(CHs)-C ₂ H ₅ , -CH(CH ₃ )-C ₄ H ₉ , -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -CH ₂ -CH(CHs)-C ₃ H ₇ , -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH(CH ₃ ) ₂ , -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-C ₂ H ₅ , -CH ₂ -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -C(CH ₃ ) ₂ -C ₂ H ₅ , -C(CHs) ₂ -C ₃ H ₇ ,

-C(CHs) ₂ -CH(CHs) ₂ , -C ₂ H ₄ -C(CHs) ₃ , -CH(CH ₃ )-C(CH ₃ ) ₃ , -CH=CH ₂ ,

-CH ₂ -CH=CH ₂ , -C(CHs)=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C ₂ H ₄ -CH=CH ₂ ,

-CH ₂ -CH=CH-CH ₃ , -CH=CH ₂ , -CH ₂ -CH=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -cyclo-C ₃ H ₅ , -cyclo-C ₄ H ₇ , -CyCIo-C ₅ H ₉ , -CyCIo-C ₆ H ₁₁ ,

R ³ für einen Rest -CH ₂ CH ₂ O-R ⁵ , -H, -C≡CH, -C≡C-CH ₃ , -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , -C ₃ H ₇ , -CH(CH ₃ J ₂ , -C ₄ H ₉ , -CH ₂ -CH(CH ₃ ) ₂ , -CH(CH ₃ )-C ₂ H _5, -C(CH ₃ ) ₃ , -C ₅ H ₁₁ , -CH(CHs)-C ₃ H ₇ , -CH ₂ -CH(CHs)-C ₂ H ₅ , -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ ) ₂ , -C(CHs) ₂ -C ₂ H ₅ , -CH ₂ -C(CHs) ₃ , -CH(C ₂ H ₅ ) ₂ , -C ₂ H ₄ -CH(CHs) ₂ , -C ₆ H ₁₃ , -C ₃ H ₆ -CH(CHs) ₂ , -C ₂ H ₄ -CH(CHs)-C ₂ H ₅ , -CH(CH ₃ )-C ₄ H ₉ , -CH ₂ -CH(CH ₃ )-C ₃ H ₇ , -CH(CH ₃ )-CH ₂ -CH(CH ₃ ) ₂ , -CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-C ₂ H ₅ , -CH ₂ -CH(CHS)-CH(CHS) ₂ , -CH ₂ -C(CHs) ₂ -C ₂ H ₅ , -C(CHs) ₂ -C ₃ H ₇ , —C(CH ₃ ) ₂ — CH(CHs) ₂ , -C ₂ H ₄ -C(CHs) ₃ , -CH(CH ₃ )-C(CH ₃ ) ₃ , -CH=CH ₂ , -CH ₂ -CH=CH ₂ , -C(CH ₃ )=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ ,

-C ₂ H ₄ -CH=CH ₂₁ -CH ₂ -CH=CH-CH ₃ , -CH=CH ₂ , -CH ₂ -CH=CH ₂ , -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -CH=CH-CH ₃ , -cyclo-C ₃ H ₅ , -cycio-C ₄ H ₇ , -CyCIo-C ₅ H ₉ , -CyCIo-C ₆ H ₁₁ steht;

R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander für eine Gruppe -CO-R ⁶ oder -CO-R ⁷ oder -H stehen, wobei R ³ und R ⁴ nicht gleichzeitig für -H stehen; und

R ⁶ und R ⁷ unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten: -R ¹⁰ , -R ¹¹ , eine lineare gesättigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte gesättigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkenylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkinylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkenylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkinylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine mehrfach ungesättigte verzweigte oder unverzweigte Alkeninylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen umfassend einen Carbocyclus oder Heterocyclus, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen umfassend eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy-, Thio-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Carbonyl-, Carboxyl- und/oder Nitrogruppen;

R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:

-CH ₂ R ¹² , -CHR ¹³ R ¹⁴ , -CR ¹⁵ R ¹⁶ R ¹⁷ , -CH ₂ -CR ¹⁸ R ¹⁹ R ²⁰ , -CH ₂ -CHR ²¹ R ²² ,

-CR ²³ R ²⁴ -CR ²⁵ R ²⁶ R ²⁷ , -CR ²⁸ R ²⁹ -CR ³⁰ R ³¹ -CR ³² R ³³ R ³⁴ ,

_ _CR 35 _R 36_ _CR 37 _R 38_ _CR 39 _R 40_ _CR 41 _R 42 _R 4 _3i ^ _{ejnem 0(jer mehreren def Reste R} 12 bis R ⁴³ substituierte Alkylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R ¹² bis R ⁴³ substituierte Alkenylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R ¹² bis R ⁴³ substituierte Alkinylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R ¹² bis R ⁴³ substituierte Alkoxygruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R ¹² bis R ⁴³ substituierte Arylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R ¹² bis R ⁴³ substituierte Heteroarylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen, mit einem oder mehreren der Reste R ¹² bis R ⁴³ substituierte Heterocyclylgruppen mit 2 - 25 Kohlenstoffatomen,

R ¹² - R ⁴⁷ unabhängig voneinander folgende Reste bedeuten:

-H, -OH, -OCH ₃ , -OC ₂ H ₅ , -OC ₃ H ₇ , -O-cyclo-C ₃ H ₅ , -OCH(CH ₃ ) ₂ , -OC(CHs) ₃ , -OC ₄ H ₉ , -OPh, -OCH ₂ -Ph, -OCPh ₃ , -SH, -SCH ₃ , -SC ₂ H ₅ , -SC ₃ H ₇ , -S-cyclo-C ₃ H ₅ , -SCH(CH ₃ ) ₂ , -SC(CH ₃ ) ₃ , -NO ₂ , -F, -Cl, -Br, -I, -N ₃ , -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO,

-COCH ₃ , -COC ₂ H ₅ , -COC ₃ H ₇ , -CO-CyCIo-C ₃ H ₅ , -COCH(CH ₃ ) ₂ , -COC(CHS) ₃ , -COOH, -COCN, -COOCH ₃ , -COOC ₂ H ₅ , -COOC ₃ H ₇ , -COO-CyCIo-C ₃ H ₅ , -COOCH(CH ₃ ) ₂ , -COOC(CH ₃ ) ₃ , -0OC-CH ₃ ,

-0OC-C ₂ H ₅ , -0OC-C ₃ H ₇ , -0OC-CyClO-C ₃ H ₅ , -OOC-CH(CH ₃ ) ₂ , -0OC-C(CHs) ₃ , -CONH ₂ , -CONHCH ₃ , -CONHC ₂ H ₅ , -CONHC ₃ H ₇ , -CON(CH ₃ ) ₂ , -CON(C ₂ Hg) ₂ , -CON(C ₃ H ₇ ) ₂ , -CON(cyclo-C ₃ H ₅ ) ₂₎ -NH ₂ , -NHCH ₃ , -NHC ₂ H ₅ , -NHC ₃ H ₇ , -NH-CyCIo-C ₃ H ₅ , -NHCH(CH ₃ ) ₂ , -NHC(CH ₃ ) ₃ , -N(CH ₃ J ₂ , -N(C ₂ H ₅ J ₂ , -N(C ₃ H ₇ J ₂ , -N(cyclo-C ₃ H ₅ ) ₂ , -N[CH(CH ₃ ) ₂ ] ₂ , -N[C(CH ₃ ) ₃ ] ₂ , -SOCH ₃ , -SOC ₂ H ₅ , -SOC ₃ H ₇ , -SOCH(CH ₃ ) ₂ , -SOC(CH ₃ )s, -SO ₂ CH ₃ , -SO ₂ C ₂ H ₅ , -SO ₂ C ₃ H ₇ ,

-SO ₂ -CyCIo-C ₃ H ₅ , -SO ₂ CH(CHs) ₂ , -SO ₂ C(CH ₃ ) ₃ , -SO ₃ H, -SO ₃ CH ₃ , -SO ₃ C ₂ H ₅ , -SO ₃ C ₃ H ₇ , -SOs-cyclo-CsHs, -SO ₃ CH(CHs) ₂ , -SO ₃ C(CHs) ₃ , -OCF ₃ , -OC ₂ F ₅ , -0-COOCH ₃ , -0-COOC ₂ H ₅ , -0-COOC ₃ H ₇ ,

-0-COO-CyClO-C ₃ H ₅ , -O-COOCH(CH ₃ ) ₂ , -O-COOC(CH ₃ ) ₃ , -NH-CO-NH ₂ , -NH-C(=NH)-NH ₂ , -0-CO-NH ₂ , -0-CO-NHCH ₃ , -0-CO-NHC ₂ H ₅ , -0-CO-NHC ₃ H ₇ , -0-CO-NH-CyCIo-C ₃ H ₅ , -O-CO-N(CH ₃ ) ₂ ,

-0-CO-N(C ₂ Hg) ₂ , -O-CO-N(C ₃ H ₇ ) ₂ , -0-CO-OCH ₃ , -0-CO-OC ₂ H ₅ ,

-0-CO-OC ₃ H ₇ , -0-CO-O-CyCIo-C ₃ H ₅ , -O-CO-OCH(CH ₃ ) ₂ ,

-O-CO-OC(CH ₃ ) ₃ , -CH ₂ F, -CHF ₂ , -CF ₃ , -CH ₂ CI, -CH ₂ Br, -CH ₂ I, -CH ₂ -CH ₂ F, -CH ₂ -CHF ₂ , -CH ₂ -CF ₃ , -CH ₂ -CH ₂ CI, -CH ₂ -CH ₂ Br, -CH ₂ -CH ₂ I, -CH ₃ , -C ₂ H ₅ , -C ₃ H ₇ , -CyCIo-C ₃ H ₅ , -CH(CHs) ₂ , -C(CHs) ₃ , -C ₄ H ₉ , -CH ₂ -CH(CHs) ₂ , -CH(CHs)-C ₂ H ₅ , -Ph, -CH ₂ -Ph, -CPh ₃ , -CH=CH ₂ , -CH ₂ -CH=CH ₂ , -C(CHs)=CH ₂ , -CH=CH-CH ₃ , -C ₂ H ₄ -CH=CH ₂ ,

-CH=C(CH ₃ ) ₂ , -C=CH, -C=C-CH ₃ , -CH ₂ -C≡CH; sowie pharmakologisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate, Komplexverbindungen, Enantiomere, Diastereomere als auch Racemate der vorgenannten Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel (I) entsprechend der vorliegenden Erfindung können selbst oder in Form eines pharmakologisch wirksamen Salzes verabreicht werden. Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) basische

Eigenschaften als auch saure Eigenschaften besitzen können, können nach gängigen Methoden Salze dieser Verbindungen hergestellt werden.

Geeignete Beispiele dieser Salze der Verbindungen der Formel (I) umschließen Säureadditionssalze, Alkalimetallsalze sowie Salze mit Aminen. So können Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Lithiumsalz oder das Magnesiumsalz, das Calciumsalz, Alkylaminosalze oder Aminosäurensalze, z.B. mit basischen Aminosäuren wie Lysin genannt werden. Als Säuren, welche ein

Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) bilden, können die folgenden genannt werden: Schwefelsäure, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Gluconsäure (Glycons., Dextronsäure), Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Tartronsäure (Hydroxymalonsäure, Hydroxypropandisäure), Fumarsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, (o-, m-, p-) Toluylsäure, Benzoesäure, p- Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure,

Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure,

Naphthylaminsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure (Chininsäure), o-Methyl-Mandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure, Pikrinsäure (2,4,6-Trinitrophenol), Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Aminosäuren wie Methionin, Tryptophan, Arginin und insbesondere saure Aminosäuren wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.

Je nach Art der Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind auch Betain-Formen möglich.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin das Chiralitätszentrum an Position 2 der Propionsäurekette S-Konfiguration hat, wie es in Figur (V) wiedergegeben wird:

Bevorzugt sind zudem Verbindungen, worin R ¹ und R ² eine Acetylgruppe und Alkylgruppe bedeuten. Es ergeben sich dann Verbindungen der allgemeinen Fromel (II):

Darin haben R ³ und R ⁴ die oben angegebene Bedeutung. Auch hier ist wiederum die S-Konfiguration am Kohlenstoffatom 2 der Propionsäurekette bevorzugt.

Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, worin entweder R ³ oder R ⁴ Wasserstoff bedeuten. Ist R ⁴ Wasserstoff, so ergeben sich folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

worin R ¹ , R ² und R ⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Auch hier ist bevorzugt, wenn das Aminogruppen-tragende Kohlenstoffatom S-konfiguriert ist.

Ist hingegen R ³ Wasserstoff, erhält man Verbindungen des Typs (IV)

worin R ¹ , R ² und R ⁷ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Auch hier ist wiederum die S-Konfiguration am Kohlenstoffatom 2 der Propionsäurekette bevorzugt. Ferner ist bevorzugt, wenn die Gruppen R ¹ und R ² in Formel (IV) beide Wasserstoff oder eine Acetylgruppe oder eine Alkylgruppe darstellen.

Bei den Gruppen -CO-R ⁶ und -CO-R ⁷ handelt es sich vorzugsweise um Fettsäuregruppen, abgeleitet von den entsprechenden Fettsäuren HOOC-R ⁶ und HOOC-R ⁷ . Dabei stellen die Reste -R ⁶ und -R ⁷ die Kohlenstoffkette der Fettsäuren dar. Diese Kohlenstoffkette besteht aus 2 - 25 und bei den substituierten Kohlenstoffketten bevorzugt aus 5 - 9 Kohlenstoffatomen. Bekanntermaßen können diese Kohlenstoffketten der Fettsäuren gesättigt oder ungesättigt sein, Verzweigungen aufweisen und insbesondere eine oder mehrere isolierte, konjugierte oder polykonjugierte Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisen.

Weiter bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin "Fettsäure" eine Acylgruppe einer Fettsäure, insbesondere der hierin beschriebenen Fettsäuren darstellt. Die Kohlenstoffketten dieser Fettsäuren werden hierin auch als R ⁶ und R ⁷ bezeichnet.

Bevorzugt ist bei den mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-, Thio-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Carbonyl-, Carboxyl- und/oder Nitrogruppen substituierten oder ein Ringsystem enthaltenden Kohlenstoffketten eine Kohlenstoffanzahl von 7 bis 25 Atomen. Bei sämtlichen Kohlenstoffketten, welche durch die Reste R ⁶ und R ⁷ wiedergegeben werden, ist eine Anzahl an Kohlenstoffatomen von 5 - 24 bevorzugt, weiter bevorzugt von 7 - 23, ferner weiter bevorzugt von 9 - 22, ferner weiter bevorzugt von 11 - 21 und insbesondere bevorzugt von 13 - 20 Kohlenstoffatomen.

Bei den cyclischen oder den substituierten Kohlenstoffresten ist insbesondere der Liponsäurerest als auch der Dihydroliponsäurerest bevorzugt.

Im folgenden werden die Carbonsäurereste sowie deren Benennung näher beschrieben. Die folgende Fettsäure ist ein Beispiel für die Verbindungen HOOC-R ⁶ und HOOC-R ⁷ :

H ₃ C- (CH ₂ ) ₇ — C=C-CH ₂ - CH=CH- (CH ₂ ) ₄ — COOH

Diese Fettsäure wird als 6,9-Octadeceninsäure oder als Octadec-6-en-9-insäure bezeichnet. Der Carbonsäurerest wiedergegeben durch die Reste -CO-R ⁶ oder -CO-R ⁷

wird als 6,9-Octadeceninoyl bzw. als Octadec-6-en-9-inoyl bezeichnet. Die Kohlenstoffkette der Carbonsäure repräsentiert durch die Reste Gruppe -R ⁶ und -R ⁷ sieht dann folgendermaßen aus

H ₃ C- (CH ₂ ) ₇ — C=C-CH ₂ - CH=CH- (CH ₂ ) ₄ —

und wird mit 5,8-Heptadeceninyl bzw. Heptadec-5-en-8-inyl benannt.

Bei ungesättigten Fettsäuren haben sich zur Kennzeichnung der Position der Mehrfachbindungen eine chemische als auch eine biochemische Nomenklatur etabliert. Linolsäure wird demnach beispielsweise als cis-9, cis-12-

Octadecadiensäure (chemische Nomenklatur) oder als δ9,12-Octadecadiensäure oder als Octadecadiensäure (18:2) bzw. Octadecadiensäure 18:2 (n-6) bezeichnet (biochemische bzw. physiologische Nomenklatur). Bei Octadecadiensäure 18:2 (n-6) ist n die Anzahl an Kohlenstoffatomen und die Zahl "6" gibt die Position der letzten Doppelbindung an. 18:2 (n-6) ist somit eine Fettsäure mit 18 Kohlenstoffatomen, zwei Doppelbindungen und einem Abstand von 6 Kohlenstoffatomen von der letzten Doppelbindung bis zur äußeren Methylgruppe.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Carbonsäurerest entweder über eine Esterbindung an der Carboxylatgruppe von DOPA (2-Amino-3-(3,4- dihydroxyphenyl)-propionsäure) mit einer dazwischenliegenden

Ethylenglycolgruppe (s. Formel III) oder einem Carbonsäurerest über eine Amidbindung an der Aminogruppe von DOPA (s. Formel IV) enthalten, werden im folgenden Carbonsäuren und insbesondere Fettsäuren genannt, welche erfindungsgemäß zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden können. Die entsprechenden Carbonylgruppen werden durch die Reste -CO-R ⁶ und -CO-R ⁷ wiedergegeben bzw. die entsprechenden Kohlenstoffketten der Carbonsäuren durch die Reste -R ⁶ und -R ⁷ .

Tabelle 1 zeigt eine Aufstellung von linearen und gesättigten Carbonsäuren.

Tabelle 1: lineare gesättigte Carbonsäuren

Tabelle 2 zeigt eine Aufstellung von monoolefinischen Fettsäuren.

Tabelle 2: Monoolefinische Fettsäuren

Tabelle 3 zeigt eine Aufstellung von polyungesättigten Fettsäuren.

Tabelle 3: Polyungesättigte Fettsäuren

Tabelle 4 zeigt eine Aufstellung von acetylenischen Fettsäuren.

Tabelle 4: Acetylenische Fettsäuren

Vorzugsweise werden folgende Carbonsäuren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt: Linolsäure, γ-Linolensäure, Dihomo-γ-Linolensäure, Arachidonsäure, 7,10,13,16-Docosatetraensäure, 4,7,10,13,16-Docosapentaensäure, α-Linolensäure, Stearidonsäure, 8,11 ,14,17- Eicosatetraensäure, EPA, DPA, DHA, Meadsäure, Eleostearinsäure, Calendinsäure, Catalpinsäure, Stellaheptaensäure, Taxoleinsäure,

Pinolensäure, Sciadonsäure, Retinsäure, Isopalmitinsäure, Pristansäure, Phytansäure, 11 ,12-Methyleneoctadecansäure, 9,10-Methylenhexadecansäure, Coronarinsäure, (R,S)-Liponsäure, (S)-üponsäure, (R)-Liponsäure, 6,8- Bis(methylsulfanyl)-octansäure, 4,6-Bis(methylsulfanyl)-hexansäure, 2,4- Bis(methylsulfanyl)-butansäure, 1 ,2-Dithiolancarbonsäure, (R,S)-6,8-

Dithianoctansäure, (R)-6,8-Dithianoctansäure, (S)-6,8-Dithianoctansäure, Taririnsäure, Santalbinsäure, Stearolsäure, 6,9-Octadeceninsäure, Pyrulinsäure, Crepeninsäure, Heisterinsäure, t8,t10-Octadecadiene-12-insäure, ETYA, Cerebronsäure, Hydroxynervonsäure, Ricinoleinsäure, Lesquerolinsäure, Brassylinsäure und Thapsinsäure.

Von den Carbonsäuren sind insbesondere bevorzugt γ-Linolensäure, α- Linolensäure, EPA, DHA, (R,S)-Liponsäure, (S)-Liponsäure und (R)-Liponsäure, 6,8-Bis(methylsulfanyl)-octansäure, 4,6-Bis(methylsulfanyl)-hexansäure, 2,4- Bis(methylsulfanyl)-butansäure, 1 ,2-Dithiolancarbonsäure.

Als Reste -CO-R ⁶ und -CO-R ⁷ sind bevorzugt Dodecanoyl, Hexadecanoyl, Octadecanoyl, Eicosanoyl, Docosanoyl, Tetracosanoyl, cis-9-Tetradecenoyl, cis-9-Hexadecenoyl, cis-6-Octadecenoyl, cis-9-Octadecenoyl, cis-11- Octadecenoyl, cis-9-Eicosenoyl, cis-1 1-Eicosenoyl, cis-13-Docosenoyl, cis-15- Tetracosenoyl, 9,12-Octadecadienoyl, 6,9,12-Octadecatrienoyl, 8,1 1 ,14- Eicosatrienoyl, 5,8,11 ,14-Eicosatetraenoyl, 7,10,13,16-Docosatetraenoyl, 4,7,10,13,16-Docosapentaenoyl, 9,12,15-Octadecatrienoyl, 6,9,12,15-

Octadecatetraenoyl, 8,11 ,14,17-Eicosatetraenoyl, 5,8,11 ,14,17- Eicosapentaenoyl, 7,10,13,16,19-Docosapentaenoyl, 4,7,10,13,16,19-

Docosahexaenoyl, 5,8,11-Eicosatrienoyl, 1 ,2-Dithiolan-3-pentanoyl, 6,8- Dithianoctanoyl, Docosaheptadecanoyl, Eleostearoyl, Calendoyl, Catalpoyl, Taxoleoyl, Pinolenoyl, Sciadonoyl, Retinoyl, 14-Methylpentadecanoyl, Pristanoyl, Phytanoyl, 1 1 ,12-Methyleneoctadecanoyl, 9,10- Methylenehexadecanoyl, 9,10-Epoxystearoyl, 9,10-Epoxyoctadec-12-enoyl, 6- Octadecinoyl, t11-Octadecen-9-inoyl, 9-Octadecinoyl, 6-Octadecen-9-inoyl, t10- Heptadecen-8-inoyl, 9-Octadecen-12-inoyl, t7,t11-Octadecadiene-9-inoyl, t8,t10- Octadecadiene-12-inoyl, 5,8,11 ,14-Eicosatetrainoyl, 2-Hydroxytetracosanoyl, 2- Hydroxy-15-tetracosenoyl, 12-Hydroxy-9-octadecenoyl und 14-Hydroxy-11- eicosenoyl. Die vorgenannten Fettsäurereste können zudem mit einem, zwei oder auch mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bezeichnet mit R ¹² - R ⁴⁷ substituiert sein.

Insbesondere bevorzugt als Reste -CO-R ⁶ und -CO-R ⁷ sind die folgenden Gruppen: 9,12-Octadecadienoyl, 6,9,12-Octadecatrienoyl, 8,11 ,14- Eicosatrienoyl, 5,8,11 ,14-Eicosatetraenoyl, 9,12,15-Octadecatrienoyl, 6,9,12,15- Octadecatetraenoyl, 8,11 ,14,17-Eicosatetraenoyl, 5,8,1 1 ,14,17- Eicosapentaenoyl, 7,10,13,16,19-Docosapentaenoyl, 4,7,10,13,16,19-

Docosahexaenoyl, 5,8,11-Eicosatrienoyl, 1 ,2-Dithiolan-3-pentanoyl und 6,8- Dithianoctanoyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man die beiden Hydroxygruppen von L-DOPA schützt oder derivatisiert und anschließend beispielsweise mittels Anhydriden die Amidbildung mit der Fettsäure bzw.

Carbonsäure ausbildet oder die Aminogruppe von L-DOPA maskiert und die

Esterbindung beispielsweise mit einer aktivierten Carbonsäure

(Carbonsäurechlorid, Carbonsäurebromid, Carbonsäureazid, Anhydrid, Carbonsäuresuccinimidylester, usw.) nach bekannten Verfahren durchführt.

Danach kann die Aminogruppe demaskiert und mit der gleichen oder einer weiteren Fettsäure bzw. Carbonsäure unter Ausbildung einer Amidbindung umgesetzt werden. Abschließend können die Hydroxyschutzgruppen noch entfernt werden.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche unter Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes davon hergestellt wurden.

Neben mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen einen pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff und/oder Lösungsmittel.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tropfen, Mundspray, Nasenspray, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten,

Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien,

Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Kapseln, Puder oder Injektionslösungen hergestellt und verabreicht werden. Zudem Umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Formulierungen wie Schichttabletten zur kontrollierten und/oder kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs sowie

Mikroverkapselungen als spezielle Darreichungsform.

Derartige Formulierungen sind unter anderem für die Inhalation oder die intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre, subkutane, mucokutane, orale,

rektale, transdermale, topikale, bukkale, intradermale, intragastrale, intrakutane, intranasale, intrabuccale, perkutane oder sublinguale Verabreichung geeignet.

Als pharmakologisch verträgliche Träger können beispielsweise Lactose, Stärke, Sorbitol, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talk, Mannitol, Ethylalcohol und dergleichen eingesetzt werden. Puder als auch Tabletten können zu 5 bis 95% aus einem derartigen Träger bestehen.

Als Bindemittel können zudem Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, sowohl natürliche als auch synthetische Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Guar-Gummi, Natriumalginat, Carboxymethyl-Cellulose, Polyethylenglycol und Wachse eingesetzt werden. Als Gleitmittel können Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, und dergleichen dienen.

Ferner können den pharmazeutischen Zusammensetzungen noch Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Bindemittel zugesetzt werden.

Flüssige Formulierungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Sprays und Emulsionen. Beispielsweise Injektionslösungen auf Wasserbasis oder Wasser- Propylenglycol-Basis für parenterale Injektionen.

Für die Zubereitung von Suppositorien werden bevorzugt niedrigschmelzende Wachse, Fettsäureester und Glyceride eingesetzt.

Kapseln werden beispielsweise aus Methylcellulose, Polyvinylalkohole oder denaturierte Gelatine oder Stärke hergestellt.

Als Sprengmittel können Stärke, Natrium-Carboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis wie beispielsweise Johannisbrotkernmehl, Karaya, Guar, Tragacanth und Agar sowie Cellulosederivate wie Methylcellulose, Natrium- Carboxymethylcellulose, microkristalline Cellulose sowie Alginate, Tonerden und Bentonite verwendet werden. Diese Bestandteile können in Mengen von 2 bis 30 Gew.-% eingesetzt werden.

Als Bindemittel können Zucker, Stärke aus Korn, Reis oder Kartoffeln, natürliche Gummis wie Akaziengummi, Gelatine, Tragacanth, Alginsäure, Natriumalginat, Ammonium-Calcium-Alginat, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon sowie anorganische

Verbindungen wie Magnesium-Aluminum-Silicate zugesetzt werden. Die Bindemittel könne in Mengen von 1 bis 30 Gew.-% zugesetzt werden.

Als Gleitmittel können Stearate wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Kaliumstearat, Stearinsäure, hochschmelzende Wachse als auch wasserlösliche Gleitmittel wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumoleat, Polyethylenglycol und Aminosäuren wie Leucin eingesetzt werden. Derartige Gleitmittel können in Mengen von 0,05 bis 15 Gew.-% verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden beispielsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bzw. zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Bewegungsstörungen, insbesondere von Bewegungsstörungen wie Frühdyskinesien, Akathisie, Parkinsonoid und besonders Rigor und Tremor, weitere extrapyramidale Störungen wie segmentierte und generalisierte Dystönien, medikament-induzierte extrapyramidale Symptome, Bewegungsstörungen aufgrund anderer Ursachen als der Parkinson'schen Krankheit sowie verschiedenen Formen der Parkinson Syndrome (endogenes, atherosklerotisches, postenzephalitisches, medikamentöses), neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer,

Parkinson'schen Krankheit, Hemiatrophie-Hemiparkinson, Parkinsonsyndrom aufgrund von bzw. bei Hydrocephalus (Wasserkopf), Sauerstoffmangel, Infektionen des Gehirns (Encephalitis), Vergiftungen mit Mangan, Kohlenmonoxid (CO), 1-Methyl-4-Phenyl-1 ,2,3,6-Tetrahydropyridin (MPTP) und Cyanid, Erkrankungen der Nebenschildrüse, Gehirntumor, Hirnverletzung, Infarkte, sowie Lewy-Körperchen Krankheit, frontotemporale Demenz, Lytico-Bodig Krankheit (Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe Lateralsklerose), striatonigrale

Degeneration, Shy-Dräger-Syndrom, sporadische olivo-ponto-cerebelläre Degeneration, progressive pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleäre Lähmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x-Chromosom verknüpfte Dystonie (Morbus Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose, Restless Leg Syndrome (bezeichnet Dysästhesien und Parästhesien, die sich ausgehend vom Sprunggelenk über Unterschenkel und Knie bis zum Oberschenkel ausbreiten können, oder aber in einer Etage sistieren. In selteneren Fällen sind auch Arme und Hände involviert.) und Wilson'sche Krankheit verwendet.

Unter dem Begriff Bewegungsstörungen sind insbesondere spastische Störungen, Hyperkinesien, Dystönien, Athetosen, Dyskinesien, Myoklonus-Syndrome, M.

Wilson, choreatische Syndrome, Tics, Tourette-Störung, Ballismus, Tremor- Syndrome und Parkinson zu verstehen.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet, welche neben der mindestens einen erfindungsgemäßen Verbindung ferner einen, zwei oder mehrere weitere pharmakologische Wirkstoffe geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Bewegungsstörungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer, Parkinson'schen Krankheit, Hemiatrophie-Hemiparkinson, Parkinsonsyndrome, Rigor, Tremor, Dystönien, Lewy-Körperchen Krankheit, frontotemporale Demenz, Lytico-Bodig Krankheit (Parkinsonismus-Demenz-amyotrophe Lateralsklerose), striatonigrale Degeneration, Shy-Dräger-Syndrom, sporadische olivo-ponto- cerebelläre Degeneration, progressive pallidale Atrophie, fortschreitende supranukleäre Lähmung (progressive supranuclear palsy), Hallervorden-Spatz Erkrankung, Huntington'sche Krankheit, x-Chromosom verknüpfte Dystonie (Morbus Lubag), mitochondriale Zytopathie mit striataler Nekrose, Neuroakanthocytose, Restless Leg Syndrom, Wilson'sche Krankheit enthalten.

Zu diesen weiteren Wirkstoffen zählen beispielsweise Dopaminrezeptor-Agonisten wie Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Dihydroergocriptin, Bromocriptin,

Dopaminagonisten, Entacapon, Ropinirol, Pramipexol, Pergolidmesilat, Pergolid,

Pramipexol, Ropinirol, NMDA-Glutamatrezeptor-Antagonisten wie Amantadin und

Budipin, Monoaminoxidase B-Hemmstoffe wie Selegilin, Catechol-O-

Methyltranferase-Hemmstoffe wie Entacapon, Anticholinergika wie Benzatropin, Biperiden, Bornaprin, Procyclidin, Trihexyphenidyl, Antioxidantien wie Vitamin C und Vitamin E.

Beispiele

Beispiel 1 : Herstellung O.O'-Diacetyl-L-DOPA-ethylenglycolliponsäureester (Diacetyl-DOPA-Ethylenglycolliponsäureester; Verbindung 1 )

Liponsäure wurde mit einem überschuss an Ethylenglykol und DCC in den Liponsäuremonoethylenglykolester überführt. L-DOPA wurde mit Fmoc- Succinimid zum N-Fmoc-L-DOPA umgesetzt und unter Schotten-Baumann Bedingungen mit Essigsäureanhydrid zum N-Fmoc-O,O ^' -Diacetyl-L-DOPA acetyliert. Die Umsetzung mit obigem Liponsäuremonoethylenglykolester mittels DCC lieferte das Kupplungsprodukt N-Fmoc-O,O'-Diacetyl-L-DOPA-ethylenglykol- rac-liponsäureester. Das Abspalten der Fmoc-Schutzgruppe erfolgte mittels Tetrabutylammoniumfluorid in DMF. Reinheit (HPLC) 81-85%, klares gelbes öl ¹³ C-NMR (100,6 MHz, d ₄ -Methanol), δ (ppm):

20,47; 25,71 ; 29,74; 34,76; 35,68; 39,33; 41 ,07; 41 ,27; 57,51 ; 61 ,05; 66,47; 66,85; 121 ,66; 121 ,82; 129,52; 145,10; 146,18; 167,40; 167,63; 175,36; 176,31.

Beispiel 2: Herstellung von O,O'-Diacetyl-L-DOPA-(R,S)-liponsäureamid (Diacetyl-DOPA-Liponsäureamid; Verbindung 2)

Die Umsetzung von L-DOPA-rac-liponsäureamid mit Essigsäureanhydrid ergab unter schwach basischen Reaktionsbedingungen O,O ^' -Diacetyl-L-DOPA-rac- liponsäureamid.

Reinheit (HPLC) >95%, klares gelbes öl

¹³ C-NMR (100,6 MHz, CDCI ₃ ), δ (ppm):

20,65; 25,16; 28,67; 34,50; 35,99; 36,48; 38,43; 40,17; 52,74; 56,29;

123,43; 124,59; 127,39; 134,70; 141 ,05; 141 ,84; 168,33; 168,39; 173,46; 173,67.

Beispiel 3: Herstellung von L-DOPA-(D, L)-Iiponsäureamid (DOPA- Liponsäureamid; Verbindung 3)

Die N-Acylierung von L-Dopa unter schwach basischen Bedingungen mit aktivierten Liponsäurederivaten wie Liponsäurechlorid oder Liponsäure- succinimidylester lieferte L-DOPA-rac-liponsäureamid. Liponsäurechlorid wurde aus Liponsäure und Oxalylchlorid, Liponsäuresuccinimidylester aus Liponsäure, Hydroxysuccinimid und DCC gewonnen. Reinheit (HPLC) 97%, gelbes hochviskoses öl ¹³ C-NMR (100,6 MHz, d ₄ -Methanol), δ (ppm):

26,58; 29,60; 35,69; 36,60; 37,83; 39,31 ; 46,23; 55,00; 57,43; 1 16,24; 117,23; 121 ,60; 129,85; 145,13; 146,16; 174,99; 175,84.

Beispiel 4: Herstellung von L-DOPA-tri-(D,L)-liponsäure-Derivat (DOPA-tri- Liponsäure-Derivat; Verbindung 4)

Es wurde versucht, die Zielverbindung 4 durch direkte Acylierung von L-Dopa mit einem überschuss an Acylierungsmittel Liponsäurehydroxysuccinimidylester zu erhalten.

Ansatz:

Menge Verbindung Molgewicht mMol

0,80 g L-DOPA 197,19 4,06

5,55 g Liponsäurehydroxysuccinimidylester 303,39 16,00

3,5 ml Triethylamin 101 ,19 25,00

Durchführung

Reaktion unter Argon und Lichtausschluss !

4,85 g Liponsäurehydroxysuccinimidylester wurden in 35 ml Essigester und 20 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. 0,80 g L-DOPA wurde in 20 ml Wasser gelöst und 3,5 ml Triethylamin wurde zugefügt. Es wurde erneut im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Es wurden zusätzlich weiteres 0,7 g

Liponsäurehydroxysuccinimidylester zugegeben und 3,5 h weiter bei RT gerührt. Der Ansatz wurde zu einer kräftig gerührten Mischung aus 150 ml Essigester und 50 ml Wasser gegeben. Es wurde vorsichtig mit verd. Salzsäure angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase wurde 2x mit ges. NaCI-Lsg. gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde über 300 ml Kieselgel chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Essigester/Ameisensäure = 8:2:0,075 bis 5:5:0,075).

DC-Bedingungen

LM: CH ₂ CI ₂ /Essigester7HCO ₂ H == 5:5:0.075; Detektion: UV; I ₂ -Kammer bzw.

KMnO ₄ -Lösung

R _f = 0,29

HPLC - Streulichtdetektor Rt = 16,86 min (81 ,5%)

Tatsächlich konnte Verbindung 4 durch Acylierung mit Liponsäurehydroxysuccinimidylester erhalten werden. Einen deutlich besseren Zugang zu der Zielverbindung lieferte die zweistufige Synthese. Hierbei konnten 1 ,8 g der Zielverbindung 4 (Ausbeute: 39%) gewonnen werden.

Ansatz (unter Lichtausschluss):

Menge Verbindung Molgewicht mMol

2,25 g L-Dopa 197,19 1 1 ,41

1 ,86 g Liponsäurehydroxysuccinimidylester 303,39 6,13

4,00 ml Triethylamin

Durchführung

2,25 g L-DOPA wurden in 50 ml Wasser und 50 ml Acetonitril suspendiert. Es wurde im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. 4,0 ml Triethylamin wurden zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 1 ,86 g

Liponsäurehydroxysuccinimidylester in 60 ml Essigester unter kräftigem Rühren zügig hinzu gegeben. Nach 30 Minuten wurden mit 60 ml Wasser und 100 ml

Essigester zugefügt. Unter kräftigem Rühren wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die org. Phase 2x mit ges. NaCi-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde am Rotavapor (Badtemperatur 32°C) auf eine Rückstandmenge von 18,36 g eingeengt. 0,705 g dieser Lösung wurden vollständig eingeengt und ergaben

83 mg Rückstand (2,08 g Rohprodukt). Die Lösung wurde in zwei gleiche Teile geteilt und wie folgt weiter umgesetzt.

I. Ansatz (unter Lichtausschluss):

Menge Verbindung Molgewicht mMol

8,8 g Lösung Rohprodukt 385,49 2,7

1 ,47 g Liponsäure 206,32 7,1

1,20 g DCC 206,33 5,8

1 ,24 g Liponsäure wurden in 40 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. 1 ,20 g DCC gelöst in 10 ml Methylenchlorid wurden zugegeben. Nach 30 Sekunden wurde die L-Dopalösung + 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Spatelspitze DMAP zugefügt. Nach 2 h zeigte eine DC-Probe nur spurenweise das gewünschte Produkt. Es wurden 1 ,3 ml Triethylamin zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 20 ml

Citronensäurelösung und 10 ml verd. Salzsäure zugesetzt und 1 h kräftig gerührt. Nach Zugabe von 120 ml Essigester und 50 ml Wasser wurden die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde nacheinander mit ges. Citronensäurelösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen.

DC-Bedingungen

LM: CH ₂ CI ₂ /Essigester/HCO ₂ H = 5:5:0.075; Detektion: UV bzw. KMnO ₄ -Lösung R _f = 0,78; 0,67; 0,63; 0,54 Verunreinigungen R _f = 0,26 Produkt

II. Ansatz (unter Lichtausschluss):

Menge Verbindung Molgewicht mMol

8,8 g Lösung Rohprodukt 385,49 2,7

1 ,47 g Liponsäure 206,32 7,1

1 ,20 g DCC 206,33 5,8

1 ,3 ml Triethylamin 101 ,19 9,45

Wie bei I jedoch wurde zu der Rohproduktlösung (8,8 g) 10 ml Methylenchlorid und 1 ,3 ml Triethylamin zugegeben. Eine DC-Probe zeigte nach 3 h kein Edukt mehr, daraufhin wurden 120 ml Essigester und 40 ml Citronensäurelösung zugegeben. Es wurde über Nacht kräftig gerührt. Es wurden noch 20 ml verd. Salzsäure zugefügt und die Phasen getrennt. Die org. Phase wurde nacheinander mit ges. Citronensäurelösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen.

DC-Bedingungen LM: CH ₂ CI ₂ /Essigester/HCO ₂ H = 5:5:0.075; Detektion: UV bzw. KMnO ₄ -Lösung R _f = 0,65Verunreinigung R _f = 0,26 Produkt

Laut DC schienen die Ansätze I und Il in etwa gleich viel Produkt zu enthalten, sie wurden daraufhin vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über 300 ml

Kieselgel chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Essigester/Ameisensäure =

8:2:0,075 bis 5:5:0,075).

Von der Produktfraktion (246,34 g) wurden 5 g entnommen und am Rotavapor vollständig eingeengt. Es verblieben 38 mg eines polymeren Rückstandes. Produkt in der verbleibenden Lösung 1 ,83 g (39% bezogen auf eingesetzten

Liponsäurehydroxysuccinimidylester).

HPLC - Streulichtdetektor

R ₁ = 18,48 min (93,5%)

NMR-Auswertung der Verbindung 4:

¹ H-NMR (400,13 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1 ,22 m (2H); 1 ,41 m (6H); 1 ,59 m (10H); 1 ,84 m (3H); 2,03 t (2H); 2,38 m (3H); m (2H); 2,51 m (6H); 2,82 m (1 H); 3,10 m (7H); 3,51 m (1 H); 3,58 m (2H); 4,42 m (1 H); 6,86-7,12 m (3H)

¹³ C-NMR (100,625 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 24,30; 24,33; 24,57; 25,08; 28,20; 28,27; 33,21 ; 33,43; 34,21 ; 35,06; 35,11; 36,02; 38,23; 38,27; 39,99; 40,08; 53,05; 56,20; 123,25; 124,12; 126,95; 127,23; 136,66; 140,56; 141 ,60; 163,05; 170,61 ; 170,68; 172,39; 173,04

Beispiel 5: Herstellung von 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-(5-[1 ,2]dithiolan-3-yl- pentanoylamino)-propionsäureethylester (Verbindung 5)

Die Synthese der Zielverbindung 5 verlief nach dem folgenden 5-stufigen Reaktionsschema:

Reaktionsbeschreibung:

2,1 g L-DOPA (10,6 mMol) wurden in 90 ml Ethanol suspendiert. 2,0 ml Thionylchlorid wurden zugetropft, das L-DOPA ging hierbei in Lösung (HCI- Entwicklung). Es wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt (1. Rotavapor; 2. Hochvakuum). Zum amorphen Rückstand (L- Dopa-ethylesterhydrochlorid) wurden 50 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml Acetonitril, 3,0 g Natriumhydrogencarbonat und 2,54 g (11 ,64 mMol) BoC ₂ O gegeben. Es wurde 30 Minuten bei RT und 1 ,5 h bei 50-55 ⁰ C (Wasserbad) gerührt (CO ₂ -Entwicklung). Nach dieser Zeit war die CO ₂ -Entwicklung beendet. Es wurde mit Citronensäure-Lsg. angesäuert, mit Essigester extrahiert, die org. Phase mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Das Rohprodukt (N-Boc-L-Dopa-ethylester) wurde unter Argon in 30 ml DMF gelöst. 3,21 g (12 mmol) Diiodmethan und 6,52 g (25 mmol Cäsiumcarbonat) wurden zugefügt. Es wurde 3 Tage auf 8O ⁰ C erwärmt, anschließend wurde mit Wasser und Methyl-t-butylether ausgeschüttelt. Die org. Phase wurde zweimal mit Wasser sowie einmal mit ges. NaCI-Lösung

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde über 450 ml Kieselgel 60 chromatographiert (Eluent: Hexan : Essigester = 20:1 bis 3:1 ). Erhalten wurden 0,82 g (23% bezogen auf eingesetztes L-Dopa) der methylenverbrückten Verbindung als farbloses öl. Dieses wurde in 40 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml 6 molarer Salzsäure eine Stunde auf 50-55 ⁰ C erwärmt (Umsatzkontrolle mittels DC). Die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotavapor entfernt. Der Rückstand wurde mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigester ausgeschüttelt. Die org. Phase wurde ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor auf ein Volumen von ca. 40 ml eingeengt. Die verbleibende Lösung wurde unter Lichtausschluss entgast und mit 0,91 g (3 mmol) Liponsäurehydroxysuccinimidylester sowie 1 ,5 ml Triethylamin versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung am Rotavapor weitgehend eingeengt (nicht vollständig!) und der Rückstand über 150 ml Kieselgel 60 chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid : Essigester = 5:0 bis 5:1 ). Erhalten wurden 80 g Produktfraktion. 0.8 g der Lösung wurden im Vakuum eingeengt, es verblieben 6 mg eines farblosen öls, welches rasch verharzte. Hieraus folgt eine Ausbeute von 600 mg (13% bezogen auf eingesetztes L-DOPA). Für die NMR-Untersuchungen wurden 10 ml der Lösung mit 0,6 ml d6-DMSO versetzt und am Rotavapor die leichter flüchtigen Bestandteile entfernt.

¹ H-NMR (400,13 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1 ,15 t (3H); 1 ,23 m (2H); 1 ,56 m (4H); 1 ,72 m (1 H); 1 ,81 m (1 H); 2,05 t (2H); 2,51 m (2H); 2,82 m (1 H) ; 3,51 m (1 H); 3,58 m (2H); 4,09 t (2H); 4,43 m (1 H); 5,98 s (2H); 6,86-7,12 m (3H)

¹³ C-NMR (100,625 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 13,98; 24,34; 25,09; 28,25; 33,42; 35,07; 36,06; 38,24; 53,02; 56,20; 60,8; 101 ,13; 112,56; 115,87; 123,45; 133,34; 146; 10; 149,04; 170,62; 172,40

Beispiel 6: Herstellung von O.O'-Dipropionyl-L-DOPA-ölsäureamid (Verbindung

Zunächst wurde ölsäure mittels Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt. Die Umsetzung mit L-Dopa lieferte nach chromatographischer Reinigung das N-acetylierte Derivat mit moderaten 23% Ausbeute. Die weitere Umsetzung mit Propionsäureanhydrid lieferte die Verbindung 6 mit 93% Ausbeute.

Ansatz:

Menge Verbindung Molgewicht mMol

1 ,43 g ölsäure (98%) 285,5 5,00

0,635 g Oxalylchlorid (d= 1 , 5) 126,93 5,00

1,00 g L-Dopa 197,19

2 ml Triethylamin (d = 0, 727) 101 ,19 15,00

Durchführung

1 ,43 g ölsäure wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,423 ml Oxalylchlorid versetzt. Nach Zugabe von 2 Tropfen DMF konnte rege HCI- Entwicklung beobachtet werden. Es wurde 2,5 h bei RT gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden am Rotavapor eingeengt (Badtemperatur RT). Der Rückstand wurde in 20 ml Essigester gelöst und unter Argon und Eisbadkühlung zu einer Lösung aus 1 ,00 g L-Dopa in 25 ml Wasser, 30 ml Acetonitril und 2 ml Triethylamin langsam zugetropft. Es wurde noch 30 Minuten bei Eisbadkühlung und eine Stunde bei RT gerührt. 100 ml Essigester wurden zugefügt. Mit verdünnter Salzsäure wurde angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase 2x mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand (2,145 g) wurde über 220 ml Kieselgel chromatographiert (Eluent: 1. 400 ml Methylenchlorid/Essigester/ Essigsäure = 5:5:0,2; 2. 500 ml Methylenchlorid/Essigester/Ameisensäure = 5:5:0,075). Erhalten wurden 0,53 g (23%) eines farblosen hochviskosen öls. Das Produkt (Rohprodukt 6a wurde direkt weiter umgesetzt.

DC-Bedingungen LM: CH ₂ Cl ₂ /Essigester/HCO ₂ H = 5:5:0.075; Detektion: UV; I ₂ bzw. KMnO ₄ -Lösung R _f = 0,69; 0,40; 0,36 Verunreinigungen R _f = 0,25 Produkt

Ansatz:

Menge Verbindung Molgewicht mMol

530 mg Rohprodukt 6a 461 ,64 1 ,148

850 mg Propionsäureanhydrid 130,14 6,531

1 ,5 ml Triethylamin 101 ,19 10,78

Durchführung

530 mg Rohprodukt 6a wurden in 10 ml Acetonitril sowie 10 ml Essigester gelöst und mit 10 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde im Vakuum entgast und mit Argon belüftet. Unter Eisbadkühlung wurden 1 ,5 ml Triethylamin zugegeben, anschließend wurde eine Lösung von 850 mg Propionsäureanhydrid in 7 ml Essigester zugetropft. Es wurde 1 h bei O ⁰ C und über Nacht bei RT gerührt. Es wurden 100 ml Essigester zugegeben und unter starkem Rühren vorsichtig mit verd. Salzsäure angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am

Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde 2 Tage am Hochvakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es verblieben 610 mg (93%) einer farblosen, wachsartigen Substanz.

DC-Bedingungen

LM: CH ₂ CI ₂ /Essigester/HCO ₂ H = 5:5:0.075; Detektion: ^-Kammer bzw. KMnO ₄ -

Lösung

R _f = 0,33

HPLC - Streulichtdetektor Rt = 27,15 min (95,9%)

NMR-Aiswertung zur Verbindung 6: ¹ H-NMR (400,13 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 0,87 t (3H); 1 ,26 m (26H); 1 ,56 m (2H); 2,00 m (4H); 2,18 t (2H); 2,53 m (4H); 3,15 m (2H); 4,87 m (1 H); 5,33 m (2H); 6,27 m (1 H); 6,86-7,12 m (3H); 10,26 s (1 H)

¹³ C-NMR (100,625 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 9,00; 13,99; 22,58; 25,49; 27,15; 27,38; 29,10; 29,17; 29,24; 29,44; 29,69; 31 ,82; 36,27; 36,44; 52,80; 123,27; 124,55; 127,20; 129,67; 129,89; 134,57; 141 ,08; 141 ,85; 171 ,66; 171 ,71 ; 173,86; 174,03

Beispiel 7: Herstellung von 0,0'-Dibutanonyl-L-DOPA-DHA-amid (Verbindung 7) und Butanonyl-L-DOPA-di-DHA-Derivat (Verbindung 7A und 7B)

L-Dopa wurde mit n-Butanol und Thionylchlorid in den n-Butylester überführt. Anschließend wurde die Fettsäure DHA bei -1O ⁰ C mit Chlorameisensäureisobutylester in den gemischten „Aktivester" überführt und mit dem L-Dopa-n-butylester umgesetzt. Die weitere Reaktion mit Butyrylchlorid lieferte zwei Produkte, die chromatographisch getrennt wurden. Die polarere

Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 23% erhalten und stellt gemäß der NMR-Analyse die gewünschte Zielverbindung dar. Die weniger polare Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 34% erhalten und enthält laut NMR zwei DHA-Fettsäurereste. Es steht hierbei nicht fest, ob die zweite DHA- Fettsäure an der para- oder metaständigen Phenolgruppe gebunden ist.

Reaktionsschritt 1 : 2g 2,3-Dihydroxy-phenylalanin wurden in 1 OmI n-Butanol gelöst und langsam mit

0,5 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wurde 2h bei RT nachgerührt.

Danach wurde die Reaktionslösung mit 50 ml 2N HCl Lösung und mit 50 ml

Essigsäureethylester gemischt. Die wässrige Phase wurde anschließend weitere

3x mit Essigsäureethylester extrahiert. Mit K ₂ CO ₃ wurde die wäßrige Phase solange versetzt, bis keine CO ₂ Entwicklung mehr festzustellen war. Es wurde weitere 3x mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen

Phasen wurden über Na ₂ SO ₄ getrocknet und eingeengt.

Erhalten wurden 0,9g 2,3-Dihydroxy-phenylalanin-n-butylester

Reaktionsschritt 2:

1 ,35 g DHA wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und auf -10 ⁰ C gekühlt. Anschließend wurden 604 μl Chlorameisensäureisobutylester und 634 μl Triethylamin zugesetzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dazu wurden dann 0,90 g 2,3-Dihydroxy-phenylalanin-/?-butylester, gelöst in einer Mischung aus 5 ml Dichlormethan und 5 ml Tetrahydrofuran über ca. 2 min zugetropft. Die Reaktionslösung wurde für weitere 2h bei O ⁰ C gerührt. Danach wurde erneut auf -1 O ⁰ C abgekühlt, 1087 μl Triethylamin und 817 μl Buttersäurechlorid zugegeben. Nach Zugabe wurde langsam auf

Raumtemperatur erwärmt und weitere 2h gerührt. Anschließend wurde die org. Phase mit Wasser extrahiert. Nach trocknen und einengen wurde über Kieselgel (400ml) chromatographiert. (Essigsäureethylester 1 : Hexan 5). Erhalten wurden 0,63g 1 (23%) und 1 ,13g 2 (34%)

NMR-Auswertung der Verbindung 7:

¹ H-NMR (400,13 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 0,7-1 ,11 m (12H); 1 ,33 m (2H); 1 ,55 m (2H); 1,74 m (4H); 2,05 m (2H);

2.24 m (2H); 2,36 m (2H); 2,48 m (4H); 2,83 m (1 OH); 3,09 m (2H); 4,08 m (2H); 4,83 m (1 H); 5,36 m (12H); 6,05 m (1 H); 6,86-7,12 m (3H)

¹³ C-NMR; DEPT; COSY ¹ H/ ¹³ C (100,625 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 13,49; 14,12; 18,28; 18,66; 18,92; 20,43; 23,06; 25,43; 25,53; 30,33; 35,76; 36,00; 37,15; 52,82; 65,40; 123,23; 124,41 ; 126,94; 126,97; 127,97; 127,78; 128,00; 128,03; 128,11 ; 128,14; 128,44; 129,22; 131 ,88; 134,50; 141 ,07; 141 ,90; 170,55; 170,64; 171 ,30; 171 ,87

HPLC (Reinheit):

94,2% (230nm - DAD); LM: Heptan/ Essigsäureethylester 90/10 iso; R _f = 5,07min

NMR-Auswertung der Verbindungen 7A und 7B:

¹ H-NMR (400,13 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 0,7-1 ,11 m (12H); 1 ,32 m (2H); 1 ,58 m (2H); 1 ,74 m (2H); 2,07 m (4H);

2.25 m (2H); 2,39 m (2H); 2,49 m (4H); 2,57 m (2H); 2,84 m (20H); 3,11 m (2H); 4,10 m (2H); 4,85 m (1 H); 5,38 m (24H); 6,01 m (1 H); 6,86-7,12 m (3H)

¹³ C-NMR; DEPT; COSY ¹ H/ ¹³ C (100,625 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 13,52; 13,56; 14,17; 18,53; 18,98; 20,48; 22,58; 23,10; 25,48; 25,58; 30,38; 33,86; 35,84; 36,06; 37,21 ; 52,86; 65,48; 123,24; 123,29; 124,40; 124,47; 126,96; 126,98; 127,02; 127,34; 127,79; 127,83; 127,98; 128,05; 128,10; 128,17; 128,19; 128,20; 128,23; 128,38; 128,50; 128,51 ; 129,29; 129,74: 131 ,94; 134,60; 141 ,07; 141 ,91; 170,19; 170,57; 171 ,34; 171 ,91

HPLC (Reinheit): 97,8% (230nm - DAD); LM: Heptan/ Essigsäureethylester 90/10 iso; R _f = 4,29min

Beispiel 8: Herstellung von L-DOPA-Diacetylsäure-Derivat (Verbindung 8A und 8B) und L-DOPA-Triacetylsäure-Derivat (Verbindung 8)

L-Dopa wurde mit einem überschuss an Acetylsalicalsäurechlorid umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung stellte sich heraus, dass das isolierte Produkt keine Reinsubstanz, sondern ein Gemisch aus der triacylierten Verbindung 8 und den diacylierten Verbindungen (8A und 8B) darstellt. Aus dem NMR-Spektrum und den HPLC-Chromatogramm geht hervor, dass die Zielverbindung gegenüber den diacylierten Komponenten im Verhältnis 2:1 :1 vorliegt.

Ansatz:

Menge Verbindung Molgewicht mMol

1 ,0 g L-DOPA 197,19 5,0

3,97 g Acetylsalicylsäurechlorid 198,61 20,0

35 ml NaHCO ₃ -LSg

45 ml Acetonitril

3,36 g Natriumhydrogencarbonat 84,01 40

Durchführung

1 ,0 g L-Dopa wurden mit 3,36 g Natriunhydrogencarbonat in 35 ml NaHCO3- Lösung und 25 ml Acetonitril vorgelegt. Die Suspension wurde im Wasserstrahlvakuum entgast und mit Argon belüftet. Eine Lösung von 3,97 g Acetylsalicylsäurechlorid in 20 ml Acetonitril wurde innerhalb 45 Minuten zugetropft. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 130 ml Essigester und 50 ml Wasser wurde unter kräftigem Rühren mit verd. Salzsäure angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die org. Phase mit ges. NaCI- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wurde über 300 ml Kieselgel 60 chromatographiert (Eluent: Methylenchlorid/Essigester/Ameisensäure = 8:2:0,075 bis 4:6:0,075). Die Produktfraktion wurde am Rotavapor eingeengt und im Hochvakuum von restlichen Lösungsmittelbestandteilen befreit. Erhalten wurden 1 ,05 g (30,7%) eines amorphen Schaumes.

DC-Bedingungen:

LM: CH ₂ CI ₂ /Essigester/ HCO ₂ H = 5:5:0.075; Detektion: UV; I ₂ -Kammer bzw.

KMnO ₄ -Lösung

R _f = 0,32

HPLC - Streulichtdetektor

Rt = 4,25 min (20,7%); 4,48 min (21 ,8%); 5,25 min (46,9%)

NMR-Auswertung der Verbindung 8: ¹ H-NMR (400,13 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 2,14 s (3H); 2,21 s (3H); 2,25 s (3H); 3,27 m (1 H); 3,40 m (1 H); 5,09 m (1 H); 6,80-8,2 m (15H)

¹³ C-NMR (100,625 MHz, CD ₃ OD): δ [ppm] = 20,40; 20,75; 20,94; 36,39; 53,55; 111 ,19; 117,85; 119,63; 121 ,51 ; 123,33; 123,84; 124,59; 125,86; 125,98; 126,10; 127,20; 127,83; 128,15; 130,13; 132,42; 134,71 ; 135,14; 136,71 ; 140,65; 141 ,24; 142,03; 148,33; 161 ,87; 165,09; 167,60; 168,32; 168,97; 169,01 ; 170,00

Beschreibung der pharmakologischen Wirkungen

überraschenderweise wurde gefunden, dass L-DOPA-Derivate (im Folgenden Verbindung 1 , Verbindung 2, Verbindung 3 genannt) und auch die Salze dieser Verbindungen erfindungsgemäss zur Prophylaxe und/oder Therapie beispielsweise der Parkinson'schen Krankheit und weiterer Bewegungsstörungen (sekundäres Parkinsonsyndrom) verwendet werden können.

Zum Nachweis der Wirksamkeit der Verbindungen wurden Versuche durchgeführt, welche Auswirkungen diese Verbindungen auf die Konzentrationen von Dopamin, seinen Metaboliten Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), Homovanillinsäure (HVA) und 3-Methoxytyramin (3-MT) sowie von 5- Hydroxytryptamin (5-HT, auch Serotonin genannt) und seinem Metaboliten 5- Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) in Teilen der Gehirns (Striatum) und dem Blutplasma der Ratte haben.

Die Ratten wurden mit Benserazid, einem Hemmstoff der aromatischen Aminosäuren-Decarboxylase vorbehandelt, um den Abbau der Prüfsubstanzen im Blut zu vermindern und dadurch ausreichende Konzentrationen an Dopamin und α-Liponsäure im Gehirn zu erreichen. 30 Minuten später wurden L-DOPA (Standardtherapie der Parkinson'schen Krankheit) oder Verbindung 1 , Verbindung 2, Verbindung 3 in die Bauchhöhle (intraperitoneal, i.p.) in L-DOPA-äquivalenten Dosen gespritzt. Nach weiteren 90 Minuten wurden Blut und Himgewebe (Striatum) gewonnen. Eine niedrige (25 mg/ kg Körpergewicht) und eine höhere (50 mg/kg) Dosis von L-DOPA wurden gewählt.

Tabelle 5: Zusammenfassende Statistik der Wirkungen von L-DOPA, Verbindung 1 , Verbindung 2, Verbindung 3 auf die Konzentrationen von Dopamin, seine Metaboliten Dopac, HVA und 3-MT sowie auf Serotonin (5-HT) sowie seinen Metaboliten 5-HIAA im Gehirn (Striatum) der Ratte. Werte sind in pg pro mg Striatum angegeben.

Vs Kontrolle, * p <0,05 ** p <0,01

Tabelle 5 zeigt, dass die niedrigen Dosen von L-DOPA und der Verbindungen 1 , 2 und 3 die Konzentrationen von Dopamin in einem Hirnteil (Striatum) nicht erhöhen. Die Metaboliten DOPAC und HVA werden nach L-DOPA, Verbindung 3 (nur HVA), Verbindung 2 und Verbindung 1 erhöht. Dies bedeutet, dass der Umsatz des Botenstoffs Dopamin in den Nervenzellen durch die Behandlungen ansteigt. Ausserdem zeigen die Ergebnisse, dass aus L-DOPA, Verbindung 3 (wenig), Verbindung 2 und Verbindung 1 in dem untersuchten Hirnteil der Botenstoff Dopamin vermehrt gebildet wird. Die höheren Dosen von L-DOPA, der Verbindungen 3 und 2 erhöhten die Konzentrationen von Dopamin in dem untersuchten Hirnteil. Die Konzentrationen der Metaboliten von Dopamin nämlich DOPAC und HVA waren nach L-DOPA, Verbindung 1 , 2 und 3 ebenfalls erhöht und zwar fast in jedem Fall stärker als nach der niedrigen Dosis. Dies bedeutet, dass alle eingesetzten Substanzen den Umsatz von Dopamin in den Dopamin- haltigen Nervenzellen erhöhten. Ausserdem legen die Ergebnisse nahe, dass die Verbindungen 1 , 2, und 3 wie von L-DOPA bekannt, Defizite von Dopamin in Dopamin-enthaltenden Nervenzellen ausgleichen können. Solche Defizite sind bekanntermaßen die Ursache für die Bewegungsstörungen bei der Parkinson'schen Krankheit. Die Verbindung 2 erhöhte auch die 5-HT- Konzentration. Dies ist interessant, weil davon ausgegangen wird, dass 5-HT- enthaltende Nervenzellen im Gehirn Stellvertreterfunktion für die zugrundegegangenen Dopamin-enthaltenden Nervenzellen bei der Parkinson'schen Krankheit übernehmen.

Tabelle 6: Zusammenfassende Statistik der Wirkung der Applikation von L-DOPA und äquimolarer Dosen von Verbindung 1 und Verbindung 2 auf die Konzentrationen von Dopamin und seine Metaboliten Dopac, HVA und 3-MT sowie von 5-HT und seinem Metaboliten 5-HIAA im Blutplasma der Ratte. Die Werte sind in pg pro ml Plasma angegeben.

Vs Kontrolle, * p <0,05 ** p <0,01

Die Befunde im Blutplasma (Tabelle 6) belegen, dass Dopamin aus L-DOPA sowohl nach Applikation der niedrigen als auch der höheren Dosis gebildet wird. Dopamin wird auch aus den Verbindungen 1 und 2 nach beiden Dosen gebildet. Dies bedeutet, dass zunächst die Verbindungen gespalten werden und dann aus dem so freigesetzten L-DOPA Dopamin gebildet wird. Die Konzentrationen der Metaboliten von Dopamin nämlich Dopac, HVA und 3-MT steigen in den meisten

Fällen ebenfalls an. Dies unterstreicht die Aussage, dass Dopamin aus allen untersuchten Verbindungen im Blut gebildet wird.

Ausserdem wurde mit der Methode der in vivo Mikrodialyse an der wachen und sich frei bewegenden Ratte untersucht, ob nach Applikation von L-DOPA, oder Verbindung 1 im Nucleus accumbens, einem Hirnteil mit dichter Innervation von Dopamin-enthaltenden Nervenzellen, Dopamin vermehrt gebildet und freigesetzt wird. Der Vorteil der Methode ist es, dass bei der wachen und sich frei bewegenden Ratte der Zeitverlauf der Freisetzung des Botenstoffs Dopamin aus den aktiven Nervenzellen beobachtet werden kann. Wie aus den Abbildungen 1-4 hervorgeht, wird Dopamin dosisabhängig freigesetzt. Nach der höheren Dosis von L-DOPA kommt es zu einem steilen Anstieg von Dopamin, mit vergleichsweise sehr hohen Konzentrationen (Abb. 1 ). Da mehrere Abbauprodukte von Dopamin und die beim Abbau von Dopamin entstehenden Sauerstoffradikale die Nervenzellen schädigen, ist dieser steile Anstieg und die hohen Konzentrationen nicht wünschenswert. Verbindung 1 zeigte eine Zweigipfligkeit und einen weniger steilen Anstieg sowie einen länger dauernden Effekt (Abb. 3 und 4).

Die Kopplung von L-DOPA an α-Liponsäure hat eine antioxidative Wirkung (α- Liponsäure bindet schädliche Sauerstoffradikale und macht sie unwirksam). Die giftigen Sauerstoffradikale, die beim Abbau von Dopamin in grossen Mengen entstehen, zerstören dopaminerge Nervenzellen. Sie sind der Hauptgrund dafür, dass die dopaminergen Nervenzellen zugrunde gehen. Die kurzfristig hohen

Konzentrationen von Dopamin nach Gabe von L-DOPA sind deswegen schädlich. Die Befunde legen nahe, dass die günstig wirkende α-Liponsäure in der Nähe oder direkt in den dopaminergen Nervenzellen aus Verbindung 1 freigesetzt wird und an der Stelle, an der die schädlichen Sauerstoffradikale entstehen, nämlich innerhalb der Dopamin-haltigen Nervenzelle ihre schützende Wirkung entfalten kann. Damit wird erreicht, dass der weitere Untergang von Dopamin-enthaltenden Nervenzellen im Gehirn verlangsamt oder vielleicht sogar gestoppt werden kann.