In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol her- vorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 be- schieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.

Diphenylether als Thyroid-Rezeptor-Liganden werden ebenso in WO 99/00353 und WO 00/39077 offenbart. Weitere Diphenyl-Derivate mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Eigenschaften werden in WO 98/57919, WO 99/26966 und WO 00/58279 be- schieben. Bestimmte Diphenyl-Sulfone zur Behandlung von Haarverlust werden in WO 00/72810 und WO 00/73265 beansprucht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserten, insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher X für 0, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,

R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist, für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Halogen steht, R6 für eine Gruppe der Formel-S-R9,-S (O) Rl°,-NR"-C (O)-R12,-CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin R9 für (C1-Clo)-Alkyl, (C3-Cs)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-Cio)- Aryl, (C6-Clo)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell unge- sättigten oder aromatischen 5-bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausge- wählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, n für die Zahl 1 oder 2 steht, R10 für OR15, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-Clo)-Aryl, (C6-Clo)-Arylmethyl oder für einen ge- sättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5-bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder ver-

schiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (CI-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch 20 substituiertes (CI-C6)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cio)-Aryl, welches seinerseits gege- benenfalls durch Halogen, (Cl-C4)-Alkyl, (Cl-C4)-Alkoxy, Trifluor- methyl, Nitro oder Cyano substituiert ist,-O-C (O)-R2l,-C (O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und-NH-C (O)-OR28 substituiert sind, wobei R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cl-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, und Rl6 und Rt7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein-oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-Clo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seiner- seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)- Alkyl oder (Cl-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, ein

bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkylsubstituiert sind, oder R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann, RI1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di- (Ci-C6)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-Cl0)-Aryl sub- stituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cl-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)-Alkoxy sub- stituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cl-C4)-Alkyl sub- stituiert sind, Rl2 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8) Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub- stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiert sein können,

für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cl-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub- stituiert sein kann, für (C6-Clo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor- methyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe- nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, 0 und/oder S steht, oder eine Gruppe der Formel-OR29 oder-NR30R31 bedeutet, worin R29 für geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C6)-Alkyl steht, und R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von- einander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero- atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen-

falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu- iert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, für (C6-Cl0)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (Cl-C4)-AlLyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen, wobei R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig von- einander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,

oder R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-c4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl sub- stituiert sein kann, RI3 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5-bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der ge- gebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (Cl-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, mit der Maßgabe, daß X in diesem Fall nicht für SO oder SO2 steht, oder Rl3 für die Gruppe-NR34R3s steht, worin R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, das durch (C6-Clo)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Clo)-Aryl oder für 5-bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls je- weils ein-bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hy- droxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (CI-C4)-Alkyl,

(C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind, M für C=O, CH (OH), CHF oder CF2 steht, und Rl4 die oben angegebene Bedeutung von Rl° hat, R7 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl steht, und Z für eine Gruppe der Formel steht, worin A für O oder S steht, a die Zahl 0 oder 1 bedeutet, D für eine geradkettige (C1-C4)-Alkylengruppe steht, die ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann, und R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin

R37, R38 und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Bewl, (CI-C6)-Allyl o-der (C3-Cs)-Cyc1Oalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Cl-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonylamino, (CI-C5)-Alkanoyl- oxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze, eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.

Als Heterocyclen in der Definition von R9, Rl° bzw. R13 seien vorzugsweise genannt : Ein 5-bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d. h. ein mono-oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen ent- halten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt : Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo [b] thienyl, Benzo [b] furyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.

Bevorzugt sind aus dieser Liste : Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thienyl.

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10,1 bis 8,1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s-oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2- en-1-yl.

Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugs- weise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevor- zugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise

seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und t-Butoxycarbonyl.

Alkanol steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist.

Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.

Alkanoyy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6,1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs- weise seien genannt : Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.

Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor- zugsweise seien genannt : Metnylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.

Dialkvlamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Be- vorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : N, N Dimethyl- amino, N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-

Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Mono-oder Dialkylaminocarbonvl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkyl- substituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen auf- weist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N, N Dimethylamino- carbonyl, l% N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-Butyl- N-methylaminocarbonyl.

Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Formamido, Acetamido, Pröpionamido, n- Butyramido und Pivaloylamido.

Alkox carbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugs- weise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxycarbonyl- amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.

5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt : Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl,

Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.

Ein 3-bis 7-, 4-bis 7-bzw. 5-bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen Heterocyclus, der eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlen- stoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5-bis 7- gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt : Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, 1,2-Dihydropyridin-I-yl, 1,4-Dihydropyridin-I-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl.

Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall-oder Ammoniumsalze. Be- vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erd- alkalisalze (z. B. Magnesium-oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge- leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di-bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson- dere in Form ihrer Hydrate vorliegen.

Außerdem umfaßt die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Ver- bindungen. Als"Prodrugs"werden erfindungsgemäß solche Derivate der Ver- bindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden (bei- spielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für O, S, CH2 oder CF2 steht, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cl-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-Cs)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist, für Wasserstoff, (Cl-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht, R6 für eine Gruppe der Formel-S (O)2-R10, -NR11-C(O)-R12, -CH2-R13 oder - M-R14 steht, worin Rl° für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5-bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Tri- fluormethyl, (Cl-C4)-Alkyl, (Cl-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (Cl-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist,-C (O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei

R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hy- droxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy- carbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (CI-C5)- Alkanoyloxy substituiert sind, und R16 und Rl7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein-oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiert ist, für (Cs-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind, oder Rl6 und Rl7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (CI-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,

Rll für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo- alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl sub- stituiert sind, Rl2 für geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub- stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können, oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht, oder eine Gruppe der formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet, worin R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht, und R3 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von- einander

für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-Cg)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cl-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cl-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen, oder R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann, Rl3 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5-bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus- gewählt aus der Gruppe (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (C1-C4)-

Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl sub- stituiert ist, oder für die Gruppe-NR34R35 steht, worin R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5-bis 6-gliedriges Hetero- aryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein-bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, M für C=O, CH (OH) oder CF2 steht, und Ri4 die oben angegebene Bedeutung von Rl° hat, R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht, und Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin A für O oder S steht, a die Zahl 0 oder 1 bedeutet, D für eine geradkettige (Cl-C3)-Alkylengruppe steht, die ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Methyl, Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann, und R36 für OR37 oder NR38R39 steht, worin R37 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (Ci-C4)- Alkoxy, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (CI-Cs)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind, und R3g und R39 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits ge- gebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyl-

oxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für O, S oder CH2 steht, Rl und R2 für Wasserstoff stehen, R3 und Ri gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen, R5 für Wasserstoff steht, R6 für eine Gruppe der Formel-S (0) 2-Rt°,-NH-C (O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder-CH (OH)-R40 steht, worin Rl° für Phenyl oder für 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor- methyl, (Cl-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (Cl-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder

für die Gruppe -NH16R17 steht, worin R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent- halten und durch (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, R12 für geradkettiges oder verzweigtes (CI-C6)-Alkyl steht, das ge- gebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist, R13 für 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ge- gebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (Cl-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe-NR34R3s steht, worin R34 für (Cl-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht, und R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist, Rl4 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin Ruz für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,

R42 für Wasserstoff oder für (Cl-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder R41 und R42 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent- halten und durch (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, und R40 für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, R7 für Wasserstoff steht, und Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin R36 für Hydroxy steht oder der Rest-C (o)-R36 die oben ange- gebenen Bedeutungen von R36 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure-C (O)-OH oder deren Salze abgebaut werden kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht, Rl und R2 für Wasserstoff stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen, R5 für Wasserstoff steht, R6 für eine Gruppe der Formel-S (O) 2-R10, -CH2-R13 oder-C (o)-Rt4 steht, worin

Rl° für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die ge- gebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für eine Gruppe der Formel steht, Rl3 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe-NR34R35 steht, worin R34 für (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht, und

R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder-Cyano substituiert ist, und Rl4 für eine Gruppe der Formel -NR41R42 steht, worin R41 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (Cs-C7)-Cycloalkyl steht, und R42 für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff steht, und Z für eine Gruppe der Formel

steht, worin R37 Wasserstoff, (Cl-C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für Methylen oder Sauerstoff steht.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel steht,

worin R37 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel-S (O) 2-R10 steht, worin Rl° für Phenyl oder für 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor- methyl, (Cl-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR16R17 steht, worin Rl6 und Rl7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent- halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann.

Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (Ia)

in welcher für CH2 oder O steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo- propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen, Z für eine Gruppe der Formel-CH2-C (O)-OH, -CH2-CH2-C (0)-OH,-0- CH2-C (O)-OH,-O-C [(CH3)2]-C(O)-OH oder-S-CH2-C (0)-OH, und R6 für eine Gruppe der Formel-S (O) 2-Rl° steht, worin Rl° für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein-oder zwei- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluor- methyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.

Beispielhaft und vorzugsweise seien die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt : Verbindungen der Formel 1, in der Z die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Verknüpfungsstelle) : 1 Tabelle 1 z z z z < O4OH * OH < 0 \ROH * <OH OH S <OH OH OH 0 OH OH 0 soh OH *S pH OH () H O o OH OH * (tH aOH .. _ O O OH O H C CH H C CH O 3 ss 3 3 uz 3 4H OH a d F r OH S V 0 Y Y""OH OH 0 0 F Z Z Z Z OFF * j OH * OH. F O O

Einzelverbindungen der Formel 2, in denen Z jeweils die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat und R3 an Stelle von Methyl in der Formel 1 für jede der Einzel- verbindungen 1 bis 19 jeweils die in der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen für R3 hat : 2 Tabelle 2

R3 R3 R3 R3 H F ci Br I *CH *CH3 * 3 * CHz * \/CH3 *CF *CF H 3 2 CH3 *"CFH,

Einzelverbindungen der Formel 3, in denen Z und R3 jeweils die in Tabelle 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben und R4 an Stelle von Methyl in der Formel 2 Tor jede der Einzelverbindungen 1 bis 247 jeweils die in der Tabelle 3 angegebenen Be- deutungen für R4 hat : 3 Tabelle 3

R4 R4 R4 R4 H Cl Br I *CH *CH3 * 3 CHg 1'3 2 CH3 CH3

Einzelverbindungen der Formel 4, in denen Z, R3 und R4 jeweils die in Tabellen 1, 2 und 3 angegebenen Bedeutungen haben und R6 an Stelle von p-Fluorphenylsulfonyl in der Formel 3 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 3211 jeweils die in der Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen für R6 hat : Tabelle 4 R6 R6 R6 R6 //F/CI CH3 *O \ I *O \ I *O \ I * S \ ö s ö ö 0 R IN J O *s\/nCH3 run o 3 O 4 1 4 UL Ö I I C O O i N i I/i * \ I * \ N * J * NH N N /F/CI/CH3 * w * * *°, N 0 @'*) C1 Ct *XX, 1 0\\"N N & R R 11 y 0 u 0 O O 5 00 R6 R6 R6 R6 Y t HX X HS04 * YN u * JLL D * J-L D ! H H Yt-J ' 3 0 0 H3C CH3 c N \ I *wN O \ *wN O \ * \ I H H U CH, m zon

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man nach einer der folgenden Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C] reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c) mit reaktiven Phenyl- derivaten der allgemeinen Formeln (IIIa-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischen- produkte der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) oder direkt zu Ver- bindungen der Formel (I) umsetzt, wobei die Substituenten RI, R2, R3, R4, R5 und R6 sowie X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z'die für Z angegebene Bedeutung hat oder für OH, O-PG, SH, S-PG, oder für eine Nitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl-oder (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl- Gruppe steht ; und PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht.

Verfahrensvariante [A] : (IIa) (IIIa) V = F, Cl, Br, I, B (OH) 2 ; W = OH, SH, NH2 bzw. V = OH, SH, NH2 ; W = F, Cl, Br, I, B (OH) 2

(I) Verfahrensvariante [B] : (IIb) (IIIb) (IVa) V = CHO; W = Li, MgCl, MgBr, Cuprat bzw. V = Li, MgCl, MgBr, Cuprat; W = CHO Verfahrensvariante [Cl : (IIc) (IIIc) (IVc) V bzw. W = Halogen

(IVb) (Ib) Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh-und/oder Cu-Verbindungen genannt.

Beispielhaft für die reaktiven Gruppen V bzw. W seien genannt : Halogen, Hydroxy, CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, Magnesium-, Zinn-, Bor-oder Kupfer-Derivate.

Die erfindungsgemäß einsetzbaren Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z. B. Gurumani et al., Indian Journal of Chemistry 32B, 281-287 (1993) ; Riering et al., Chem. Ber. 127,859-874 (1994)].

Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formeln (IIIa-c) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z. B. van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48,131 (1929) ; Valkanas, J. Chem. Soc., 5554 (1963) ;

Thea et al., J. Org. Chem. 50,1867-1872 (1985) ; Baker et al., J. Chem. Soc., 2303- 2306 (1948)].

Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (IIa-c) mit (IIIa-c) verläuft im allge- meinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden.

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von-100°C bis +200°C, vorzugs- weise zwischen-78°C und +150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durch- geführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt : Dimethyl- sulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dichlormethan etc.

Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (IIa-c) und (IIIa-c) auch Zwischenprodukte der Formel (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) entstehen, in denen z. B. der Substituent Z'für eine Nitro-, Aldehyd-, Cyano-, Carboxyl-oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht oder X für eine CH (OH)- oder C (0)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umgesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel- haft erläutert werden : Schema 1 : Schema 2 : Schema 3 :

Je nach Bedeutung der Substituenten RI, R2, R3, R4, RS und R6 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Be- deutungsumfang zu variieren.

Unter Schutzgruppen (Protective Groups ; PG, PGI, PG2) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs-und/oder Zwischenprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z. B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto-oder Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei- tige Medikamente zur Behandlung von Menschen und Säugetieren, wie insbesondere Hunde und Katzen, einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen ein- setzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose,

Hypercholesterolämie, Dyslipidämie sowie Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) be- handeln. Darüber hinaus läßt sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen auch Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride er- reichen.

Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran- kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För- derung der Lungenreifung.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herz- rhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.

Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bis- her eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungs-gemäßen Ver- bindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe- sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in-vitro durch den im folgenden beschriebenen T3-Promoter-Assav-Zelltest prüfen : Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor-

mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon-respönsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.

Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen : Glutamin, Tricine [N- (Tris- (hydroxy- methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L- Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10 % CO2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton-und Luciferin- haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die ECs0-Werte jeder Verbindung werden berechnet. Die Verbindung des Beispiels 2 zeigt in diesem Test einen ECsa-Wert von 2 nM.

Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Ver- bindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften : Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen : Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Grup- pen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 +

Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten-Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.

Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vor- wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blut- proben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsübli- chen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).

Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Diffe- renzen der Kontrollgruppe verglichen.

Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianten auf Homogenität.

Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p <0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet.

Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz- einfluß werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz-Kreis- laufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichts- änderung herangezogen werden.

In analoger Weise können z. B. NMRI-Mäuse, ob-ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa, fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.

Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen über- raschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge- fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997) ; Z.

Stephan et al., Atherosclerosis 126,53-63 (1996)].

Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Test- substanzen für 5-7 Tage überprüft werden.

Als Parameter zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Be- handlung von Fettleibigkeit (obesity) kann beispielsweise die Körpergewichts-ent- wicklung nach vierwöchiger Testsubstanzgabe bei Mäusen herangezogen werden, bei denen zuvor durch eine Vorfütterung mit fetthaltigem Futter eine Fettleibigkeit in- duziert wurde.

Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Sub- stanzeinfluß kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des "HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel") in Maus-oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch : Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000) ; Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-550 (2001) ; Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)] :

HCN2-Assav : Die Quantifizierung der mRNA des"hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR ; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wurde nach Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Be- stimmung erfolgte auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des"forward"-und"reverse"-Primers lautete : 5'- GGGAATCGACTCCGAGGTC-3'bzw. 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC- TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6-Carboxyfluorescein ; TAMRA = Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin). Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog."treshold cyle" (Ct-Wert) wurde die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wurde an- schließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.

Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden. Die Sequenz des"forward"-und"reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3'bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3.

Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli- chen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt

oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kap- seln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt : Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.

Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B.

Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit- mittel (z. B. Magnesiumsulfat).

Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweisev, fl0l bis 3 mgig Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.

Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhi- bitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhi- bitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläu- tern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.

Ausgangsverbindunen : Beispiel [4- (Benzyloxy)-3-bromphenyl] methanol 1.0 g (3.43 mmol) 4- (Benzyloxy)-3-brombenzaldehyd [Lit. : R. Baker et al., J. Chem.

Soc. Chem. Commun. 14, 1102-1104 (1987)] werden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Bei 0°C versetzt man mit 0.04 g (1.03 mmol) Natriumborhydrid. Die

Reaktionsmischung wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert zweimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.98 g (97 % d. Th.) [4- (Benzyloxy)-3-bromphenyl] methanol.

1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.62 (breites s, 1H), 4.6 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.86- 6.93 (m, 1H), 7.11-7.59 (m, 7H).

Beispiel II { [4-(Benzyloxy)-3-brombenzyl] oxy} (tert.-butyl) dimethylsilan 3.0 g (10.23 mmol) [4- (Benzyloxy)-3-bromphenyl] methanol (Beispiel I) werden in 30 ml DMF vorgelegt. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 1.39 g (12.28 mmol) IH-Imidazol (60%-ig) und 2.01 g (13.3 mmol) tert.-Butyl (chlor) dimethylsilan. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man Wasser zu und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und ent- fernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 4.02 g (86% d. Th.) {[4-(Benzyl- oxy)-3-brombenzyl] oxy} (tert.-butyl) dimethylsilan.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 0.015 (m, 6H), 0.80-0.88 (m, 9H), 4.55 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.21-7.43 (m, 6H).

Beispiel III ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorophenyl)sulfanyl]benzyl}oxy)(tert .-butyl)dimethylsilan

0.5 g (1.23 mmol) {[4-(Benzyloxy)-3-brombenzyl] oxy} (tert.-butyl) dimethylsilan (Beispiel II) werden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei-78°C tropft man 0.55 ml (1.35 mmol) tert.-Butyllithium (2.5 molare Lösung in Hexan) zu und lässt 15 min. nachrühren. Anschließend gibt man 0.34 g (1.35 mmol) 4-Fluorphenyldisulfid zu.

Den Ansatz lässt man dann 1 Stunde bei-78°C rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat. Das Produkt wird mittels Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (Laufmittel : Cyclohexan). Man erhält 0.485 g (66% d. Th.) ( {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfanyl] benzyl} oxy) (tert.- butyl)dimethylsilan.

'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 0. 00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.83-7.04 (m, 6H), 7.24-7.38 (m, 6H).

Beispiel IV ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl} oxy) (tert.-butyl) dimethylsilan

4.2 g (9.24 mmol) ( {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfanyl] benzyl} oxy) (tert.- butyl) dimethylsilan (Beispiel III) werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 7.33 g (21.25 mmol) 3-Chlorbenzolperoxycarbonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird danach zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, anschließend mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Kieselgel 60 gereinigt (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 4 : 1). Man erhält 3.4 g (68% d. Th.) ( {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl)- sulfonyl] benzyl} oxy) (tert.-butyl) dimethylsilan.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 0.00 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), 4.61 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.75-6.84 (m, 3H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.63- 7.7 (m, 2H), 7.98 (d, 1H).

Beispiel V <BR> <BR> {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl) sulfonyl] phenyl3methanol

3.4 g (6.99 mmol) ({4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl] benzyl} oxy) (tert.- butyl) dimethylsilan (Beispiel IV) werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Raum- temperatur versetzt man mit 7.68 mmol Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat (1 molare Lösung in THF). Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das Produkt mittels Chromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Essigsäure-ethyl- ester 3 : 2). Man erhält 2.1 g (81% d. Th.) {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl)- sulfonyl] phenyl} methanol. lH-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.77 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.22-7.40 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 8.16 (d, 1H).

Beispiel 4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzaldehyd

2.1 g (5.64 mmol) {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] phenyl} methanol (Bei- spiel V) werden in 25 ml Dichlormethan gelöst. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 4.9 g (56.39 mmol) Mangan (IV)-oxid. Der Ansatz wird über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.82 g (86% d. Th.) 4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzaldehyd.

'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 5 = 5.12 (s, 2H), 6.87-6.99 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.24- 7.30 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8. 7 (d, 1H), 9.98 (s, 1H).

Beispiel VII 4-Brom-3,5-dimethylphenyl-triisopropylsilyl-ether

5.0 g (24.87 mmol) 4-Brom-3,5-dimethylphenol, 2.03 g (29.84 mmol) Imidazol und 6.23 g (32.33 mmol) Chlor (triisopropyl) silan werden in 20 ml Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.5 g (84% d. Th.) 4-Brom- 3,5-dimethylphenyl-triisopropylsilyl-ether.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1. 05-1.36 (m, 21H), 2.35 (s, 6H), 6.60 (s, 2H).

Beispiel VIII {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] phenyl} {2, 6-dimethyl-4-[(triisopropyl- silyl) oxy] phenyl} methanol

810 mg (2.27 mmol) 4-Brom-3,5-dimethylphenyltriisopropylsilylether (Beispiel VII) werdenan 10 mi Tetrahydrofuran gelöst. Bei-78°C tropftman 147. 3 mg (2. 3 mmol) Butyllithium (2.4 molar in Hexan) zu. Bei gleichbleibender Temperatur rührt man eine Stunde nach und tropft dann 600 mg (1.62 mmol) 4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluor- phenyl) sulfonyl] benzaldehyd (Beispiel VI) gelöst in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Der Ansatz wird eine Stunde bei-78°C gerührt und anschließend mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester, trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 580 mg (55% d. Th.) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl)-sulfonyl] phenyl} {2, 6- dimethyl-4- [ (triisopropylsilyl) oxy] phenyl} methanol.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.04-1.35 (m, 21H), 2.2 (s, 6H), 3.68 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.80-7.96 (m, 3H), 7.20-7.43 (m, 6H), 7.70-7.81 (m, 2H), 8.20 (d, 1H).

Beispiel IX (4-{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]benzyl}-3, 5-dimethylphenoxy) (triiso- propyl) silan 575 mg (0.89 mmol) {4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl) sulfonyl] phenyl} {2, 6- dimethyl-4- [ (triisopropylsilyl) oxy] phenyl} methanol (Beispiel VIII) werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C versetzt man zunächst mit 1030.35 mg (8.86 mmol) Triethylsilan und tropft dann 78.78 mg (0.35 mmol) Trimethylsilyltrifluor-methan-

sulfonat zu. Nachdem die Reaktionsmischung 1.5 Stunden gerührt wurde, versetzt man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert dreimal mit Essig- säureethylester, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und befreit diese im Vakuum vom Lösungsmittel. Man erhält 611 mg (53% d. Th.) (4- {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3,5-dimethyl-phenoxy) (triiso- propyl) silan.

IH-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.04-1.35 (m, 21H), 2.16 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.73-7.1 (m, 4H), 7.2-7.43 (m, 5H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).

Beispiel 4- {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl]benzyl}-3,5-dimethylphenol 600 mg (9.95 mmol) (4- {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3,5- dimethylphenoxy)- (triisopropyl) silan (Beispiel IX) werden in 15 ml Dichlorethan ge- löst. Bei Raumtemperatur versetzt man mit 359 mg (1.14 mmol) Tetrabutyl- ammoniumfluorid und rührt dreißig Minuten nach. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das Produkt chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 9 : 1). Man erhält 180 mg (40% d. Th.) 4- {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3, 5-dimethylphenol.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 2.18 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.02-7.04 (m, 4H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.70-7.82 (m, 2H), 7.95 (d, 1H).

Beispiel XI Ethyl (4- {4- (benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3,5-dimethylphenoxy)- acetat 85 mg (0.18 mmol) 4-{4-(Benzyloxy)-3-[(4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3,5-di- methylphenol (Beispiel X) werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 30 mg (0.21 mmol) Kaliumcarbonat und 33 mg (0.20 mmol) Bromethylacetat.

Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Diethylether.

Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 80 mg (96.5 % d. Th.) Ethyl (4- {4- (benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3, 5-dimethyl- phenoxy) acetat.

'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.31 (t, 3H), 2.19 (s, 6H), 3.98 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.72-7.10 (m, 4H), 7.20-7.39 (m, 5H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).

Beispiel XII Ethyl 2-(4-{4-(benzyloxy)-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]benzyl}-3, 5-dimethylphen- oxy)-2-methylpropanoat

Diese Verbindung wurde in zu Beispiel XI analoger Weise ausgehend von 4- {4- (Benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3, 5-dimethylphenol (Beispiel X) und Dimethylbromessigsäureethylester erhalten.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.27 (t, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.73-7.01 (m, 4H), 7.20- 7.39 (m, 5H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).

Herstellungsbeispiele : Beispiel i Ethyl (4-{3-[(4-fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3, 5-dimethylphenoxy) acetat

50 mg (0.09 mmol) Ethyl (4- {4- (benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3,5- dimethylphenoxy) acetat (Beispiel XI) werden in 20 ml Ethanol gelöst. Man versetzt mit 10 mg Palladium auf Aktivkohle (10%-ig) und hydriert zwei Stunden bei 1013 mbar und Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 37 mg (86% d. Th.) Ethyl (4- {3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3, 5-dimethyl- phenoxy) acetat.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.31 (t, 3H), 2.10 (s, 6H), 3.86 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).

Beispiel 2 (4- {3- [ (4-Fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3, 5-dimethylphenoxy) essigsäure

37 mg (0.08 mmol) Ethyl (4- {3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3, 5- dimethylphenoxy) acetat (Beispiel 1) werden in 1 ml Ethanol gelöst und mit ein paar Tropfen 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt den Ansatz dreißig Minuten bei Raumtemperatur und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 32 mg (90% d. Th.) (4- {3- [ (4-Fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}- 3,5-dimethylphenoxy) essigsäure.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 2.13 (s, 6H), 3.87 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.72-7.28 (m, 5H), 7.77-7.92 (m, 2H), 8.94 (s, 1H).

Beispiel 3 2- {3-[(4-Fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3, 5-dimethylphenoxy)-2- methylpropionsäure

Diese Verbindung wurde in zu Beispiel 1 und 2 analoger Weise ausgehend von Ethyl 2- (4- {4- (benzyloxy)-3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl] benzyl}-3, 5-dimethylphenoxy)-2- methylpropanoat (Beispiel XII) erhalten.

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.60 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 3.88 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.85-7.30 (m, 5H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.94 (breites s, 1H).

Die nachfolgenden Beispiele werden analog zu den oben angegebenen Verfahren her- gestellt : Beispiel 4 (4- {3-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3, 5-dimethylphenoxy)- essigsäure Beispiel 5 2-(4-{3-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dim ethylphenoxy)-2- methylpropionsäure Beispiele 3- (4- {3- [ (4-Fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3, 5-dimethylphenoxy)- propionsäure

Beispiel [(4-{3-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimet hylphenyl)sulfanyl]- essigsäure Beispiel 8 (4- {3-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3, 5-dimethylphenyl) essigsäure Beispiel 9 Fluor- (4- {3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3, 5-dimethylphenyl)- essigsäure Beispiel 10 (4- {3-{(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethyl phenyl) essigsäure Beispiel 11 [ (4- (3- [ (4-Fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3, 5-dimethylphenyl) sulfanyl]- essigsäure Beispiel 12 Fluor-(4-{3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3, 5-dimethylphenyl)- essigsäure Beispiel 13 (3,5-Dichlor-4- {3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy} phenyl) essigsäure Beispiel 14 (3,5-Dibrom-4- {3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy} phenyl) essigsäure

Beispiel 15 [3-Chlor-4- {3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-5-(trifluoro methyl)- phenyl] essigsäure Beispiel 16 [4-{3-[(4-Fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3, 5-bis (trifluormethyl)- phenyl] essigsäure Beispiel 17 3- [4-{3-[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3, 5-bis (trifluormethyl)- phenyl] propionsäure Beispiel 18 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3-Chlor-4- {3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-5- (trifluormethyl)- phenyl] propionsäure Beispiel 19 3- (3, 5-Dichlor-4- {3- [ (4-fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy} phenyl)- propionsäure Beispiel 20 3-(3, 5-Dibrom-4-{3-[(4-fluorphenyl) sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy} phenyl)- propionsäure