Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
DIVALENT PLATINUM COMPLEXES CONTAINING STERICALLY HINDERED ARYL GROUP, PREPARATION METHOD AND USES THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2014/131281
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a antitumor platinum(II) complex with a chiral trans-1,2-cyclohexanediamine derivative containing a sterically hindered aryl group as a ligand, and the structure formula thereof is as shown by formula I or formula II. In formula I, X is 11, OCH3 or F, and is in the ortho, meta or para position to N-methylene in the benzene ring, and Y is chloride ion or iodide ion; In formula II, X is H, OCH3 or F, and is in the ortho, meta or para position to N-methylene in the benzene ring, and Z is oxalate, malonate, 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid radical or 3-hydroxy-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid radical; The two chiral carbon atoms in trans-1,2-cyclohexanediamine group have the same stereo configuration, and are both R or S configuration. Also disclosed is a method for preparing the platinum complexes, and uses of the platinum complexes for the preparation of antitumor drug.

Inventors:
GOU, Shaohua (No.2 Sipailou, XuanwuNanjing, Jiangsu 6, 210096, CN)
Application Number:
CN2013/084251
Publication Date:
September 04, 2014
Filing Date:
September 26, 2013
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
SOUTHEAST UNIVERSITY (No.2 Sipailou, XuanwuNanjing, Jiangsu 6, 210096, CN)
International Classes:
C07F15/00; A61K31/282; A61P35/00
Foreign References:
CN103145762A
CN102234295A
CN101130556A
CN101723982A
Other References:
GAO, JIAN ET AL.: 'Herceptin-platinum (II) binding complexes: novel cancer- cell -specific agents' CHEMMEDCHEM vol. 3, no. 6, 2008, pages 954 - 962
Attorney, Agent or Firm:
NANJING RUIHONG PATENT AND TRADEMARK OFFICE (GENERAL PARTNERSHIP) (Room 304, No.1 Taipingmen Street Xuanwu Distric, Nanjing Jiangsu 6, 210016, CN)
Download PDF:
Claims:
权利要求书 种含有芳基位阻基团的二价铂配合物, 其特征在于: 其结构式如式 I或式 II所

式 I 式 II

式 I中 为11、 OCH3或 F, 处于苯环中 N-亚甲基的邻位、 间位或对位, Y为氯离子 或碘离子; 式 II中, X为 H、 OCH3或 F, 处于苯环中 N-亚甲基的邻位、 间位或对位, Z 为草酸根、 丙二酸根、 1,1-环丁二酸根或 3-羟基 -1,1-环丁二酸根; 反式 1,2-环己二胺基团 中两个手性碳原子为同一立体构型, 均为 R或 S构型。

2、 制备如权利要求 1 所述的含有芳基位阻基团的二价铂配合物的方法, 其特征在 于: 将等摩尔的反式 -1,2-环己二胺衍生物配体与四卤合铂酸钾混合于蒸馏水中, 在 20- 60°C度下避光搅拌 12-48小时, 有大量黄色沉淀生成, 将沉淀过滤, 分别用蒸馏水、 无水 乙醇、 乙醚反复洗涤, 干燥后所得固体即为式 I所示的铂配合物。

3、 如权利要求 2 所述的制备含有芳基位阻基团的二价铂配合物的方法, 其特征在 于: 所述的反式 -1,2-环己二胺衍生物配体由式 III所示的以单 Boc保护的反式 1,2-环己二 胺为起始物制得;

式 III

其中 Boc代表叔丁氧羰基, 两个手性碳原子均为 R构型或 S构型, 式 III所示的化合 物为具有 1R, 2R-构型或 IS, 2S-构型的手性异构体;

具体合成步骤为:

( 1 ) 室温下在装有 160mL甲苯的烧瓶中, 加入 50mmol单 Boc保护的反式 1,2-环己 二胺和 60mmol芳醛, 加热回流 5h, 减压除溶剂, 残余物用二氯甲烷和 60°C-90°C的石油 醚在 4°C重结晶, 析出白色针状席夫碱, 过滤, 石油醚洗涤固体, 干燥;

( 2 ) 在装有 250mL 甲醇的烧瓶中加入步骤 (1 ) 所得的席夫碱, 缓慢分批加入 125mmol硼氢化钠, 控制温度不超过 25°C ; 加毕后, 室温搅拌 4h, 蒸干溶剂, 加入 150 mL水和 150mL 乙酸乙酯, 分出有机相, 水相用乙酸乙酯萃取两次, 每次 lOOmL, 合并 有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压除去溶剂;

( 3 ) 步骤 (2 ) 的残留物用 lOOmL 乙醚溶解, 加入 4M 氯化氢的乙酸乙酯溶液 150mL, 室温搅拌 6h, 逐渐有白色沉淀, 将沉淀过滤, 用无水乙醚洗涤 3 次, 真空干燥 得白色固体, 该白色固体为盐酸盐形式的反式 1,2-环己二胺衍生物配体;

(4) 将盐酸盐形式的反式 1,2-环己二胺衍生物配体与碱性物质在水中作用, 即可得 到所述的反式 -1,2-环己二胺衍生物配体。

4、 如权利要求 3 所述的制备含有芳基位阻基团的二价铂配合物的方法, 其特征在 于: 所述的碱性物质为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾。

5、 如权利要求 3 所述的制备含有芳基位阻基团的二价铂配合物的方法, 其特征在 于: 所述的芳醛中的芳香基为苯基或取代的苯基; 当芳香基为取代的苯基时, 取代基为 氟原子或甲氧基。

6、 制备如权利要求 1 所述的含有芳基位阻基团的二价铂配合物的方法, 其特征在 于: 将等摩尔的反式 -1,2-环己二胺衍生物配体与四卤合铂酸钾混合于蒸馏水中, 在 20-60 °C度下避光搅拌 12-48小时, 有大量黄色沉淀生成, 将沉淀过滤, 分别用蒸馏水、 无水乙 醇、 乙醚反复洗涤, 干燥后所得固体即为式 I所示的铂配合物; 在避光条件下, 将制得的 式 I所示的铂配合物悬浮于蒸馏水中, 加入相当于反式 -1,2-环己二胺衍生物配体两倍摩尔 量的银离子, 在室温下搅拌过夜, 过滤除去生成的卤化银, 然后加入草酸、 丙二酸、 1,1- 环丁二酸或 3-羟基 -1,1-环丁二酸的碱金属盐, 在 20-6CTC度下搅拌反应 12-48小时, 浓縮 反应液后得到式 II所示的铂配合物。

7、 制备如权利要求 1 所述的含有芳基位阻基团的二价铂配合物的方法, 其特征在 于: 将等摩尔的反式 -1,2-环己二胺衍生物配体与四卤合铂酸钾混合于蒸馏水中, 在 20-60 °C度下避光搅拌 12-48小时, 有大量黄色沉淀生成, 将沉淀过滤, 分别用蒸馏水、 无水乙 醇、 乙醚反复洗涤, 干燥后所得固体即为式 I所示的铂配合物; 在避光条件下, 将制得的 式 I所示的铂配合物悬浮于蒸馏水中, 加入相当于反式 -1,2-环己二胺衍生物配体摩尔量的 草酸银、 丙二酸银、 1,1-环丁二酸银或 3-羟基 -1,1-环丁二酸银, 在 20-6CTC度下搅拌反应 12-48小时, 过滤除去生成的卤化银, 浓縮滤液后得到式 II所示的铂配合物。

8、 权利要求 1所述的含有芳基位阻基团的二价铂配合物在制备抗癌药物上的应用。

9、 如权利要求 8 所述的含有芳基位阻基团的二价铂配合物在制备抗癌药物上的应 用, 其特征在于: 所述的癌包括肺癌、 结肠癌、 肝癌、 胃癌和乳腺癌。

Description:
含有芳基位阻基团的二价铂配合物、 制备方法及其应用 技术领域

本发明涉及抗肿瘤的铂配合物, 具体涉及以含有芳基位阻基团的手性反式 1,2-环己 二胺衍生物为配体的抗肿瘤铂 (Π)配合物, 还涉及该铂配合物的制备方法及应用。

背景技术

包括顺铂、 卡铂和奥沙利铂在内的多个抗肿瘤铂类药物已 被广泛应用于临床, 用于 治疗相关的癌症。 但这类铂药物有一些缺陷: 一是表现出相应的毒性, 主要是肾脏毒性 和骨髓毒性; 二是用药后产生的耐药性。 这些不足在一定程度上限制了这些铂类药物的 应用。

最近十几年, 基于对铂配合物耐药机理的深入了解, 有关铂药物的研究已不再局限 于顺铂的经典构效关系, 人们开始探索新的途径研发新型铂类药物。 迄今已设计出多种 不同于原有构效关系的非经典铂类药物, 其中之一就是具有空间位阻的铂配合物。 反式 1,2-环己二胺, 特别是其手性异构体 C?R,2R)-1,2-环己二胺, 作为载体配基, 经常被用于 制备抗肿瘤铂类配合物。 研究人员希望在反式 1,2-环己二胺的基本结构上进行修饰, 设 计和制备含有空间位阻的二价铂配合物,利用 空间位阻的作用,使其与 DNA的作用不同 于传统的顺铂类药物, 从而获得低毒, 与顺铂类药物无交叉耐药或具有选择性治疗作 用 的候选药物。

发明内容

发明目的: 本发明的目的在于提供含有芳基位阻基团的手 性反式 1,2-环己二胺衍生 物为配体的抗肿瘤二价铂配合物, 本发明还提供了该铂配合物的制备方法, 以及该铂配 合物在制备抗肿瘤药物上的应用。

技术方案: 本发明所述的含有芳基位阻基团的二价铂配合 物, 其结构式如式 I或式 II所示:

式 I 式 II

式 I中 为11、 OCH 3 或 F, 处于苯环中 N-亚甲基的邻位、 间位或对位, Y为氯离子 或碘离子; 式 Π中, 为11、 OCH 3 或 F, 处于苯环中 N-亚甲基的邻位、 间位或对位, Z 为草酸根、 丙二酸根、 U-环丁二酸根或 3-羟基 -U-环丁二酸根; 反式 1,2-环己二胺基团 中两个手性碳原子为同一立体构型, 均为 R或 S构型。

制备式 I所述的铂配合物,采用如下的制备方法:将 摩尔的的反式 -1,2-环己二胺衍 生物配体与四卤合铂 (Π)酸钾混合于蒸馏水中,在 20-60°C度下避光搅拌 12-48小时,有大 量黄色沉淀生成, 将沉淀过滤, 分别用蒸馏水、 无水乙醇、 乙醚反复洗涤, 干燥后所得 固体即为式 I所示的铂配合物。

所述的反式 -1,2-环己二胺衍生物配体由式 III所示的以单 Boc保护的反式 1,2-环己二 胺为起始物通过路线 I合成制得;

式 III

其中 Boc代表叔丁氧羰基, 两个手性碳原子均为 R构型或 S构型, 式 III所示的化 1R, 2R-构型或 1S, 2S-构型的手性异构体; 路线 I如下所示:

具体合成步骤为:

( 1 ) 室温下在装有 160mL甲苯的 500mL圆底烧瓶中, 加入 10.7g (50mmol) 单 Boc保护的反式 1,2-环己二胺和 60mmol芳醛, 加热回流 5h, 减压除溶剂, 残余物用二 氯甲烷和石油醚 (60°C-90°C ) 在 4°C重结晶, 析出白色针状席夫碱, 过滤, 石油醚洗涤 固体, 干燥;

(2) 在装有 250mL甲醇的 500mL圆底烧瓶中加入步骤 (1 ) 所得的席夫碱, 缓慢 分批加入 4.75g (125mmol)硼氢化钠, 控制温度不超过 25°C ; 加毕后, 室温搅拌 4h, 蒸 干溶剂, 加入 150 mL水和 150mL乙酸乙酯, 分出有机相, 水相用乙酸乙酯萃取两次, 每次 lOOmL, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压除去溶剂;

(3 )步骤(2)的残留物用 lOOmL乙醚溶解,加入 4M氯化氢的乙酸乙酯溶液 150mL, 室温搅拌 6h, 逐渐有白色沉淀, 将沉淀过滤, 用无水乙醚洗涤 3次, 真空干燥得白色固 体, 该白色固体为盐酸盐形式的反式 1,2-环己二胺衍生物配体; (4)将盐酸盐形式的反式 1,2-环己二胺衍生物配体与碱性物质在水中作 用, 即可得 到所述的反式 - 1,2-环己二胺衍生物配体。

所述的碱性物质为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾。 芳醛中的芳香基为苯基或取代的苯基; 当芳香基为取代的苯基时, 取代基为氟原子 或甲氧基, 取代基可以在芳环的任意位置。

制备式 II所述的铂配合物, 有两种制备方法。

方法一:

在避光条件下, 将上述制得的式 I所示的铂配合物悬浮于蒸馏水中, 加入相当于反 式 -1,2-环己二胺衍生物配体两倍摩尔量的银离子 在室温下搅拌过夜, 过滤除去生成的 卤化银, 然后加入草酸、 丙二酸、 1,1-环丁二酸或 3-羟基 -U-环丁二酸的碱金属盐, 在 20-60°C度下搅拌反应 12-48小时, 浓縮反应液后得到式 II所示的铂配合物。

方法二:

在避光条件下, 将上述制得的式 I所示的铂配合物悬浮于蒸馏水中, 加入相当于反 式 -1,2-环己二胺衍生物配体摩尔量的草酸银、 丙二酸银、 1,1-环丁二酸银或 3-羟基 -1,1- 环丁二酸银, 在 20-60°C度下搅拌反应 12-48小时, 过滤除去生成的卤化银, 浓縮滤液后 得到式 II所示的铂配合物。

对于上述手性二胺配体形成的铂 (Π)配合物而言, 仲胺上的 N原子由于与 Pt (Π)离子 配位成为手性中心, 使的所得到的金属配合物有可能成为该手性 N原子的单一对映体或 外消旋体。

按本发明方法制备的铂配合物已经红外光谱、 核磁氢谱和质谱确定了化合物的分子 结构。 配合物质谱中, 准分子离子峰均出现铂元素的多个同位素峰。

式 I和式 II所示铂配合物对一些人肿瘤细胞具有显著的 制作用, 有的具有较高的 选择性, 可应用于制备抗癌药物, 癌包括肺癌、 结肠癌、 肝癌、 胃癌和乳腺癌。

有益效果:

将配合物用人肺癌细胞 A549、 人结肠癌细胞 HCT-116、 人肝癌细胞 HepG-2和人胃 癌细胞 SGC-7901 测试, 顺铂和奥沙利铂及卡铂作为阳性对照。 观察化合物在不同浓度 下对肿瘤细胞生长的抑制情况。 配合物 1-4的实验数据见表 1, 配合物 1-4具有良好的抗 肿瘤活性, 除对 HepG-2肿瘤细胞外, 对人肺癌细胞 A549, 人结肠癌细胞 HCT-116, 人 胃癌细胞 SGC-7901 都有显著的抑制作用, 有的细胞毒活性甚至优于顺铂和奥沙利铂。 配合物 8-23的实验数据见表 2, 配合物 20对 HCT-116、 HepG-2、 SGC7901呈现了较好 的体外活性, 配合物 10-16、 21-23对人胃癌细胞 SGC-7901的选择性抑制较强, 细胞毒 活性与卡铂相当。 配合物 5-7和 25-35的实验数据见表 3。 含有氯离子配位的配合物 5-7 针对 4种肿瘤细胞都表现出很好的抑制活性, 特别是人肺癌细胞 A549和人乳腺癌细胞 MCF-7, 这些化合物的细胞毒活性甚至优于顺铂和奥沙 利铂。 与含氯离子配位的配合物 5-7相比, 对应的含双羧酸根配位的配合物 25-35都表现出一定的生物活性, 有的细胞毒 活性甚至优于顺铂和奥沙利铂, 如配合物 26对人肝癌细胞 HEPG-2显示了很强的抑制能 力。

以上结果表明, 本发明的配合物具有良好的抗肿瘤活性, 配合物 1-4对人肺癌细胞 A549, 人结肠癌细胞 HCT-116, 人胃癌细胞 SGC-7901都有显著的抑制作用, 配合物 5-7 针对 4种肿瘤细胞都表现出很好的抑制活性; 本发明的部分配合物对部分肿瘤细胞具有 显著的抑制作用, 具有较高的选择性, 可应用于制备抗癌药物, 如配合物 10-16、 21-23, 显示了对人胃癌细胞 SGC-7901的选择性抑制, 配合物 26对人肝癌细胞 HEPG-2显示了 很强的抑制能力; 本发明的配合物细胞毒活性较低, 大多配合物细胞毒活性优于顺铂和 奥沙利铂, 部分配合物细胞毒活性与卡铂相当。

具体实施方式

本发明由下述实施例进一步的说明, 但这些说明并不限制本发明。 除特别指出外, 二卤二胺合铂 (Π)均采用公知的方法制备, 已在说明书中说明。 核磁氢谱数据中, DACH 代表反式 1, 2-环己二胺的骨架。

(一) 化合物的制备

实施例 1.配合物 1的制备 (;分子式:

将四氯合铂酸钾 (5.00mmol)和配体 (N-苄基 -1R,2R-环己二胺, 5.00mmol)混合于 80mL 水中, 于 30°C避光搅拌 24小时, 有大量黄色沉淀生成, 过滤, 用水反复洗涤, 用少量乙 醇洗涤, 干燥得黄色粉末, 产率: 86%。 IR (KBr, cm" 1 ): 3466 (br), 3120, 2935, 2860, 1580, 1452, 751, 702; 1H-NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.09-2.0 l(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.12-2.25(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.91-4.54(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.11-6.16(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 7.29-7.3 l(m, 1H, CH 2 NH), δ 7.38-8. l l(m, 5H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-C1] + = 435(100 Q / o )。

注 1 :用四碘合铂酸钾代替四氯合铂酸钾可得到对 于配合物 1的二碘配合物,实施 例 2-7所述的配合物 2-7的二碘配合物也可由同样的方法制备。

注 2:用 N-苄基 -1S,2S-环己二胺代替 N-苄基 -1R,2R-环己二胺可得到配合物 1的光学 对映体, 对应于实施例 2-7所述的配合物 2-7采用 N-苄基 -1S,2S-环己二胺代替 N-苄基 -1R,2R-环己二胺也可得到配合物 2-7的光学对映体。 实施例 2. 配合物 2的制备 (;分子式: C 13 H 19 Cl 2 FN 2 Pt)

参照实施例 1所述方法制备, 配体为 N-(2-氟苄基) -1R,2R-环己二胺, 反应温度为 50 °C,避光搅拌 24小时得浅黄色粉末,产率: 97%。IR (KBr, cm" 1 ): 3138(br), 2933, 2862, 1579, 1494, 1451, 1229, 1187, 1139, 763; 1H-NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 0.80-1.85(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.11-2.23(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.89-4.40(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.96-5.47(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.75-7.45(m, 4H, Ar-H), δ 8.89-8.93(m, 1H, CH 2 NH); ESI-MS: m/z [M-Cl] + = 453(100 实施例 3. 配合物 3的制备 (;分子式:

参照实施例 1所述方法制备, 配体为 N-(3-氟苄基) -1R,2R-环己二胺, 反应温度为 60 °C,避光搅拌 12小时得浅黄色粉末,产率: 85%。IR (KBr, cm" 1 ): 3267(br), 3188, 3100, 2938, 1587, 1451, 1258, 1147, 791, 753; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 0.76-1.98(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 1.98-2.23(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.67-4.58(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 5.01-5.48(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.72-7.86(m, 4H, Ar-H), δ 8.25-8.27(m, 1H, CH 2 NH); ESI-MS: m/z [M-Cl] + = 453(100 实施例 4. 配合物 4的制备 (;分子式: C 13 H 19 Cl 2 FN 2 Pt

参照实施例 1所述方法制备, 配体为 N-(4-氟苄基) -1R,2R-环己二胺, 反应温度为 20 。C,避光搅拌 48小时得浅黄色粉末,产率: 79%。IR (KBr, cm" 1 ): 3142(br), 3142, 2939, 2866, 1598, 1509, 1452, 1220, 1152, 976, 827, 773; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 0.76-2.20(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.12-2.25(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.67-4.58(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 5.02-5.48(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.70-7.86(m, 4H, Ar-H), δ 8.25-8.28(m, 1H, CH 2 NH); ESI-MS: m/z [M-C1] + = 453 (100%)。 实施例 5. 配合物 5的制备 CC 14 H 22 Cl N 2 OPt)

参照实施例 1所述方法制备, 配体为 N-(2-甲氧基苄基) -1R,2R-环己二胺, 反应温度 为 40°C,避光搅拌 18小时得浅黄色粉末,产率: 88%。IR (KBr, cm" 1 ): 3523(br), 3251, 3191, 3122, 2934, 2858, 1592, 1496, 1454, 1248, 1030, 759; 1H-NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 0.90-2.04(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.15-2.43(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.82(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.78-4.02(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.98-8.21(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-C1] + = 464 (100%) 实施例 6. 配合物 6的制备 C 14 H 22

参照实施例 1所述方法制备, 配体为 N-(3-甲氧基苄基) -1R,2R-环己二胺, 反应温度 为 40°C,避光搅拌 24小时得浅黄色粉末,产率: 82%。 IR (KBr, cm" 1 ): 3490(br), 3247, 3186, 3119, 2937, 2860, 1595, 1454, 1264, 1162, 1039, 790, 747; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 0.86-1.93(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.19-2.35(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.83(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.62-3.91(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.92-8.01(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-C1] + = 464 (100%) 实施例 7. 配合物 Ί的制备 CC 14 H 22 Cl 2 N 2 OPt)

参照实施例 1所述方法制备, 配体为 N-(4-甲氧基苄基) -1R,2R-环己二胺, 反应温度 为 40°C,避光搅拌 24小时得浅黄色粉末,产率: 80%。 IR (KBr, cm" 1 ): 3502(br), 3133, 2930, 2855, 1608, 1512, 1453, 1251, 1180, 1032, 844, 814; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 0.77-1.93(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.11-2.29(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.78(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.75-3.84(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.95-8.01(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-C1] + = 464 (100%) 实施例 8. 配合物 8的制备 (分子

将配合物 1 (l .OOmmol)悬浮于 lOOmL水中, 加入硝酸银(0.34g, 2.00mmol), 于 38°C 下避光反应 24小时后过滤。 滤液中加入草酸钠 (l .OOmmol)的 15mL水溶液, 然后于 35 °C 下避光反应, 反应过程中析出大量固体, 12小时后固体不再明显增加, 将溶液经硅藻土 辅助过滤,用水反复洗涤,真空干燥,得浅黄 色粉末,产率: 65%。 IR (KBr, cm" 1 ): 3433(br), 3237, 3048, 2933, 2859, 1621, 1447, 1291, 780, 745; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.04-1.93(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 1.93-2.15(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 2.89(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.01-4.13(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 5.72(m, 1H, CH 2 NH), δ 6.93-7.5 l(m, 5H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H] = 486 (100%)。

注: 采用配合物 1的光学对映体为原料, 用同样的方法可制备配合物 8的光学对映 体。 同理实施例 9-11。

实施例 9. 配合物 9的制备 (分子式: C 16 H 22 N 2 0 4 Pt)

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 1 为原料, 二羧酸盐为丙二酸钾, 反应温度为 40°C, 避光搅拌 24小时得浅黄色粉末, 产率: 67%。 IR (KBr, cm- 1 ): 3417(br), 3241, 3140, 3048, 2931, 2858, 1581, 1445, 1347, 745; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.13-1.94(m, 8H : CH 2 of DACH), δ 2.16-2.60(m, 2H, CHNH and CHNH 2 ), δ 2.74(s, 2H, (COO) 2 CH 2 ), δ 3.98-4.17(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.83(m, 1H, CH 2 NH), δ 5.43(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.93-7.60(m, 5H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M+H]+= 502 (100%)。 实施例 10. 配合物 10的制备 (C 1

将配合物 1 (l.OOmmol)悬浮于 lOOmL水中, 加入 1,1-环丁二酸银(3.56g, l.OOmmol), 于 40°C下避光反应 24小时,然后过滤除去产生的氯化银。滤液经 转蒸发析出大量固体, 用冷水反复洗涤, 真空干燥, 得浅黄色粉末, 产率: 59%。 IR CKBr, cm- 1 ): 3419( 1 3232, 2935, 2860, 1648, 1579, 1361, 1448, 1379, 1237, 1119, 747; 1H NMR (d 6 -DMSO +D 2 0/TMS, ppm): δ 1.07-2.29(m, 14H, CH 2 of DACH and CH 2 of cyclobutyl), δ 2.32-2.78(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 4.01-4.17(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.75-7.07(m, 5H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M+H] + = 542 (100%) 实施例 11. 配合物 11的制备 (

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 1为原料, 二羧酸盐为 3-羟基 -1,1-环丁二酸钠, 反应温度为 60°C搅拌反应 12小时得浅黄色粉末,产率: 50 (KBr, cm- 1 ): 3418(br), 3200 : 3100, 2934, 2860, 1582, 1446, 1382, 1036, 747, 662; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.14-2.24(m, 12H, CH 2 of DACH and cyclobutyl), δ 2.43-2.63(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.99-4.22(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.65-4.85(m, 1H, CHOH), δ 6.80-7.49(m, 5H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]" = 556 (100%) 实施例 12. 配合物 12的制备 (C 15 H 19 FN 2 0 4 Pt)

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 2为原料, 二羧酸盐为草酸钠, 反应温度为 40 °〇搅拌反应 24小时,得浅黄色粉末,产率: 48%。IR (KBr, cm" 1 ): 3439 (br), 3439, 3239, 2935, 2861, 1601, 1451, 1384, 1292, 1230, 1124, 1062, 1037, 875, 778, 714; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.04-2.37(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.65-2.89(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.97-4.32(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 5.24-5.78(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.82-7.33(m, 4H, Ar-H), δ 7.83(m, 1H, CH 2 NH); ESI-MS: m/z [M-H]— = 504 (100%)。

注: 采用配合物 2的光学对映体为原料, 用同样的方法可制备配合物 12的光学对映 体。 同理实施例 13-15。 实施例 13. 配合物 13的制备 (C 14 H 21 FN 2 0 4 Pt

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 2为原料, 二羧酸盐为丙二酸钾, 反应温度为 45 °C, 避光搅拌 24小时得浅黄色粉末, 产率: 46%。 IR (KBr, cm" 1 ): 3237 (br), 2934, 2860, 1596, 1450, 1348, 1231, 1161, 1124, 1037, 875, 778, 716; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.15-2.11(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.22-2.64(m, 2H, CHNH and CHNH 2 ), δ 2.75(s, 2H, (COO) 2 CH 2 ), δ 3.86-4.33(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.92-5.03(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 5.49(m, 1H, CH 2 NH), δ 6.84-7.32(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M+H] + = 520 (100%)。 实施例 14. 配合物 14的制备 (C 19 H 25 FN 2 0 4 Pt)

参照实施例 10所述方法制备, 配合物 2为原料, 二羧酸银盐为 1,1-环丁二酸银, 反 应温度为 60°C搅拌 12小时,得浅黄色粉末,产率: 63%oIR (KBr, cm- 1 ): 3436(br), 3237, 3140, 2938, 2862, 1595, 1563, 1451, 1381, 1228, 778; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.16-2.34(m, 14H, CH 2 of DACH and CH 2 of cyclobutyl), δ 2.65-2.86(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.97-4.36(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.97(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 5.53 (m, 1H, CH 2 NH), δ 6.85-7.42(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M+H]+ = 560 (100%)。 实施例 15. 配合物 15的制备 (C 19 H 25 FN 2 0 5 Pt

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 2为原料, 二羧酸盐为 3-羟基 -1,1-环丁二酸钠, 反应温度为 50°C, 避光搅拌 12小时得浅黄色粉末, 产率: 23%。 IR (KBr, cm 1 ): 3241(br), 2936, 2861, 1713, 1599, 1452, 1383, 1231, 1126, 1038, 874, 779; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.15-2.28(m, 12H, CH 2 of DACH and cyclobutyl), δ 2.42-2.66(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 4.30-4.37(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.65(m, 1H, CHOH), δ 6.84-7.40(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 574 (100%)。 实施例 16. 配合物 16的制备 (C 15

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 3为原料, 二羧酸盐为草酸钠, 反应温度为 40 °C,避光搅拌 24小时得浅黄色粉末,产率: 24%。IR (KBr, cm" 1 ): 3445 (br), 3234, 2133, 2935, 2861, 1616, 1450, 1384, 1295, 1229, 778; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.14-2.22(m, 8H : CH 2 of DACH), δ 2.65-2.92(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 4.09-4.28(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 5.17-5.94(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.77-7.49(m, 4H, Ar-H), δ 7.68(m, 1H, CH 2 NH); ESI-MS: m/z [M-H]" = 504 (100%) o

注: 采用配合物 3的光学对映体为原料, 用同样的方法可制备配合物 16的光学对映 体。 同理实施例 17-19。 实施例 17. 配合物 17的制备 (C 16

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 3为原料, 二羧酸盐为丙二酸钾, 反应温度为 45°C, 避光搅拌 24小时得浅黄色粉末, 产率: 35%。 IR (KBr, cm- 1 ): 3445 0), 3241, 3133, 2934, 2861, 1718, 1593, 1450, 1384, 1278, 1230, 1214, 778; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.12-2.06(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.17-2.6 l(m, 2H, CHNH and CHNH 2 ), δ 2.74(s, 2H, (COO) 2 CH 2 ), δ 4.00-4.25(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.92-5.66(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 7.6 l(m, 1H, CH 2 NH), δ 6.71-7.51(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M+H]+ = 520 (100%)。 实施例 18. 配合物 18的制备 (C 1

参照实施例 10所述方法制备, 配合物 3为原料, 二羧酸银盐为 1,1-环丁二酸银, 反 应温度为 50°C,避光搅拌 24小时得浅黄色粉末,产率: 59%oIR (KBr, cm- 1 ): 3444(br), 3248, 3133, 2938, 2863, 1721, 1592, 1450, 1384, 1277, 1230, 1213, 778; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.12-2.53(m, 14H, CH 2 of DACH and CH 2 of cyclobutyl), δ 2.63-2.85(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 4.03-4.27(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 5.13(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 5.74(m, 1H, CH 2 NH), δ 6.74-7.5 l(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M+H]+ = 560 (100%)。 实施例 19. 配合物 19的制备 (

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 3为原料, 二羧酸盐为 3-羟基 -1,1-环丁二酸钠, 反应温度为 40°C, 避光搅拌 24小时得浅黄色粉末, 产率: 23%。 IR CKBr, cm- 1 ): 33080), 2936, 2861, 1709, 1590, 1449, 1382, 1211, 1146, 1038, 780, 666; Ή NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.07-2.27(m, 12H, CH 2 of DACH and cyclobutyl), δ 2.40-2.63(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 4.03-4.27(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.45(m, 1H, CHOH), δ 6.70-7.5 l(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 574 (100%)。 实施例 20. 配合物 20的制备 (C 15 H 19 FN 2 0 4 Pt

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 4为原料, 二羧酸盐为草酸钾, 反应温度为 40 °C,避光搅拌 24小时得浅黄色粉末,产率: 28%。IR (KBr, cm" 1 ): 3435(br), 3314, 3243, 2936, 1622, 1591, 1449, 1384, 1293, 770; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.08-2.18(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.65-2.83(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.97-4.19(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 5.32-5.78(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.81-7.29(m, 4H, Ar-H), δ 7.71-7.92(m, 1H, CH 2 NH); ESI-MS: m/z [M-H] + = 504 (100%) o

注: 采用配合物 4的光学对映体为原料, 用同样的方法可制备配合物 20的光学对映 体。 同理实施例 21-23。 实施例 21. 配合物 21的制备 (C 16 H 21 FN 2 0 4 Pt

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 4为原料, 二羧酸盐为丙二酸钠, 反应温度为 40 °C, 避光搅拌 24小时得浅黄色粉末, 产率: 19%。 IR (KBr, cm" 1 ): 3434(br), 3240, 2935, 2860, 1590, 1449, 1384, 1350, 1243, 1174; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.14-1.71(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 1.93-2.19(m, 2H, CHNH and CHNH 2 ), δ 2.74(s, 2H, (COO) 2 CH 2 ), δ 3.98-4.19(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.88(s, 2H, CHNH 2 ), δ 5.46(s, 1H, CH 2 NH), δ 6.81-7.30(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M+H] + = 502 (100%)。 实施例 22. 配合物 22的制备 CC 19 H 25 FN 2 0 4 Pt

参照实施例 10所述方法制备, 配合物 4为原料, 二羧酸银盐为 1,1-环丁二酸银, 反 应温度为 50°C,避光搅拌 12小时得浅黄色粉末,产率:28%。111 (1¾1", cm" 1 ): 3420(br), 3240, 2938, 2862, 1568, 1459, 1383, 1243, 1204; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.23-2.28(m, 14H, CH 2 of DACH and CH 2 of cyclobutyl), δ 2.30-2.38(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.98-4.19(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.83-7.60(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M+H]+ = 560 (100%) o 实施例 23. 配合物 23的制备 (C 19 H 25 FN 2 0 5 Pt

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 4为原料, 二羧酸盐为 3-羟基 -1,1-环丁二酸钠, 反应温度为 40°C,避光搅拌 24小时得浅黄色粉末, 产率: 30%。 IR CKBr,cm- 3401 Cbr), 2936, 2861, 1569, 1453, 1383, 1242, 1206, 1037, 881; 1H-NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.15-2.28(m, 12H, CH 2 of DACH and cyclobutyl), δ 3.97-4.28(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.97-4.28(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.27-4.30(m, 1H, CHOH), δ 6.76-7.86(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 574 (100%)。 实施例 24. 配合物 24的制备 CC 16 H N 2 0 5 Pt)

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 5为原料, 二羧酸盐为草酸钾, 反应温度为 40 。C,避光搅拌 24小时得浅黄色粉末,产率: 70%。IR (KBr, cm" 1 ): 3350 (br), 3237, 2933, 2861, 1620, 1454, 1249, 1254, 1041, 776; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.03-2.14(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.67-2.84(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.57(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.65-3.81(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.27-4.30(m, 1H, CH 2 NH), δ 5.29-5.84(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.64-8.3 l(m, 4H : Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 516 (100%)。

注: 采用配合物 5的光学对映体为原料, 用同样的方法可制备配合物 24的光学对映 体。 同理实施例 25-27。 实施例 25. 配合物 25的制备 CC 17 H N 2 0 5 Pt)

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 5为原料, 二羧酸盐为丙二酸钠, 反应温度为 40 °C, 避光搅拌 24小时得浅黄色粉末, 产率: 65%。 IR (KBr, cm" 1 ): 3424 (br), 3245, 3140, 2932, 2859, 1602, 1454, 1316, 1250, 1155, 1042, 774, 721; 1H NMR (d 6 -DMSO/TMS, ppm): δ 1.04-2.20(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.60-2.79(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 2.67(s, 2H, (COO) 2 CH 2 ), δ 3.69(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.72-3.85(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.27-4.3 l(m, 1H, CH 2 NH), δ 4.82-5.42(dd, 2H, CHNH 2 ), δ 6.68-7.5 l(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]" = 530 (100%)。 实施例 26. 配合物 26的制备 (C 2 H 28 N 2 0 5 Pt)

参照实施例 10所述方法制备, 配合物 5为原料, 二羧酸银盐为 1,1-环丁二酸银, 反 应温度为 50°C,避光搅拌 12小时得浅黄色粉末,产率:70%。 (!¾1", cm- 1 ): 3443(br), 3240, 3147, 2937, 2863, 1710, 1569, 1456, 1356, 1253, 1156, 1042, 773; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.05-2.28(m, 14H, CH 2 of DACH and CH 2 of cyclobutyl), δ 2.63-2.81(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.72(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.67-3.81(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.62-7.55(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]"= 570 (100%)。 实施例 27. 配合物 27的制备 (C 2Q H 28 N 2 0 6 Pt)

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 5为原料, 二羧酸盐为 3-羟基 -1,1-环丁二酸钠, 反应温度为 40°C, 避光搅拌 24小时得浅黄色粉末, 产率: 58%。 IR CKBr, cm- 1 ): 33020), 3153, 2936, 2862, 1710, 1568, 1455, 1380, 1253, 1147, 1040, 776; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.05-2.38(m, 12H, CH 2 of DACH and cyclobutyl), δ 2.59-2.61(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.72(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.57-3.85(m, 2H, NHCH 2 Ph) δ 4.22-4.3 l(m, 1H, CHOH), δ 6.62-7.52(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H] = 586 (100%)。 实施例 28. 配合物 28的制备 CC 16

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 6为原料, 二羧酸盐为草酸钾, 反应温度为 40 °C,得浅黄色粉末,产率: 59%oIR (KBr, cm" 1 ): 3241 (br), 2934, 2861, 1649, 1446, 1384, 1260, 1035, 779; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.03-2.10(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.66-2.85(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.67(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.42-3.75(m, 2H, NHCH 2 Ph) δ 6.42-7.40(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 516 (100%)。

注: 采用配合物 6的光学对映体为原料, 用同样的方法可制备配合物 28的光学对映 体。 同理实施例 29-31。 实施例 29. 配合物 29的制备 CC 17

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 6为原料, 二羧酸盐为丙二酸钠, 反应温度为 40°C, 得浅黄色粉末, 产率: 65%。 IR (KBr, cm ): 3448 (br), 3245, 2934, 2861, 1715, 1591, 1448, 1378, 1239, 1156, 777; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.03-2.14(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.68 (s, 2H, (COO) 2 CH 2 ), δ 2.55-2.82(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.66(s, 3H, CH 3 OPh), δ 4.01-4.15(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.47-7.40(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]" = 530 (100%) 实施例 30. 配合物 30的制备 (C 2

参照实施例 10所述方法制备, 配合物 6为原料, 二羧酸银盐为 1,1-环丁二酸银, 在 20°C下搅拌反应 12小时,得浅黄色粉末,产率: 55%。 IR (KBr, cm" 1 ): 3445(br), 3245, 3141, 2937, 2862, 1712, 1588, 1449, 1377, 1280, 1236, 1152, 777; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.09-2.27(m, 14H, CH 2 of DACH and CH 2 of cyclobutyl), δ 2.83(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.70(s, 3H, CH 3 OPh), δ 4.02-4. ll(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.45-7.39(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 570 (100%)。 实施例 31. 配合物 31的制备 (

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 6为原料, 二羧酸盐为 3-羟基 -1,1-环丁二酸钠, 反应温度为 40°C,得浅黄色粉末, 产率: 43% IR (KBr, cm" 1 ): 3442 (br), 3249, 2936, 2861, 1589, 1448, 1379, 1239, 1148, 1039, 778, 672; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.03-2.39(m, 12H, CH 2 of DACH and cyclobutyl), δ 2.84(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.67(s, 3H, CH 3 OPh), δ 4.04-4.3 l(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.24-4.3 l(m, 1H, CHOH), δ 6.47-7.39(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 586 (100%)。 实施例 32. 配合物 32的制备 CC 16 H 22 N 2 0 5 Pt)

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 7为原料, 二羧酸盐为草酸钾, 反应温度为 40 °C,得浅黄色粉末,产率: 56%。IR (KBr, cm- 1 ): 3449 (br), 3244, 3137, 2934, 2862, 1626, 1458, 1286, 1222, 1042, 872, 782; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.04-2.09(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.63-2.8 l(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.65(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.61-3.76(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.41-7.53(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]" = 516 (100%)。

注: 采用配合物 7的光学对映体为原料, 用同样的方法可制备配合物 32的光学对映 体。 同理实施例 33-35。 实施例 33. 配合物 33的制备 CC 17 H N 2 0 5 Pt)

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 7为原料, 二羧酸盐为草酸钾, 反应温度为 40 °〇,得浅黄色粉末,产率:50%。11 (1¾1", cm" 1 ): 3444 (br), 3239, 3138, 2934, 2861, 1723, 1585, 1459, 1379, 1226, 1175, 1041, 807, 722; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.05-2.17(m, 8H, CH 2 of DACH), δ 2.69(s, 2H, (COO) 2 CH 2 ), δ 2.50-2.90(m, 2H, CHNH 2 and CHNH), δ 3.65(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.96-4.10(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.61-7.13(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]" = 530 (100%) o 实施例 34. 配合物 34的制备 (C 2 H 28 N 2 0 5 Pt)

参照实施例 10所述方法制备, 配合物 7为原料, 二羧酸银盐为 1,1-环丁二酸银, 反 应温度为 50°C搅拌反应 24小时,得浅黄色粉末,产率: 55%oIR (KBr, cm- 1 ): 3432(br), 3240, 3144, 2937, 2861, 1710, 1581, 1461, 1381, 1223, 1042, 805; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.05-2.26(m, 14H, CH 2 of DACH and CH 2 of cyclobutyl), δ 2.73(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.65(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.92-4.11(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 6.59-7.52(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 570 (100%)。 实施例 35. 配合物 35的制备 (C H 28 N 2 0 6 Pt)

参照实施例 8所述方法制备, 配合物 7为原料, 二羧酸盐为 3-羟基 -1,1-环丁二酸钠, 反应温度为 40°C,得浅黄色粉末, 产率: 78%。 IR (KBr, cm— 1 ): 3440 (br), 3244, 3150, 2936, 2862, 1711, 1580, 1460, 1377, 1255, 1151, 1040, 872, 802; 1H NMR (d 6 -DMSO+D 2 0/TMS, ppm): δ 1.16-2.39(m, 12H, CH 2 of DACH and cyclobutyl), δ 2.754(m, 2H, NHCH and NH 2 CH), δ 3.65(s, 3H, CH 3 OPh), δ 3.97-4.10(m, 2H, NHCH 2 Ph), δ 4.21-4.26(m, 1H, CHOH), δ 6.59-7.54(m, 4H, Ar-H); ESI-MS: m/z [M-H]— = 586 (100%)。

(二 ) 配合物的体外细胞毒活性测试

试验例 1

本试验例采用 CCK-8方法对本发明的一部分配合物以及市面常 抗癌铂药物进行了 细胞毒活性测试。

CCK-8法: 在试验中 96孔培养板每孔 5000个左右细胞, 过夜培养, 待细胞贴壁后 进行给药, 分别设给药组, 阳性对照组和阴性对照组。 待测的配合物用 DMSO或 5%的 葡萄糖水溶液配制成贮液, 临用前用细胞培养基稀释成一系列浓度, 其中 DMSO的终浓 度不超过 4%。。 每个浓度设 3个复孔。 加药后培养 48小时, 加 ΙΟμΙ浓度为 5mg/ml的 CCK-8试剂, 37°C孵育 4小时, 去上清。 30min内, 用酶标仪 450波长测定 OD值, 并 计算抑制率。

本试验例采用 CCK-8法对几种肿瘤细胞(人肺癌细胞 A549,人结肠癌细胞 HCT-116, 人肝癌细胞 HepG-2, 人胃癌细胞 SGC-7901 )测试了配合物 1、 2、 3禾 B 4的细胞毒活性, 以顺铂、 奥沙利铂和卡铂作为阳性对照。 由于配合物水溶性较差, 故采用 DMSO溶液测 定。 将配合物先溶解在少量 DMSO中, 再用 5%的葡萄糖水溶液稀释至测定所需浓度, 结果见表 1。

表 1 配合物 1-4的 IC 5 。值 (; μΜ)*

*. DMSO溶液; nd代表没有测定。

由表 1中的数据可以看出, 配合物 1-4除对 HepG-2肿瘤细胞外, 对其它 3个肿瘤细 胞都有显著的抑制作用, 有的细胞毒活性甚至优于顺铂和奥沙利铂, 如配合物 2对人结 肠癌细胞 HCT-116和人胃癌细胞 SGC-7901显示了很强的抑制能力, 配合物 3对人肺癌 细胞 A549和人胃癌细胞 SGC-7901也表现出强的生物活性。 试验例 2

虽然配合物 1-4具有良好的抗肿瘤活性, 但它们的水溶性不佳, 所以在试验例 1的 基础上, 对相关配体和双羧酸根配位的铂配合物进行了 活性测定。 采用 CCK-8法进行了 体外活性研究, 测试的肿瘤有: 人肺癌细胞 A549、 人结肠癌细胞 HCT-116、 人肝癌细胞 HepG-2和人胃癌细胞 SGC-7901 , 顺铂和奥沙利铂及卡铂作为阳性对照。 观察化合物在 不同浓度下对肿瘤细胞生长的抑制情况, 计算抑制率及其 ic 5Q 值来评价化合物的细胞毒 活性, 结果见表 2。 配合物 8-23的 IC 5 o值 (μΜ)*

*. DMSO溶液。

上表中, 配合物 20对 3个肿瘤细胞呈现了较好的体外活性, 而配合物 8、 9、 17、 18 和 19 对 4个肿瘤细胞则基本无活性。 除此之外, 其它配合物却显示了对人胃癌细胞 SGC-7901的选择性抑制, 它们的细胞毒活性与卡铂相当。 试验例 3 本试验例采用 MTT方法对本发明的一部分配合物以及市面常用 抗癌铂药物进行了 细胞毒活性测试。

MTT法: 取对数生长期的细胞计数, 接种于 96孔培养板内, 每孔约 8000-10000个 细胞。 过夜培养, 待细胞贴壁后进行给药, 分别设给药组, 阳性对照组和阴性对照组。 待测的配合物用 DMSO或 5%的葡萄糖水溶液配制成贮液, 临用前用细胞培养基稀释成 一系列浓度, 其中 DMSO的终浓度不超过 4%。。 每个浓度设 3个复孔。 加药后培养 48 小时, 加 20μ1浓度为 5mg/ml的 MTT, 37°C孵育 4小时, 去上清, 加入 150μ1的 DMSO 溶解甲瓒。 用酶标仪在 490波长下测定每孔的 OD值, 并计算抑制率, 做浓度-抑制率曲 线计算 IC 5Q 值。

采用 MTT法测试了配合物 5-7和与之对应的双羧酸根配位的配合物 25-35对人肺癌 细胞 A549、 人结肠癌细胞 HCT-116、 人肝癌细胞 HEPG-2和人乳腺癌细胞 MCF-7的体 外抗肿瘤活性, 顺铂和奥沙利铂作为阳性对照。 观察化合物在不同浓度下对肿瘤细胞生 长的抑制情况, 计算抑制率及其 IC 5Q 值来评价药物的细胞毒活性, 结果见表 3。

配合物 5-7和 25-35的 IC 5 Q值 (μΜ)*

配合物 34* 48.79 17.33 28.02 42.03 配合物 35* 45.45 205.28 1231.68 513.11

*. DMSO溶液。

由表 3结果可知, 含有氯离子配位的配合物 5-7针对 4种肿瘤细胞都表现出很好的 抑制活性, 特别是人肺癌细胞 A549和人乳腺癌细胞 MCF-7, 这些化合物的细胞毒活性 甚至优于顺铂和奥沙利铂。 与含氯离子配位的配合物 5-7相比, 对应的含双羧酸根配位 的配合物 25-35 都表现出一定的生物活性, 有的细胞毒活性甚至优于顺铂和奥沙利铂, 如配合物 26对人肝癌细胞 HEPG-2显示了很强的抑制能力。