Die vorliegende Erfindung betrifft eine Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3, umfassend Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger, die Verwendung einer solchen Darreichungsform als Arzneimittel und die Verwendung von Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger zur Erhöhung der Hautpenetration von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem logP > 3.

Darreichungsformen zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff haben in den letzten Jahren zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen weite Verbreitung gefunden, da sie gegenüber anderen Verabreichungsformen mit Vorteilen verbunden sind.

So werden zum einen Magen, Darm und Leber durch Umgehung des Gastrointestinaltraktes geschont. Zum anderen kann der First-Pass-Effekt umgangen und die Compliance erhöht werden, da der Patient nicht regelmäßig Tabletten einnehmen muss. Ferner besteht die Möglichkeit einer kontinuierlichen und kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum hinweg ohne die Gefahr der Über- oder Unterdosierung gegenüber oralen Darreichungsformen wie Tabletten.

Ein Nachteil ist jedoch, dass die Haut als Resorptionsorgan von ihrer evolutionären Entwicklung her als Schutzbarriere dient und dass deshalb nur eine begrenzte Anzahl von transdermal zu applizierenden Wirkstoffen zur Verfügung stehen, die aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften überhaupt zur Permeation durch die Haut bis zum Erreichen des systemischen Blutkreislaufes in der Lage sind.

Permeabilität ist die Durchlässigkeit von Festkörpern (auch porösen), insbesondere dünnen Trennwänden, für bestimmte Stoffe (Gase, Flüssigkeiten, gelöste Moleküle, Ionen oder Atome). Im vorliegenden Fall also die Durchlässigkeit von menschlicher oder tierischer Haut für kleine Moleküle, insbesondere für pharmazeutische Wirkstoffe. Unter Permeation versteht man fachsprachlich den Vorgang des Durchwanderns oder Durchdringens eines Stoffes durch einen anderen. Der Begriff wird im Zusammenhang mit dem Durchwandern kosmetischer oder pharmazeutischer Wirkstoffe in bzw. durch die Haut häufig gebraucht.

Um zum einen die Anzahl der möglichen Wirkstoffe für die transdermale Applikation zu erhöhen und zum anderen zu erreichen, dass die Wirkstoffe auch die notwendige therapeutischen Permeationsmenge erreichen, sind zahlreiche Methoden zur Erhöhung der Permeationsmenge bekannt.

Diese reichen von einfachen Maßnahmen, wie der nichtinvasiven und passiven Okklusion, zu aufwendigen und aktiven Maßnahmen, wie z.B. Iontophorese oder der inversiven Hautvorperforierung mittels bioabbaubarer, den Wirkstoff enthaltenden Mikronadelsysteme.

Zu den klassischen Maßnahmen zählt die Erhöhung der Permeationsmenge mittels chemischer Penetrationsbeschleuniger.

Als Penetrationsbeschleuniger werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, in die oberste Hautschicht, das Stratum Corneum, zu penetrieren, dort den Widerstand der Permeationsbarriere reversibel herabzusetzen und somit die Permeation (Permeation = vollständige Durchdringung aller Hautschichten) von Arzneiwirkstoffen durch die Haut zu erleichtern oder überhaupt erst zu ermöglichen.

Alle potentiell in Frage kommenden Penetrationsbeschleuniger sollten sich dadurch auszeichnen, nicht toxisch, nicht hautirritierend und nicht allergen zu sein. Vor allem sollten sie weder auf der Haut noch im Organismus pharmakologische Eigenwirkungen erzeugen. Penetrationsbeschleuniger sollten chemisch und physikalisch kompatibel zu dem betreffenden Arzneiwirkstoff und sonstigen Hilfsstoffen der Darreichungsform sein. Der ideale Penetrationsbeschleuniger sollte sich weiterhin dadurch auszeichnen, dass er gleichzeitig als Lösungsmittel für den betreffenden Arzneiwirkstoff wirkt, wenn sich dieser z.B. aufgrund seiner physiko-chemischen Eigenschaften nicht im vorgesehenen transdermalen Vehikel löst.

Das ist oft bei sehr lipophilen und damit gleichzeitig schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen der Fall. Nach heutigem Wissensstand können Penetrationsbeschleuniger in sechs Klassen eingeteilt werden, ohne an dieser Stelle auf die einzelnen Wirkungsweisen einzugehen.

Reine Lösungsmittel (z.B. Sulfoxid-Derivate, Dimethylformamid)

Alkohole und Polyole (z.B. Ethanol, Propylenglycol, Glycerol)

Azone ^® - Derivate

Fettsäuren, Terpene und Fettsäure-Derivate (z.B. Ölsäure)

Harnstoff und Harnstoffderivate

Schwach oberflächenaktive Stoffe, die polare Gruppen geeigneter Größe enthalten (z.B. anionische Tenside, wie Natriumlaurylsulfat)

Für eine Reihe von sehr lipophilen und nahezu wasserunlöslichen Wirkstoffen, insbesondere mit einem logP von größer als drei, zeigte es sich, dass die eingesetzten bekannten Penetrationsbeschleuniger zu keinen zufriedenstellenden Permeationsraten führen, die die Verwendung in einer Darreichungsform zur transdermalen Applikation eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs gerechtfertigt hätten. Zudem scheiterte die erfolgreiche Entwicklung einer solchen Darreichungsform mit diversen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen schon daran, dass nicht genügend Wirkstoff in die jeweiligen Trägersysteme in Lösung gebracht werde konnte, um den notwendigen thermodynamischen Druck für den passiven Diffusionsprozess aufbauen zu können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3, umfassend mindestens einen Penetrationsbeschleuniger, bereitzustellen, mit dem eine zufriedenstellende Permeationsrate des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs in die Haut des Pateinten erzielt werden kann. Zudem sollte der Penetrationsbeschleuniger chemisch und physikalisch kompatibel zu dem betreffenden Arzneiwirkstoff und sonstigen Hilfsstoffen der Darreichungsform sein. Der Penetrationsbeschleuniger sollte sich weiterhin dadurch auszeichnen, dass er gleichzeitig als Lösungsmittel für den betreffenden pharmazeutisch aktiven Wirkstoff wirkt, wenn sich dieser z.B. aufgrund seiner physiko-chemischen Eigenschaften nicht im vorgesehenen transdermalen Vehikel löst.

Diese Aufgabe wurde überraschenderweise durch eine Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, umfassend mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 und mindestens einen Penetrationsbeschleuniger gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der mindestens eine Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff umfasst.

Im Folgenden kann „umfassen" auch „bestehend aus" bedeuten.

Im vorliegenden Text können die Begriffe Penetrationsbeschleuniger, Penetrationserhöher, Permeationssbeschleuniger, Permeationserhöher, Penetrationsverstärker, Permeationsverstärker und Enhancer synonym benutzt werden.

Unter Dimethylethylenharnstoff (DMEH) versteht man die Verbindung 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinon der folgenden Formel (I):

Der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient K _ow (auch Schreibweisen wie Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient sind gebräuchlich und korrekt) ist ein dem Fachmann bekannter dimensionsloser Verteilungskoeffizient, der das Verhältnis der Konzentrationen einer Chemikalie in einem Zweiphasensystem aus n-Octanol und Wasser angibt und damit ein Maß für die Hydrophobizität bzw. Hydrophilität eines Stoffes ist. Der logP-Wert ist der dekadische Logarithmus des n-Octanol- Wasser-Verteilungskoeffizienten K _ow . Dabei gilt: und log P = log = log c ₀ ^sl - c _w ^sl , mit c ₀ ^Si = Konzentration einer Chemikalie in der octanolreichen Phase und c _w ^Si = Konzentration einer Chemikalie in der wasserreichen Phase.

K _ow ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie n-Octanol löslich ist, kleiner als eins, wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen.

Die Form der Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff ist prinzipiell nicht beschränkt.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist aber vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie ein transdermales therapeutisches System, ein Gel, eine Lotion, eine Salbe und/oder eine Creme umfasst.

Unter einem transdermalen therapeutischen System (auch transdermalem Pflaster genannt) versteht man ein auf die Haut aufzubringendes System, vorzugsweise ein Pflaster, mit festgelegter Applikationsfläche, das einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, vorzugsweise nach Zeit und Menge, kontrolliert an den Körper eines Patienten abgeben kann.

Solche Systeme weisen in der Regel eine Deckfolie (backing layer) als Rückschicht auf, welche das Pflaster und seinen Inhalt nach außen schützt und gegebenenfalls mit Informationen bedruckt ist. Zur Hautseite hin ist es vorzugsweise mit einer Abziehfolie versehen (release liner), die die klebrige Seite des Systems abdeckt. Die Abziehfolie wird vor dem Aufkleben des Systems entfernt und ist zwecks leichterem Ablösen oftmals silikonisiert.

Hinsichtlich der Technik der kontrollierten Wirkstoffabgabe aus dem System kann man zwischen Matrix-Systemen (Matrix-Pflastern) und Membran-Systemen (auch Reservoir- oder Depot-Systeme bzw. Reservoir- oder Depot-Pflaster genannt) unterscheiden.

Bei den Matrix-Systemen ist der Wirkstoff in einer aus einer oder mehreren Schichten bestehenden Matrix enthalten, die mit Hilfe einer Klebeschicht direkt auf der Haut aufliegt. Es sind auch Ausführungsformen möglich, bei denen die Matrix gleichzeitig die Klebeschicht ist. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Matrix heraus bestimmt die Resorptionsgeschwindigkeit.

In einigen Ausführungsformen kann es zwischen Matrix- und Klebeschicht eine zusätzliche Membran geben, welche den Wirkstofffluss steuert.

Bei den Membran-Systemen liegt ein Reservoir des Wirkstoffs unter einer Träger folie vor, wobei der Wirkstoff aus dem Reservoir kontrolliert durch eine poröse Membran in die Haut abgegeben wird. In dem Reservoir liegt der Wirkstoff dabei vorzugsweise als Lösung bzw. Suspension vor. Vorzugsweise kann ein Trägermaterial, wie beispielsweise ein Fließ, das mit dieser Lösung und/oder Suspension getränkt wurde, als Reservoir dienen.

Die Vorteile eines transdermalen therapeutischen Systems sind auf Patientenseite eine sichere, zuverlässige, exakte und schmerzfreie Dosierung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen und die einfachere Therapie von Kindern, älteren sowie pflegebedürftigen Patienten. Ferner sind transdermale therapeutische Systeme ideal für Patienten mit Schluckbeschwerden und bei verlängerten Einnahmeintervallen, insbesondere bei Mehrtagespflastern.

Die Vorteile eines transdermalen therapeutischen Systems sind auf Herstellerseite die mögliche Formulierung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit nur geringer oraler Bioverfügbarkeit, eine kontrollierte, gleichmäßige Zufuhr von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen ohne Wirkstoffspitzen, eine gute Steuerungs möglichkeit der Arzneimitteldosierung durch Variation der Fläche, kein Wirkstoff verlust durch Vermeidung des First-Pass-Metabolismus in der Leber und kein Abbau des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt.

Gele umfassen in der Regel gelierte Flüssigkeiten. Sie werden vorzugsweise mit geeigneten Quellmitteln (Gelbildnern) hergestellt. Dazu gehören beispielsweise Cellulosen, Stärken, Carbomere, Gelatine, Xanthan, Bentonit, Agar und/oder Pektin.

Dabei wird zwischen hydrophilen und lipophilen Gelen unterschieden. Gele können durchsichtig oder undurchsichtig sein.

Weitere mögliche Bestandteile sind unter anderem Wasser, Propylenglykol, Antioxidantien, Lipide (bei Lipogelen), Aromastoffe, Süßungsmittel und/oder Konservierungsmittel. Gele werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.

Eine Lotion ist eine äußerlich anzuwendende flüssige wässrige oder wässrig alkoholische Zubereitung mit suspendierten oder emulgierten pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, sowie möglicherweise Hilfsstoffen.

Lotionen sind in der Regel flüssiger als Cremes bzw. Salben und lassen sich deshalb leichter großflächig auf die Haut auftragen.

Als Lotion wird eine äußerlich anzuwendende ÖI-in-Wasser-Emulsion oder Wasser- in-ÖI-Emulsion bezeichnet. Sie ist sehr leicht und schmiert nicht.

Lotionen werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.

Eine Salbe, vorzugsweise eine Suspensionssalbe, ist eine halbfeste Zubereitung zur äußerlichen Anwendung. Salben bestehen vorzugsweise aus einer einphasigen Grundlage, in der feste oder flüssige Substanzen dispergiert sein können.

Es wird zwischen hydrophoben Salben, wasseraufnehmenden Salben und hydro philen Salben unterschieden. Salben können auch Emulgatoren und Wasser enthalten.

Zur Herstellung von Salben können beispielsweise fette Öle, Fette, Wachse, Erdölprodukte, wie Vaseline und Paraffine, Triglyceride und/oder Macrogole (PEG) verwendet werden.

Salben werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.

Eine Creme ist eine halbfeste Zubereitung, in der Regel für die Anwendung auf der Haut.

Eine Creme ist vorzugsweise eine mehrphasige Zubereitung, die aus einer lipophilen und einer wässrigen Phase besteht und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält. Man unterscheidet zwischen einer hydrophilen Creme (Öl-in-Wasser) und einer lipophilen/hydrophoben Creme (Wasser-in-ÖI).

Eine Creme wird unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform in Form eines Gels, einer Lotion, einer Salbe und/oder eine Creme ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 12 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt von 15 bis 18 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht vorhanden ist.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen logP > 3, vorzugsweise größer als 3,2 oder 3,4 oder 3,6 oder 3,8 oder 4 oder 4,2 oder 4,4 oder 4,6 oder 4,8 oder 5 oder 6 oder 7 aufweist.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff mit einem logP > 3 eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml (bei 20°C) aufweist.

Vorzugsweise beträgt die Wasserlöslichkeit des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs weniger als 0,005 mg/ml, besonders bevorzugt weniger als 0,001 mg/ml (bei 20°C).

Bevorzugt weist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ein Molekulargewicht von mehr als 300 g/mol, vorzugsweise von mehr als 350 g/mol oder von mehr als 400 g/mol, insbesondere von mehr als 450 g/mol, auf.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend aus Hypnotica, Sedativa, Antieleptica, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuroleptika, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodica, Antihistaminica, Antiallergica, Cardiotonica, Antiarrhythmica, Diuretica, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetica, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetica, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotica, Chemotherapeutica, Narcotica, Anti-Parkinson- Wirkstoffen, Antialzheimer-Wirkstoffen und/oder Triptanen ausgewählt ist.

Besonders bevorzugt ist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend aus Sedativa ausgewählt. Beispielsweise seien hier Olanzepin, Curcumin und Felodipin genannt.

Besonders bevorzugt ist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff nicht aus der Gruppe, umfassen Cannabinoide wie beispielsweise Cannabidiol und/oder Cannbidivarol, ausgewählt.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein transdermales therapeutisches System darstellt, wobei das transdermale therapeutische System ein Rückschicht und eine den mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 enthaltende Matrixschicht aufweist. Der Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff ist vorzugsweise in der Matrixschicht enthalten.

Die Rückschicht ist vorzugsweise undurchlässig für den mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff.

Die Art der Rücksicht ist nicht beschränkt. Die Rücksicht kann Kunststoff- oder Metallfolien aber auch Gestricke, Gewirke oder Vliese umfassen.

Am zweckmäßigsten sind für die Rückschicht Schichten oder Folien aus Kunststoff, wie z.B. Polyethylenterephthalat (PET). Der Vorteil dieser Kunststoffschichten oder Kunststofffolien liegt darin, dass sie kostengünstig herzustellen und gegenüber nahezu allen pharmazeutischen Wirkstoffen undurchlässig sind.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System weist vorzugsweise eine ablösbare Schutzschicht auf der Seite der Matrixschicht, die nicht die Rücksicht ist, auf.

Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, dass sie durch eine geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar ausgerüstet sind. Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 12 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt von 15 bis 18 Gew.-% oder von 18 Gew.-% bis 25 Gew.-%, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, in der Matrixschicht vorhanden ist.

Es hat sich gezeigt, dass die Gegenwart von Dimethylethylenharnstoff in diesen Konzentrationen die optimale Beschleunigung der Permeation des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs bewirkt.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis des Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff zu dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff 1:1 oder >1:1 beträgt. Insbesondere geeignet sind Verhältnisse des Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff zu dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff von 1,5:1.

Es hat sich gezeigt, dass solche Dimethylethylenharnstoff/Wirkstoff-Verhältnisse dazu geeignet sind, das TTS maximal so mit Wirkstoff zu beladen, dass sich dieser in der selbstklebenden Polymermatrix vorteilhaft löst.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht mindestens ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten, natürlichen und/oder synthetischen Kautschuken, Polysiloxanen, Styrol-Butadien-Blockcopolymeren, Isobutylen und/oder Ethylen- Vinylacetat-Copolymeren.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht mindestens ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Haftklebstoffen auf Silikonbasis bzw. Silikonhaftklebstoffen, insbesondere aminresistenten Silikonhaftklebstoffen.

Vorzugsweise handelt es sich bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Siliconhaftklebstoffen um Haftklebstoffe auf Basis von Silikonpolymeren, wie einem Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymer und/oder einem trimethylsilylbehandelten Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymer, die vorzugsweise mindestens 30 Gew.-%, insbesondere 35 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 40 bis 90 Gew.-% oder 40 bis 60 Gew.-% oder 45 bis 55 Gew.-% Silikonpolymer(e), bezogen auf das Silikat, enthalten.

In einer Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Silikonhaftklebstoffen um Haftklebstoffe, die auf Basis von Silikonpolymeren, wie Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymeren und/oder einem mit Trimethylsilyl behandelten Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymeren, hergestellt sind, die vorzugsweise 40 Gew.-% Silikonpolymere und 60 Gew.-% Silikat enthalten. Ein solcher Klebstoff kann als "medium tack adhesives" bezeichnet werden.

In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Silicon-Haftklebstoffen um Haftklebstoffe, die auf der Basis von Siliconpolymeren hergestellt sind, wie z.B. Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat- Crosspolymeren und/oder einem mit Trimethylsilyl behandelten Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymeren, das vorzugsweise 45 Gew.-% Siliconpolymere und 55 Gew.-% Silikat enthält. Ein solcher Klebstoff kann als "high-tack-adhesive" bezeichnet werden.

Einsetzbar sind auch Mischungen aus verschiedenen Silikonhaftklebstoffen, beispielsweise ein 1: 1 (Gew.)-Verhältnis eines "medium tack adhesive" und eines "high tack adhesive" wie oben beschrieben.

Alle Silikonhaftklebstoffe wie zuvor beschrieben enthalten vorzugsweise n-Heptan als Lösungsmittel.

Die zuvor beschriebenen Silikonhaftklebstoffe liegen vorzugsweise in einer Menge von 50 bis 80 Gew.-%, bevorzugt von etwa 60 bis 75 Gew.-% Feststoffgehalt im jeweiligen Lösungsmittel, vorzugsweise in n-Heptan, vor.

Vorzugsweise haben die Silikonhaftklebstoffe eine Schälhaftung von etwa 700 g/cm für den hochklebrigen Klebstoff und/oder 900 g/cm für den mittelklebrigen Klebstoff, wie oben definiert. Vorzugsweise haben die Silikondhaftklebstoffe einen Scherwert von etwa 14 kg/6,3 cm ³ für den hochklebrigen Klebstoff und etwa 17 kg/6,3 cm ³ für die mittelklebrigen Klebstoffe, wie oben definiert.

Vorzugsweise haben die Silikonhaftklebstoffe eine Viskosität bei 0,01 rad/s und 30°C (P) von etwa 5xl0 ⁶ P für den Klebstoff mit hoher Klebrigkeit und etwa lxlO ⁸ P für die Klebstoffe mit mittlerer Klebrigkeit, wie oben definiert.

Silikonhaftklebstoffe und insbesondere Silikonschmelzhaftklebstoffe, die für die Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignet und wie sie oben beschrieben sind, sind dem Fachmann bekannt und im Handel erhältlich.

Geeignete Silikon-Haftklebstoffe für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind z.B. die Schmelzhaftklebstoffe BIO-PSA 7-4201 und/oder BIO-PSA 4301 von Dow Corning. Dabei ist BIO-PSA 7-4201 ein "medium tack adhesive" und BIO-PSA 7-4301 ein "high tack adhesive" wie oben definiert.

Besonders bevorzugt ist BIO-PSA 7-4301, wobei es sich um ein "high tack adhesive" wie oben definiert handelt.

Diese Polymere zeichnen sich durch gute Kompatibilität mit pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen aus.

Vorzugsweise sind dies Polymere haftklebend. Dies hat den Vorteil, dass keine zusätzliche Klebeschicht auf der Matrix angebracht werden muss, um das transdermale therapeutische System auf der Haut des Patienten zu fixieren.

Wird ein nicht haftklebendes Polymer eingesetzt, so wird das transdermale therapeutische System vorzugsweise durch eine weitere Klebeschicht auf der Haut des Patienten fixiert.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer in einer Menge von 40 bis 98 Gew.-%, vorzugsweise von 50 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt von 60 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, in der Matrixschicht vorhanden ist, wobei die Matrixschicht vorzugsweise als einschichtige Matrix zu verstehen ist, d.h. das erfindungsgemäße TTS ist kein Mehrschichtsystem. Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise ein transdermales therapeutisches System, das als Membran-Systemen ausgebildet ist, wobei der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in der Matrixschicht in einem Reservoir vorliegt, aus dem der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff kontrolliert durch eine das Reservoir abdeckende poröse Steuermembran abgegeben werden kann.

Der Begriff Matrixschicht umfasst auch den Begriff Reservoir.

Dieses transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Steuermembran eine Polymerfolie umfasst, wobei das der Polymerfolie zugrunde liegende Polymer ausgewählt ist aus Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Silikon und/oder Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht weitere Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Weichmachern, Kristallisationsinhibitoren, Stabilisatoren, Antioxidantien und/oder Neutralisatoren umfasst.

Jeder dieser Hilfsstoffe kann in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorhanden sein.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorliegt.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das transdermale therapeutische System eine Beladung mit dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff von größer als 6 mg/cm ² aufweist.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das transdermale therapeutische System eine Beladung mit dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff von 6 mg/cm ² bis 8,5 mg/cm ² oder von 7,5 bis 8,5 mg/cm ² , aufweist. Die Fläche bezieht sich dabei vorzugsweise auf die Fläche der Matrixschicht bzw. des Reservoirs.

Der Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff kann alleine oder in Kombination mit anderen Penetrationsbeschleunigern eingesetzt werden. Andere geeignete Penetrationsbeschleuniger umfassen Fettsäuren und/oder Fettsäureester, wie Pentansäure, Hexansäure, Oktansäure, Nonansäure, Decansäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Isoverlinsäure, Neoheptonsäure, Neonanonsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Palmitoleinsäure, Linolensäure, Vaccensäure, Petroselinsäure, Elaidinsäure, Oleinsäure, Arachidonsäure, Gadoleinsäure, Erucasäure, Ethylacetat, Methylpropylat, Butylacetat, Methylvalerat, Diethylsebacitat, Methyllaurat, Ethyloleat, Isopropyldecanoat, Isopropylmyristat (Myristinsäureisopropylester), Isopropylpalmitat und/oder Isopropyloleinat.

Des Weiteren ist die erfindungsgemäße Darreichungsform vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass keine Penetrationsbeschleuniger aus der Klasse der Pyrrolidone, insbesondere N-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfoxide, insbesondere Dimethylsulfoxid (DMSO), Formamide, insbesondere Dimethylformamid (DMF), und/oder l-Dodecylazacycloheptan-2-on bzw. Laurocapran (Azon) und/oder Derivaten in der Darreichungsform vorliegen.

Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Darreichungsform dadurch gekennzeichnet, dass ausschließlich Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger in der Darreichungsform enthalten ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Darreichungsform wie vorstehend beschrieben zur Verwendung als Arzneimittel.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger zur Erhöhung der Hautpenetration von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem logP > 3, vorzugsweise größer als 3,2 oder 3,4 oder 3,6 oder 3,8 oder 4 oder 4,2 oder 4,4 oder 4,6 oder 4,8 oder 5 oder 6 oder 7. Beschreibung der Figuren:

Figur 1: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Progesteron in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.

Figur 2: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Felodipin in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.

Figur 3: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Curcumin in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.

Figur 4: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Olanzapin in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.

Figur 5: TTS als Ein-Schicht-Matrixsystem mit einer selbstklebenden

Polymermatrix auf Basis Acrylat Typ Durotak™ 2054 (Fa. Henkel, Düsseldorf) und dem nichtklebenden Polymer Typ Eudragit™ E100 (Fa. Rohm, Darmstadt), wie es bevorzugt zur Verabreichung von Olanzapin gemäß Beispiel 4 eingesetzt wird.

(1) Trägerfolie z.B. aus Polyethylenterephtalat

(2) Ein-Schicht-Haftmatrixpolymer; enthält den Wirkstoff, Enhancer und den Polymer-Hilfsstoff.

(3) Schutzfolie z.B. aus Polyethylen; wird vor dem Applizieren entfernt

Figur 6: Schematische Darstellung eines transdermalen Applikationssystems für gesättigte Wirkstoff-Enhancer-Lösungen mit Okklusions-Effekt, wie es bevorzugt für die Beispiele 1 bis 3 zur Verabreichung von Progesteron, Felodipin und Curcumin eingesetzt wird.

(4) Rückschicht z.B. PET-Folie beschichtet mit Silikon-Bio PSA # 4302 (Dow Corning). (5) Selbstklebender Haftring (= Klebeauge) z.B. aus Polyethylenschaum und Synthese-Kautschuk als Kleber, zur Fixierung der Rückschicht (z. B. Duplocoll ^® 5009 von Lohmann, Neuwied, (Deutschland)).

(6) Textiles und vernadeltes Vlies, vorzugsweise mit einem Gewicht bis zu 150 g/m ² , bezüglich Absorptionsverhalten geeignet für die Aufnahme der Wirkstoffzubereitung (Lösung, Gel, Salbe) z.B. aus Polyester oder Viskose, wie z.B. Paramoll® N260/150 (Lohmann, Neuwied (Deutschland)) oder TWE-Vlies 120 der (TWE, Dierdorf (Deutschland)). Die Applikationsfläche beträgt beispielsweise 1,165 cm ² .

(7) Selbstklebende Polyurethanfolie als Steuermembran und zur Fixierung des Systems auf der Haut, z.B. Suprasorb® (Lohmann & Rauscher, Neuwied (Deutschland)).

(8) Diffusionsmembran, hier vorzugsweise native Humanhaut.

Figur 7:

Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Olanzapin in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.

Figur 8:

TTS als Ein-Schicht-Matrixsystem mit einer selbstklebenden Polymer-Matrix auf Basis eines Silikonklebers vom Typ Bio-PSA™ 7-4301 (Fa. Dow Corning Corp., Midland, MI, USA), wie es bevorzugt zur Verabreichung von Olanzapin gemäß Beispiel 5 eingesetzt wird.

(1) Trägerfolie, z.B. aus Polyethylenterephtalat.

(2) Ein-Schicht-Haftmatrixpolymer; enthält den Wirkstoff, Enhancer und den Polymer-Hilfsstoff.

(3) Schutzfolie, z.B. aus Polyethylen; wird vor dem Applizieren entfernt. Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen erläutert.

Beispiele:

Die folgenden Testreihen mit den verschiedenen Penetrationsbeschleunigern und für die jeweils ausgewählten Wirkstoffe wurden im Rahmen einer typischen in vitro- Permeation mittels Franz-Diffusionszellen durchgeführt. Zu vorbestimmten Wechselzeiten wurde das jeweils verwendete Akzeptormedium komplett durch neues ausgetauscht und der Gehalt an permeierter Wirkstoffmenge in diesen Akzeptorlösungen mittels HPLC bestimmt. Als Vergleich wurden jeweils die besten Penetrationsbeschleuniger aus jeder Testreihe verwendet, appliziert als gesättigte Wirkstoff-Penetrationsbeschleuniger-Lösungen in den Beispielen 1 bis 3 und in Beispiel 4 als transdermales therapeutische System.

Beispiel 1:

Wirkstoff: Progesteron (logP 3,87)

Hautmodell: Humanhaut, dermatomisiert 500 pm, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1968).

Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN ₃ + 3% Gamma-Cyclodextrin als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Progesteron sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.

Beladung: gesättigte Lösung von Progesteron in DMEH, Donormenge 150 pl als Direktauftrag auf die epidermale Hautoberfläche (entspricht einer Beladungskonzentration von c = 27,7 mg/cm ² , was im Vergleich zu anderen Penetrationsbeschleunigern recht hoch ist, z.B. nur 6,4 mg/cm ² für Dimethylisosorbid und 2,1 mg/cm ² für Dipropylenglycol).

Die kumulierte permeierte Menge an Progesteron zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 1 zu entnehmen.

Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindungen deutlich überlegen. Bezogen auf den 52h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH um etwa den Faktor 10 (Dimethylisosorbid) bzw. 13 (Dipropylenglycol) größer. Beispiel 2:

Wirkstoff: Felodipin (logP 3,86)

Hautmodell Humanhaut, dermatomisiert 500 pm, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1985).

Akzeptor Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN ₃ + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Felodipin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.

Beladung: gesättigte Lösung von Felodipin in DMEH, Donormenge 150 pl als Direktauftrag auf die epidermale Hautoberfläche (entspricht einer Beladungskonzentration von c = 6,0 mg/cm ² , was im Vergleich recht hoch ist).

Die kumulierte permeierte Menge an Felodipin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 2 zu entnehmen.

Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindungen deutlich überlegen. Bezogen auf den 24h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH um etwa den Faktor 10 (Dimethylisosorbid) bzw. 4 (Dipropylenglycol) größer.

Beispiel 3:

Wirkstoff: Curcumin (Prüfwirkstoff; logP 3,62)

Hautmodell: Humanhaut, dermatomisiert 500 pm, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1979).

Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN ₃ + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Curcumin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.

Beladung: gesättigte Lösung von Curcumin in DMEH, Donormenge 150 pl als Direktauftrag auf die epidermale Hautoberfläche (entspricht einer Beladungskonzentration von 12,75 mg/cm ² , was im Vergleich zu jenen von Dimethylisosorbid mit nur 1,29 mg/cm ² sehr hoch ist).

Die kumulierte permeirte Menge an Curcumin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 3 zu entnehmen.

Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindung deutlich überlegen. Bezogen auf den 112h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH um etwa den Faktor 5 größer als die Wirkung von Dimethylisosorbid.

Beispiel 4:

Wirkstoff: Olanzapin (logP 4,1)

Hautmodell: Humanhaut, nicht dermatomisiert, Vollhaut, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1967).

Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN ₃ + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Olanzapin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.

Beladung: Wirkstoffbeladung 10 Gew% im transdermalen therapeutischen System, entspricht 6 mg/cm ² (Bei einer Nass-Ausziehstrichdicke von 3000 pm). Diese ist im Vergleich zum transdermalen therapeutischen System mit Eutanol G als Penetrationsbeschleuniger mit nur 0,26 mg/cm ² Beladung sehr hoch.

Beladungssystem: Transdermales therapeutisches System als Ein-Schicht- Matrixsystem mit einer selbstklebenden Polymermatrix auf Basis vom Acrylat-Typ Durotak™ 2054 (Fa. Henkel, Düsseldorf) und dem nichtklebenden Polymer Typ Eudragit™ E100 (Fa. Rohm, Darmstadt) im Verhältnis 4:1 als Hilfsstoff mit 18 Gew% DMEH als Penetrationsbeschleuniger.

Die kumulierte permeierte Menge an Curcumin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 4 zu entnehmen. Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindung deutlich überlegen. Bezogen auf den 72h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH etwa um den Faktor 3,6 größer als die Wirkung von Eutanol G.

Beispiel 5:

Wirkstoff: Olanzapin (logP 4,1)

Hautmodell: Humanhaut, nicht dermatomisiert, Vollhaut, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1967).

Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN ₃ + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Olanzapin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.

Beladung: Wirkstoffbeladung 10 Gew% im transdermalen therapeutischen System, entspricht 6,47 mg/cm ² (Bei einer Nass-Ausziehstrichdicke von 3000 pm). Diese ist im Vergleich zum transdermalen therapeutischen System mit Eutanol G als Penetrationsbeschleuniger mit nur 0,26 mg/cm ² Beladung sehr hoch.

Beladungssystem: Transdermales therapeutisches System als Ein-Schicht-Matrix- system mit einer selbstklebenden Polymermatrix auf Basis vom Silikon-Typ BIO- PSA™ 7-4301 (Fa. Dow Corning Corp., Midland, MI, USA) mit 18 Gew% DMEH als Penetrationsbeschleuniger (siehe Figur 8).

Die kumulierte permeierte Menge an Olanzepin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 7 zu entnehmen.

Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindung deutlich überlegen. Bezogen auf den 72h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH etwa um den Faktor 2,8 größer als die Wirkung von Eutanol G. Beispiel 6:

Wirkstoff: Olanzapin (logP 4,1)

Hautmodell: Humanhaut, nicht dermatomisiert, Vollhaut, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1985).

Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NalNH + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Olanzapin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.

Beladung: Wirkstoffbeladung 20 Gew% im transdermalen therapeutischen System, entspricht 8,5 mg/cm ² bei einer Nass-Ausziehstrichdicke von 1200 pm. Diese Beladung ist im Vergleich zum transdermalen therapeutischen System mit Eutanol G als Penetrationsbeschleuniger mit nur 0,26 mg/cm ² Beladung sehr hoch.

Beladungssystem: Transdermales therapeutisches System als Ein-Schicht-Matrix- system mit einer selbstklebenden Polymermatrix auf Basis vom Silikon-Typ BIO- PSA™ 7-4301 (Fa. Dow Corning Corp., Midland, MI, USA) mit 30 Gew% DMEH als Penetrationsbeschleuniger (siehe Figur 8).

Die kumulierte permeierte Menge an Olanzepin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 7 zu entnehmen.

Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindung deutlich überlegen. Bezogen auf den 72h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH etwa um den Faktor 6 größer als die Wirkung von Eutanol G.