本发明涉及一种多尼培南中间体及其制备方法 ， 以及釆用该中间体制备 多尼培南的方法。 背景技术

以亚胺培南 (Imipenem)、 美罗培南 (Meropenem)、 比阿培南 (Biapenem)等 为代表的碳青霉烯类抗生素因其广谱的和超强 的抗菌活性和对 β-内酰胺酶 稳定以及低毒性等特点， 已经成为治疗严重细菌感染的最重要的抗菌药 物之 多尼培南 (Doripenem) , 化学名： （+)-(4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟基乙基] -4- 曱基 7-氧代 -3-[[(3S,5S)-5- [(氨基磺酰氨基) -曱基 ]-3-吡咯烷基]硫] -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸，结构如 (I)所示，由日本盐野义公司（Shionogi)研发， 2005 年首次在日本上市， 商品名为" Finibax", 属 l-β曱基型碳青霉烯类抗生素， 具有广谱的抗菌活性。 近几年已发展出了多种多尼培南的制备方法， 通常是 通过碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物 (II)和其侧链化合物 (III)反应制 得 间体化合物 (IV)后， 再催化加氢除去保护基后制备， 过程如下所示：

PNB = p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH _:

依照以上路线 , Organic Process Research & Development 2003 , 7 , 846-850 报道了如下所示的制备多尼培南 (I)的方法：

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ ,PNZ=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ OCO, Boc=(CH ₃ ) ₃ COCO, Ac=CH ₃ CO) 在该方法中， 双保护的多尼培南中间体化合物 (VII)以 88%的收率制得， 但由于其是无定型的泡沫状固体， 不易纯化和保存， 而中间体化合物 (VII) 的纯度对后续的催化加氢去保护步骤有较大影 响 (后续催化加氢去保护基得 到多尼培南 (I)步骤的收率只有 73% )。 因此， 该方法不是一个较好的工业化 制备多尼培南 (I)的方法。 进行催化加氢去保护得到多尼培南的方法。 虽然中间体化合物 (VII)通过 析纯化后提高了后续催化加氢去保护基步骤的 收率（以纯化后的中间体化合 物 (VII)催化加氢去保护基能以 84.8%的收率得到多尼培南 (1) ), 但柱层析分 离纯化中间体化合物 (VII)步骤无疑增加了多尼培南的生产制造成本� ��降低 了生产效率，因此，该方法也不是一个较好的 工业化制备多尼培南 (I)的方法。

为克服双保护的多尼培南中间体化合物（VII)� �纯化难题， 专利 CN101613351报道了一种分离纯化中间体化合物 (VII)的方法。该方法将双保 护的多尼培南中间体化合物 (VII)在特定条件下 （向其溶液中连续添加曱醇） 得到其曱醇溶剂合物晶体 (VIII)：

(VIII)

(x=0.1 ,1 , 1.5 ,2)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ , PNZ=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ OCO) 通过该方法， 虽能以一定的收率（最高收率 87% )得到了纯度在 98%以 上的双保护的多尼培南中间体化合物晶体 (VIII) , 为纯化中间体化合物 (VII) 提供了方便， 但该方法操作时间较长 (为得到 87%的收率， 需搅拌 8小时）, 降低了生产效率， 因此， 该方法仍不是一个较好的工业化生产多尼培南 (I) 的方法。

WO2007009354报道了通过如下所示路线制备多尼培 南 (I)的方法：

(I)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ ,PNZ=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ OCO) 该方法先制备出了三保护的多尼培南中间体化 合物 (X), 然后再通过催 化加氢去保护得到多尼培南 (1)。该方法虽减少了在侧链化合物去保护基的 步 骤， 但由于所得中间体化合物 (X)为无定型发泡状固体， 不易纯化和保存， 这也给后续催化加氢去保护步骤带来一定困难 ； 另外， 中间体化合物 (X)含 三个保护基， 增加了催化加氢去保护的复杂性。 以上两点导致了后续催化加 氢去保护步骤的收率较低 (49%), 因此， 该法不是一个较好的工业化生产多 尼培南 (I)的方法。

除以上三种方法外， 中国医药工业杂志 7X) )6 ^, 37卷， 6期， 361 -

(XIII) (I)

( PNB = p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ , BOC = COOC(CH ₃ ) ₃ )

在该方法中， 由于侧链化合物 (XI)的保护基与母核化合物 (II)的保护基不 一致，因此，该方法分两次分别以不同的方法 除去多尼培南中间体化合物 (XII) 的保护基， 这无疑增加了反应步骤， 降低了母核化合物 (II)的使用效率， 增 加了生产成本。 另外， 由于多尼培南中间体化合物 (XIII)未经纯化而直接进 行催化加氢去保护，导致了后续催化加氢去保 护步骤的收率较低 (58.1%), 因 此， 该法也不是一个较好的工业化生产多尼培南 (I)的方法。

综合以上四种方法可以看出，现有的制备的方 法所制备的保护多尼培南 中间体化合物 （如中间体化合物 (VII)、 （X)和 (XIII) ) 不易纯化和保存， 这给 后续催化加氢去保护步骤中带来诸多困难； 另外， 多保护基（如中间体化合 物 (VII)和 (X) )也增加了后续催化加氢去保护步骤的复杂性� �难度， 降低了 催化加氢步骤的收率， 增加了生产制造费用， 因此， 寻找更易于工业化生产 和纯化的保护多尼培南中间体化合物以及更高 效的催化加氢去保护方法显 得尤为重要和迫切。 发明内容

本发明的一个目的是提供一种易于工业化生产 和纯化的多尼培南中间 体化合物 ραν；)。

本发明的另一个目的是提供制备该多尼培南中 间体化合物 (XIV)的方法 本发明的第三个目的是提供一种釆用该多尼培 南中间体化合物 (XIV)以 较简便的方法、 较高的收率和较低的生产制造成本来制备多尼 培南 (I)的方 法。 本发明的技术方案如下：

一方面， 本 一种式 (XIV)所示的多尼培南中间体化合物,

其中， PNB为对硝基苄基， 且 HX为酸； 并且， 当 HX为一元酸时， n = 1 ; 当 HX为多元酸时， n = 2。

根据酸碱质子理论， 按照酸可给出的质子 (H ⁺ )的数目， 可以把酸分为一 元酸（如 HC1, NH ₄ ⁺ ), 二元酸（如 H ₂ C ₂ 0 ₄ , H ₂ S0 ₄ )和三元酸（如 H ₃ P0 ₄ ) 等。在本文中，将非一元酸统称为多元酸。一 元酸和多元酸既可以是无机酸， 也可以是有机酸。

本发明人发现， 当 HX为一元酸时， n为 1 ; 当 HX为二元酸时， n为 2, 但 HX为大于二元酸的多元酸（如三元酸） 时， n仍然为 2, 并不会随着可 给出的质子 (H ⁺ )数目增加而增加。 这可能与空间位阻有关， 也可能与多元酸 给出两个质子 (H ⁺ )后， 第三个质子酸性太弱， 难以再给出有关。

优选地， 所述 HX为无机酸或有机酸；

优选地， 所述 HX选自盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 醋酸、 曱酸、 丙酸、 正丁 酸、 异丁酸、 三氯乙酸、 苯曱酸、 水杨酸、 乳酸、 硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 草 酸、 马来酸、 琥珀酸、 富马酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸；

进一步优选地， 所述 HX为盐酸、 石克酸、 磚酸或乙酸。 当 HX为盐酸或 乙酸时 , n = 1； 当 HX为石克酸或碑酸时， n = 2。

优选地， 该多尼培南中间体化合物 (XIV)为晶体。

进一步优选地， 本发明提供一种所述多尼培南中间体化合物 (XIV)的晶 体， 其中 HX为盐酸， n = l。 使用 Cu-Κα辐射， 所述晶体的 X射线衍射图 语包括以下述 2Θ 角表示的衍射峰： 14.05士 0.2。、 17.25士 0.2。、 21.65士 0.2。、 22.60士 0.2。、 31.80士 0.2。、 45.60士 0.2。； 优选地还包括以下述 2Θ角表示的衍射 峰： 9.40士 0.2°、 27.45士 0.2°。

本发明还提供另一种所述多尼培南中间体化合 物 (XIV)的晶体，其中 HX 为硫酸， n = 2。 使用 Cu-Κα辐射， 该晶体的 X射线衍射图谱包括以下述 2Θ 角表示的衍射峰： 14.05士 0.2。、 17.20士 0.2。、 21.20士 0.2。、 21.65士 0.2。、 22.50士 0.2。、 45.55±0.2。； 优选地还包括以下述 2Θ角表示的衍射峰： 12.90士 0.2。。

本发明还提供又一种所述多尼培南中间体化合 物 (XIV)的晶体，其中 HX 为乙酸， n = 1。使用 Cu-Κα辐射，所述晶体的 X射线衍射图谱包括以下述 2Θ 角表示的衍射峰： 13.45士 0.2。、 17.45士 0.2。、 21.20士 0.2。、 22.55士 0.2。、 25.15士 0.2。、 45.60士 0.2。；优选地还包括以下述 2Θ角表示的衍射峰： 8.85士 0.2。、 24.15士 0.2。、 27.45士 0.2°、 33.95士 0.2°。

本发明还提供再一种所述多尼培南中间体化合 物 (XIV)的晶体，其中 HX 为碑 S史， n = 2。使用 Cu-Κα辐射，所述晶体的 X射线衍射图谱包括以下述 2Θ 角表示的衍射峰： 14.10士 0.2。、 17.15士 0.2。、 18.90士 0.2。、 19.25士 0.2。、 21.55士 0.2。； 优选地还包括以下述 2Θ角表示的衍射峰： 12.90士 0.2。、 24.80士 0.2。。

上面 2Θ角是在 X射线衍射图谱中选择相对强度强的主峰得到� �， 结晶 结构未必仅被这些值所限定， 即可以含有除此之外的峰。 此外， 一般通过 X 射线分析测定结晶时， 其峰由于测定仪器、 测定条件、 附着溶剂的存在等有 可能产生一些测定误差。 例如 2Θ角有可能产生 ±0.2。左右的测定误差， 因此 鉴定晶体结构时，应该考虑到一些误差，通过 实质上与上述同样的 X射线谱 图赋予特征的结晶都在本发明的范围内。

另一方面， 本发明提供该多尼培南中间体化合物的制备方 法， 所述制备 方法包括以下步骤：

( 1-1 )在有机溶剂中， 使碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物 (II)和 多尼培南侧链化合物 (XV)在碱的作用下发生缩合反应，

以及

( 1-2 )将步骤（ 1-1 )得到的反应液或产物与含 HX的水溶液反应， 以 得到式 (XIV)所示的多尼培南中间体化合物，

(XIV) 。 式 (XIV)中， PNB为对硝基苄基， 且 HX为酸； 并且， 当 HX为一元酸 时， n=l; 当 HX为多元酸时， n = 2。

优选地， HX选自盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 醋酸、 曱酸、 丙酸、 正丁酸、 异丁酸、 三氯乙酸、 苯曱酸、 水杨酸、 乳酸、 硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 草酸、 马来酸、 琥珀酸、 富马酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸。

其中， 所述步骤（1-1) 中的有机溶剂选自乙腈、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、 Ν,Ν-二乙基曱酰胺、 Ν,Ν-二乙基乙酰胺中的一种或几种， 优选 Ν,Ν-二曱基曱酰胺和 /或乙腈；

优选地， 所述步骤（1-1) 的所用碱为有机碱， 优选自三乙胺、 Ν,Ν-二 异丙基乙胺、 四曱基胍、 三正丁胺中的一种或几种， 优选三乙胺和 /或 Ν,Ν- 二异丙基乙胺；

优选地， 所述步骤（ 1-1 ) 的反应温度为 -60~ 15°C, 优选 -35〜- 15°C; 优选地， 所述步骤（1-1) 中碳青霉烯类抗生素母核化合物 (11)、 多尼培 南侧链化合物 (XV)与有机碱的摩尔比为 1: 1〜2： 1〜3, 优选 1: 1.2: 2.5;

优选地，所述步骤（ 1-1 )的反应浓度以母核化合物 (II)计，可以为 0.01〜2 mol/L, 优选 0.2mol/L;

优选地， 所述步骤（ 1-1 ) 的反应时间为 3 ~24小时， 优选 3〜5小时。 优选地， 所述步骤（1-2) 中， HX与步骤（1-1) 中的母核化合物 (II) 的摩尔比为 1〜10: 1, 优选 5〜6: 1； 含 HX的水溶液的重量百分比浓度为 0.01%〜 1%, 优选 0.5%〜 1%;

所述步骤（ 1-2)的反应温度为 -15~40°C,优选 0~ 10°C;反应时间为 3 ~ 36小时， 优选 5~6小时。

优选地， 所述制备方法在步骤（1-2)之后还包括以下步� �：

(1-3)加入有机溶剂搅拌、 洗涤， 以进行纯化；

优选地， 所述有机溶剂选自曱醇、 乙醇、四氢呋喃、异丙醇、 乙腈、 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺、 Ν,Ν-二曱基乙酰胺、 Ν,Ν-二乙基曱酰胺、 Ν,Ν-二乙基乙酰胺、 丙酮、 乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 二氯曱烷、 曱基叔丁基醚、 三氯曱烷、 曱苯中 的一种或几种；

优选地， 所述有机溶剂的体积为步骤（ 1-1 ) 中釆用的有机溶剂的体积 的 1 ~ 10倍， 优选 1 ~ 3倍；

第三方面， 本发明提供了该多尼培南中间体化合物在制备 多尼培南中的 用途。 本发明的多尼培南中间体化合物为单保护的多 尼培南中间体， 且可以 为结晶性固体， 因此可以直接、 方便地用于制备多尼培南。

第四方面， 本发明提供了一种式（I )所示多尼培南的制备方法， 包括： 在溶剂中， 在催化剂作用下， 釆用根据权利要求 1至 4中任一项所述的多 尼培南中间体化合物通过催化氢化脱保护反应 而制得式（ I )所示多尼培 南，

(XIV)

其中， PNB为对硝基苄基， 且 HX为酸； 并且， 当 HX为一元酸时， n = 1 ; 当 HX为多元酸时， n = 2。

优选地， HX选自盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 醋酸、 曱酸、 丙酸、 正丁酸、 异丁酸、 三氯乙酸、 苯曱酸、 水杨酸、 乳酸、 硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 草酸、 马来酸、 琥珀酸、 富马酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸。

进一步优选地， HX为盐酸、 硫酸、 磚酸或乙酸； 当 HX为盐酸或乙酸 时， n = 1； 当 HX为石克酸或碑酸时， n = 2。

优选地， 该多尼培南中间体化合物 (XIV)为晶体。

优选地，在所述催化加氢脱保护反应中，所用 溶剂为有机溶剂 /水的混合 溶剂； 进一步优选地， 有机溶剂选自曱醇、 四氢呋喃、 乙醇、 Ν,Ν-二曱基曱 酰胺、 丙酮、 异丙醇中的一种或几种；

更优选地， 所述溶剂为四氢呋喃 /水的混合溶剂； 优选地， 四氢呋喃的 体积、 水的体积和该多尼培南中间体化合物 (XIV)的质量的比为 10〜100 ml: 10〜100 ml: 1 g, 优选 15 ml: 15 ml: 1 g;

优选地， 所述催化加氢脱保护反应所用催化剂选自 Pd/C, Pd(OH) ₂ /C, Pt/C, Raney Ni中的一种或几种， 优选 Pd/C; 进一步优选地， Pd/C与单保 护多尼培南中间体化合物 (XIV)的质量比为 0.05〜2： 1 , 优选 0.25:1 ;

优选地， 所述催化加氢脱保护反应在 1 ~ 40 atm的氢气压力下进行， 所 述氢气压力进一步优选 20 ~ 30 atm;

优选地，所述催化氢化脱保护反应在 0 ~ 45°C的温度下进行；优选 20 ~ 30 °C ;

优选地， 所述催化氢化脱保护反应在 4 ~ 9的 pH值进行， 所述 pH值 进一步优选 6.5 ~ 7.5。其中优选釆用緩冲体系调节 pH值， 所述緩冲体系选 自 N-曱基吗啉 /乙酸、 N-曱基吗啉 /盐酸、 N-曱基吗啉 /曱酸、 2,6-二曱基吡啶、 3—吗啉丙磺酸 /氢氧化钠、 碳酸氢钠、 吗啉 /乙酸、 吗啉 /盐酸、 吗啉 /曱酸、 磷 酸二氢钾 /碑酸氢二钾中的一种或多种，优选 N-曱基吗啉 /乙酸和 /或 2,6-二曱 基吡啶； 其中， 釆用 N-曱基吗啉 /乙酸调节 pH值时， N-曱基吗啉的体积、 乙酸的体积和单保护多尼培南中间体化合物 (XIV)的质量的比为 1〜5 ml: 0.05-2 ml: 1 g,优选 1 ml: 0.25 ml: 1 g; 或者，釆用 2,6-二曱基吡啶调节 H 值时， 2,6-二曱基吡啶的体积和该多尼培南中间体化� �物 (XIV)的质量的比为 0.05〜1 ml: 1 g, 优选 0.33 ml: 1 g。

优选地， 上述制备方法还包括：

在所述催化氢化脱保护反应结束后， 向获得的氢化液中加入与水互溶 的有机溶剂， 以析出多尼培南晶体 (1)。

其中， 所加有机溶剂选自曱醇、 异丙醇、 丙酮、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 乙 醇、 四氢呋喃的一种或几种， 优选曱醇 /异丙醇和 /或丙酮 /异丙醇； 进一步优 选地， 用曱醇 /异丙醇做析晶溶剂， 曱醇的体积、 异丙醇的体积和该多尼培南 中间体化合物 (XIV)的质量的比为 30〜100 ml: 100-300 ml: 1 g, 优选 60 ml: 225 ml: 1 g; 或者， 用丙酮 /异丙醇做析晶溶剂， 曱醇的体积、 异丙醇的体积 和该多尼培南中间体化合物 (XIV)的质量的比为 20〜100 ml: 100-300 ml: 1 g, 优选 60 ml: 225 ml: 1 g。

优选地， 多尼培南 (I)的析晶温度为 - 15〜5。C , 优选 -5〜5。C。

根据本发明的具体实施方式，本发明提供了一 种式 (； I：)所示多尼培南的 制备方法，

(I)

其中， PNB为对硝基苄基， 且 HX为酸； 并且， 当 HX为一元酸时， n = 1 ; 当 HX为多元酸时， n = 2。

优选地， HX选自盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 醋酸、 曱酸、 丙酸、 正丁酸、 异丁酸、 三氯乙酸、 苯曱酸、 水杨酸、 乳酸、 硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 草酸、 马来酸、 琥珀酸、 富马酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸。

进一步优选地， HX为盐酸、 硫酸、 磚酸或乙酸； 当 HX为盐酸或乙酸 时， n = 1； 当 HX为石克酸或碑酸时， n = 2。

优选地， 该多尼培南中间体化合物 (XIV)为晶体。

该制备方法包括以下步骤：

( 1-1 )在有机溶剂中， 使碳青霉烯类抗生素化合物的母核化合物 (II)和 多尼培南侧链化合物XV)在碱的作用下发生缩合 反应，

( 1-2 )将步骤（ 1-1 )得到的反应液或产物与含 HX的水溶液反应， 然 后得到式 (XIV)所示的多尼培南中间体化合物，

(XIV) ；

( 1-3 )任选地加入有机溶剂搅拌、 洗涤， 以进行纯化；

以及

( 2 )在溶剂中， 在催化剂作用下， 釆用式 (XIV)所示的多尼培南中间 体化合物通过催化氢化脱保护反应而制得式（ I )所示多尼培南。 本发明的技术方案详述如下：

根据本发明的具体实施方案，本发明提供的多 尼培南中间体化合物 (XIV) 的结构和制备方法以及应用该中间体化合物制 备多尼培南 (I)的方法，如下所 示：

(XIV-a~w, n=1~2)

(PNB = p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ ) 其中， 当 HX为一元酸时， n为 1 ; 当 HX为多元酸时， n为 2。

优选地， 当一元酸选自盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 醋酸、 曱酸、 丙酸、 正丁 酸、 异丁酸、 三氯乙酸、 苯曱酸、 水杨酸、 乳酸时， n为 1 ; 当多元酸选自 硫酸、 磷酸、 亚磷酸、 草酸、 马来酸、 琥珀酸、 富马酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸时， n为 2。

更优选地， HX为盐酸、 硫酸、 磚酸或乙酸； 当 HX为盐酸或乙酸时， n

= 1 ; 当 HX为石克酸或碑酸时， n = 2。

优选地， 该多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w)为晶体。

在本发明所提供的制备方法中， 母核化合物 (II)经二步反应制得多尼培 南 (I):

1 , 使母核化合物 (II)与多尼培南侧链化合物 (XV)在有机碱的作用下发生 的单保护的多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w)； 或进一步包括加入有机溶剂 搅拌、 洗涤的纯化步骤， 得到高纯度结晶性单保护的多尼培南中间体化 合物 (XIV-a〜w);

2, 使所得单保护的多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w)通过催化氢化脱保 护反应制得式（ I )所示多尼培南。 在所述步骤 1 中， 所用有机溶剂选自乙腈、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν- 二曱基乙酰胺、 Ν,Ν-二乙基曱酰胺、 Ν,Ν-二乙基乙酰胺， 优选 Ν,Ν-二曱基 曱酰胺和乙腈； 反应浓度以母核化合物 (II)计， 可以为 0.01 〜2 mol/L, 优选 0.2 mol/L; 有机碱选自三乙胺、 N, N-二异丙基乙胺、 四曱基胍、 三正丁胺， 优选三乙胺和 N, N-二异丙基乙胺； 反应温度可以从 -60 ~ 15°C , 优选 -35 ~ -15V ; 碳青霉烯类抗生素母核化合物 (11)、 多尼培南侧链化合物 (XV)与有机 碱的摩尔比为 1: 1〜2： 1〜3 , 优选 1: 1.2: 2.5; 反应时间为 3 ~ 24小时， 优选 3〜5小时。 待反应完毕后， 将上述反应所得反应液倒入含酸（HX )的水溶液 中反应， 分离即得单保护多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w)。 所用酸为有机 酸或无机酸， 可以为一元酸或多元酸， 选自盐酸、 石克酸、 磚酸、 硝酸、 醋酸、 曱酸、 丙酸、 正丁酸、 异丁酸、 草酸、 马来酸、 琥珀酸、 富马酸、 乳酸、 苹 果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 葡糖酸、 苯曱酸、 苯磺酸、 曱磺酸、 三氯乙酸、 水 杨酸， 无机酸优选盐酸、 硫酸和碑酸， 有机酸优选乙酸。 当所用酸为盐酸和 乙酸时， n = l ; 当所用酸为石克酸和碑酸时， n = 2; 酸与母核化合物 (II)的摩 尔比为 1〜10:1 , 优选 5〜6:1； 酸的水溶液的重量百分比浓度为 0.01 〜 1%, 优 选 0.5〜 1%； 或者进一步包括加入有机溶剂搅拌、 洗涤的纯化步骤； 所述有 机溶剂选自曱醇、 乙醇、 四氢呋喃、异丙醇、 乙腈、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν- 二曱基乙酰胺、 Ν,Ν-二乙基曱酰胺、 Ν,Ν-二乙基乙酰胺、 丙酮、 乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 二氯曱烷、 曱基叔丁基醚、 三氯曱烷、 曱苯； 其中优选乙酸乙酯 和二氯曱烷； 有机溶剂的体积为母核化合物 (II)和多尼培南侧链化合物 (XV) 反应所用溶剂体积的 1 ~ 10倍， 优选 1 ~ 3倍； 母核化合物 (II)和多尼培南侧 链化合物 (XV)反应液与酸的水溶液的成盐温度为 - 15 ~ 40°C , 优选 0 ~ 10°C； 成盐时间为 3 ~ 36小时， 优选 5 ~ 6小时。

优选进一步加入有机溶剂搅拌、 分离、 洗涤， 得到高纯度结晶性单保护 多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w) , 再进入步骤 2。

在所述步骤 2中， 所用溶剂为有机溶剂 /水的混合溶剂。 进一步优选地， 有机溶剂选自曱醇、 四氢呋喃、 乙醇、 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 丙酮、 异丙醇， 优选四氢呋喃 /水的混合溶剂； 进一步优选地， 四氢呋喃的体积， 水的体积和 单保护的多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w)的质量的比为 10〜100 ml: 10-100 ml: 1 g, 优选 15 ml: 15 ml: 1 g; 氢化反应的 pH值范围为 4 ~ 9, 优选 6.5 ~ 7.5; 所用緩冲体系为 N-曱基吗啉 /乙酸、 N-曱基吗啉 /盐酸、 N-曱基吗啉 /曱 酸、 2,6-二曱基吡啶、 3-吗啉丙磺^/氢氧化钠、 碳酸氢钠、 吗啉 /乙酸、 吗啉 /盐酸、 吗啉 /曱酸、 磷酸二氢钾 /碑酸氢二钾， 优选 N-曱基吗啉 /乙酸和 2,6- 二曱基吡啶； 用 N-曱基吗啉 /乙酸做緩冲剂时， N-曱基吗啉的体积、 乙酸的 体积和单保护的多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w)的质量的比为 1〜5： 0.05-2: 1 , 优选 1: 0.25: 1 ; 用 2,6-二曱基吡啶做緩冲剂时， 2,6-二曱基吡啶的体积和 单保护多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w)的质量的比为 0.05〜1 ml: 1 g, 优选 0.33 ml: 1 g; 氢化反应所用催化剂选自 Pd/C, Pd(OH) ₂ /C, Pt/C, Raney Ni, 优选 Pd/C; 进一步优选地， Pd/C的质量与单保护的多尼培南中间体化合物 (XIV-a〜w)的质量的比为 0.05〜2:1 , 优选 0.25:1 ; 氢化反应中氢气压力为 1 ~ 40 atm, 优选 20 ~ 30 atm; 优选地 , 所述催化氢化脱保护反应在。〜 45 °C的 温度下进行， 优选 20 ~ 30°C ; 氢化反应结束后， 向氢化液中加入与水互溶的 有机溶剂析出多尼培南晶体 (1)。所加有机溶剂选自曱醇、异丙醇、丙酮、 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺、 乙醇、 四氢呋喃或其中两种或多种溶剂的混合溶剂， 优选曱 醇 /异丙醇和丙酮 /异丙醇； 进一步优选地， 用曱醇 /异丙醇做析晶溶剂时， 曱 醇的体积、 异丙醇的体积和单保护的多尼培南中间体化合 物 (XIV-a〜w)的质 量的比为 30〜100 ml:100〜300 ml: 1 g, 优选 60 ml: 225 ml: 1 g; 用丙酮 /异丙 醇做析晶溶剂时， 曱醇的体积、 异丙醇的体积和单保护多尼培南中间体化合 物 (XIV-a〜w) 的质量的比为 20〜100 ml:100〜 300 ml:l g,优选 60 ml: 225 ml: 1 g; 多尼培南 (I)的析晶温度选自 -15〜5。C, 优选 -5〜5。C。

现有技术中提供的保护多尼培南中间体化合物 多数为无定型的泡沫状 固体， 不易纯化和保存， 而其纯度对后续催化加氢去保护步骤有较大影 响； 另外，现有技术中提供的保护多尼培南中间体 化合物多含两个或两个以上保 护基， 两个或两个以上保护基无疑增加了后续催化加 氢去保护步骤的难度和 复杂性，从而降低了催化氢化反应的收率，增 加了最终产品的生产制造成本。 与现有技术相比， 本发明提供的技术方案有以下几个技术效果：

第一、本发明提供的新型多尼培南中间体化合 物为单保护的多尼培南中 间体化合物， 其只含一个保护基， 降低了后续催化加氢去保护步骤的难度和 复杂性，从而提高了催化氢化反应的收率，降 低了最终产品的生产制造成本； 第二、 不同于现有技术中多为泡沫状固体的保护多尼 培南侧链中间体化 合物， 本发明提供的新型单保护的多尼培南中间体化 合物为结晶性固体， 因 此易于纯化和保存， 制备成本低廉， 生产周期短， 使用直接方便。 高纯度的 单保护多尼培南中间体化合物为后续催化加氢 去保护步骤的高收率和最终 产品的高质量提供了保证； 第三、 本发明提供的新型单保护的多尼培南中间体化 合物的制备和纯 化方法以及后续催化加氢去保护方法和最终产 品的析晶方法具有操作简单 等优点， 适合工厂大规模应用。 附图说明

以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中：

图 1为实施例 1得到的式 (XIV-a)化合物的晶体的 X射线粉末衍射图 谱；

图 2为实施例 2得到的式 (XIV-b)化合物的晶体的 X射线粉末衍射图 谱；

图 3为实施例 3得到的式 (XIV-c)化合物的晶体的 X射线粉末衍射图 谱；

图 4为实施例 4得到的式 (XIV-d)化合物的晶体的 X射线粉末衍射图 谱。 实施发明的最佳方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的 详细描述，给出的实施例 仅为了阐明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。

多尼培南侧链化合物 (XV)可参照专利 201110239140.0制备;母核化合物 (II)可市售购买或参考文献 US4933333合成。

下述实施例中的实验方法， 如无特殊说明， 均为常规方法。 下述实施例 中所用的药材原料、 试剂材料等， 如无特殊说明， 均为市售购买产品。 实施例 1 化合物 QQV-a)的合成

氮气保护下，将 11.88 g (20 mmol)化合物 (11)、 5.94 g (24 mmol)化合物 (XV) 溶于 100 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺，冷却至 -15 ~ -25 °C ,緩慢滴加 6.37 g (50 mmol) Ν,Ν-二异丙基乙胺， 滴加完毕，继续搅拌 5小时，反应结束，反应液加入 500 ml重量百分比浓度为 0.5%的盐酸溶液中， 0°C搅拌 30分钟， 加入 100 ml二 氯曱烷， 控制温度在 10°C以下， 搅拌 5小时， 过滤干燥得 10.9 g白色结晶性 固体化合物 (XIV-a), 收率 91.8%。

(+)-(4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟基乙基] -4-曱基 -7-氧代 -3-[[(3S,5S)-5- [(氨基 磺酰氨基) -曱基 ]-3-吡咯烷基]硫] -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸对硝基苄 酯盐酸盐 (XIV-a):

HPLC显示其纯度为 99% , 水分 3.9%；

m/z: 556 [(M-HC1)+H] +, 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 8.2 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₂₂ H ₃₂ C1N ₅ 0 ₉ S ₂ , C 43.31%, H 5. 29%, N 11.48%, S 10.51%; 实测 C 44.00%, H 5.14%, N 10.98%, S 9.88%。

化学结构式

(XlV-a)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

化合物 (XIV-a)晶体的 X射线衍射图谱如图 1所示， 具体检测条件及结 果如下及表 1 :

检测仪器： Innov-X systems BTX-219X光射线 ^汙射仪

检测条件： 靶材 = Cu铜， 开始 2Θ扫描 = 3.000, 结束 2Θ扫描 = 60.000, 电压 30KV, 电流 330μΑ, K al = 1.54060 ,Ka2= 1.54433 , Ka2/Kal比率 = 0.5, K a= 1.54184。

表 1 (XIV-a)化合物的 X射线衍射图谱数据

实施例 2 化合物 QQV-b)的合成

氮气保护下，将 11.88 g (20 mmol)化合物 (11)、 5.94 g (24 mmol)化合物 (XV) 溶于 100 ml乙腈， 冷却至 -15 ~ -25 °C , 緩慢滴加 5.06 g (50 mmol)三乙胺， 滴 加完毕， 继续搅拌 5小时， 反应结束， 反应液加入 500 ml重量百分比浓度 为 0.5%的硫酸溶液中， 0°C搅拌 30分钟， 加入 300ml乙酸乙酯， 控制温度 在 10 °C以下，搅拌 3小时，过滤干燥得 11.2 g白色结晶性固体化合物（ XIV-b ) , 收率 93%。

(+)-(4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟基乙基] -4-曱基 -7-氧代 -3-[[(3S,5S)-5- [(氨基 磺酰氨基) -曱基 ]-3-吡咯烷基]硫] -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸对硝基苄 酯硫酸盐 (XIV-b):

HPLC显示其纯度为 98%, 水分 1.9%;

m/z: 556 [(M-H ₂ S0 ₄ )+H] ⁺ , NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.7 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.5 (d, 1H), 5.6(d, 1H), 6.9 (s, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₄₄ H ₆₂ N ₁₀ O2iS ₅ , C 43.06%, H 5. 09%, N 11.41%, S 13.06%; 实测 C 42.33%, H 5.31%, N 10.99%, S 13.31%。

化学结构式

(XIV-b)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

化合物 (XIV-b)晶体的 X射线衍射图谱如图 2所示， 具体检测条件及结 果如下及表 2:

检测仪器： Innov-X systems BTX-219X光射线 ^汙射仪

检测条件： 靶材 = Cu铜， 开始 2Θ扫描 = 3.000, 结束 2Θ扫描 = 60.000, 电压 30KV, 电流 330μΑ, K al = 1.54060 ,Ka2= 1.54433 , Ka2/Kal比率 = 0.5,

K a= 1.54184。

表 2 (XIV-b)化合物的 X射线衍射图谱数据 序号 角度 2 Θ d值（埃） 强度计数 强度（％ )

1 12.90 6.8571 715 14.0

2 14.05 6.2983 1346 26.4

3 17.20 5.1513 1011 19.8

4 21.20 4.1875 963 18.9

5 21.65 4.1015 1003 19.7

6 22.50 3.9484 1378 27.0

7 45.55 1.9899 5104 100.0 实施例 3 化合物 (XIV-c)的合成

氮气保护下，将 11.88 g (20 mmol)化合物 (11)、 9.9 g (40 mmol)化合物 (XV) 溶于 100 ml Ν,Ν-二曱基乙酰胺， 冷却至 15 °C , 緩慢滴加 11.1 g (60 mmol)三 正丁胺， 滴加完毕， 继续搅拌 3小时， 反应结束， 反应液加入 600 ml重量 百分比浓度为 2%的乙酸溶液中， 控制温度在 40°C以下， 搅拌 5小时， 过滤 干燥得 11.2 g白色结晶性固体化合物 （ XIV-c ), 收率 90%。

(+)-(4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟基乙基] -4-曱基 -7-氧代 -3-[[(3S,5S)-5- [(氨基 磺酰氨基) -曱基 ]-3-吡咯烷基]硫] -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸对硝基苄 酯乙酸盐 (XIV-c):

HPLC显示其纯度为 95%, 水分 1.3%;

m/z: 556 [(M-CH ₃ COOH)+H] ⁺ , ^ ΝΜΚ^ΟΟ MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.8 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.5 (d, 1H), 5.6(d, 1H), 6.9 (s, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₂ 4H ₃₅ N ₅ O _u S ₂ , C 45.49%, H 5. 57%, N 11.05%, S 10.12%; 实测 C 46.40%, H 5.44%, N 10.97%, S 9.98%„

化学结构式如下：

(XIV-c)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ ) 化合物 (XIV-c)晶体的 X射线衍射图谱如图 3所示， 具体检测条件及结 果如下及表 3:

检测仪器： Innov-X systems BTX-219X光射线 ^汙射仪

检测条件： 靶材 = Cu铜， 开始 2Θ扫描 = 3.000, 结束 2Θ扫描 = 60.000, 电压 30KV, 电流 330μΑ, K al = 1.54060 ,Ka2= 1.54433 , Ka2/Kal比率 = 0.5 , K a= 1.54184。

表 3 (XIV-c)化合物的 X射线衍射图谱数据

实施例 4 化合物 QQV-d)的合成

氮气保护下，将 11.88 g (20 mmol)化合物 (II)、 4.95 g (20 mmol)化合物 (XV) 溶于 100 ml乙腈， 冷却至 -60°C , 緩慢滴加 2.3 g (20 mmol)四曱基胍， 滴加 完毕， 继续搅拌 24小时， 反应结束， 反应液加入 200 ml重量百分比浓度为 1%的磷酸溶液， 控制温度在 10°C以下， 搅拌 5小时， 过滤干燥得到 13 g类 白色结晶性固体化合物 （XIV-d ), 固体加入 200 ml乙醇中， 室温搅洗 30分 钟， 过滤干燥得到 1.4 g白色结晶性固体化合物 （XIV-d ), 收率 95%。

(+)-(4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟基乙基] -4-曱基 -7-氧代 -3-[[(3S,5S)-5- [(氨基 磺酰氨基) -曱基 ]-3-吡咯烷基]硫] -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸对硝基苄 酯磷酸盐 (XIV-d): HPLC显示其纯度为 99%, 水分 1.88%;

m/z: 556 [(M-H ₃ P0 ₄ )+H] ⁺ , NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.4 (m, 6H), 2.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.4 (d, 1H), 5.6 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 6.0(d, 1H), 7.1 (s, 2H), 7.5 (t, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.6 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₄₄ H ₆₃ N ₁₀ O ₂ iPS ₄ , C 43.06%, H5.17%, N 11.41%, S 10.45%; 实测 C 42.28%, H5.39%, N 10.88%, S 10.48%。

化学结构式

(XIV-d)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

化合物 (XIV-d)晶体的 X射线衍射图谱如图 4所示， 具体检测条件及结 果如下及表 4:

检测仪器： Innov-X systems BTX-219X光射线 ^汙射仪

检测条件： 靶材 =Cu铜， 开始 2Θ扫描 =3.000, 结束 2Θ扫描 =60.000, 电压 30KV, 电流 330μΑ, Kal = 1.54060 ,Ka2= 1.54433, Ka2/Kal比率 =0.5,

Ka= 1.54184。

表 4 (XIV-d)化合物的 X射线衍射图谱数据

实施例 5 化合物 (XlV-e)的合成 氮气保护下，将 11.88 g (20 mmol)化合物 (11)、 5.94 g (24 mmol)化合物 (XV) 溶于 100 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺，冷却至 -20 ~ -25 °C ,緩慢滴加 6.37 g (50 mmol) Ν,Ν-二异丙基乙胺， 滴加完毕，继续搅拌 5小时，反应结束，反应液加入 500 ml重量百分比浓度为 1%的氢溴酸水溶液中， 0°C搅拌 30分钟，加入 1000 ml 异丙醇， 控制温度在 5°C以下， 搅拌 3小时， 过滤干燥得 10.6 g白色结晶性 固体化合物 (XIV-e), 收率 85%。

(+)-(4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟基乙基] -4-曱基 -7-氧代 -3-[[(3S,5S)-5- [(氨基 磺酰氨基) -曱基 ]-3-吡咯烷基]硫] -1-氮杂双环 [3.2.0]庚 -2-烯 -2-曱酸对硝基苄 酯氢溴酸盐 (XIV-e):

HPLC显示其纯度为 95%, 水分 2.88%;

m/z: 556 [(M-HBr)+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.8 (s , 2H), 7.0 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 8.2 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₂₂ H ₃₂ BrN ₅ 0 ₉ S ₂ , C 40.37%, H 4.93%, N 10.70%,

S 9.80%; 实测 C 41.00%, H 5.14%, N 10.80%, S 9.88%。

化学结构式如

(XIV-e)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ ) 按实施例 1-5的方法， 选择其它有机酸或者无机酸作为 HX时， 所得结 果如下：

f)化合物 (XIV-f) 当 HX=硝酸 (HN0 ₃ ):

m/z: 556 [(M- HN0 ₃ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.4 (m, 6H), 2.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.4 (d, 1H), 5.6 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 6.0(d, 1H), 7.1 (s , 2H), 7.5 (t, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.6 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₂₂ H ₃₂ N ₆ 0 ₁₂ S ₂ , C 41.50%, H 5.07%, N 13.20%, S 10.07%; 实测 C 41.30%, H 5.14%, N 12.98%, S 9.82%。

化学结构式

(XlV-f)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

g)化合物 (XlV-g) 当 HX=三氯乙酸 (CCl ₃ COOH):

m/z: 556 [(M-CCl ₃ COOH)+H] ⁺ , ^l R NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 8.2 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₂₄ H ₃₂ C1 ₃ N ₅ 0 _{1 1} S2 , C 39.11%, H 4.38%, N 9.50%, S 8.70%; 实测 C 40.00%, H 4.44%, N 10.00%, S 8.99%„

化学结构

• CCkCOOH · H _? 0

(XIV-g) (PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

h)化合物 (XlV-h) 当 HX=曱磺酸 (C 0 ₃ S):

m/z: 556 [(M-CH ₄ 0 ₃ S)+H] ⁺ , NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.3 (m, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.6 (m, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 5.9(d, 1H), 6.7 (s, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₂₃ H ₃₅ N ₅ 0 ₁₂ S ₃ , C 41.25%, H 5.27%, N 10.46%, S 14.36%; 实测 C 41.40%, H 5.54%, N 10.90%, S 15.00%。

化学结构式如下：

(XlV-h)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

i)化合物 (XlV-i) 当 HX=苯磺酸 (C ₆ H ₆ 0 ₃ S):

m/z: 556 [(M-C ₆ H ₆ 0 ₃ S)+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, IH), 3.1 (m, IH), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, IH), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.2 (d, IH), 5.3 (d, IH), 5.4(d, IH), 6.8 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.7 (d, 4H), 8.2 (d, 4H);

元素分析： Calculated C ₂₈ H ₃₇ N ₅ 0 ₁₂ S ₃ , C 45.95%, H5.10%, N9.57%, S 13.14%; 实测 C 46.00%, H5.12%, N 10.00%, S 13.58%。

化学结构式如下：

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

j)化合物 (XlV-j) 当 HX=草酸 (C ₂ H ₂ 0 ₄ ):

m/z: 556 [(M-C ₂ H ₂ 0 ₄ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.3 (m, 6H), 2.3 (m, IH), 3.3 (m, IH), 3.8 (m, 3H), 3.9 (m, IH), 4.1 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.4 (d, IH), 5.6 (d, IH), 5.7 (d, IH), 6.0(d, IH), 7.1 (s, 2H), 7.5 (t, IH), 8.1 (d, 2H), 8.6 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₄₆ H ₆₂ N ₁₀ O ₂ iS ₄ , C 45.31%, H5.13%, N 11.49%, S 10.52%; 实测 C 46.01%, H5.11%, N 12.00%, S 10.58%。

化学结构式如下：

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

k)化合物 (XIV-k) 当 HX=曱酸 (CH ₂ 0 ₂ ):

m/z: 556 [(M-CH ₂ 0 ₂ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.8 (m, IH), 2.5 (m, IH), 3.1 (m, IH), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, IH), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.4 (d, IH), 5.5 (d, IH), 5.6(d, IH), 6.9 (s, 2H), 7.2 (t, IH), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C^H NsOnSs, C 44.58%, H 5.37%, N 11.30%, S 10.35%; 实测 C 45.01%, H 5.21%, N 11.330%, S 10.48%。

化学结构

(XIV-k)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

1)化合物 (XIV-1) 当 HX=丙酸 (C ₃ H ₆ 0 ₂ ):

m/z: 556 [(M-C ₃ H ₆ 0 ₂ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, IH), 3.1 (m, IH), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.2 (d, IH), 5.3 (d, IH), 5.4(d, IH), 6.8 (s , 2H), 7.0 (t, IH), 7.7 (d, 2H), 8.2 (d, 2H);

元素分析： Calculated C 46.36%, H 5.76%, N 10.81%, S 9.90%; 实测 C 46.20%, H 5.94%, N 10.00%, S 9.99%„

化学结构式如下：

(XIV-I)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH _:

m)化合物 (XlV-m) 当 HX=正丁酸 (C ₄ H ₈ 0 ₂ ):

m/z: 556 [(M-C ₄ H ₈ 0 ₂ )+H] ⁺ , NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 3H), 3.6(m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 8.2 (d, 2H);

元素分析： Calculated C H NSOHSS, C 47.19%, H 5. 94%, N 10.58%, S 9.69%; 实测 C 46.80%, H 5.94%, N 10.77%, S 9.88%。

化学结构

(XlV-m)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

n)化合物 (XIV-η) 当 HX=异丁酸 (C ₄ H ₈ 0 ₂ ):

m/z: 556 [(M-C ₄ H ₈ 0 ₂ )+H] ⁺ , NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 3H), 3.6(m, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.8 (s , 2H), 7.0 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 8.2 (d, 2H);

元素分析： Calculated C H NSOHSS, C 47.19%, H 5. 94%, N 10.58%, S 9.69%; 实测 C 46.80%, H 5.94%, N 10.77%, S 9.88%。

化学结构式如下：

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

o)化合物 (XIV-o) 当 HX=苯曱酸 (C ₇ H ₆ 0 ₂ ):

m/z: 556 [(M-C ₇ H ₆ 0 ₂ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.7 (d, 4H), 8.2 (d, 4H);

元素分析： Calculated C 50.50%, H5.36%, N 10.07%, S 9.22%; 实测 C 50.70%, H5.22%, N 10.00%, S 9.33%„

化学结构式如下：

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

p)化合物 (XIV-p) 当 HX=马来酸 (C4H4O4):

m/z: 556 [(M-C ₄ H ₄ 0 ₄ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.8 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.5 (d, 1H), 5.6(d, 1H), 6.9 (s, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₄₈ H ₆₄ N ₁₀ O ₂ iS ₄ , C 46.29%, H5.18%, N 11.25%, S 10.30%; 实测 C 46.01%, H5.11%, N 11.50%, S 10.48%。

化学结构式如下：

(XIV-p)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

q)化合物 (XlV-q) 当 HX=琥珀酸 (C4H ₆ 0 ₄ ):

m/z: 556 [(M-C ₄ H ₆ 0 ₄ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.8 (m, IH), 2.5 (m, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, IH), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.4 (d, IH), 5.5 (d, IH), 5.6(d, IH), 6.9 (s, 2H), 7.2 (t, IH), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₄₈ H ₆₆ N ₁₀ O ₂ iS ₄ , C 46.22%, H 5.33%, N 11.23%, S 10.28%; 实测 C 46.11%, H 5.12%, N 11.40%, S 10.47%。

(XlV-q)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

r)化合物 (XlV-r) 当 HX=富马酸 (C ₄ H ₄ 0 ₄ ):

m/z: 556 [(M-C ₄ H ₄ 0 ₄ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.8 (m, IH), 2.5 (m, 3H), 3.1 (m, IH), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, IH), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.4 (d, IH), 5.5 (d, IH), 5.6(d, IH), 6.9 (s, 2H), 7.2 (t, IH), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₄₈ H ₆₄ N ₁₀ O ₂ iS ₄ , C 46.29%, H 5.18%, N 11.25%, S 10.30%; 实测 C 46.01%, H 5.11%, N 11.50%, S 10.48%。

化学结构式如下：

(XlV-r)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

s)化合物 (XIV-s) 当 HX=乳酸 (C ₃ H ₆ 0 ₃ ):

m/z: 556 [(M-C ₃ H ₆ 0 ₃ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, IH), 3.1 (m, IH), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 3H), 3.7 (m, IH), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.2 (d, IH), 5.3 (d, IH), 5.4(d, IH), 6.8 (s , 2H), 7.0 (t, IH), 7.7 (d, 2H), 8.2 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₂₅ H ₃₇ N ₅ 0 ₁₂ S ₂ , C 45.24%, H 5.62%, N 10.55%, S 9.66%; 实测 C 46.00%, H 5.84%, N 10.25%, S 9.69%。

化学结构

(XIV-s)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

t)化合物 (XlV-t) 当 HX=苹果酸 (C ₄ H ₆ 0 ₅ ):

m/z: 556 [(M-C ₄ H ₆ 0 ₅ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.8 (m, IH), 2.5 (m, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.5 (m, IH), 3.6 (m, IH), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.4 (d, IH), 5.5 (d, IH), 5.6(d, IH), 6.9 (s, 2H), 7.2 (t, IH), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₄₈ H ₆₆ N ₁₀ O ₂₂ S4 , C 45.63%, H 5.27%, N 11.09%, S 10.15%; 实测 C 46.00%, H 5.32%, N 11.20%, S 10.17%。

化学结构式如下：

(XlV-t)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

u)化合物 (XIV-u) 当 HX=酒石酸 (C ₄ H ₆ 0 ₆ ):

m/z: 556 [(M-C ₄ H ₆ 0 ₆ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.8 (m, IH), 2.5 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.5 (m, IH), 3.6 (m, IH), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.4 (d, IH), 5.5 (d, IH), 5.6(d, IH), 6.9 (s, 2H), 7.2 (t, IH), 7.8 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₄₈ H ₆₆ N ₁₀ O ₂₃ S ₄ , C 45.06%, H 5.20%, N 10.95%, S 10.03%; 实测 C 45.00%, H 5.32%, N 11.10%, S 10.07%。

(XIV-u)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

v)化合物 (XIV-v) 当 HX=柠檬酸 (M-C ₆ H ₈ 0 ₇ ):

m/z: 556 [(M-C ₆ H ₈ 0 ₇ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.1 (m, 6H), 1.5 (m, IH), 3.0 (m, IH), 3.1 (m, 4H), 3.5 (m, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, IH), 5.2 (d, IH), 5.4 (d, IH), 5.5(d, IH), 6.8 (s, 2H), 7.0 (t, IH), 7.7 (d, 2H), 8.3 (d, 2H);

元素分析： Calculated C ₅₀ H ₆₈ N ₁₀ O ₂₄ S4 , C 45.45%, H 5.19%, N 10.60%, S 9.71%; 实测 C 46.00%, H 5.23%, N 10.30%, S 9.97%„

化学结构式如下：

(XIV-v)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ )

w)化合物 (XIV-w) 当 HX=水杨酸 (C ₇ H ₆ 0 ₃ ;>:

m/z: 556 [(M-C ₇ H ₆ 0 ₃ )+H] ⁺ , ¾ NMR(300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.4(d, 1H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.7 (d, 4H), 8.2 (d, 4H);

元素分析： Calculated C ₂₉ H ₃₇ N ₅ 0 ₁₂ S ₂ , C 48.94%, H 5.24%, N 9.84%, S 9.01%; 实测 C 48.99%, H 5.22%, N 10.01%, S 9.23%„

化学结构

(XIV-w)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ ) 实施例 6 多尼培南 (I)的合成

6 g化合物 (XlV-a)溶于 90 ml曱醇 / 90 ml水，使用 6 ml N-曱基吗啉和 1.5 ml乙酸调 H = 6.5-7.5 , 加入 1.4 g Pd/C, 控制温度在 20 ~ 30 °C , 在氢气压 力为 20 atm下，搅拌 1小时， 过滤除去 Pd/C , 滤液加入 400 ml曱醇 /1300 ml 异丙醇， 控制温度 -5°C ~ 5°C , 搅拌析晶 4 小时， 过滤， 真空干燥得多尼培 南 3.87 g, 收率 89%, HPLC纯度为 97%, m/z 421 [M+H] +。

iH NMRpOO MHz, D ₂ 0-d ₂ ): δ 1.2 (m, 6Η), 1.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.4 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H)。 实施例 7 多尼培南 (I)的合成

6 g化合物 (XlV-b)溶于 90 ml四氢呋喃 / 90 ml水， 使用 6 ml N-曱基吗啉 和 1.5 ml稀盐酸调 H = 7~8, 加入 12 g Pd(OH) ₂ /C, 控制温度在 30 ~ 40 °C , 在氢气压力为 latm下， 搅拌 5小时， 过滤除去固体杂质， 滤液加入 400 ml 丙酮 /1300 ml异丙醇， 控制温度 -15°C ~5°C, 搅拌析晶 4小时， 过滤， 真空 干燥得多尼培南 3.91 g, 收率 90%, HPLC纯度为 98%, m/z 421 [M+H] +。

iHNMRpOOMHz, D ₂ 0-d ₂ ): δ 1.2 (m, 6Η), 1.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H),

3.4 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H)。 实施例 8 多尼培南 σ)的合成

6 g化合物 (XIV-c)溶于 90 ml乙醇 / 90 ml水， 2ml 2, 6-二曱基吡啶调 pH=5~6, 加入 0.3gPt/C, 控制温度在 20 ~ 30°C , 在氢气压力为 25 atm下， 搅拌 1小时， 过滤除去 Pt/C, 滤液加入 1300 ml异丙醇， 控制温度 -5°C ~5 °C, 搅拌析晶 4小时， 过滤， 真空干燥得多尼培南 4.08 g, 收率 97%, HPLC 纯度为 96%, m/z 421 [M+H] +。

iHNMRpOOMHz, D ₂ 0-d ₂ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.4 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H)。 实施例 9 多尼培南 σ)的合成

6 g化合物 (XIV-d)溶于 90 ml丙酮 / 60 ml水， 6 ml N-曱基吗啉和 1.3 ml 曱酸调 pH = 4~5加入 1.4gPd/C, 控制温度在 10 ~ 20°C , 在氢气压力为 20 atm下， 搅拌 1小时， 过滤除去 Pd/C, 滤液加入 400 ml丙酮 /1300 ml异丙 醇， 控制温度 -5°C ~5°C, 搅拌析晶 3小时， 过滤， 真空干燥得多尼培南 3.80 g, 收率 88%, HPLC纯度为 98%, m/z 421 [M+H] +。

iHNMRpOOMHz, D ₂ 0-d ₂ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.4 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H)。 实施例 io 多尼培南 σ)的合成

6 g化合物 (XIV-e) 溶于 60 ml乙醇 / 600 ml水， 使用 3-吗啉丙磺酸和氢 氧化钠水溶液调 H = 7~9, 加入 1 g Raney Ni, 控制温度在 20 ~ 30°C , 在 氢气压力为 40 atm下， 搅拌 0.5小时， 过滤除去固体杂质， 滤液加入 400 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺 /1300 ml异丙醇， 控制温度 -5°C ~ 5°C , 搅拌析晶 4小时， 过滤， 真空干燥得多尼培南 3.20 g, 收率 83%, HPLC纯度为 96%, m/z 421 [M+H] ⁺ 。 Ή ΝΜΚ(300 ΜΗζ, D ₂ 0-d ₂ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.4 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H)。 实施例 11 多尼培南 (I)的合成

6 g化合物 (XlV-f)溶于 600 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺 / 600 ml水， 使用吗啉 和乙酸 pH=6.5〜7.5 , 加入 2 g Pd(OH) ₂ /C, 控制温度在 35 ~ 45°C , 在氢气压 力为 20 atm下， 搅拌 1小时， 过滤除去固体杂质， 滤液加入 400 ml四氢呋 喃 /1300 ml异丙醇， 控制温度 -5°C ~ 5°C , 搅拌析晶 5小时， 过滤， 真空干燥 得多尼培南 4.28 g, 收率 84%, HPLC纯度为 96%, m/z 421 [M+H] +。

iH NMRpOO MHz, D ₂ 0-d ₂ ): δ 1.2 (m, 6Η), 1.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H),

3.4 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H)。 实施例 12 多尼培南 (I)的合成

6 g化合物 (XlV-g)溶于 150 ml异丙醇 / 150 ml水， 使用吗啉和曱酸调 pH=6.5〜7.5,加入 6 g Pd/C,控制温度在 30 ~ 40 °C ,在氢气压力为 20 atm下， 搅拌 1小时， 过滤除去 Pd/C, 滤液加入 400 ml四氢呋喃 /1150 ml异丙醇， 控制温度 -5°C ~ 5°C , 搅拌析晶 3小时， 过滤， 真空干燥得多尼培南 2.82 g, 收率 83%, HPLC纯度为 97%, m/z 421 [M+H] +。

iH NMRpOO MHz, D ₂ 0-d ₂ ): δ 1.2 (m, 6H), 1.6 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.4 (m, 5H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.2 (m, 2H)。 按实施例 6- 12的方法，选择其它多尼培南中间体 (XIV-h ~ w)作为反应物 时， 所得结果如下：

表 5

对比实施例 l: 多尼培南 σ)的合成

参考文献 Organic Process Research & Development, 2003年, 7卷, -850页：

(I)

( PNB = p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ ， PNZ = p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ COO )

氮气保护下， 将 5.94 g (10 mmol)化合物 (II)加入 50 ml毫升干燥 N, N - 二曱基曱酰胺 (DMF)中， 搅拌降温至 - 30°C , 加入 11 mmol侧链化合物 (VI) , 搅拌 10分钟， 滴加 1.80 g (14.2 mmol) Ν,Ν -二异丙基乙胺， 滴加完毕， 继 续搅拌 20小时， 反应完全， 将反应液倒入 200 ml冰水和 200 ml 乙酸乙酯 的混合液中， 搅拌 30分钟， 分出乙酸乙酯层， 水层加入乙酸乙酯萃取两次， 每次 200 ml, 合并有机层， 分别用 200 ml稀盐酸 (0.7%)、 200 ml碳酸氢钠溶 液 (5%)和 200ml饱和盐水洗一次， 合并所有水层用 200 ml乙酸乙酯反洗一 次， 合并有机层， 加入无水硫酸钠干燥 2小时后减压回收乙酸乙酯， 所得产 物 (VII)不经进一步纯化直接投入下一步反应。

在 1L的氢化釜中加入以上产物 (VII)、 45 ml四氢呋喃、 30 ml水、 1.02 g 氯化镁和 3.8 g钯 /碳。 将混合物在 0.5 MPa的氢气压力， 室温下剧烈搅拌 2 小时， 过滤除去钯 /碳， 以 15 ml/8 ml四氢呋喃 /水洗涤钯 /碳。 向所得滤液中 加入 0.5 g氯化镁和 220 ml四氢呋喃， 分出水层。 重复以上操作两次， 合并 水层， 将所得水层冷至 0 ~ 5°C , 在搅拌下向滤液中滴加 150 ml曱醇， 然后 在 - 10°C下搅拌 1小时， 过滤， 以 100 ml曱醇洗涤所得固体后真空干燥， 得到 2.76 g浅黄色结晶性多尼培南 (I)粉末， 收率 63% (以化合物 (II)计)。 对比实施例 2: 多尼培南 σ)的合成

WO2007009354:

(I)

(PNB=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ ,PNZ=p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ COO) 氮气保护下， 将 11.88 g (20 mmol)化合物 (II)和 14.67 g (26 mmol)化合物 (Villi)加入 170 ml Ν,Ν-二曱基曱酰胺 (DMF)中 ,搅拌降温至 0°C ,加入 3.57 g (28 mmol) Ν,Ν -二异丙基乙胺， 滴加完毕， 继续搅拌 2小时， 反应完全， 加 入 170 ml乙酸乙酯， 加入 170 ml IN的盐酸， 搅拌 5分钟， 分出有机层， 有 机层依次使用 170 ml 8%碳酸氢钠水溶液和 170 ml饱和盐水洗涤一次， 加入 无水硫酸钠干燥 2小时后减压浓缩回收乙酸乙酯， 所得浓缩物加入 100 ml 曱苯， 搅拌 2小时， 过滤， 干燥得到 19.7 g浅黄色无定型化合物 (X)固体,所 得产物不经进一步处理直接投入下一步反应。 在 1L的氢化釜中加入上述产物 (X) 19.7 g、 350 ml四氢呋喃、 230 ml水 和 19 g钯 /碳。 将混合物在 0.5 MPa的氢气压力， 室温下搅拌 4小时， 过滤 除去钯 /碳， 以 35 ml/23 ml四氢呋喃 /水洗涤钯 /碳。 向所得滤液中加入 2.7 g 氯化镁和 420 ml四氢呋喃， 分出水层。 水相冷至 0 ~ 5°C , 在搅拌下向水相 加入 750 ml异丙醇， 然后在 - 10°C下搅拌 2小时 , 过滤 , 以 150 ml丙酮洗 涤所得固体后真空干燥， 得到 4.35 g 浅黄色结晶性多尼培南 (I)粉末， 收率 51 .8% (以化合物 (II)计）。 对比实施例 3: 多尼培南 σ)的合成

(XIII) (I)

( ΡΝΒ = p-0 ₂ NC ₆ H ₄ CH ₂ , BOC = COOC(CH ₃ ) ₃ )

氮气保护下，将 5.94 g (10 mmol)化合物 (II)加入 100 ml毫升干燥乙腈中， 搅拌降温至 - 30°C , 加入 4.70 g (11.4 mmol)侧链化合物 (XI), 搅拌 10分钟， 滴加 1.58 g (12.4 mmol) Ν,Ν -二异丙基乙胺， 滴加完毕， 继续保温搅拌 20 小时，反应完全，将反应液倒入 200 ml冰水和 200 ml 乙酸乙酯的混合液中， 搅拌 30分钟， 分出乙酸乙酯层， 水层加入乙酸乙酯萃取两次， 每次 200 ml, 合并有机层，分别用 200 ml稀盐酸 (0.7%)、 200 ml碳酸氢钠溶液 (5%)和 200ml 饱和盐水洗一次， 合并所有水层再用 200 ml 乙酸乙酯反洗一次， 合并有机 层， 加入无水石 S史钠干燥 2小时后减压回收乙酸乙酯， 所得产物 (XII)不经进 一步纯化直接投入下一步反应。

将上步所得化合物 (XII)溶于 100 ml二氯曱烷， 向其中加入 7.6 ml苯曱 醚和 15.5 ml硝基曱烷，将反应液冷至 - 60°C , 滴加 1 mol/L三氯化铝的硝基 曱烷 65 ml,将反应液升温至 - 40°C继续搅拌 2小时后，向反应液中加入 300 ml冰水， 于搅拌 0°C搅拌 30分钟后过滤， 所得滤饼即为化合物 (XIII), 直接 投入下步反应。

在 1L的氢化釜中加入以上产物 (XIII)、 四氢呋喃 30 ml、 水 20 ml、 氯化 镁 1.02 g和 4 g钯 /碳。 将混合物在 0.5 MPa的氢气压力， 室温下剧烈搅拌 2 小时， 过滤除去钯 /碳。 以 15 ml/8 ml四氢呋喃 /水洗涤钯 /碳， 向滤液中加入 150 ml四氢呋喃， 分出水层。 重复以上操作一次， 合并水层， 将所得水层冷 至 0 ~ 5°C , 在搅拌下向滤液中滴加 150 ml曱醇， 然后在 - 10°C下搅拌 1小 时， 过滤， 以 100 ml曱醇洗涤所得固体后真空干燥， 得到 2.63 g黄色结晶 性多尼培南 (I)粉末， 收率 60% (以化合物 (II)计)。 将本发明实施例 1-5、 实施例 6-12与对比实施例 1、 对比实施例 2和对 比实施例 3进行比较， 可以看出， 本发明所制备的单保护的多尼培南侧链化 合物 (XIV)具有更好的反应效率， 氢化的收率更高。