Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Versehen eines medizinischen Geräts, das /um Einfuhren in den menschlichen oder tierischen Körper vorgesehen ist, mit einer Be- schichtung, die wenigstens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff insbesondere zur lokalen Behandlung von erkrankten Geweben enthält. Die Erfindung betrifft ferner ein medizinisches

Gerät, welches nach diesem Verfahren herstellbar ist, wobei das medizinische Gerät speziell als Ballonkatheter ausgestaltet ist.

Bekanntermaßen sind Blutgefäß Verengungen eine häufig anzutreffende Ursache tür Morbidität und auch Mortalität. Lokale Verengungen oder Verschlüsse von größeren Gefäßen lassen sich in vielen Fällen mit Hilfe von expandierbaren Ballonkathetern wieder auf ihr ursprüngliches Lumen aufweiten. Bei dieser Technik werden allerdings sehr hohe Drucke angewendet, die zu Rissen in der Gefäßwand oder anderen Verletzungen wie Quetschungen und Verdrängung in umgebendes Gewebe fuhren können.

In vielen Fällen werden bei diesen Eingriffen zusätzlich Stents implantiert. Hierbei handelt es sich um röhrenförmige perforierte Metallstützen, die in die verengte Blutgefäßstelle eingelassen werden und die das Blutgefäß offen halten sollen. Neueste Generationen solcher Stents enthalten noch eine Beschichtung mit einem Medikament, welches kontinuierlich über mehrere Monate an die Gefäßwand abgegeben wird, um den Heilungsprozess zu unterstützen. Trotzdem reagieren in vielen Fällen die solchermaßen behandelten Blutgefäßwände innerhalb von einigen Monaten mit einem verstärktem Dickenwachstum, welches mit einer Narbenbildung vergleichbar ist. Dadurch kann es in kurzer Zeit wieder zu einer Gefäßverengung, einer sogenannten Restenose, kommen. In Einzelfällen wurden bei mit Medikamenten beschichteten Stents auch spätere Thrombosen beobachtet, die eine sehr schwerwiegende Komplikation darstellen. Somit besteht weiterhin Bedarf an schonenden Methoden zur lokalen Behandlung von Gefäßverengungen.

Als Alternative zu den vorgenannten Behandlungsmethoden von Gefäßverengungen sind in den letzten Jahren medikamentenbeschichtete Ballons entwickelt worden. Solche medizinischen Geräte sind beispielsweise in der WO 2002/076509, WO 2004/028582 und WO 2009/018816 sowie in der Publikation von B. Kelsch et al., Investigative Radiology 46(4), 201 1, 255-263 offenbart. Bei diesen Ballons wird deren Oberfläche mit einem Medikament beschichtet. Bei der Verwendung werden die Ballons zunächst an die gewünschte Stelle im Körper gefuhrt und mit Druckluft expandiert, wodurch diese die Gestalt eines starren Zylinders annehmen, wel- eher an der Gefäßwand eng anliegt. Durch den Anpressdruck wird nicht nur die Gefäßverengung aufgedehnt, sondern außerdem der außen auf der Ballonoberfiäche aufgetragene Wirkstoff auf die Gefäßinnenwand übertragen. Zum Entfernen des Ballons wird dieser wieder durch Wegnahme des Drucks kontrahiert und entfernt. Der auf die Gefäßinnenwand überira- gene Wirkstoff soll eine überschießende Narbenbildung und somit eine Restenose verhindern oder zumindest auf ein Minimum reduzieren. Der Vorteil gegenüber einem medikamentenab- gebenden Stent ist die Tatsache, dass kein Fremdkörper wie der Stent in der Blutbahn verbleib!, der Reaktionen des Blutes wie Gerinnung oder eine Entzündung auslösen kann.

Bei dem üblicherweise zu dem vorgenannten Zweck eingesetzten Medikament handelt es sich um Paclitaxel. Allerdings ist gemäß der WO 2010/121840 ein ausschließlich mit Paclitaxel beschichteter Ballon ungeeignet. Deshalb wird in dieser Schrift vorgeschlagen, die Ballonoberfläche mit einer Mischung aus Paclitaxel und einer zusätzlichen Komponente zu versehen, damit der Ballon nach Dilatation eine therapeutische Wirksamkeit zeigt.

Die Unwirksamkeit reinen Paclitaxels liegt in dem Umstand begründet, dass dieses Medika- ment lipophile Eigenschaften aufweist, was zu einer hohen Haftung an den handelsüblichen Ballonoberfiächen führt, sodass es sich durch Druck nicht auf die Gefäßwand übertragen lässt. Deshalb werden dem Paclitaxel spezielle Additive zugesetzt, damit sich dieses unter Druck auf die Gefäßwand übertragen lässt. Dabei muss das Additiv so ausgewählt sein, dass eine Übertragung des Paclitaxels auf die Gefäßwand innerhalb von etwa 60 Sekunden erfolgt. Eine längere Dilatationszeit ist nicht möglich, da es für den Patienten ein sehr hohes Risiko darstellt, denn während der Expansion des Ballonkatheters ist das zu behandelnde Gefäß durch den Katheter verschlossen.

Aus diesem Grund wird in WO 2002/076509 und WO 2004/028582 das als Kontrastmittel bekannte lopromid als Additiv für die Mischung mit Paclitaxel verwendet. In WO 2010/121840 wird Schellack, in WO 2009/051614 und WO 2009/051615 oberflächenaktive

Additive vorgeschlagen. Auf der Transcatheter Cardiovascular Therapeutics 2010-Konferenz wurde noch ein beschichtete Ballon IN.PACT der Firma Medtronic vorgestellt. Dieser ist mit einer Medikamentenb es chichtung aus Paclitaxel und Harnstoff versehen. Dieses System wird auch in B. Kelsch et al., Investigative Radiology 46 (4), 2011, 255-263 beschrieben. Weitere hydrophile Additive sind in WO 2009/018816 beschrieben. Die Verwendung dieser genannten Additive verbessert zwar die Übertragung des Paclitaxels auf die Gefäßwand. Jedoch führen diese Additive auch dazu, dass während der Manipulation des gefalteten Ballons durch die Blutgefäße zur stenotischen Stelle ein erheblicher Teil des Paclitaxels ab- oder aufgelöst wird und damit an der eigentlichen Stelle nicht mehr zur Verfü- gung steht. Dieser Effekt wird durch die üblicherweise verwendeten hydrophilen Additive verstärkt. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Additive wasserlöslich sind, wodurch die Stabilität der Beschichtung während des Weges des Ballons durch die Blutgefäße zur stenotischen Stelle stark beeinträchtigt wird. Dieser nachteilige Umstand ist beispielsweise in den Publikationen B. elsch et al., Investigative Radiology 46 (4), 2011, 255-263 sowie A. De Labriolle et al., Catheterization and Cardiovascular Interventions 73, 2009, 643 - 652 erwähnt. Die Konzentration des Wirkstoffes auf der Baiionoberfläche am Ort der Dilatation ist jedoch nicht nur deutlich geringer als die ursprünglich beschichtete Menge, sondern ist vor allen Dingen nicht reproduzierbar oder kontrollierbar, was den Erfolg der Therapie deutlich schmälern kann. Mehrere Ansätze sind in der Literatur beschrieben, um das beschriebene prinzipielle Problem der gegenwärtigen Entwicklungen zu umgehen. So gibt die US 2011/0054396 eine Beschichtung auf dem Ballon an, die bei der Dilatation des Ballons in kleine Teile zerbricht und auf das umliegende Körpergewebe übertragen wird. Hier besteht jedoch die Gefahr, dass die entstehenden Partikel der ursprünglichen Beschichtung nicht nur auf das Körpergewebe übertragen, sondern auch in den Blutstrom eingetragen werden. Jede Entwicklung von Partikeln im Blut- strom ist aufgrund möglicher Nebenwirkungen unerwünscht. So werden in der Medizintechnikindustrie üblicherweise alle interventionellen Geräte daraufhin geprüft, dass ein Grenzwert an Partikelkonzentrationen nicht überschritten wird (USP788).

Ein weiterer Ansatz wird in der WO 2010/133557 verfolgt, in der die Verwendung von Mik- ropartikeln in einer Ballonbeschichtung vorgeschlagen wird. Diese Mikropartikel enthalten einen Wirkstoff, der unter Druck den enthaltenen Wirkstoff freisetzt. Dieses Verfahren ist sehr aufwändig, da die Mikropartikel mit dem Wirkstoff in einem separaten Schritt hergestellt und dann in eine Beschichtung eingearbeitet werden müssen.

Hydrogele werden für medikamentenfreisetzende Systeme seit langem als Matrix benutzt. Es handelt sich bei diesen Polymeren um hydrophile dreidimensionale Netzwerke, die aufgrund ihrer Vernetzung in Lösungsmitteln oder Wasser unlöslich sind. Die Verwendung solcher Hydrogele zur Beschichtung von Ballonober flächen ist daher nicht möglich und wurde somit tur die Beschichtung von Medizintechnikoberflächen kaum genutzt. Deshalb wird in der EP 1 364 664 vorgeschlagen, eine Stentoberfläche zunächst mit einer Haftvermittlerschicht und dann mit einer Polysaccharid- oder Hy alur ons äur es chicht zu versehen, welche anschließend durch chemisch induzierte Quervernetzung zu einem Hydrogel ausreagiert wird. I diese Schicht kann ein pharmakologischer Wirkstoff eingelagert werden. Ein solches Verfahren ist sehr aufwändig, da in der Regel zunächst eine Haftvermittlerschicht aufgebracht werden muss. Darüber hinaus wird die Quervernetzung mit chemischen Reagenzien durchgeführt. Allerdings kann bei diesem Verfahren nicht vermieden werden, dass ein Teil dieser Reagenzien nicht mit dem Polymer reagiert und somit als eluierbare Komponente im Hydrogel verbleibt. Dieses bedeutet ein erhöhtes toxikologisches Risiko, welches nur durch sehr sorgfältiges Entfernen möglicher verbliebener niedermolekularer Materialien reduziert oder eliminiert werden kann. Die Durchführung einer solchen Reinigung und das analytische Validieren der vollständigen Abtrennung bedeutet einen hohen technischen Aufwand.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein verbessertes Verfahren zur Be- Schichtung medizinischer Geräte anzugeben, wobei die dabei erhältlichen Beschichtungen einerseits einen zuverlässigen Transfer von in der Beschichtung enthaltenen pharmakologis ch aktiven Wirkstoffen ermöglicht, dabei jedoch während des Transfers durch den Körper des Patienten zur stenotischen Stelle einen möglichst geringen Wirkstoffverlust zeigt.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren /um Versehen eines medizinischen Geräts, das /um Einführen in den menschlichen oder tierischen Körper vorgesehen ist, mit einer Beschichtung, die wenigstens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff enthält, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

• Beschichten wenigstens eines Teils der Oberfläche des medizinischen Geräts mit einem vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymer, · imprägnieren des Polymers mit dem pharmakologis ch aktiven Wirkstoff und

» Nachvernetzen des vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymers auf der Oberfläche des medizinischen Geräts durch Einwirkung von Strahlung.

Das medizinische Gerät kann also teilweise oder auch vollständig beschichtet werden. Dabei wird vorzugsweise diejenige Oberfläche des medizinischen Geräts vollständig beschichtet, die bei der Anwendung mit der Gefäßwand in Kontakt tritt. Dies ist in der Regel die Außenseite des medizinischen Geräts, beispielsweise diejenige eines Ballonkatheters.

Die Erfindung betrifft außerdem ein medizinisches Gerät, insbesondere einen Ballonkatheter, welches nach diesem Verfahren erhältlich ist.

5 Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es vorgesehen sein, dass die Imprägnierung mit dem ph armakologis ch aktiven Wirkstoff vor dem Nachvernetzen des vemetzbare Gruppen aufweisenden Polymers durchgeführt wird. Hierbei sollte jedoch die für die Nachvernetzung verwendete Strahlenquelle beziehungsweise die Energie der verwendeten Strahlung in Bezug auf die Stabilität des Wirkstoffs hin angepasst werden, damit nicht eine zu große Wirki t ⁾ stoffmenge durch die Strahlung abgebaut wird. Dies kann beispielsweise anhand des spektroskopischen Absorptionsverhaltens des Wirkstoffs überprüft werden oder im einfachsten Fall an einem mit dem Wirkstoff imprägnierten Testobjekt, welches der entsprechenden Strahlung in der für die Nachvernetzung erforderlichen Leistungsdichte und Bestrahlungsdauer ausgesetzt wird.

15 Es ist jedoch im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, das Nachvernetzen des vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymers vor dem Imprägnieren des Polymers mit dem pharmakologis ch aktiven Wirkstoff durchzuführen. Hierdurch können die oben genannten Probleme umgangen werden. Sämtliche im Folgenden beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens lassen sich jedoch ohne weiteres auf beide Verfahrensreihenfolgen anwenden. 0 Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass durch den Einsatz einer strahlungsinduzier- ten Nachvernetzung eine P olymerb es chichtung auf der Oberfläche des medizinischen Geräts erzeugt werden kann, in der ein ph armakologis ch aktiver Wirkstoff eingebettet werden kann. Das hierbei erzeugte Wirkstoffdepot auf der Oberfläche des medizinischen Geräts vermag den Wirkstoff durch Andrücken an die Wand eines Gefäßes im Körper des Patienten in hohen 5 Mengen zu übertragen. Gleichzeitig wird jedoch während des Transports durch das Gefäß zur gewünschten Stelle nur ein vergleichsweise geringer Verlust des Wirkstoffs beobachtet. Dadurch steht nicht nur eine größere Wirkstoffmenge bei Erreichen der gewünschten Stelle zur Verfügung, sondern die Wirkstoffmenge ist gleichzeitig besser vorhersagbar. Dies führt insgesamt zu einer reproduzierbareren Anwendbarkeit des medizinischen Geräts und zu einem 0 verbesserten Heilungserfolg bei gleichzeitiger Verringerung der Komplikationsgefahr. Die Verwendung von Strahlung zur Vernetzung, beispielsweise in Form von UV-Licht, ist besonders vorteilhaft, da bei dieser Vernetzungsmethode keine chemischen Reagenzien benutzt werden, die in der Beschichtung verbleiben könnten. Wird bereits von hochpolymeren Verbindungen ausgegangen, welche keine niedermolekularen Bestandteile enthalten, werden durch die Bestrahlung nur zusätzliche Bindungen zwischen den polymeren Ketten ausgebildet. Aus toxikologischen Erwägungen ist dieses Verfahren daher besonders vorteilhaft. Unter einer hochpolymeren Verbindung wird in diesem Zusammenhang ein vernetzbare Gruppen aufweisendes Polymer mit einem zahlenmittleren Molgewicht von 200.000 g/mol oder mehr verstanden. in Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das medizinische Gerät ein Implantat, insbesondere ein Stent, ein Katheter oder ein Ballonkatheter.

Das zu beschichtende medizinische Gerät kann im Prinzip jedwede Oberfläche aufweisen, die für derartige Geräte in Betracht kommt. So kann das Gerät (vor der Beschichtung) eine Metall-, Glas- oder Kunststoffoberfläche aufweisen, oder auch aus diesen Materialien besteht, insbesondere aus Magnesium oder einer Magnesiumlegierung, Titan oder einer Titanlegierung, Edelstahl, Palladium, Platin, Gold, Gummi. Latex, PVC, Silikonen, Polyether-

P olyester amiden, Polyamiden, Polyurethanen, Polycarbonaten, Polyethylenen, Polypropylenen sowie Mischungen oder Copolymere von diesen.

In weiterer Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das medizinische Gerät expandierbar ausgestaltet, wobei die Beschichtung mit dem vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer, sowie wahlweise auch das Nachvernetzen und/oder die Imprägnierung, im expandierten Zustand des medizinischen Geräts erfolgt. Dafür kommen insbesondere Geräte aus den vorgenannten polymeren Materialien in Betracht. Diese Vorgehensweise ist vorteilhaft, weil dadurch eine bessere Verankerung der Polymerschicht erreicht wird, sodass bei der Expansion des medizinischen Geräts im Körperinneren die Polymerschicht nicht einreißt oder gar teilwei- se delaminiert. Hierdurch wird das Risiko des Partikeleintrags weiter verringert.

Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können im Prinzip sämtliche Polymere eingesetzt werden, die sich strahlungsinduziert nachvernetzen lassen. Hierzu kann das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Polyvinylpyrro- lidon, Acrylat-Polymere, Polyurethane, Polyharnstoffe, Polyester, Polyether, Polyole, Po- lyetherpolyole, Polyesterpolyole, Polyether esterpolyole, Polycarbonatpolyole, Polyestercar- bonatpolyole, Polyethercarbonatpolyole, Poly-Lactone, Poly-Lactide, Poly-Glycolide, oder Mischungen oder Copolymere von diesen.

Von den vorgenannten Polymeren ist Polyvinylpyrrolidon besonders bevorzugt. Polyvinylpyr- rolidon (PVP) ist ein hydrophiles Polymer, welches in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser löslich ist und hierüber auf die Oberfläche des Geräts aufgebracht werden kann. Als dauerhafte Beschichtung eines Ballonkatheters ist es erst durch die erfindungsgemäß vorgesehene Nachvernetzung verwendbar, da es im nichtvemetzten Zustand aufgrund seiner guten Wasserlöslichkeit während des Kontaktes mit dem Blutstrom in kurzer Zeit von der Ballonoberfläche abgewaschen würde. Es wurde nun überraschend gefunden, dass sich Polyvinylpyrrolidon nach Beschichten auf der Ballonmembran durch Bestrahlen mit UV-Licht in ein stabiles Hydrogel umwandeln lässt, welches sich dann mit Wirkstoffen wie beispielsweise Paclitaxel inkorporieren lässt. Der Wirkstoff verbleibt vor der Dilatation am Ort der Stenose in der Matrix des Polymers, lässt sich dann durch Dilatation aber sehr schnell an das umgebende Gewebe übertragen. Das war insofern überraschend, als dass sich auch hydrophobe Wirkstoffe in diese sehr hydrophile

Hydrogelmatrix des Polyvinylpyrrolidons stabil einlagern lassen. Gegebenenfalls können neben dem Wirkstoff auch noch Hilfsstoffe in die UV-gehärtete P olyvinylpyrr olidon- S chicht imprägniert werden, um die Freisetzungskinetik des Wirkstoffes zu modulieren. Dies wird später noch detaillierter ausgeführt. In weiter vorteilhafter Ausgestaltung des eriindungsgemäßen Verfahrens weist das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer eine zahlenmittlere Masse von wenigstens 10.000 g/mol auf, insbesondere wenigstens 50.000 g/mol, vorzugsweise wenigstens 100.000 g ^; mol, weiter bevorzugt wenigstens 200.000 g/mol, besonders bevorzugt wenigstens 250.000 g/mol oder gar wenigstens 300.000 g/mol. Noch weiter bevorzugt ist eine zahlenmittlere Masse von wenigs- tens 360.000 g/mol, vor allen Dingen beim Einsatz von Polyvinylpyrrolidon.

Bei der Beschichtung des medizinischen Geräts kann das vernet/bare Gruppen aufweisende Polymer beispielsweise in einer Schichtdicke von 0,5 μιη bis 100 μιτι aufgetragen werden, insbesondere von 1 μιη bis 50 μ m. Diese Schichtdicken sind vorteilhaft, weil sie einerseits eine ausreichende Depotfunktion für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff darstellen und dabei gleichzeitig die mechanischen Eigenschaften des medizinischen Geräts nur wenig beeinflussen. Zudem zeigen Polymerschichten in diesen Dicken eine geringere Neigung zur Delamination bei der Expansion des Geräts, beispielsweise bei einem Ballonkatheter.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin begründet, dass auf die Oberfläche des medizinischen Geräts keine Haftvermittlerschicht aufgebracht werden muss. Eine entsprechende Ausgestaltung sieht deshalb vor, dass das vemetzbare Gruppen aufweisende Polymer unmittelbar auf die Oberfläche des medizinischen Geräts aufgebracht wird und dass vorher insbesondere keine Haftvermittlerschicht auf dem medizinischen Gerät erzeugt wird.

Nach einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Beschichten wenigstens eines Teils der Oberfläche des medizinischen Geräts mit dem vernetzbare Gruppen aufweisenden Polymer mehrfach durchgeführt, wobei entweder nach einem einzelnen Be- schichtungsdurchlauf das Polymer nachvemetzt wird oder die Nachvernetzung des Polymers erst nach dem letzten Beschichtungsdurchlauf erfolgt. I lierdurch kann auch eine größere Schichtdicke erzeugt werden. Dabei können für die einzelnen Schichten gleiche oder auch verschiedene Polymere verwendet werden. Das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer kann auf jede geeignete Weise auf die Oberfläche des medizinischen Geräts aufgebracht werden. Dies kann beispielsweise aus einer Lösung des Polymers in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen oder einer Schmelze des Polymers. Der Auftrag kann insbesondere über Pinseln, Drucken. Trans ferb es chichten, Spin- coating, Rakeln, Sprühen, oder Tauchen erfolgen. Nach dem Auftragen kann vor der Nach- vemetzung zweckmäßigerweise ein Trocknungsschritt vorgesehen werden.

Als Lösungsmittel für das vernetzbare Gruppen aufweisende Polymer kommt eine Vielzahl von Lösungsmitteln in Betracht, beispielsweise Wasser, Ethanol oder andere Alkohole sowie weitere organische Lösungsmittel wie Chloroform, Aceton oder dergleichen. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können verwendet werden. Die geeignete Konzentration der Polymer- lösung hängt von der gewünschten Auftragsweise ab, von der Molmasse des Polymers sowie von der Art des Polymers. Eine geeignete Konzentration kann in wenigen Versuchen ermittelt werden.

Die strahlungsinduzierte Nachvernetzung kann durch sämtliche Strahlenarten erfolgen, die hierzu geeignet sind, wie beispielsweise Elektronen-, alpha-, beta-, gamma- und/oder UV- Strahlung. Was den pharmakologisch aktiven Wirkstoff betrifft, so ist dieser vorzugsweise zur lokalen

Behandlung von erkrankten Geweben geeignet.

Spezifische Beispiele pharmakologisch aktiver Wirkstoffe schließen insbesondere thrombore- sistente (nichtthrombogene) Mittel bzw. andere Mittel zur Unterdrückung einer akuten Thrombose, Stenose oder späten Re-Stenose der Arterien ein. Dies sind beispielsweise Heparin, Streptokinase, Urokinase, Gewebe-Plasminogen- Aktivator, Anti-Thromboxan-B2-Mittel; Anti-B-Thromoboglobulin, Prostaglandin-E , Aspirin, Dipyridimol, Anti-Thromboxan- A2- Mittel, muriner monoklonaler Antikörper 7E3, Triazolopyrimidin, Ciprosten, Hirudin, Ticlopidin. Nicorandil usw. Ein Wachstumsfaktor kann ebenfalls als ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff benutzt werden, um unterintimale fibromuskuläre Hyperplasie an der arteriellen Stenosestelle zu unterdrücken, bzw. es kann jeder beliebige andere Hemmstoff des Zellwachstums an der Stenosestelle eingesetzt werden.

Der pharmakologis ch aktive Wirkstoff kann auch aus einem Vasodilatator bestehen, um Va- sospasmus entgegen zu wirken. Dabei kann es sich zum Beispiel um ein Antisp asmusmittel wie Papaverin handeln. Der pharmakologische Wirkstoff kann ein vasoaktives Mittel an sich wie Calciumantagonisten oder a- und ß-adrenergische Agonisten oder Antagonisten sein. Zusätzlich kann der pharmakologische Wirkstoff ein biologisches Haftmittel wie Cyanoacrylat in medizinischer Qualität oder Fibrin sein. Als pharmakologisch aktiver Wirkstoff kann ferner ein antineoplastisches Mittel wie 5- Fluorouracil eingesetzt werden, vorzugsweise mit einem kontrollierenden freisetzenden Träger tür das Mittel, z.B. für die Anwendung eines fortdauernden kontrollierten freisetzenden anti- neoplastischen Mittels an einer Tumorstelle.

Der pharmakologis ch aktive Wirkstoff kann ein Antibiotikum, vorzugsweise in Kombination mit einem kontrollierenden freisetzenden Träger für die fortdauernde Freisetzung aus der Be- schichtung eines medizinischen Artikels an einen lokalisierten Infektionsherd innerhalb des Körpers, sein. Ähnlich kann der pharmakologis che Wirkstoff Steroide für den Zweck des Unterdrückens einer Entzündung in lokalisiertem Gewebe oder aus anderen Gründen enthalten.

Spezifische Beispiele geeigneter pharmakologisch aktiver Wirkstoffe umfassen: (a) Heparin, Heparinsulfat, Hirudin, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat, lytische Mittel, einschließlich Urokinase und Streptokinase, deren Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate und pharmazeutische Salze davon;

(b) antibiotische Mittel wie Penicilline, Cephalosporine, Vacomycine, Aminoglycoside, Quinolone, Polymyxine, Erythromycine; Tetracycline, Chloramphenicole, Clindamycine, Lin- comycine, Sulfonamide, deren Homologe, Analoge, Derivate, pharmazeutische Salze und Mischungen davon;

(c) Paclitaxel, Docetaxel, Immunsuppressiva wie Sirolimus oder dem Sirolimus verwandte Limus-Derivate wie beispielsweise Everolimus, Biolimus A9, Tacrolimus oder Zotarolimus, Alkylierungsmittel einschließlich Mechlorethamin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melpha- lan und Ifosfamid; Antimetaboliten einschließlich Methotrexat, 6-Mercaptopurin, 5- Fluorouracil und Cytarabin; Pflanzenalkoide einschließlich Vinblastin; Vincristin und Etopo- sid; Antibiotika einschließlich Doxorubicin, Daunomycin, Bleomycin und Mitomycin; Nitro- surea einschließlich Carmustin und Lomustin; anorganische Ionen einschließlich Cisplatin; biologische Reaktionsmodifikatoren einschließlich Interferon; angiostatinische Mittel und en- dostatinische Mittel; Enzyme einschließlich Asparaginase; und Hormone einschließlich Tamoxifen und Flutamid, deren Homologe, Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutische Salze und Mischungen davon;

(d) antivrale Mittel wie Amantadin, Rimantadin. Rabavirin, Idoxuridin, Vidarabin, Trif- luridin, Acyclovir, Ganciclorir, Zidovudin, Phosphonoformate, Interferone, deren Homologe,

Analoge, Fragmente, Derivate, pharmazeutische Salze und Mischungen davon; und

(e) entzündungshemmende Mittel wie beispielsweise Ibuprofen, Dexamethason oder Me- thylprednisolon.

Von den vorgenannten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen sind Paclitaxel, Docetaxel, Im- munsuppressiva wie Sirolimus oder dem Sirolimus verwandte Limus-Derivate, sowie Kombinationen hiervon besonders bevorzugt.

Nach einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Imprägnierung mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff aus einer Lösung dieses Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei die Imprägnierung insbesondere über Pinseln, Drucken. Transferbeschichten, Spincoating, Rakeln, Sprühen oder Tauchen durchgeführt wird. Die Imprägnierung kann auch wenigstens einmal wiederholt werden. Anschließend wird das beschichtete und imprägnierte Gerät zweckmäßigerweise getrocknet und ist anschließend einsatzbereit.

Als Lösungsmittel für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff kommt eine Vielzahl von I ö- sungsmitteln in Betracht, insbesondere Wasser, Ethanol oder andere Alkohole sowie weitere organische Lösungsmittel wie Chloroform, Aceton oder dergleichen. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können verwendet werden, wobei eine Mischung aus Wasser und Ethanol besonders bevorzugt ist. Das Mischungsverhältnis von Ethanol zu Wasser kann beispielsweise 1 : 1 bis 10 : 1 Volumenteile betragen, insbesondere 2: 1 bis 5 : 1. Wird die Imprägnierung auf einem noch nicht nachvernetzten Polymer durchgeführt, sollte darauf geachtet werden, dass sich die aufgebrachte Polymerschicht nicht durch das für die Wirkstofflösung verwendete Lösungsmittel ablöst.

Die Konzentration der Wirkstofflösung kann über weite Bereiche variieren und hängt unter anderem von der medizinisch sinnvollen Beladung der Geräteober fläche mit dem jeweiligen Wirkstoff ab. Bei Paclitaxel bietet sich eine Konzentration von 0,1 Gew% bis 25 Gew% an, vorzugsweise von 0,5 bis 10 Gew%. Als Lösungsmittel ist eine Wasser/Ethanol-Mischung der vorgenannten Art besonders geeignet.

Von den vorstehend spezifizierten Beschichtungsmöglichkeiten ist diejenige besonders bevorzugt, bei der das mit dem Polymer versehene medizinische Gerät in die Lösung des pharmako- logisch aktiven Wirkstoffs getaucht wird, weil hierbei durch die Verweilzeit in der Lösung die imprägnierte Wirkstoffmenge gesteuert werden kann. So kann die Verweilzeit vorzugsweise wenigstens 30 Minuten betragen, insbesondere wenigstens 1 Stunde, bevorzugt wenigstens 2 Stunden, besonders bevorzugt wenigstens 4 Stunden oder gar wenigstens 6 Stunden.

Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das mit dem Polymer versehene medizinische Gerät mit einem Hilfsstoff imprägniert. Als

Hilfsstoffe können beispielsweise genannt werden: Kontrastmittel, Matrix- und gelbildende Hilfsstoffe, z. B. Lipide oder in der Pharmazie gebräuchliche Polymere. Zucker. Zuckerderivate, Dextrine, niedermolekulares P oly ethylenglykol (PEG), organische oder anorganische Salze, Benzoate, Harnstoff, Zitronens äur eester , Salicylate, Polymere wie z. B. Stärke, Gelati- ne, PEG, Albumine, Chitosan, ß-Cyclodextrine, Hydroxycellulose sowie Lipide, Linolsäure, Linolensäure, Ölsäure, Stearinsäure, Phenylsalicylat, Vitamin E, Tocotrienole, Tocopherole, B is ethylhexyls ebacat, Diisododecylphthalat, N-Methylpyrrolidon, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Phosphorylcholin, Öle, Fettsäuren, Fettsäureester, Kontrastmittelderivate, Aminosäuren, Peptide, Vitamine, neutrale und geladene amphiphile Substanzen, Salze, Po- lyethylenglycolester, Fettsäureester von Zuckern, Polyglyceryl-6-Fettsäureester, Polyglyceryl- 10 -Fettsäureester, Sucrosemonopalmitate, oberflächenaktive Stoffe mit Lipidketten, Tenside, organische Säuren und Ester sowie Salze.

Die Tenside beziehungsweise grenzflächenaktiven Substanzen stammen aus der Gruppe der anionischen, nichtionischen, zwitterionischen oder kationischen Tenside.

Als anionische Tenside eignen sich prinzipiell alle für die Verwendung am menschlichen Kör- per geeigneten anionischen ob er flächenaktiven Stoffe. Diese sind gekennzeichnet durch eine wasserlöslich machende, anionische Gruppe wie z. B. eine Carboxylat-, Sulfat-, Sulfonat- oder Phosphat-Gruppe und eine lipophile Alkylgruppe mit etwa 8 bis 30 C -Atomen. Zusätzlich können im Molekül Glykol- oder P olyglykolether-Grupp en, Ester-, Ether- und Amidgrup- pen sowie Hydroxylgruppen enthalten sein. Beispiele für geeignete anionische Tenside sind, jeweils in Form der Natrium-, Kalium- und Ammonium- sowie der Mono-, Di- und Trialka- nolammoniumsalze mit 2 bis 4 C-Atomen in der Alkanolgruppe, lineare und verzweigte Fettsäuren mit 8 bis 30 C-Atomen,

- Ethercarbonsäuren der Formel R ¹⁴ -0-(CH2-CH20)x-CH2-COOH, in der R ¹⁴ eine lineare Alkylgruppe mit 8 bis 30 C-Atomen und x = 0 oder 1 bis 16 ist, - Acylsarcoside mit 8 bis 24 C-Atomen in der Acyigruppe,

Acyltauride mit 8 bis 24 C-Atomen in der Acyigruppe,

Acylisethionate mit 8 bis 24 C-Atomen in der Acyigruppe,

Sulfobernsteinsäuremono- und -dialkylester mit 8 bis 24 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfobernsteinsäuremono-alkylpolyoxyethylester mit 8 bis 24 C-Atomen in der Alkyl- gruppe und 1 bis 6 Oxyethylgruppen, lineare Alkansulfonate mit 8 bis 24 C-Atomen, lineare Alpha- Olefinsulfonate mit 8 bis 24 C-Atomen, Alpha-Sulfofettsäuremethylester von Fettsäuren mit 8 bis 30 C -Atomen.

Alkylsulfate und Alkylpolyglykolethersulfate der Formel R "-()( C I I:-C l I-ÖK-OSO ,] I. in der R ^' eine bevorzugt lineare Aikylgruppe mit 8 bis 30 C-Atomen und x = 0 oder 1 bis 12 ist,

Gemische oberflächenaktiver Hydroxysulfonate, sulfatierte Hydroxyalkylpolyethylen- und/oder Hydroxyalkylenpropylenglykolether,

Sulfonate ungesättigter Fettsäuren mit 8 bis 24 C-Atomen und 1 bis 6 Doppelbindungen,

Ester der Weinsäure und Zitronensäure mit Alkoholen, insbesondere Triethylcitrat, Anlagerungsprodukte von etwa 2- 1 5 Molekülen Ethylenoxid und/oder Propylenoxid an Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen darstellen,

Alkyl- und/ oder Alkenyletherphosphate der Formel (El -I),

O

I I

R ¹⁶ (OCH ₂ CH ₂ ) _h — O — p— OR (E 1 -I)

OX in der R ⁱ⁶ bevorzugt für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, R ¹⁷ für Wasserstoff, einen Rest (CH ₂ CH ₂ 0)„R ¹⁸ oder X, h für Zahlen von 1 bis 10 und X für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder NR ^!9 R ²⁰ R ²¹ R ²² , mit R ¹⁹ bis R ²¹ unabhängig voneinander stehend für Wasserstoff oder einen Cl bis C4 - Kohlenwasserstoffrest, steht, sulfatierte Fettsäurealkylenglykolester der Formel (El -II) R ²² CO(AlkO) _h S0 ₃ M (El -II) in der R ²² CO- für einen linearen oder verzweigten, aliphatischen, gesättigten und/oder ungesättigten Acylrest mit 6 bis 22 C-Atomen, Alk für CH ₂ CH ₂ , (Ί 1( 1 Ι Ί I · und/oder CH2CHCH3, h für Zahlen von 0.5 bis 5 und M für ein Kation steht,

Monoglyceridsulfate und Monoglyceridethersulfate der Formel (El -III) CH ₂ 0(CH ₂ CH ₂ 0) _x -— COR

CHO(CH ₂ CH ₂ 0) _y H in der R ²³ CO für einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, x, y und i in Summe für 0 oder für Zahlen von 1 bis 30, vorzugsweise 2 bis 10, und X für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht. Typische Beispiele für im Sinne der Er- findung geeignete Monoglycerid(ether)sulfate sind die Umsetzungsprodukte von Laurin- säuremonoglycerid, Kokos f etts äur emonogly cerid, P almitins äur emonogly cerid, Stearinsäu- remonoglycerid, Ölsäuremonoglycerid und Talgfettsäuremonoglycerid sowie deren Ethyl- enoxidaddukte mit Schwefeltrioxid oder Chlorsulfonsäure in Form ihrer Natriumsalze. Vorzugsweise werden Monoglyceridsulfate der Formel (El -III) eingesetzt, in der R ²³ CO für einen linearen Acylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen steht,

Amidether carb ons äur en,

Kondensationsprodukte aus Cs - C30 - Fettalkoholen mit Proteinhydrolysaten und/oder Aminosäuren und deren Derivaten, welche dem Fachmann als Eiweis s fetts äur ekondens at e bekannt sind, wie beispielsweise die Lamepon ^® - Typen, Gluadin ^® - Typen, Hostapon ^® KCG oder die Amisoft ^® - Typen.

Bevorzugte anionische Tenside sind Alkylsulfate, Alkylpolyglykolethersulfate und Ether- carbonsäuren mit 10 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und bis zu 12 Glykolethergruppen im Molekül, Sulfobernsteinsäuremono- und -dialkylester mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und Sulfob ernsteins äur emono- alkylp olyoxy ethylester mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe und 1 bis 6 Oxyethylgruppen, Monoglycerdisulfate, Alkyl- und Alkenyletherpho- sphate sowie Ei weis s fetts äur ekondens at e.

Ebenfalls können kationische Tenside eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind kationische Tenside vom Typ der quartären Ammoniumverbindungen, der Esterquats und der Amidoamine. Bevorzugte quartäre Ammoniumver- bindungen sind Ammoniumhalogenide, insbesondere Chloride und Bromide. wie Alkyltri- methylammoniumchloride, Dialkyldimethylammoniumchloride und Trialkylmethylammonium- chloride, z.B. Cetyltrimethylammoniumchlorid, Stearyltrimethylammoniumchlorid, Distea- ryldimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammo- niumchlorid und Tricetylmethylammoniumchlorid, sowie die unter den I CI -Bezeichnungen Quaternium-27 und Quaternium-83 bekannten Imidazolium- Verbindungen. Die langen Alkyl- ketten der oben genannten Tenside weisen bevorzugt 10 bis 18 Kohlenstoffatome auf. Bei Esterquats handelt es sich um bekannte Stoffe, die sowohl mindestens eine Esterfunktion als auch mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe als Strukturelement enthalten. Bevorzugte Esterquats sind quatemierte Estersalze von Fettsäuren mit Triethanolamin, quatemierte Estersalze von Fettsäuren mit Diethanolalkylaminen und quaternierten Estersalzen von Fettsäuren mit 1 ,2-Dihydroxypropyldialkylaminen. Solche Produkte werden beispielsweise unter den Warenzeichen Stepantex®, Dehyquart® und Armocare® vertrieben. Die Produkte Armo- care® VG! 1-70. ein N,N-Bis(2-Palmitoyloxyethyl)dimethylammoniumchlorid, sowie Dehyquart® F-75, Dehyquart® C-4046, Dehyquart® L80 und Dehyquart® AU-35 sind Beispiele für solche Esterquats.

Die Alkylamidoamine werden üblicherweise durch Amidierung natürlicher oder synthetischer Fettsäuren und Fettsäureschnitte mit Dialkylaminoaminen hergestellt. Eine erfindungsgemäß besonders geeignete Verbindung aus dieser Substanzgruppe stellt das unter der Bezeichnung Tegoamid® S 18 im Handel erhältliche Stearamidopropyl-dimethylamin dar.

Neben oder statt der kationischen Tenside können die Mittel weitere Tenside oder Emulatoren enthalten, wobei prinzipiell sowohl anionische als auch ampholytische und nichtionische Tenside und alle Arten bekannter Emulgatoren geeignet sind. Die Gruppe der ampholytischen oder auch amphoteren Tenside umfasst zwitterionische Tenside und Ampholyte. Die Tenside können bereits emulgierende Wirkung haben.

Als zwitterionische Tenside werden solche ob er flächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine -COO ^H - oder - S03 ^H -Gruppe tragen. Besonders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,N-dimethylammonium-glycinate, beispielsweise das Kokosalkyl-di- methylammoniumglycinat, N-Acyl-aminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacylaminopropyl-dimethylammoniumglycinat, und 2-Alkyl-3 -carboxymethyl- 3 -hydroxyethyl-imidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat. Ein bevorzugtes zwitte- - Ka nonisches Tensid ist das unter der INCI-Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fett- säureamid-Derivat.

Unter Ampholyten werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die außer einer Cs - C2 - Alkyl- oder -Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -SOJ I-Gruppe enthalten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind, Beispiele für geeignete Ampholyte sind N-Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopro- pylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylamino- essigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 24 C -Atomen in der Alkylgruppe, Besonders bevorzugte Ampholyte sind das N-Kokosalkylaminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das C12 - Cis - Acylsarcosin,

Nichtionische Tenside enthalten als hydrophile Gruppe z.B. eine Polyolgruppe, eine Polyalky- lenglykolethergruppe oder eine Kombination aus Polyol- und Polyglykolethergruppe. Solche Verbindungen sind beispielsweise - Anlagerungsprodukte von 2 bis 50 Mol Ethylenoxid und/ oder 1 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare und verzweigte Fettalkohole mit 8 bis 30 C -Atomen, an Fettsäuren mit 8 bis 30 C -Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C -Atomen in der Alkylgruppe. mit einem Methyl- oder C2 - Ce - Alkylrest endgruppenverschlossene Anlagerungsprodukte von 2 bis 50 Mol Ethylenoxid und/oder 1 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare und verzweigte Fettalkohole mit 8 bis 30 C -Atomen, an Fettsäuren mit 8 bis 30 C -Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C -Atomen in der Alkylgruppe, wie beispielsweise die unter den Verkaufsbezeichnungen Dehydol ^® LS, Dehydol ^® LT (Cognis) erhältlichen Typen,

Ci ₂ -C ₃ o-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von I bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin, - Anlagerungsprodukte von 5 bis 60 Mol Ethylenoxid an Rizinusöl und gehärtetes Rizinusöl,

Polyolfettsäureester, wie beispielsweise das Handelsprodukt Hydagen ^® I ISP (Cognis) oder Sovermol - Typen (Cognis), alkoxilierte Triglyceride, alkoxilierte Fettsäurealkylester der Formel (E4-I)

R ²⁴ CO-(OCH ₂ CHR ²⁵ ) _w OR ²⁶ (E4-I) in der R ²⁴ CO für einen linearen oder verzweigten, gesättigten und/oder ungesättigten Acyl- rest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, R ²⁵ für Wasserstoff oder Methyl, R ²⁶ für lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und w tur Zahlen von 1 bis 20 steht,

Aminoxide,

Hydr oxymis chether ,

S orbitanfetts äur eester und Anlagerungeprodukie von Ethylenoxid an S orbitanfetts äur e- ester wie beispielsweise die Polysorbate,

Zuckerfettsäureester und Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid an Zuckerfettsäureester,

Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid an F ett s äur ealkanolamide und Fettamine,

Zuckert enside vom Typ der Alkyl- und Alkenyloligoglykoside gemäß Formel (E4-II),

R ²⁷ 0-[G] _P (E4-II) in der R ²⁷ für einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, G für einen Zuckerrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und p für Zahlen von 1 bis 10 steht. Sie können nach den einschlägigen Verfahren der präparai iven organischen Chemie erhalten werden.

Die Alkyl- und Alkenyloligoglykoside können sich von Aldosen bzw. Ketosen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise von Glucose, ableiten. Die bevorzugten Alkyl- und/oder Alkenyloligoglykoside sind somit Alkyl- und/ oder Alkenyloligoglucoside. Die Indexzahl p in der allgemeinen Formel (E4-II) gibt den Oligomerisierungsgrad (DP), d. h. die Verteilung von Mono- und Oligoglykosiden an und steht für eine Zahl zwischen 1 und 10. Während p im einzelnen Molekül stets ganzzahlig sein muß und hier vor allem die Werte p = 1 bis 6 annehmen kann, ist der Wert p für ein bestimmtes Alkyloligoglykosid eine analytisch ermittelte rechnerische Größe, die meistens eine gebrochene Zahl darstellt. Vorzugsweise werden Alkyl- und/ oder Alkenyloligoglykoside mit einem mittleren Oligomerisierungsgrad p von 1 ,1 bis 3,0 eingesetzt. Aus anwendungstechnis eher Sicht sind solche Alkyl- und/oder Alkenyloligoglykoside bevorzugt, deren Oligomerisierungsgrad kleiner als 1 ,7 ist und insbesondere zwischen 1 ,2 und 1 ,4 liegt. Der Alkyl- bzw. Alkenylrest R ²⁷ kann sich von primären Alkoholen mit 4 bis 1 1 , vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Typische Beispiele sind Butanol, Capronalkohol, Caprylalkohol, Caprinalkohol und Un- decylalkohol sowie deren technische Mischungen, wie sie beispielsweise bei der Hydrierung von technischen F etts äur emethylestern oder im Verlauf der Hydrierung von Aldehyden aus der Roeien'schen Oxosynthese erhalten werden. Bevorzugt sind Alkyloli- goglucoside der Kettenlänge Cs-C io (DP = 1 bis 3), die als Vorlauf bei der destillativen Auftrennung von technischem Cs-Cis-Kokosfettalkohol anfallen und mit einem Anteil von weniger als 6 Gew.-% C 12- Alkohol verunreinigt sein können sowie Alkyloligoglucoside auf Basis technischer Cg _/ n-Oxoalkohole (DP = 1 bis 3). Der Alkyl- bzw. Alkenylrest R ²⁷ kann sich ferner auch von primären Alkoholen mit 12 bis 22, vorzugsweise 1 2 bis 14 Kohlenstoffatomen ableiten. Typische Beispiele sind Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Palmoleylalkohol, Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Oleylalkohol, Elaidylalkohol, Petroselinylalkohol, Arachylalkohol, Gadoleylalkohol, Behenylalkohol, Erucylalkohol, Brassidylalkohol sowie deren technische Gemische, die wie oben beschrieben erhalten werden können. Bevorzugt sind Alkyloligoglucoside auf Basis von gehärtetem Ci2/i4-Kokosalkohol mit einem DP von 1 bis 3.

Zuckert enside vom Typ der Fettsäure-N-alkylpolyhydroxyalkylamide, ein nichtionisches

Tensid der Formel (E4-III),

R ²⁹

!

R ²⁸ CO-N-[Z] (Ε4-ΠΙ) in der R ²⁸ CO für einen aliphatischen Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, R ²⁹ für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und [Z] für einen linearen oder verzweigten Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und 3 bis 10 Hydroxylgruppen steht. Bei den F etts äur e-N -alkylp olyhydroxy alkylamiden handelt es sich um bekannte Stoffe, die üblicherweise durch reduktive Aminierung eines reduzierenden Zuckers mit Ammoniak, einem Alkylamin oder einem Alkanolamin und nachfolgende Acylierung mit einer Fettsäure, einem F etts äur ealkylester oder einem Fettsäur echlorid erhalten werden können. Vorzugsweise leiten sich die Fetts äur e-N- alkylpolyhydroxyalkylamide von reduzierenden Zuckern mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere von der Glucose ab. Die bevorzugten Fettsäure-N- alkylpolyhydroxyalkylamide stellen daher Fettsäure-N-alkylglucamide dar, wie sie durch die Formel (E4-IV) wiedergegeben werden:

R ³⁰ CO-NR ³¹ -CH2-(CHOH) ₄ CH2OH (E4-IV)

Vorzugsweise werden als F etts äur e-N-alkylp olyhydr oxyalkylamide Glucamide der Formel (E4-IV) eingesetzt, in der R ^! für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe steht und R ³⁰ CO für den Acylrest der Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure,

Palmitinsäure, Palmoleinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Pe- troselinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachinsäure, Gadoleinsäure, Behensäure oder Erucasäure bzw. technischer Mischungen dieser Säuren steht. Besonders bevorzugt sind Fettsäure-N-alkylglucamide der Formel (E4-IV), die durch reduktive Amini erung von Glucose mit Methylamin und anschließende Acylierung mit Laurinsäure oder C12/14-

Kokosfettsäure bzw. einem entsprechenden Derivat erhalten werden. Weiterhin können sich die Polyhydroxyalkylamide auch von Maltose und Palatinose ableiten.

Als bevorzugte nichtionische Tenside haben sich die Alkylenoxid- Anlagerungsprodukte an gesättigte lineare Fettalkohole und Fettsäuren mit jeweils 2 bis 30 Mol Ethylenoxid pro Mol Fettalkohol bzw. Fettsäure erwiesen. Zubereitungen mit hervorragenden Eigenschaften werden ebenfalls erhalten, wenn sie als nichtionische Tenside Fettsäureestei" von ethoxyliertem Glyce- rin enthalten.

Diese Verbindungen sind durch die folgenden Parameter gekennzeichnet. Der Alkylrest enthält 6 bis 22 Kohlenstoffatome und kann sowohl linear als auch verzweigt sein. Bevorzugt sind primäre lineare und in 2-Stellung methylverzweigte aliphatische Reste. Solche Alkylreste sind beispielsweise 1 -Octyl, 1 -Decyl, 1-Lauryl, 1-Myristyl, 1 -Cetyl und 1-Stearyl. Besonders bevorzugt sind 1 -Octyl, i -Decyl, 1 -Lauryl, 1-Myristyl. Bei Verwendung sogenannter "Oxo- Alkohole" als Ausgangsstoffe überwiegen Verbindungen mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Weiterhin können als nichtionische Tenside die Zuckertenside enthalten sein.

Bei den als Tensid eingesetzten Verbindungen mit Alkylgruppen kann es sich jeweils um einheitliche Substanzen handeln. Es ist jedoch in der Regel bevorzugt, bei der Herstellung dieser Stoffe von nativen pflanzlichen oder tierischen Rohstoffen auszugehen, so dass man Sub- stanzgemische mit unterschiedlichen, vom jeweiligen Rohstoff abhängigen Alkylkettenlängen erhält.

Bei den Tensiden, die Anlagerungsprodukte von Ethylen- und/oder Propylenoxid an Fettalkohole oder Derivate dieser Aiilagerungsprodukte darstellen, können sowohl Produkte mit einer "normalen" H omologenverteilung als auch solche mit einer eingeengten Homologenverteilung verwendet werden. Unter "normaler" Homologenverteilung werden dabei Mischungen von Homologen verstanden, die man bei der Umsetzung von Fettalkohol und Alkylenoxid unter Verwendung von Alkalimetallen, Alkalimetallhydroxiden oder Alkalimetallalkoholaten als Katalysatoren erhält. Eingeengte Homologenverteilungen werden dagegen erhalten, wenn beispielsweise Hydrotalcite, Erdalkalimetallsalze von Ethercarbonsäuren, Erdalkalimetalloxide, - hydroxide oder -alkoholate als Katalysatoren verwendet werden. Die Verwendung von Produkten mit eingeengter Homologenverteilung kann bevorzugt sein.

Die Mittel können weiterhin mindestens einen Emulgator enthalten. Erfindungsgemäß verwendbare Emuigatoren sind beispielsweise

Anlagerungsprodukte von 4 bis 100 Mol Ethylenoxid und/oder 1 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C -Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen und an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe,

Ci2-C22-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Polyole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere an Glycerin,

Ethylenoxid- und Polyglycerin- Anlagerungsprodukte an Methylglucosid-Fettsäureester, F ett s äur ealkanolamide und F etts äur egluc amide,

C8-C22-Alkylmono- und -oligoglycoside und deren ethoxylierte Analoga, wobei Oli- gomerisierungsgrade von 1,1 bis 5, insbesondere 1,2 bis 2,0, und Glucose als Zuckerkomponente bevorzugt sind, Gemische aus Alkyl-(oligo)-glucosiden und Fettalkoholen zum Beispiel das im 1 lande! erhältliche Produkt Montanov*68,

Aniagerungsprodukte von 5 bis 60 Mol Ethylenoxid an Rizinusöl und gehärtetes Rizinusöl, - Partialester von Polyolen mit 3-6 Kohlenstoffatomen mit gesättigten Fettsäuren mit 8 bis

22 C -Atomen,

Sterine. Als Sterine wird eine Gruppe von Steroiden verstanden, die am C-Atom 3 des Steroid-Gerüstes eine Hydroxylgruppe tragen und sowohl aus tierischem Gewebe (Zooste- rine) wie auch aus pflanzlichen Fetten (Phytosterine) isoliert werden. Beispiele für Zooste- rine sind das Cholesterin und das Lanosterin. Beispiele geeigneter Phytosterine sind Er- gosterin, Stigmasterin und Sitosterin. Auch aus Pilzen und I lefen werden Sterine, die sogenannten Mykosterine, isoliert.

Phospholipide. Hierunter werden vor allem die Glucose-Phospolipide, die z.B. als Lecithine bzw. Phospahtidylcholine aus z.B. Eidotter oder Pflanzensamen (z.B. Sojabohnen) ge- wonnen werden, verstanden.

Fettsäureester von Zuckern und Zuckeralkoholen, wie Sorbit,

Polyglycerine und Polyglycerinderivate wie beispielsweise Polyglycerinpoly- 12-hy- droxystearat (Handelsprodukt Dehymuls ^® PGPH), lineare und verzweigte Fettsäuren mit 8 bis 30 C - Atomen und deren Na-, K-, Ammoni- um-, Ca-, Mg- und Zu - Salze.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Albuminen, wie Lactalbumin, Ovalbumin, Rinderalbumin. S chweinealbumin oder Kombinationen hiervon. Dabei kann die I mprägnierung mit dem Hilfsstoff der Imprägnierung mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff vor- oder nachgelagert sein. In bevorzugter Weise erfolgt die Imprägnierung zeitgleich. Dies kann beispielsweise dadurcli bewerkstelligt werden, dass die Imprägnierung des mit dem Polymer versehenen medizinischen Geräts mit einer Mischung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs und des Hilfsstoffs durchgeführt wird. Ungeachtet der Imprägnierungsreihenfolge hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass bei Einsatz von Albuminen als Hilfsstoff eine deutlich höhere Wirkstoffmenge durch Druckanawendung auf eine Gefäßwand übertragen werden kann. Dieser Effekt ins besonders stark beim Einsatz von Paclitaxel als Wirkstoff ausgeprägt. Auch kann ein geringerer Verlust an pharmakologis ch aktivem Wirkstoff während der Manipulation des medi- zinischen Geräts innerhalb des Körpers beobachtet werden.

Die Konzentration an Albuminen in der Imprägnierungslösung kann über weite Bereiche variieren. Besonders vorteilhaft ist eine Konzentration von 0,001 Gew% bis 15 Gew%, vorzugsweise von 0,01 Gew% bis 8 Gew%. Dies gilt insbesondere in Kombination mit Paclitaxel als Wirkstoff. Wie bereits eingangs erörtert, betrifft die vorliegende Erfindung auch ein medizinisches Gerät, welches nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren erhältlich ist. Das medizinische Gerät kann insbesondere zur Aufweitung von Gefäßverengungen vorgesehen sein, vorzugsweise zur Au weitung von Gefäßverengungen im menschlichen oder tierischen Körper.

In vorteilhafter Weiterbildung des erfindungsgemäßen medizinischen Geräts ist dieses expan- dierbar ausgestaltet, insbesondere als Ballonkatheter. Von diesem expandierbaren medizinischen Gerät wird bei Expansion für eine Minute und anschließender Kontraktion in einem Gefäß eines menschlichen oder tierischen Körpers wenigstens 5 Gew.-% des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs auf die Innenwand des Gefäßes übertragen, insbesondere wenigstens 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge des Wirkstoffs. Nach einer besonders bevorzugten Aus führungs form des erfindungsgemäßen medizinischen Geräts werden von diesem bei Inkontaktbringen mit einer physiologischen Lösung wie Blut oder einer phosphatgepufferten physiologischen Kochsalzlösung, innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bei 37 °C weniger als 10 Gew.-% des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in die Lösung abgegeben, insbesondere weniger als 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamt- menge des Wirkstoffs.

Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand mehrerer Beispiele beschrieben. Methoden:

H PI -Methode:

Säule: Chromolith FastGradient RP18e 50 - 2 mm (Knauer Wissenschaftlicher Gerätebau GmbH, Berlin, Deutschland) Mobile Phase: Acetonitril /' Phosphatpuffer (0,005 M, pH 3.5) im Mischungsverhältnis 50 :

50, isokratische Fahrweise

Flussrate 0,3 ml/min

UV-Detektion bei 230 nm

Probenvolumen 20 μΐ Messbereich zwischen 0,1 - 20 mg/L Nachweisgrenze ca. 0.01 mg/L

UV-Lampe: 3UV, P/N 95-0343-02, 3UV-38, 8 Watt der Firma Ultra Violet Products Ltd., Upland, USA

Bei einer Wellenlänge von 254 nm und einem Abstand von zwei Zoll werden 1670 μW/cm ² Energie auf die bestrahlte Fläche abgegeben.

Verwendete Substanzen:

Verwendeter Ballon: PTA-Katheter, 4,0 x 40 mm. 0.035er Draht, FI ersteller Bavaria Medi/in- technik Chloroform 99 % (Mallinckrodt Baker Chemikalien, Griesheim, Deutschland)

Bovines Serumalbumin (BSA, Serva Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Deutschland)

Polyvinylpyrrolidon (PVP K 90, zahlenmittleres Molgewicht 360000 Da, Carl Roth Gmbl 1 und Co. KG, Karlsruhe, Deutschland) Dulbeccos phosphatgepufferte Kochsalzslösung (PBS, PAA Laboratories, Cölbe, Deutschland)

Tween 20 (Sigma Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) Paclitaxel (Cfm Oskar Tropitzsch, Marktredwitz, Deutschland) Ethanol absolut (Zentralapotheke Universität Rostock)

Methanol (HPLC grade, Carl Roth GmbH und Co. KG, Karlsruhe, Deutschland)

Beispiel 1: Beschichtung einer Katheterballonoberfläche mit PVP, Vernetzung der PVP- Beschichtung mittels UV und Imprägnierung der vernetzten PVP-Beschichtung mit Paclitaxel (erfindungsgemäß)

Die Oberfläche eines Ballons wurde mit einem Sprühverfahren, welches in der WO 2011/082946 im Beispiel 8 beschrieben ist, mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) beschichtet. Die Ballone befinden sich hierbei im expandierten Zustand, indem sie vor dem Beschichtungspro- zess mit einer Pumpe mit Luft auf etwa 2 bar dilatiert wurden. Um den Druck während des Sprühprozesses zu halten, wurde am Ende des Katheters ein Ventil aufgesetzt, welches nach der Dilatation verschlossen wurde. Der Ballon wurde an der Spitze und am Katheter eingespannt und sowohl senkrecht /um Sprühstrahl bewegt als auch um die eigene Achse rotiert, um die homogene Beschichtung der gesamten Ballonoberfläche zu gewährleisten.

Insgesamt wurden 2000 μg Polyvinylpyrrolidon aus einer 0,25 Gew%igen Lösung in Chloro- form auf die Ballonoberfläche gesprüht. Vor der weiteren Verarbeitung wurden die Ballonoberflächen 24 h bei Raumtemperatur getrocknet.

Die Vernetzung der getrockneten Polyvinylpyrrolidon-Schicht erfolgte durch Bestrahlung mit UV-Licht von 254 um. Jede Ballonseite wurde bei Raumtemperatur für 15 min mit der oben genannten Leistungsdichte bestrahlt. Der Abstand zwischen Lampe und der zu bestrahlenden Ballonseite betrug 1 cm. Der Ballon befand sich auch während dieses Prozessschrittes im expandierten Zustand.

Anschließend wurde die Schichtdicke der aufgetragenen Polymerschicht mittels Laser Measu- ring Microscope (LEXT OLS3 100, Olympus) bestimmt. Hierzu wurde ein beschichteter Bai- Ion in EpoThin von der Firma Buchler eingebettet. Im Laufe der folgenden Bearbeitung wurde die Probe längs angeschliffen und poliert. Die erhaltene Oberflächenstruktur weist aufgrund der Beschaffenheit des Materials an der Stelle der Beschichtung eine leichte Vertiefung auf. Die Schichtdicke wurde dann über den Graben hinweg an 6 verschiedenen Positionen be- stimmt, wobei jede der Messungen zweimal (sowie an zwei unterschiedlichen Stellen) durchgeführt wurde. Eine exemplarische mikroskopische Aufnahme der Probe ist in Fig. I abgebildet, in der die Positionen der S chichtdickenb estimmungen mit den Ziffern 1 bis 6 markiert sind. Es wurden folgende Schichtdicken ermittelt:

Messung Schichtdicke [μηι]

1 6,9747

2 8,4965

3 7,6088

4 8,1 161

5 7,8624

6 10,3987 Die mittlere Schichtdicke lag demnach bei etwa 8,2 μιη.

Der expandierte Ballon mit der vernetzten Polyvinylpyrrolidon-Beschichtung wurde dann für 16 h bei Raumtemperatur in 900 μΐ einer Paclitaxellösung mit einer Konzentration von 15 mg ml in Ethanol/Wasser (8:2) eingetaucht. Danach wurde die mit Paclitaxel imprägnierte vernetzte PVP-Beschichtung 24 h bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt eine Ballonoberfläche mit einer Paclitaxelkonzentration von 0,37 μ^'ητπι ² Mit den so beschichteten Ballonoberflächen wurden Untersuchungen zur Wirkstoffabgabe durchgeführt.

Elution in wässrigem Medium

Die Elution von Paclitaxel aus der B allonb es chichtung durch Eintauchen des Ballons in wäss- rigen Puffer simuliert den vorzeitigen Verlust an Paclitaxel während des Transfers des Ballons durch die Blutgefäße zur stenotischen Stelle. Hierzu wird der mit vernetzten! PVP und Paclitaxel beschichtete und nach Abpumpen der Luft manuell wieder gefaltete Ballon 1 min bei Raumtemperatur in 20 ml Dulbecco's phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS, pl I 7,2 mit 0.06 Gew% Tween 20) eingetaucht. Für die Bestimmung der Paclitaxelkonzentration durch HPLC-Chromatographie wurde die Probe mit Methanol auf die Hälfte der Ausgangskonzentration verdünnt.

Dilatation des Ballons in einem Silikonschlauch

Der manuell gefaltete Ballon wurde in einem zweiten Schritt 1 Minute mit 8 bar in einem Sili- konschlauch ( Auß endur chmes s er 4, 1 mm. Innendurchmesser 2,7 mm) diktiert. Der Silikonschlauch simuliert hierbei ein Gefäß im menschlichen oder tierischen Körper. Diese Ballondilatation im Silikonschlauch wurde in 20 ml PBS/0,06 % Tween durchgeführt. Für die HPLC- Untersuchung wurde die Probe mit Methanol auf die Hälfte der Ausgangskonzentration verdünnt. Extraktion des Silikonschlauches und des Ballons nach der Dilatation

Sowohl der Silikonschlauch als auch der Ballon wurden nach der Ballondilatation in Methanol extrahiert, m die übertragene Menge Paclitaxel auf den Silikonschlauch und die verbleibende Menge auf der Ballonoberfläche zu bestimmen. Der Silikonschlauch wurde hierzu I Stunde bei 37 °C in 3 ml Methanol extrahiert, der Ballon in 20 ml Methanol ebenfalls I Stunde bei 37 °C.

Die Gesamtbeladung an Paclitaxel wurde rechnerisch aus der Summe der gemessenen Pa lit- axel-Mengen in den 4 Lösungen ermittelt. Die Menge des auf den Silikonschlauch übertragenen Paclitaxels wurde durch Addition der Menge im wässrigen Medium nach Dilatation und der Menge nach Extraktion des S ilikons chlauchs erhalten. Ergebnisse

Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 0,37 μg/mm ²

Eluiertes Paclitaxel: 0,02 μg/mm ² (5 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,08 μg/mm ² (20 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Durch die vernetzte PVP-Beschichtung wird die vorzeitige Elution des Paclitaxels vor der Ballondilatation deutlich verringert. Lediglich 5 Gew.-% der gesamten Beladung werden durch einen reinen Elutionsprozess verloren. Ein Fünftel der gesamten Paclitaxelmenge kann auf den Silikonschlauch als Modell für ein Blutgefäß übertragen werden. Beispiel 2 : Beschichtung einer Ballonkatheteroberfläche mit Polyvinylpyrrolidon, Vernetzung der Polyvinyipyrrolidon-Besehiehtung durch UV und Imprägnierung mit Paclitaxel unter Zusatz von bovinem Serumalbumin (BSA) (erfindungsgemäß)

Der Versuch I wurde wiederholt mit der Änderung, dass keine reine Paclitaxellösung in die UV-vernetzte PW-Beschichtung imprägniert wird, sondern eine Mischung aus Paclitaxel und bovinem Serumalbumin (BSA). Zu 900 μΐ einer Paclitaxellösung mit einer Konzentration von 15 mg ml in Ethanol/Wasser (8:2) wurden 100 μΐ einer wässrigen BSA-Lösung (15 mg/mL) zugegeben. Mit dieser Mischung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben die Ballonoberfläche imprägniert. Die Prüfungen zur Elution von Paclitaxel und die Übertragung von Paclitaxel auf einen Silikonschlauch wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 0,44 g/mm ²

Eluiertes Paclitaxel: 0,04 μg/mm ² (5 Gew.-% der Gesamtbeladung) Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,16 μg/mm ² (37 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Durch den Zusatz von bovinem Serumalbumin wird die Übertragung des Paclitaxels auf den Silikonschlauch im Vergleich zum Versuch 1 (reines Paclitaxel) signifikant erhöht. Der vorzeitige Verlust von Paclitaxel durch reine Elutionsprozesse ist wie im Versuch 1 sehr gering.

Beispiel 3 : Beschichtun einer Ballonkatheterobertläche mit Polyvinylpyrrolidon, ver- kürzte Vernetzung der Polyvinylpyrrolidon-Bcsehiehtung durch UV-Licht und Imprägnierung mit Paclitaxel unter Zusatz von bovinem Serumalbumin (BSA) (erfindungsgemäß)

Der Versuch 2 wurde wiederholt mit der Änderung, dass die Polyvinylpyrrolidon- B es chichtung nicht 15 min, sondern nur 5,5 min bei 254 nm von beiden Ballonseiten bestrahlt wurde. Paclitaxel und BSA wurde nicht, wie für Beispiel 1 und 2 durchgeführt, durch Eintauchen des Ballons in die Lösung von Paclitaxel und BSA in Ethanol/Wasser in die Polyvi- nylpyrr olidon-B es chichtung inkorporiert, sondern durch Zupipettieren auf die vernetzte Po- ly vinylpyrr olidon-B es chichtung aufgetragen. Im Unterschied zu Beispiel 2 wurde eine Be- schichtungslösung von Paclitaxel mit der Konzentration von 10 mg/mL Paclitaxel und 1 mg/mL BSA in Ethanol/ Wasser (8/2) verwendet. Es wurden 450 μΐ dieser Paclitaxel/B SA- Lösung pipettiert.

Die Prüfungen zur Elution von Paclitaxel und die Übertragung von Paclitaxel auf einen Silikonschlauch wurden wie in Beispiel I beschrieben durchgeführt. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 3,51 g/mm ²

Eluiertes Paclitaxel: 0,074 μ^ιηιιι ² (2 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 2,195 μ^ιηιη ² (62 Gew.-% der Gesamtbeladung) Im Vergleich zu den Versuchen 1 und 2 wurden mit diesem Versuchsaufbau wesentlich höhere Beladungen von Paclitaxel auf der Beschichtung erzielt.

Beispiel 4: Simultane Beschichtung eines Glasdeckgiäscfaens mit einer Mischung aus Paclitaxel und Polyvinylpyrrolidon und UV- Vernetzung (erfindungsgemäß) Zum Vergleich mit dem Zweistufenprozess (Beschichtung mit Polyvinylpyrrolidon und UV-

Vernetzung, dann Inkorporierung von Paclitaxel) wurde eine Mischung aus Polyvinylpyrrolidon und Paclitaxel simultan auf ein Deckgläschen beschichtet und dann das Polyvinylpyrrolidon durch UV-Bestrahlung für 12 min bei 254 nm vernetzt. ! Ii er/u wurde eine Mischung aus 100 μΐ einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung (5 Gew% in Chloroform) und 10 μΐ einer ethanoli- sehen Lösung von Paclitaxel (1,5 mg/ml) auf ein kleines Deckgläschen (15 mm Dicke) durch Spincoating (130 Umdrehungen s tür 1 min) aufgetragen und 24 h bei Raumtemperatur getrocknet.

Das beschichtete Deckgläschen wurde I h bei 37 °C in Methanol gelagert, um Paclitaxel zu extrahieren. Die methanolische Lösung wurde direkt per HPLC untersucht und die extrahierte Paclitaxelmenge bestimmt.

Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Deckgläschen: 15 μg

Eluiertes Paclitaxel: 0,46 μg (3 Gew.-% der Gesamtbeladung) Eine simultane Beschichtung von Polyvinylpyrrolidon und Paclitaxel mit nachträglicher Vernetzung des PVP durch UV-Licht ist ungeeignet, da dieser spezielle Wirkstoff durch Einwirkung der Bestrahlung zersetzt wird. Bei UV-stabilen Wirkstoffen ist diese Vorgehensweise jedoch denkbar. Beispiel 5: Simultane Beschichtung eines Ballonkatheters mit einer Mischung aus Paclitaxel und Polyvinylpyrrolidon ohne UV- Vernetzung (Vergleich)

Ein diktierter Ballon wurde bei Raumtemperatur 30 Sekunden in 900 μΐ. einer ethanolischen Lösung getaucht, die Paclitaxel in einer Konzentration von 15 mg ml und Polyvinylpyrrolidon in einer Konzentration von 30 mg ml enthält. Nach dem T auchb es chichtungspr ozes s wurde der Ballon 24 h bei Raumtemperatur getrocknet.

Der erhaltene beschichtete Ballon wurde ohne Vernetzung mit UV-Licht wie in Beispiel 1 beschrieben untersucht. Es wurden die eluierten Mengen in Puffer und die nach Dilatation und mechanischem Kontakt mit dem Silikonschlauch übertragene Paclitaxelmengen bestimmt.

Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 1,18 μg/mm ²

Eluiertes Paclitaxel: 0,57 ng/mm ² (48 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,26 μg/mm ² (22 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Im Vergleich zum Beispiel 1 wird in diesem Versuch fast die Hälfte des Paclitaxels durch Elution verloren. Ohne die Vernetzung durch eine Bestrahlung mit UV-Licht ist die Beschich- tung so instabil, dass es zu sehr großen frühzeitigen Verlusten an Paclitaxel kommt.

Beispiel 6: Simultane Beschichtung eines Ballonkatheters mit einer Mischung aus Paclitaxel und Polyvinylpyrrolidon ohne UV- ernetzung unter Zusatz von BSA (Vergleich)

Wie in Beispiel 5 beschrieben wurde ein Ballon mittels Tauchen beschichtet. Im Unterschied zu Beispiel 5 bestand hier die T auchb es chichtung aus 900 μΕ einer ethanolischen Lösung getaucht, die Paclitaxel in einer Konzentration von 15 mg ml und Polyvinylpyrrolidon in einer Konzentration von 30 mg ml enthält, sowie 100 μL· einer wässrigen B SA-Lösung mit einer Konzentration von 15 mg mL. Die weitere Verarbeitung und Untersuchung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben durchgeführt.

Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 1,04 μg/mm ² Eluiertes Paclitaxel: 0,59 μg/mm ² (57 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,07 μg/mm ² (7 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Im Vergleich zum Beispiel 1 ging in diesem Versuch mehr als die Hälfte des Paclitaxels durch Elution verloren. Nur ein geringer Teil der Gesamtbeladung an Paclitaxel wird durch mechanischen Druck auf den Silikonschlauch übertragen. Ohne die Vernetzung durch eine Bestrah- lung mit UV-Licht ist die Beschichtung so instabil, dass es zu sehr großen frühzeitigen Verlusten an Paclitaxel kommt. Wie im Beispiel 2 führt der Zusatz von BSA zu einer größeren Freisetzung an Paclitaxel. Im Beispiel 2 wird unter Verwendung von vernetzt em Polyvinylpyrro- lidon jedoch der größere Teil wie angestrebt durch mechanischen Druck auf den Silikonschlauch übertragen. In diesem Beispiel ohne vorherige Vernetzung von Polyvinylpyrrolidon wird der größte Teil durch Elution vorab verloren.

Beispiel 7: Beschichtung eines Ballonkatheters mit Paclitaxel und Polyvinylpyrrolidon als Zweischichtaufbau (V ergleich)

Eine Ballonoberfläche wurde zunächst mit Paclitaxel beschichtet, indem der dilatierte Ballon bei Raumtemperatur tür 30 Sekunden in 900 μΕ einer Paclitaxellösung in Ethanol mit einer Konzentration von 15 mg/mL eingetaucht wurde. Die Beschichtung wurde 24 Stunden bei

Raumtemperatur getrocknet.

Darauf wurde über die getrocknete P aclitaxels chicht eine Polyvinylpyrrolidon-Schicht mit Hilfe der in Beispiel 1 beschriebenen Sprühtechnik aufgetragen. Es wurde mit einer 0.25 Gew.-%igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Chloroform gesprüht und eine Schicht von 500 μ ^/ cm ² aufgetragen.

Die Untersuchung von Elution und mechanischem Trans er des Paclitaxels wurde wie in Beispiel I beschrieben durchgeführt. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 1,2 μ^παη ²

Eluiertes Paclitaxel: 0,01 μ mm ² (1 Gew.-% der Gesamtbeladung)

Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,003 ji mm (1 Gew.-% der Gesamtbeladung) Das Ergebnis zeigt, dass mit diesem zweilagigen Schichtaufbau und Paclitaxel als unterste

Schicht keine nennenswerte Elution und kein nennenswerter Transfer durch mechanischen Druck erzielt werden kann. Dieser Versuch bestätigt die in der Literatur gemachten Angaben, dass direkt auf die Ballonoberfläche beschichtetes Paclitaxel so gut haftet, dass es nicht mehr eluiert oder transferiert werden kann.

Beispiel 8: Beschichtung eines Ballonkatheters mit Paclitaxel und Polyvinylpyrro- lidon/BSA als Zweischichtaufbau (V ergleich)

Dieser Versuch wurde wie Versuch 7 durchgeführt. Es wurde jedoch nicht reines Paclitaxel, sondern eine Mischung aus Paclitaxel und BSA beschichtet. Hierzu wurde eine Mischung aus 900 einer Paclitaxellösung in Ethanol mit einer Konzentration von 15 mg/mL und 100 μΐ, einer wässrigen BSA- Lösung mit einer Konzentration von 15 mg/mL wie in Beispiel 7 beschrieben beschichtet und getrocknet. Dann wurde wie in Beispiel 7 beschrieben eine Polyvi- nylpyrrolidon-Lage wie in Beispiel 7 beschrieben über die Paclitaxelschicht aufgesprüht und 24 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Die Untersuchung von Elution und mechanischem Transfer des Paclitaxels wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.

Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

Gesamtbeladung Paclitaxel auf dem Ballon: 1,28 μg/mm ²

Eluiertes Paclitaxel: 0,64 |ig mm ^' (50 Gew.-% der Gesamtbeladung) Auf Silikonschlauch übertragenes Paclitaxel: 0,13 μg/mm ² (10 Gew.-% der Gesamtbeladung) Durch den Zusatz von BSA zum Paclitaxel lässt sich das auf die Ballonoberfiäche beschichtete Paclitaxel wieder leichter von der Ballonoberfläche eluieren. Der vorzeitige Verlust bei der Elution ist aber sehr hoch und daher nicht akzeptabel. Beim mechanischen Transfer wird nur noch ein geringer Bruchteil des eingesetzten Paclitaxels in gewünschter Weise auf die Schlauchwand übertragen.

Beispiel 9: Evaluation des erfindungsgemäßen Ballons in einem in-vitro-Gefaümodell

Ballone wurden mit 2000 μg Polyvinylpyrrolidon beschichtet wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Beschichtungen wurde dann 5,5 min pro Ballonseite bei 254 nm bestrahlt. Der Abstand der Lampe zur Ballonmembran betrug I cm. Nach Trocknen der durch Bestrahlung vernetzten Beschichtungen (24 h bei Raumtemperatur) wurde Paclitaxel und BSA in diese Beschichtung inkorporiert. Hierzu wurden 450 μΐ einer 10 mg/ml Paclitaxellösung und 1 mg/ml BSA in Ethanol/Wasser (8:2) auf die P oly vinylpyrr olidon-B es chichtung aufgetragen.

Nach 24 h Trocknung der Beschichtung bei Raumtemperatur wurde der Ballon manuell gefal- tet, indem die eingebrachte Lu t über die Pumpe nach Öffnung des Ventils entfernt wurde (siehe hierzu auch Beispiel 1).

Die Funktionsweise des gemäß dieser Erfindung beschichteten Ballons wurde mit einem in- vitro-Gefäßmodell überprüft, welches in der Veröffentlichung von W. Schmidt et al., Cathete- rization and Cardiovascular Interventions 73, 350-360 (2009) beschrieben wurde. Die Unter- suchungen wurden mit der Strecke 5 in Abb. 3 auf Seite 352 der genannten Veröffentlichung im Wasserbad bei einer Temperatur von 37 °C durchgeführt. Jeder Ballon wurde in einem Führungskatheter (Cordis Vista brite tip 5F, 100 cm, 1 ,4 mm Durchmesser) auf einem Führungsdraht (Biotronik Cruiser Hydro 0,014") befestigt. In das distale Ende der Versuchs strecke wurde ein 80 mm langer Silikonschlauch eingefügt. Dieser Schlauch dient als Modell für eine stenotische Region, in der der medikamentenb es chichtete Ballon diktiert wird.

Ein hemostatisches Drehventil wurde mit dem proximalen Ende des Führungsdrahtes verbunden. Durch dieses Ventil wurde die Versuchs strecke vor jedem neuen Test mit 0,9 Gew.-% Kochsalzlösung gespült. Zur Positionierung des Ballons am distalen Ende der Versuchsstrecke im Silikonschlauch (Modell für stenotische Stelle) wurde das proximale Ende des Führungsdrahtes in das distale Ende des Führungskatheterlumens eingeführt. Das hemostatische Drehventil wurde geöffnet und der Ballonkatheter manuell durch den Führungskatheter durch das Gefäßmodell bis zum Silikonschlauch geführt. Die gesamte Strecke des Gefäßmodells mit dem Führungsdraht wurde mehrfach mit insgesamt 27 ml einer 0,9 Gew.-%igen Kochsalzlösung gespült, um Paclitaxel aufzufangen, welches während des Einfuhrens des Ballonkatheters durch das Gefäßmodell in den Silikonschlauch vorzeitig von der B allonb es chichtung abgelöst wurde (Elutionslö- sung 1). Bei Positionierung des Ballons im Silikonschlauch wird der Ballon mit 7 bar aufge- weitet und 30 Sekunden so gehalten. In dieser Zeit drückt sich die Baiionoberfläche an den Silikonschlauch und überträgt den Wirkstoff auf die S ilikonob er fläche. Nach Entspannung des Ballons wurde die Lösung im Silikonschlauch zurückgewonnen und auf 27 ml 0,9 Gew.-%iger Kochsalzlösung aufgefüllt (Lösung 1 nach Dilatation). I lier sind Anteile des Paclitaxels enthalten, die durch die Ballondilatation im Silikonschlauch in die Kochsalzlösung eluiert worden sind. Auch diese gefundenen Mengen wurden analysiert.

Der Silikonschlauch wurde aus dem Gefäßmodell entfernt. Der Schlauch wurde mit Methanol extrahiert, um die noch anhaftende Menge an Paclitaxel zu bestimmen. Dies entspricht den Anteilen an Paclitaxel, die durch das Anpressen des Ballons an die Gefäßwand in gewünschter Weise auf die stenotische Stelle übertragen werden sollen (Lösung 2 nach Dilatation, siehe unten unter Paclitaxel-Analyse).

Nach Entfernen des Ballons wurde die gesamte Versuchsstrecke des Gefäßmodells einmal mit 27 ml Methanol extrahiert. Hierdurch wurden im Modell verbliebene Mengen an Paclitaxel aufgefangen, die in ungewünschter Weise vor der Ballondilatation an der stenotischen Stelle durch Elutionsprozesse verloren gegangen sind (Elutionslösung 2). Der Ballon nach erfolgter Dilatation wurde zerschnitten und mit Methanol extrahiert (s. u. unter Paclitaxelanalyse), um die auf dem Ballon zurückgebliebenen Mengen an Paclitaxel zu bestimmen (Lösung der Ballon-Restbeladung).

Paclitaxel-Analyse

Sowohl der zerschnittene Ballon als auch der Silikonschlauch wurden 30 min mit 20 ml Me- thanol bei Raumtemperatur extrahiert. Die Extrakte wurden noch einmal mit Methanol um den zehnten Teil verdünnt und dann wie in Beispiel 1 beschrieben die Paclitaxelkonzentration durch HPLC-Analyse bestimmt.

Die gesammelten Kochsalzlösungen (Elutionslösung I und Lösung 1 nach Dilatation) und die methanolische Elutionslösung 2 wurden ebenso mit Methanol auf den zehnten Teil verdünnt und durch HPLC die Paclitaxelkonzentration bestimmt.

Ergebnisse der HPLC-Bestimmung: a) durch Elution vorzeitig verlorene Menge an Paclitaxel:

Elutionslösung 1 : 270,3 μg , 0,54 μg/mm ² (15,4 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge)

Elutionslösung 2: 295,1 μg, 0,59 μg/ml (16,8 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge) b) während der Ballondilatation abgegebene Paclitaxelmenge:

Lösung 1 nach Dilatation: 13,0 μg, 0,026 μ^'ηιπι ² , 0,7 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge)

Lösung 2 nach Dilatation: 353,6 μ^, 0,70 μ^ιηπι ² , 20,2 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge c) auf Ballon verbliebene Menge an Paclitaxel:

Lösung der Ballon-Restbeladung: 822,2 μg, 1 ,64 μ^'ΐΏΐη ² , 46,9 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge

Der erfindungsgemäße Ballon zeigt in der Summe einen Verlust von 32 % der Paclitaxei- gesamtbeladung im Modell. 21 % der Gesamtbeladung wurden hingegen während der Dilata- tion abgegeben.

Beispiel 10: Evaluation des Vergleichsballons in einem in-vitro-Gefäßmodell

Wie in Beispiel 9 beschrieben wurde ein kommerziell erhältlicher, mit Paclitaxel beschichteter Ballon (In.Pact Falcon Paclitaxel-freisetzender PTCA Ballon, 20 x 4 mm) in dem beschriebenen Gefäßmodell evaluiert. Insgesamt wurden 5 dieser Ballons untersucht. Die Analyse der verschiedenen Lösungen erfolgte ebenfalls wie in Beispiel 9 beschrieben. Die angegebenen Werte sind die Mittelwerte der fünf Versuche. Ergebnisse der HPLC-Bestimmung: a) durch Elution vorzeitig verlorene Menge an Paclitaxel:

Elutionslösung 1 : 437,9 μg (Standardabweichung 160,7) , 1,7425 (ig itnr (Standardabweichung 0,6395), 44,3 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge (Standardabweichung 14,1) Elutionslösung 2: 217,9 μg ( Standardabweichung 73,8), 0,8670 μg/ml (Standardabweichung

0,2938), 22,5 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge (Standardabweichung 7,9) b) während der Ballondilatation abgegebene Paclitaxelmenge:

Lösung 1 nach Dilatation: 33,4 μg (Standardabweichung 27,8), 0,133 μg/mm ² (Standardabweichung 0,1106), 3,2 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge (Standardabweichung 2,5) Lösung 2 nach Dilatation: 89,6 μg (Standardabweichung 32,5), 0,3567 μg/mm ² (Standardabweichung 0,1294), 9,0 Gew.-% der gesamten Paclitaxelmenge (Standardabweichung 2,9) c) auf Ballon verbliebene Menge an Paclitaxel:

Lösung der Ballon-Restbeladung: 205,3 μg (Standardabweichung 82,9), 0,8169 μg/mm ² (Standardabweichung 0,3301), 21,0 Gew.-% von gesamter Paclitaxelmenge (Standardabwei- chung 9,4).

Der Vergleichsballon verliert mehr Paclitaxel durch unerwünschte Elution als die erfinderische

Beschichtung und überträgt weniger Paclitaxel in gewünschter Weise auf das Blutgefäß als die erfinderische Beschichtung.