Ge1enkserkrankungen

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Benzopyronen und von Dobesilat-Calcium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Knochen- und Gelenkser¬ krankungen, deren Pathophysiologie dem Prinzip des Kompart¬ ment-Syndroms entspricht.

Die Erfindung betrifft des weiteren auch ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe derartiger Erkrankungen, wobei eine wirksame Menge der vorstehend genannten Verbindungen einem Säuger verabreicht wird.

Die Verwendung von Benzopyronen zur Linderung begleitender Ödene ist in der Literatur beschrieben: auch die AU-B- 25 216/84 lehrt und beansprucht derartige Behandlungen. In der US-A-3 509 207 wird der Einsatz von Dobesilat-Calcium zum Stillen von Blutungen beschrieben.

Kompartment-Syndrome zeichnen sich aus durch einen schmerz¬ haften Druckanstieg in anatomisch vorgegebenen, begrenzt dehnbaren Räumen. Im Gegensatz dazu sind Ödeme durch eine schmerzlose Schwellung charakterisiert.

Kompartment-Syndrome beschränken sich auf Gewebe, deren Vo¬ lumen infolge zirkulatorischer Störungen nicht vergrößert werden kann, d.h. in denen sich auf Grund anatomischer Gege¬ benheiten kein Ödem ausbilden kann. Das Konzept des Kompart¬ ment-Syndroms kann entsprechend dem Geschehen in den Muskel¬ lagen auch auf Knochen, Bänder und auf die Gelenkkapsel übertragen werden.

Kennzeichnend für das Kompart ent-Syndrom ist der unphysio¬ logisch erhöhte Druck in den erkrankten Geweben:

Eine erhöhte Gefäßpermeabilität führt zu einem vermehrten Flüssigkeitseinstrom in das Interstitium sowie zur Freiset¬ zung von Substanzen zum Aufbau eines osmotischen Gradienten in der gleichen Richtung. Beide Faktoren führen im Intersti¬ tium zu einer positiven Flüssigkeitsbilanz. Knochen, Bänder und Gelenkkapsel bilden für die in ihnen eingebetteten Strukturen eine begrenzende Hülle. Ihr Volumen kann sich nicht ausdehnen, so daß ein interstitieller Druckanstieg re¬ sultiert.

Die Folge ist eine Beeinträchtigung der Mikrozirkulation. Es entstehen hämodynamisch stillgelegte Areale, in denen die Zirkulationsstörung im Sinne eines circulus vitiosus auf¬ recht erhalten wird. Durch die verzögerte Mikrozirkulation wird das Sauerstoffangebot reduziert. Das Sauerstoffdefizit führt zur anaerobern Glykolyse und zur Azidose. Die Folgen für die Funktion und die Struktur der Zellen sind vielfäl¬ tig, wobei die Schädigungsskala schließlich beim Zelltod endet. Der Sauerstoffmangel beeinflußt die Regulation des interstitiellen Drucks im Sinne einer negativen Rückkopp¬ lung:

- Die Gefäßpermeabilität wird erhöht, d.h. es findet ein vermehrter Flüssigkeitseinstro ins Interstitium statt.

- Es werden zusätzlich Substanzen für den Aufbau eines osmo¬ tischen Gradienten in Richtung Interstitium frei (Abb. l) .

Es ist bekannt, daß bei degenerativen Gelenkserkrankungen (z.B. Koxarthrose, Gonarthrose, Patellar Pain, Metatarsus Köpfchennekrose) in den am Gelenk beteiligten Knochen ein erhöhter Druck vorliegt. Es ist ferner bekannt, daß bei der Podotrochlose des Pferdes (Strahlbeinlahmheit) der Druck im Strahlbein erhöht ist. Auf Grund der Analogie darf angenom¬ men werden, daß der Druck in der Gelenkkapsel ebenfalls er¬ höht ist.

Wesentliche Grundlage für den neuen Anwendungsbereich von Benzopyronen und Dobesilat-Calcium bildet die Übertragung des Kompartment-Syndrom-Konzeptes auf mit Druckerhöhung ein-

hergehende Erkrankungen von Knochen und Gelenken bei Mensch und Tier.

Erfindungsgemäß konnte festgestellt werden, daß bei degene¬ rativen Gelenkserkrankungen in den Epiphysen bei am Gelenk beteiligten Knochen ein pathologisch erhöhter Innendruck vorliegt. Analog zur Pathophysiologie des Kompartment- syndroms wird der intraossäre Druckanstieg durch eine Anrei¬ cherung von osmotisch aktiven Substanzen in Intestitium ver¬ ursacht. In Anlehnung an die vorgestellte Pathophysiologie kann somit erstmals eine kausale Therapie für degenerative Gelenkserkrankungen bereitgestellt werden.

Benzopyrone und Dobesilat-calcium vermögen durch Stabili¬ sierung der Kapillarwände einerseits und durch Proteinre¬ sorption andererseits den Druck im erkrankten Kompartment abzubauen. Der Druckabbau ermöglicht in der Folge eine Nor¬ malisierung der Mikrozirkulation und somit eine Gesundung der betroffenen Gewebe.

Wie eigene, kontrollierte Versuche zeigen, eignen sich Ben¬ zopyrone wie auch Dobesilat-Calcium zur kausalen Therapie dieser auf innerem Überdruck in Knochen und Gelenken be¬ ruhenden Erkrankungen. Dies trifft insbesondere in der Hu¬ man- und Veterinärmedizin für den Problemkreis der Osteo- arthrose und in der Veterinärmedizin für die Podotrochlose des Pferdes zu.

Für die erfindungsgemäße Verwendung sind folgende Benzopy¬ rone besonders geeignet. 1,2-Benzopyron-Derivate der allgemeinen Formel I

in der R-^ Wasserstoff, Halogen oder eine Hydroxy-, Sulfo- nyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxy-, Alkoxy- oder Benzyl- gruppe oder ein Glycosidrest ist, sowie 1,4-Benzopyrone der allgemeinen Formel II

in der R ² und R ⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder eine Hydroxy-, Sulfonyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyl¬ oxy-, Alkoxy- oder Benzylgruppe oder ein Glykosidrest sind, und R ³ Wasserstoff oder einen Phenylrest der allgemeinen Formel

bedeutet, in der ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Sulfo¬ nyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe ist und n Werte von 0 bis 3 annehmen kann.

Besonders bevorzugt sind folgende Benzopyronverbindungen: Cumarin, Hydroxycumarin,

Rutin, Monoxerutin, Troxerutin

R ¹ = R ² = R ³ = H; Rutein R! = R ² = H, R ³ = (CH ₂ ) ₂ -OH Monocerutin R! = R ² = R ³ = (CH ₂ ) ₂ -OH Troxerutin sowie die Verbindung Diosnin

In den vorstehend genannten allgemeinen Formeln I und II be¬ deuten "Alkyl", "Hydroxyalkyl", "Acyloxy" und "Alkoxy" Reste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor oder Brom.

Als Glycoside kommen beispielsweise a- und ß-D-Glucoside und das ß-D-Glucopyranasid in betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekann¬ ter Weise hergestellt werden, vgl. Beilstein III/IV, Bd. 18, S. 294ff. Desweiteren sind viele dieser Verbindungen, ein¬ schließlich der bevorzugten Verbindungen als Naturstoffe im Handel erhältlich. Ferner ist die synthetische Herstellung der Glucoside beispielsweise nach H. Wagner et al, Chem. Ber. Bd. 102 (1969) S. 3006 möglich. Schließlich können die erfindungsgemäßen Substanzen nach dem Fachmann bekannten Verfahren enzy atisch im Fermenter hergestellt werden.

Außer der Verwendung der Benzopyrone umfaßt die Erfindung auch die Verwendung von Dobesilat-Calcium der Formel

Die Herstellung dieser Verbindung wird in der US-A-3 509 207 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral, parenteral oder rektal verabfolgt werden. Die Dosie¬ rung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten so¬ wie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und etwa 0,1 bis 5,0 mg/Körpergewicht bei paren- teraler Gabe, vorzugsweise von 0,2 bis 2,0 mg/kg Körperge¬ wicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen gale- nischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet wer¬ den, z,B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien oder Lösungen. Bevorzugt sind FeststoffZubereitungen wie Depot- bzw. Retard-Dragees, PulverZubereitungen, Granulate und Suppositorien, sowie intravenös verabreichbare Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den übli¬ chen galenischen Hilfsmitteln, wie pharmazeutisch verträgli¬ chen Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien verarbeitet werden; vgl. H. Sucker et al.. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978. Die so erhaltenen Applika- tionsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer

Menge von 1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%.

Der Inhalt sämtlicher vorstehend genannter Druckschriften wird hiermit durch Bezugnahme zum Gegenstand der Offenbarung der vorliegenden Anmeldung gemacht.

Die nachstehenden Beispiele belegen die Wirksamkeit der er- findungsge äßen Verwendung.

Beispiel 1

Das 5,6-α-Benzopyron wurde in der Tagesdosis von:

1 - 4 mg/kg KGW beim Menschen,

2 - 4 mg/kg KGW beim Hund und 0,5 - 1 mg/kg KGW beim Pferd peroral verabreicht.

Beispiel 2

Das Dobesilat-Calcium wurde in der Tagesdosis von:

10 - 20 mg/kg KGW beim Menschen und

10 - 20 mg/kg KGW beim Hund peroral verabreicht.

Der Therapieerfolg wurde in der Regel nach einer Behand¬ lungsdauer von 2 - 4 Monaten festgestellt. Rezidive wurden nur selten beobachtet.